ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КОЛЕСНІКОВА ОЛЕНА ВАДИМІВНА

УДК 616.36-036.12-08-092:612.018

ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ПОРУШЕННЯ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ ДИФУЗНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ У ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ

14.01.02 Внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

заслужений діяч науки та техніки України,

ХВОРОСТІНКА Володимир Миколайович,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапіїї

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, провідний

науковий співробітник відділу гастроентерології

ФАДЄЄНКО Галина Дмитріївна,

Інститут терапії АМН України м. Харків,

доктор медичних наук, професор,

ОПАРІН Анатолій Георгійович,

Харківська медична академія

післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри терапії та клінічної

фармакології

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія

МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1

(м. Дніпропетровськ)

Захист відбудеться “25” квітня 2002 р. о 1330 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д. 64.600.04 при Харківському державному

медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, просп. Леніна,4).

Автореферат розісланий 23 березня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічні дифузні захворювання печінки (ХДЗП) привертають увагу дослідників в зв'язку з їх значною поширеністю, прогредиєнтною клінічною течією, недостатньою ефективністю лікувальних заходів [Апросина З.Г. 1996, Бабак О.Я. 1999, Подымова С.Д 1998, Sherlok S., Doodley J. 1997 ].

Серед основних етіологічних факторів виділяють вірусний, алкогольний, токсичний, в тому числі лікарський, які можуть спричиняти розвиток хронічних гепатитів (ХГ) і цирозів печінки (ЦП). 10-25% всіх дифузних захворювань печінки складають гепатити і цирози невстановленої етіології (криптогенні) [Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. 1994].

Структурні пошкодження гепатоцитів, як наслідок патогенної дії як вірусів, так і токсинів, призводять до розвитку незавершеного метаболізму білкових з'єднань і розвитку імунопатологичних реакцій. Початок і прогресування хронічного запального процесу в печінці багато в чому визначається станом природжених і адаптивних імунних реакцій [Ивашкин В.Т. 1998, Харченко Н.В. 1999, 2000, Hanauer S., Schulman M. 1995].

Останнім часом з'явилися повідомлення про те, що участь в здійсненні основних метаболічних і бар'єрних функцій та підтримки міжорганних і міжсистемних зв'язків визначають важливу роль печінки в адаптаційних реакціях організму [Каплан Е.Я., Циренжанова О.Д., Николаев С.М. 1990].

В основі розвитку різноманітних клінічних виявів ХГ і ЦП від латентних до прогресуючих форм лежить різна повнота реалізації компенсаторно-пристосувальних і резервних можливостей організму. З цієї позиції представляється обгрунтованим вивчення механізмів розвитку патологічного процесу при ХДЗП з урахуванням характеру, вираженості і спрямованості метаболічних реакцій, в ряді випадків, що грають роль не тільки підтримуючих, але і ініціюючих факторів [Sigal L.H., Ron I. 1994].

Важливим універсальним компонентом адаптації організму є ендокринні реакції. Пристосувальна функція системи гіпоталамус-гіпофиз-кора наднирникових залоз служить фізіологічною мірою проти хвороби, причому закономірною адаптивною реакцією є загальне підвищення продукції глюкокортикостероїдних гормонів [Шувалова Е.П., Антонова Т.В. 1995].

Про вплив гормонів на імунний процес повідомлялося в окремих роботах [Левин Н. 1999, Фрейдлін И.С. 1998]. Встановлено, що імунний процес може змінювати ендокринний статус організму і навпаки.

Нечисленні публікації, що є з цього питання, не дають повного уявлення про дисфункцію ендокринної системи і пов'язаний з нею імунний статус. Залишаються невивченими ці взаємозв'язки при ХГ і ЦП різної етіології [Donaghy А., Ross R., Gimson A. et al. 1995, Kruszynska Y.T. 1992, Wu S.M. 1998].

У зв'язку з цим існує необхідність вивчення гормональних особливостей при ХДЗП в залежності від поліморфізму захворювання, що має не тільки теоретичний, але і клінічний інтерес і дозволить розробити додаткові методи діагностики, прогнозувати течію патологічного процесу і контролювати ефективність лікувальних заходів.

Зв'язок роботи з науковими програмами і темами. Дисертація виконана в рамках наукової програми Харківського державного медичного університету "Гастроентерология", є фрагментом комплексної НДР кафедри факультетскої терапії, присвяченої удосконаленню діагностики і лікуванню ХГ і ЦП (№ 0198U002628). Автором проведено вивчення гормональних особливостей хворих на ХДЗП в динаміці лікування. Робота виконана на базі гастроентерологічного відділення Харківської облклінлікарні.

Мета: оцінка порушень гормонального статусу у хворих на ХДЗП шляхом визначення механізмів прогресування хвороби і удосконалення методів патогенетичної терапії.

Задачі дослідження:

Вивчити особливості клінічного поліморфізму у хворих на ХГ та ЦП різного генеза на сучасному етапі.

Вивчити стан гормонального спектра сироватки крові у хворих на ХДЗП за даними адаптаційних гормонів.

Виявити залежність між змінами в гормональному спектрі сироватки крові і мірою активності патологічного процесу в печінці, а також характером клінічної течії захворювання.

Вивчити стан імунологічної реактивності хворих на ХДЗП за показниками клітинного та гуморального імунітету.

Визначити взаємозв'язок між гормональними показниками та імунним статусом у хворих на ХГ та ЦП.

Розробити лікувальні заходи для корекції гормональних порушень з урахуванням патогенетичних аспектів.

