ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

КОЛЕСНИК Павло Олегович

УДК 616.34-002:616-039.1:615.243:615.281.9

Вивчення та можливості лікування гелікобактеріозу в родинах хворих

з ураженням гастродуоденальної зони.

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертацiї на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Ужгородському національному університеті

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ЧОПЕЙ Іван Васильович,

Ужгородський національний університет,

Міністерство освіти і науки України, факультет післядипломної освіти, кафедра терапії та сімейної медицини, завідувач

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

НЕЙКО Василь Євгенович

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач

доктор медичних наук, професор

ЧЕРНОБРОВИЙ В’ячеслав Миколайович

Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, кафедра поліклінічної терапії, завідувач

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра гастроентерології та дієтотерапії

Захист відбудеться “06” “вересня” 2002 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий 1 липня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На даний момент хронічні поверхневі (неатрофічні, антральні) гастрити (ХПГ) та виразка дванадцятипалої кишки (ВДПК) займають одне з перших мiсць в структурi захворюваностi органiв шлунково-кишкового тракту (ШКТ). За даними останніх статистичних досліджень встановлено, що в економічно розвинутих країнах на ВДПК протягом життя хворіють від 10 до 20 відсотків всього дорослого населення, а інвалідизація по цій нозології продовжує займати одне з перших місць серед інших захворювань (О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, 1997; О.В. Передерий, 1998).

Доведено, що Helicobacter pylori (Нр) є основною причиною ХПГ, ВДПК. Інфекція Нр є однією з найбільш розповсюджених бактеріальних інфекцій в світі (Я.С. Циммерман, М.Р. Зиннатулин, 1997). За даними останніх досліджень більше 70% дорослого населення на Україні є інфікованим Нр (Харченко Н.В., 2000; И.Л.Кляритская, В.В. Тищенко,2001).

Питання розповсюдження гелікобактеріозу в сім’ях піднімається багатьма дослідниками різних країн. Докази міжособової передачі інфекції зустрічаються при дослідженні пацієнтів, які проживали в тривалому тісному контакті з хворою людиною, інфікованою Нр (P. Dominici et al., 1999; S. Miehlke et al., 1999). Більшість авторів на сьогодні схиляються до спільної