Об'єкт дослідження: ХГ з мінімальною, помірною, вираженою активністю та ЦП алкогольного та криптогеного генезу.

Предмет дослідження: Гормональний статус хворих на ХДЗП алкогольного та криптогеного генезу в динаміці лікування.

Методи дослідження: Верифікація діагнозу здійснювалася з використанням біохімічних, імунологічний, імуноферментних, морфологічних, ультразвукових методів дослідження. Оцінка гормонального статусу проводилася радіоімунологічним методом (РІМ) шляхом визначення трийодтіроніну, загального тироксину, інсуліну, кортизолу, тестостерону та естрадіолу в сироватці крові.

Наукова новизна отриманих результатів. У даній роботі визначені клінічні синдроми що найчастіше зустрічаються при ХДЗП різного генеза та їх зв'язок з порушеннями гормонального статусу. Доведено вплив дисфункції гормонального статусу та активності патологічного процесу в печінці на ступінь вираженості клінічних синдромів.

Встановлено порушення гормонального статусу при ХДЗП, яке проявляється різною мірою вираженості в залежності від особливостей течії ХГ і ЦП. При цьому відмічена початкова дисфункція гормонального статусу у хворих з хронічними гепатитами мінімальної активності (ХГМА) зі змінюванням лише статевих гормонів в сироватці крові. Прогресуюче порушення активності адаптаційних гормонів встановлено при хронічних гепатитах помірної активності (ХГПА) та в більшій мірі при хронічних гепатитах вираженої активності (ХГВА).

Значні порушення гормонального статусу зазначені при ЦП, які змінювалися в залежності від стадії компенсації патологічного процесу в печінці.

Нарівні з цим доведено вплив гормональних факторів на стан імунологічної реактивності при ХГ і ЦП. Визначена залежність ступеня порушення чинників клітинного та гуморального імунітету від концентрації адаптаційних гормонів, яка наростає по мірі посилювання важкості захворювання і активності процесу, що дозволило розширити уявлення про патогенетичні механізми розвитку ХДЗП і їх клінічні вияви.

Вперше доведено позитивний вплив імунотропних препаратів – тімаліну та тімактиду на показники адаптаційних гормонів, стан імунологічний реактивності у хворих на ХДЗП.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані дані розширюють уявлення про патогенетичні особливості порушень гормонального статусу у хворих на ХДЗП. Обгрунтована необхідність вивчення гормонального спектру сироватки крові при різних формах ХДЗП. Виявлений взаємозв'язок між активністю патологічного процесу в печінці і рівнем адаптаційних гормонів дозволяє розглядати гормони як маркери доклінічної форми ендокринопатій у хворих на ХДЗП, а також як критерії прогнозу захворювання. Результати проведеного дослідження свідчать про позитивний вплив імуномодуляторів на показники гормонального статусу і стан імунологічної реактивності хворих на ХДЗП, що сприяє поліпшенню функціонального стану гепатоцитів і зменшує вияви активності патологічного процесу в печінці.

Результати роботи впроваджено в клінічну практику гастроентерологічних відділень: дорожньої клінічної лікарні №1 м. Харкова, обласної клінічної лікарні м. Харкова, обласного спеціалізованого диспансеру радіаційного захисту населення м. Харкова, Зачепілівської, Богодухівської, Балаклеївської центральних районних лікарень Харківської області.

Особистий внесок здобувача. Автор дисертації самостійно здійснювала підбір і обстеження тематичних хворих за допомогою клініко-лабораторних методів дослідження. Розроблена схема обстеження хворих на ХДЗП, за допомогою якої виявлялися симптоми, що найчастіше зустрічалися, їх поєднання і причини виникнення. Самостійно проводила біохімічні, імунологічні дослідження тематичних хворих. Брала активну участь у визначенні РІМ концентрацій гормонів в сироватці крові. Самостійно сформульовані висновки, розроблені практичні рекомендації, які впроваджені в медичну практику. Із 10 друкованих праць 4 написано в співавторстві, у яких автором самостійно виконано клінічне дослідження хворих, проведено огляд сучасної літератури.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідалися і обговорювалися на республіканських, обласних, міських конференціях, з'їздах: республіканській науково-практичній конференції молодих вчених (Харків, 2000), науково-практичній конференції "Актуальні питання гастроентерології та ендокрінології" (Харків, 2000), 14 з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), 2 з'їзді гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2000), республіканській науково-практичній конференції - "Роль первинної і вторинної профілактики основних терапевтичних захворювань в поліпшенні якості життя" (Харків 2001), обласному науковому товаристві терапевтів (Харків, 1999, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових робіт, з них в наукових фахових виданнях - 5, одержано 2 патенти України на винахід, в збірниках наукових праць, в матеріалах з'їздів - 3, в тезах конференцій - 2.

Структура та обсяг дисертації. Дісертацію викладено на 212 сторінках машинописного тексту. Вона складається з вступу, огляду літератури, опису методик дослідження, глави власних спостережень та їх обговорювання, завершення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 282 джерела, з яких 154 російською та українською мовами, та 128 - іноземні, що складає 25 сторінок. Працю проілюстровано 26 малюнками, 46 таблицями, що складає 50 сторінок, 3 витягами із історій хвороб.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проведено обстеження 135 хворих з ХДЗП у віці від 20 до 60 років, з тривалістю захворювання від 1 до 20 років. Згідно з класифікацією Міжнародної Робочої групи Всесвітнього конгресу гастроентерологів (Лос-Анжелес, 1994), хворі були розділені на групи. Першу групу склали хворі на ХГМА - 25 чоловік, другу групу - на ХГУА - 25 чоловік, третю - на ХГВА - 25 чоловік, четверту - на ЦП - 60 чоловік. Контрольну групу становили 20 клінічно здорових осіб. Етіологія виявлялася з урахуванням анамнестичних даних, визначення в сироватці крові маркерів гепатиту В, С, Д, антимітохондріальних, антиядерних антител, що дозволило виключити вірусну етіологію гепатиту В (HBV), С (HCV), Д (HDV) та аутоімунний гепатит. Алкогольна хвороба печінки (АХП) встановлена у 83 паціентів, у 40-етіологічний фактор встановити не вдалося. Крім того, сполучена АХП та HBV діагностовано у 12 хворих, підтвердженням чого було виявлення маркерів інтеграції вірусного гепатиту В - HbsAg, anti - Hbe та anti – HbcIgG.

Для оцінки функціонального стану печінки проводилося дослідження загального білка колориметричним біуретовим методом, білкових фракцій - методом електрофорезу на папері, загального білірубіна та його фракцій - методом Йендрашика, Клеггорна та Грофа, АСТ, АЛТ - колориметричним методом Райтмана та Френкеля, лужної фосфатази (ЛФ) за Боданські, гамаглютамілтранспептідази (ГГТП) уніфікованим методом, за допомогою реактивів, що випускаються в м. Дніпропетровськом, тимолової проби за Хуерго та Попперу. Стан перекисного окислення липідів (ПОЛ) оцінювали за змістом малонового діальдегіду (МДА) в сироватці та мембранах еритроцитів згідно з методикою Гончаренко М.С. та Латінової А.М., антиоксидантного захисту - по показниках пероксидази, каталази, церулоплазміна в сироватці крові. Визначення пероксидазної активності здійснювалося згідно з методикою Попова Т.П., Нейкової Л.П., каталази в крові за методикою Баха, церулоплазміну в сироватці крові - модифікованим методом за Ревіном, сульфгідрільних груп білка та небілкових з'єднань - фотоколориметричним ультрамікрометодом кількісного визначення за Фоломеєвим В.Ф. Визначення відносного змісту Т-; В-; О-лімфоцитів проводилося за методикою Г.І. Грішиної та С.Н. Мюллера, за допомогою тесту комбінованого розеткоутворення з еритроцитами барана та частками зімозану, “активних" Т-лімфоцитів за Kerman. Основні субпопуляції Т-лімфоцитів визначалися в тесті з теофіліном, розробленому в Рижському гепатологичному центрі. Стан гуморального імунітету оцінювали за змістом циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) різної молекулярної маси в розчині поліетіленгліколя з різними концентраціями 3,4% і 4,5% та імуноглобулінів (Ig) - методом в модифікації Манчині, за допомогою апарату "Реагент". За допомогою імуно-ферментної тест-системи "Гепа-Стрип" (м.Москва) здійснювалося виявлення маркерів HВV, "RD systems" (США) – антинуклеарних, антигладком'язових аутоантител. У частини хворих досліджено наявність HCVРНК, НBVДНК, HDVРНК за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Вміст в-ендорфінів в плазмі крові визначали РІМ за допомогою наборів фірми “Immuno Nuclear Corporation" (США).

Визначення в сироватці крові гормонів (кортизолу, інсуліну, Т3, Т4, тестостерону, естрадіолу) проводили РІМ за допомогою спеціальних тест - наборів реактивів, що випускаються фірмою “Білорусь".

Статистична обробка результатів дослідження здійснювалася за допомогою спеціальних програм з використанням критерія вірогідності Ст'юдента, кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнту кореляції, дисперсного та регресійного аналізів. При цьому використовувався персональний комп'ютер PC AMDK6 2/400, за допомогою якого проводили статистичну та графічну обробку матеріалу.

Результати дослідження та їх аналіз. Всім хворим було проведено комплексне обстеження з урахуванням скарг, даних анамнезу, об'єктивних та додаткових методів дослідження. Астено-вегетативний синдром виявлявся практично у всіх хворих незалежно від етіології захворювання. Найбільша міра вираженості диспепсичного синдрому спостерігалася серед хворих з хронічним алкогольним гепатитом (ХАГ) - 77,4%, криптогенним ЦП - 83,3% та алкогольним ЦП в поєднанні з HВV інфекцією - 100 %. Зазначено, що у хворих на ХАГ (73,6%) та алкогольний ЦП (76,7%) абдомінально-больовий синдром зустрічався частіше. Практично у 100% випадків незалежно від етіологічного фактору зустрічався синдром гепатомегалії.

Клінічні симптоми, що характеризують зміни показників ендокринної функції, наростали від групи хворих з ХГМА до групи хворих з ХГВА, від групи хворих з компенсованим ЦП до групи хворих з декомпенсованим ЦП. З високою частотою зустрічалися такі ознаки як випадання волосся, гинекомастія, пальмарна ерітема, “судинних зірочок”, імпотенції, гіперплазії щитовидної залози I і II ступеня. Синдром ендокриних розладів при алкогольному ЦП спостерігався у 70% хворих; при алкогольному ЦП, асоційованому з HВV - в 66,7%, при ХАГ у 47,1% хворих; при криптогенному гепатиті у 68,2%; при криптогенному цирозі у 50%.

Проведення кореляційного аналізу між показниками ендокринної функції та ступенем важкості захворювання при ХДЗП виявило наявність сильного кореляційного зв'язку, який наростав від ХГМА до ХГВА і склав r=+0,84, r=+0,86, r=+0,90 (р<0,05), від компенсованого ЦП до декомпенсованого ЦП - r=+0,83, r=+0,85, r=+0,94 (р<0,05).

Таким чином, відповідно до збільшення активності патологічного процесу в печінці наростають клінічні вияви синдрому ендокринних розладів.

Зміни показників загального білка, альбумінів, глобулінів та тимолової проби не залежали від генеза ураження печінки. Зазначено, що у хворих, які мають криптогенне ураження печінки трансамінази перевищували аналогічні показники хворих з алкогольним генезом захворювання. Рівень АЛТ був достовірно вищим (р<0,05), ніж у осіб контрольної групи в порівнянні з рівнем АСТ. Найбільші значення загального білірубіну спостерігалися у хворих на АХП, асоційованою з HBV- інфекцією.

Встановлено, що у хворих на ХДЗП відмічені порушення білкового, пігментного та ферментативного видів обміну, які залежать від ступеня активності патологічного процесу в печінці, етіологічного фактора та служать критерієм в оцінці важкості захворювання.

Значна активація ПОЛ, збільшення інтенсивності спонтанного окислення ліпідів відмічали при вираженій активності патологічного процесу в печінці. Зі збільшенням останнього, знижується співвідношення каталаза/МДА, що відображає міру компенсації, в порівнянні з контрольним значенням (р<0,05).

Імунологічні зміни спостерігалися при всіх формах ХДЗП. Максимально вираженими вони були при ХГВА, коли достовірно знижувався рівень Т-лімфоцитів в порівнянні із середнім значенням здорових осіб (р<0,05), В-лімфоцитів (р<0,05), Т- "активних" (р<0,05), Т - супресорів (р<0,05) та підвищувався рівень Т- хелперів, Ig А, Ig M, Ig G (р<0,05). Підвищення Ig А було відмічено переважно у хворих з ХАГ (53% хворих). При ЦП встановлено зниження змісту Т - лімфоцитів, яке залежало від ступеня компенсації патологічного процесу в печінці. Зміст ТФР-лімфоцитів був підвищений (р<0,05) у хворих з компенсованим та субкомпенсованим ЦП, тоді як у хворих з ЦП в стадії декомпенсації хелперная активність - знижена (р<0,05). Більш значне зниження змісту ТФЧ - лімфоцитів спостерігалося у хворих з декомпенсованим ЦП і відрізнялося від фізіологічних значень в 2,4 рази (р<0,05). При дослідженні рівня імуноглобулінів у хворих на ЦП відмічалося підвищення всіх трьох класів Ig - А, M, G (р<0,05). Причому незалежно від ступеня компенсації процесу переважала концентрація IgG.

Кореляційні зв'язки відмічалися між показниками гуморального імунітету та активністю трансаміназ (р<0,05), що свідчать про важливу роль змін імунних реакцій в патогенезі ХДЗП.

У частини хворих була проведена пункційна біопсія печінки з подальшим морфологічним дослідженням біоптату. При гістологічному дослідженні біоптатів печінки у 40,9% хворих виявлена картина гепатиту з мінімальною та слабовираженою активністю запального процесу (3-8 балів за R.G. Knodell та соавт.), у 36,4 % - з помірною активністю (9-12 балів), у 22,7% - з вираженою активністю (13-18 балів). За ступенем фіброзу печінки хворі поділились таким чином: слабкий та помірний фіброз (0-2 бала по J. Sciot, V.J. Desmet) виявлено у 84% хворих, тяжкий фіброз (3 бали) – у 16%.

При дослідженні змісту гормонів у сироватці крові хворих ХГМА встановлено однонаправлене підвищення естрадіолу та тестостерону, більш виражене при ХАГ, тенденція до підвищення Т4, інсуліну, кортизолу (р<0,05). У той час, як у хворих з поразкою печінки криптогенного генезу аналогічні показники перевищували на 15% значення осіб контрольної групи (р<0,05).

У хворих на ХГПА визначення базальних рівнів гормонів дозволило встановити достовірне підвищення Т4, кортизолу, співвідношення кортизол/інсулін, естрадіол/тестостерон, зниження інсуліну та тенденцію до зниження Т3 (р<0,05). Зміна рівнів естрогенів та андрогенів характеризувалася наростанням змісту естрадіолу та зниженням тестостерону.

Істотні порушення, виявлені в гормональному статусі у хворих на ХГВА, ступінь вираженості яких був максимальним у порівнянні з ХГМА та ХГПА. Встановлено, достовірне зниження Т3, інсуліну, тестостерону та достовірне підвищення Т4, кортизолу, естрадіолу, співвідношення кортизол/інсулін, естрадіол/тестостерон (р<0,05). Звертає увагу той факт, що у 30 % хворих на ХГВА з криптогенним ураженням печінки показники Т4 в середньому перевищували контрольні значення в 2,7 рази (р<0,05), кортизолу в 2,65 рази (р<0,05), а значення інсуліну у 5 хворих не перевищувало 44,26 +- 2,05 пмоль/л (в контролі 89,32+-6,9 пмоль/л, р<0,05), Т3 - 0,42 +- 0,09 нмоль/л (в контролі 1,5+-0,1нмоль/л, р<0,05). Показники статевих гормонів хворих з ХГВА алкогольного генезу перевершували значення естрадіолу в 4,5 рази, тестостерону в 1,5 рази аналогічни показники хворих з ураженням печінки криптогенної етіології (р<0,05).

Середні значення показників гормонального статусу хворих на ЦП змінювалися в залежності від стадії компенсації патологічного процесу в печінці та характеризувалися наступним: зміст Т3, тестостерону достовірно знижував (р<0,05), а естрадіолу та співвідношення естрадіол/тестостерон (р<0,05) підвищувалося, починаючи від групи хворих з компенсованим ЦП до групи хворих з декомпенсованим ЦП. У хворих з компенсованим ЦП рівень кортизолу, що перевищував контрольне значення, знижувався у хворих з субкомпенсованим ЦП (р<0,05) і досягав мінімальних показників у хворих на декомпенсований ЦП (р<0,05). Протилежні зміни відбувалися зі значенням інсуліну (р<0,05).

Ймовірно, гіпоінсулінемія у хворих з ХГПА, ХГВА та компенсованим ЦП виникає на фоні алкогольного впливу та дії токсичних продуктів метаболізму на бета-клітини підшлункової залози, що призводить до зниження біосинтезу та метаболізму інсуліну, а підвищення змісту кортизолу - слідство зниження його метаболізму в печінці. Зміна співвідношення в крові інсуліну та кортизолу у бік переважання останнього у хворих на ХГ та компенсований ЦП є важливим компонентом адаптаційної реакції організму, яка може бути оцінена як адекватна. Тоді як у хворих на суб- и декомпенсований ЦП організм не здібний до ефективної адаптації, що має важливе патогенетичне значення та призводить до розвитку синдрому метаболічної дизадаптації.

Отримані результати свідчать про те, що хворі на ХГ та ЦП можуть стати групою ризику в плані розвитку у них цукрового діабету.

Зміни вмісту тіреоїдних гормонів характеризувалися достовірним зниженням Т3 (так званий “синдром низького ТЗ") та підвищенням Т4 (р<0,05), показники яких корелювали з активністю патологічного процесу в печінці і лише у хворих на декомпенсований ЦП відмічено поряд зі зниженням Т3, зменшення концентрації Т4.

Підвищення вмісту рівня Т4 можна пояснити зниженням поглинання тироксину пошкодженою печінкою, оскільки відомо, що 80% внутрішньоклітинного тироксину міститься в гепатоцітах. Зниження вмісту Т3, мабуть, зумовлене скороченням секреції щитовидною залозою цього гормону або його утворенням на периферії шляхом дейодування Т4.

Ймовірно, хворі на ХДЗП, у яких виявлені функціональні зміни щитовидної залози, що характеризуються як субклінічні варіанти компенсованого гіпер - або гіпотиреозу, можуть бути групою ризику розвитку аутоімунного ураження щитовидної залози.

Достовірне підвищення концентрації естрадіолу та зниження тестостерону в порівнянні з контрольною групою, наростаюче від ХГПА до ХГВА та від компенсованого ЦП до декомпенсованого ЦП, можна пояснити тим, що глобулін, зв'язуючий статеві гормони, утворюється переважно в печінці, тестостерон пригнічує, а естрогени стимулюють синтез цього глобуліну, внаслідок чого його рівень залежить від відношення естрадіол/тестостерон в сироватці крові, яке за даними наших спостережень зростає в залежності від активності та важкості ураження печінки. Нарівні з цим, прямий токсичний вплив на тестікули сприяє зниженню концентрації тестостерону.

По мірі підвищення активності при ХГ та прогресування декомпенсації при ЦП достовірно знижується концентрація в крові В - ендорфіна (р<0,05), що виникає, мабуть, внаслідок зниженого утворення В-ендорфіну у тканині наднирників.

Для уточнення патогенетичної ролі порушень гормонального статусу хворих на ХДЗП в розвитку патологічного процесу печінки, оцінювалася міра кореляційної залежності між показниками гормонів та біохімічними, імунологічними параметрами, ПОЛ, АОС. Значущий кореляційний зв'язок встановлено при ХГМА між рівнем естрадіолу та АЛТ -r=+0,51, тестостерону та пероксидазою - r=-0,50, естрадіолом та В-ендорфіном - r=-0,54, (р<0,05). При ХГПА - між рівнем інсуліну та В-ендорфіном -r=- 0,60, естрадіолу та В-ендорфіном -r=+0,65, (р<0,05). У групі хворих на ХГВА встановлено, що показники Т4 прямо корелювали з Т- "активними" лімфоцитами -r=+0,57, та зворотно з В-ендорфінами -r=-0,65, (р<0,05). Показники інсуліну прямо корелювали з МДА в еритроцитах - r=+0,56, а також з Т - та ТФР-лімфоцитами -r=+0,47, IgM -r=+0,49, (р<0,05), кортизолу з АЛТ -r=+0,53, з Т - лімфоцітами -r=+0,55, з ТФЧ-лімфоцитами -r=+0,50, з Ig А -r=+0,58, (р<0,05). По мірі збільшення активності патологічного процесу посилюється кореляційний зв'язок між показниками.

У групі хворих з компенсованим ЦП були виявлені наступні взаємозв'язки: сильний позитивний кореляційний зв'язок відмічався між інсуліном та Т - лімфоцитами -r=+0,58, кортизолом та Ig M -r=+0,62, Т4 і Ig M -r=+0,52, негативний - між Т3 та МДА в сироватці крові -r=-0,56, кортизолом та В- ендорфіном -r=-0,56, (р<0,05). При декомпенсованому ЦП сильний позитивний кореляційний зв'язок встановлено між інсуліном та Т-лімфоцитами -r=+0,57, кортизолом та Ig G -r=+0,59, негативний між інсуліном та пероксидазою -r=-0,59, та Т-"активними" лімфоцитами -r=-0,56, (р<0,05). Зі збільшенням ступеня декомпенсації процесу в печінці наростають кореляційні зв'язки.

Дисперсійний аналіз показав наявність впливу інсуліну та кортизолу на Ig А, M, G (р<0,05), що дозволяє передбачити їх участь як ендогенних імуномодуляторів в регуляції імунних реакцій. Показана міра впливу печінково - клітинної недостатності (ПКН) на рівень гормонів: від ХГПА до ХГВА вплив ПКН на рівень інсуліну становить 18% та 27%, кортизолу - 14% та 25%, Т4 - 16% та 29%, Т3 - 15% та 26%, тестостерону - 17% та 25%, естрадіолу - 16% і 28%. При ЦП спостерігалася найбільш виражена залежність концентрації гормонів від ПКН, яка посилювалася при приєднанні порушення дезінтоксикаційної функції печінки та складала відповідно 70%, 68%, 72%, 69%, 73%, 72% (р<0,05). Отже, по мірі прогресування захворювання, порушення різних функцій печінки відбувається не паралельно, а з різною інтенсивністю.

З викладеного випливає, що ХГ та ЦП мають характерні особливості в змінах гормонального статусу, які залежать від етіологічного фактору, ступеня важкості захворювання, активності патологічного процесу в печінці та характеризують напруженість адаптаційних систем організму, а також свідчать про наявність взаємозв'язку між імунними і гормональними показниками, що може стати передумовою для корекції гормональних зрушень з метою підвищення ефективності лікувальних заходів.

У залежності від видів лікування хворі ХГМА, ХГПА, ХГВА та ЦП були розділені на дві групи: перша група хворих отримувала лікування відомим засобом, друга група хворих - запропонованим засобом.

Хворі 1-ї групи на ХГ, поряд з дієтотерапією (стіл 5), приймали есенціале по дві капсули 3 рази на день протягом трьох тижнів, а також спазмолітики та ферментні препарати за показаннями. 2 група хворих була поділена на дві підгрупи, хворі яких додатково в комплексному лікуванні приймали вітамін Е (токоферола ацетат) по 2 капсули (400 МЕ) в день та імуномодулятори: підгрупа А – тімалін по 10мг/сут, з повторним 5-ти денним курсом через 10 днів, підгрупа Б - тімактид по 0,25 мг (1 таблетка) за 1 годину до вечері за щоку з 4 - денними інтервалами між прийомами. При ХГМА курсова доза тімактиду становила 1,25 мг, при ХГПА- 1,75 мг і 400 МЕ вітаміну Е на день, при ХГВА - 2,5 мг тімактиду в поєднання з 800 МЕ (4 капсули) вітаміну Е на добу. Хворі 1-ї групи з ЦП приймали комплексну терапію, що включає: есенціале, дезінтоксикаційну терапію та сечогінні засоби за показаннями. Хворі 2-ї групи підгрупи Б додатково до традиційного лікування отримували вітамін Е по 400 МЕ на добу та тімактид 1,75мг на курс при компенсованому ЦП, 800 МЕ вітаміну Е та 1,75 мг тімактіду при субкомпенсованому ЦП, 1200 МЕ вітаміну Е (6 капсул) в поєднанні з тімактидом 2,5 мг (10 таблеток) на курс при декомпенсованому ЦП. Паціентам підгрупи А призначався імуномодулятор - тімалін. Хворі з криптогенним ураженням печінки як гепатотропний засіб приймали гепатофальк по 2 капс. 3 рази на день після їжі 3 тижні.

Основою для застосування в запропонованій терапії імуномодуляторів з'явилася виявлена імунологічна недостатність, яка залежить від ступеня активності процесу в печінці та важкості ХДЗП, взаємозв'язоку між імунними та гормональними показниками.

Свідченнями до призначення імуномодуляторів хворим з ХГ та ЦП служили: збільшення активності амінотрансфераз в 2 рази, але не більше за 5; рівень білірубіну не більше за 100мкмоль/л; виражена Т - лімфоцітопенія, дисбаланс в системі Т - хелперів та Т - супресорів; зміна рівнів адаптаційних гормонів сироватки крові.

У хворих на ХГ та ЦП після закінчення курсу запропонованої терапії в більш короткі строки мали регрес осовні клінічні синдроми, в порівнянні з групою хворих, що отримували традиційне лікування (р<0,05). Клінічно ендокриний синдром, що мав місце у 53,3% хворих на ХГ, після традиційної терапії зберігався у 45,8% хворих, а після запропонованої - у 9% хворих. У хворих на ЦП вираженість ендокриного синдрому до лікування знизилася з 63,3% до 49,6% після терапії відомим засобом та відмічалася у 9% хворих, що отримували терапію із застосуванням імуномодуляторів.

Слід відзначити, що достовірної різниці між клінічними, біохімічними, імунологічними та гормональними показниками в підгрупах А та Б не відмічалося (р<0,05).

Нормалізація змісту біохімічних показників супроводжувалася зменшенням дисбалансу між основними клонами імунокомпетентних клітин, що проявлялося підвищенням рівня Т- та особливо В-лімфоцитів (р<0,05), зниженням імунорегуляторного індексу (р<0,05), вмісту функціонально неповноцінних О - лімфоцитів (р<0,05), Ig M, Ig G (р<0,05).

Показники гормонального статусу у всіх хворих 1 - ї підгрупи трохи відрізнялися від аналогічних значень до лікування. Істотні зрушення констатовані в базальних рівнях гормонів у хворих з ХГПА та ХГВА підгруп А та Б. Так, після лікування достовірно знизився рівень Т4, кортизолу, естрадіолу та підвищився Т3, інсуліну, тестостерону (р<0,05). У хворих з компенсованим ЦП відмічено достовірне зниження Т4, кортизолу, естрадіолу, але в більш вираженій мірі, ніж при ХГ (р<0,05). Стан гормональної активності хворих з субкомпенсованим та декомпенсованим ЦП істотно змінювався у хворих 2-ї групи та характеризувався: відновленням початково зниженого рівня кортизолу та підвищеного інсуліну, підвищенням Т3, тестостерону та зниженням Т4, естрадіолу (р<0,05).

Зазначено, що при ХГ після застосування імуномодуляторів в поєднанні з вітаміном Е ремісія наступала у 77,3% випадків, а при ЦП - у 66,6% випадків, тоді як у хворих, що отримували базисну терапію, ремісія відмічена у 49,3% пацієнтів з ХГ і 40% хворих на ЦП.

Таким чином, використання комплексної терапії хворих ХГ та ЦП із застосуванням імуномодуляторів, дозволяє добитися поліпшення функціональної активності печінки, нормалізації вмісту в сироватці крові імунокомпетентних клітин та рівнів адаптаційних гормонів в порівнянні з традиційною терапією, а також характеризується більш високою активністю, кращою переносимістю, меншою кількістю побічних ефектів.

Застосування імуномодуляторів сприяє не тільки корекції імунного статусу хворих з ХГ, але і збалансовано впливає на рівень гормональної активності сироватки крові, що виявляється відносною нормалізацією процесів гормональної регуляції та підтверджує наявність взаємозв'язків між імунною та ендокринною системою.

ВИСНОВКИ:

1. Хронічні гепатити та цирози печінки протікають з прогресуючими дісгормональними порушеннями, які залежать від активності патологічного процесу в печінці, важкості течії захворювання та етіологічного фактору, з різним ступенем вираженості клініко-лабораторних та біохімічних змін, інтенсифікацією процесів вільно-радикального окислення ліпідів та зниженням антиоксидантного захисту, пригнобленням імунологічної реактивності.

2. Хронічні гепатити та цироз печінки у 57,8 % випадків супроводжуються дісгормональними порушеннями, які виявляються симптомокомплексом ендокринного синдрому, що включає наявність пальмарної ерітеми, гінекомастії, випаданням волосся, “судинних зірочок”, імпотенції, гіперплазії щитовидної залози, що супроводжується зміною активності адаптаційних гормонів в сироватці крові, які корелюють з порушенням функціональної активності гепатоцитів, а також станом клітинного та гуморального імунітету.

3. Дісгормональні порушення при ХГМА характеризуються однонаправленим підвищенням в сироватці крові естрадіолу та тестостерону, тенденцією до підвищення Т4, інсуліну, кортизолу, при ХГПА та ХГВА - достовірним підвищенням Т4, кортизолу, естрадіолу, співвідношенням кортизол/інсулін, естрадіол/тестостерон, зниженням інсуліну та Т3.

4. Дісгормональні порушення при ЦП залежали від компенсації патологічного процесу в печінці: при компенсованому ЦП проявляються достовірним зниженням Т3, інсуліну, тестостерону, та підвищенням Т4, кортизолу, естрадіолу та співвідношенням кортизол/інсулін, естрадіол/тестостерон, при субкомпенсованому та декомпенсованому ЦП - зниженням Т3, кортизолу, тестостерону, співвідношенням кортизол/інсулін та підвищенням - Т4, інсуліну, естрадіолу, співвідношенням естрадіол/тестостерон.

5. Застосування імуномодуляторів в комплексному лікуванні ХГ та ЦП впливає позитивним чином, внаслідок імуномодулюючого ефекту, на клінічну течію захворювання, функціональний стан гепатоцитів, імунні та дісгормональні розлади з відновленням показників гормонального статусу.

6. Включення імуномодуляторів в комплексну терапію хворих з ХГ та ЦП сприяє поліпшенню загального стану хворих, значно зменшує клінічні прояви захворювання в тому числі ендокринного синдрому, частоту синдромів цітоліза, імунного запалення, печінково-клітинної недостатності, одночасно знижує естрадіол та тестостерон в сироватці крові при ХГМА, Т4, кортизол та естрадіол при ХГПА та ХГВА і також підвищує Т3, інсулін, тестостерон, а при компенсованому ЦП підвищує рівні Т3, інсуліну, тестостерону та знижує Т4, кортизол, естрадіол, при субкомпенсованому та декомпенсованому ЦП підвищує Т3, кортизол, тестостерон, і знижує рівні Т4, інсуліну, естрадіолу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. На ранніх етапах діагностика ХДЗП повинна включати нарівні із загальноприйнятими методами дослідження визначення базального вмісту гормонів в сироватці крові радіоімунологичним методом.

2. Порушення гормонального спектру сироватки крові є основою для включення в комплекс лікувальних заходів засобів, спрямованих на корекцію гормональних порушень.

3. Комплексне лікування хворих на ХДЗП повинно проводитися диференційовано та включати ефективний засіб корекції гормонального профілю та імунологічних порушень, такий, як тімалін або тімактид, призначення якого сприяє більш швидкому наступу клінічної ремісії захворювання та нормалізації біохімічних показників.

ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Колесникова Е.В. Нарушение имунного статуса и его взаимоотношения с гормонами сыворотки крови при хронических заболеваниях печени // Експеріментальна і клінічна медицина. - 2000.-№3. - С.44 - 46.

2. Колесникова Е.В. Ефективність застосування тимактиду в комплексній терапії хронічних гепатитів // Медицина сегодня и завтра. - 2000. - №4 - С. 59 - 63.

3. Колеснікова О.В. Ефективність застосування тимактиду в комплексній терапії цирозів печінки // Гастроентерологія, Міжвідомчий збірник, вип.31. - Дніпропетровськ, 2000. - C.385 - 393.

4. Колесникова Е.В. Метаболическая дезадаптация при различной тяжести алкогольных поражений печени // Гастроентерологія, Міжвідомчий збірник, вип.29. - Дніпропетровськ, 1999. - C.110 - 113.

5. Колесникова Е.В. Особенности гормонального статуса при алкогольных поражениях печени // Врачебная практика. - 1999. - №6 -С.91 - 94.

6. Патент України №36840А МПК 6А61К38/08 Спосіб лікування хронічних гепатитів різного генезу /Хворостінка В.М., Колеснікова О.В., Соломнікова О.І. Заява №2000020827 від 15.02.2000р., опубл. 16.04.2001., бюлетень №3, 2001р. Автором самостійно виконано клінічне дослідження хворих, оброблені результати, проаналізовано вплив тімактіду на кліничні, біохімічні, імунологічні та гормональні показники у хворих на хронічні гепатити різного генезу.

7. Патент України №36766А МПК 7А61Р25/32, А61К35/78 Спосіб лікування хворих на хронічний алкогольний гепатит/ Хворостінка В.М., Соломнікова О.І., Колеснікова О.В. Заява №2000020641 від 7.02.2000р., опубл.16.04.2001, бюлетень №3, 2001р. Автором проведен статистичний аналіз результатів.

8. Хворостинка В.Н., Колесникова Е.В., Закут Ваиль Рафик. Особенности течения хронических гепатитов и цірозов печени // Достижения и перспективы развития терапии в канун 21 века: С6. науч. тр. / Харьк. гос. мед. ун-т – Харьков - 2000. - С.530 - 534. Автором самостійно виконано клінічне дослідження хворих, проведено огляд сучасної літератури.

9. Колесникова Е.В. Эффективность комплексного лечения больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Достижения и перспективы развития терапии в канун 21 века: Респ. науч.-практ. конф. мол. ученых: Тез. докл. / Харьков, 2000. - С. 26.

10. Колесникова Е.В., Хворостинка В.Н. Особенности гормонального статуса у больных с алкогольными поражениями печени // Матеріали ХІV з'їзду терапевтів України - Київ, 1998. - С. 109 - 110. Автором обстежені хворі на хронічні алкогольні захворювання печінки.

11. Хворостинка В.Н., Колесникова Е.В. Эффективность антиоксидантной терапии при лечении хронических гепатитов и цірозов печени // Актуальные вопросы гастроэнтерологии и эндокринологии: Науч.-практ. конф.: Тез. докл. / Харьков-2000 - С.154. Самостійно підобрана література, клінічне обстеження хворих.

12. Хворостинка В.Н., Колесникова Е.В. Клинико-эпидемиологические особенности гепатита В // Материалы научных трудов респ. науч.-практ. конф. “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни”. - Харьков., 2001. - С.129 - 130. Автором на підставі клінічного дослідження хворих на гепатит В, вивчено особливості течі різноманітних форм гепатиту.

АНОТАЦІЯ

Колеснікова О.В. Патогенетичні аспекти порушення гормонального стану у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки у динаміці лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. - Харківський державний медичний університет, Харків, 2001.

Дисертація присвячена удосконаленню діагностики хронічних гепатитів та цирозів печінки за допомогою клініко-лабораторних, біохімічних, імунологічних та гормональних методів дослідження, уточненню на їх основі питань патогенезу ендокринної дисфункції, що знаходяться у взаємозв'язку з імунологічною реактивністю, а також поліпшенню результатів лікування хворих на основі диференційованої терапії з урахуванням виявлених гормональних порушень. Було обстежено 135 хворих на хронічні дифузні захворювання печінки. Виявлено дісгормональні порушення, які проявляються симптомокомплексом ендокринного синдрому та супроводжуються змінами активності адаптаційних гормонів. Проведене дослідження гормональної активності показало, що дісгормональні порушення залежать від активності патологічного процесу в печінці та наростають від ХГМА до ХГВА та від ступеня компенсації - прогресуючі зміни від компенсованого ЦП до декомпенсованого ЦП. Встановлено, що між показниками імунологічної реактивності, функціональним станом гепатоцитів, системою ПОЛ-АОС та гормональними показниками є кореляційні взаємозв'язки.

Обгрунтовано позитивний вплив імуномодуляторів за рахунок імуномодулюючого ефекту на клінічну течію захворювання, імунні та гормональні розлади з відновленням показників гормонального статусу.

Ключові слова: хронічні дифузні захворювання печінки, дісгормональні порушення, імунологічна реактивність, активність патологічного процесу, імуномодулятори.

АННОТАЦИЯ

Колесникова Е.В. Патогенетические аспекты нарушения гормонального статуса у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени в динамике лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена усовершенствованию диагностики хронических гепатитов и циррозов печени с помощью клинико-лабораторных, биохимических, иммунологических и гормональных методов исследования, уточнению на их основе вопросов патогенеза эндокринной дисфункции, находящейся во взаимосвязи с иммунологической реактивностью, а также улучшению результатов лечения больных на основании дифференцированной терапии с учетом выявленных гормональных нарушений. Обследовано 135 больных с ХДЗП – 25 больных с ХГМА, 25 с ХГУА, 25 с ХГВА, 60 больных с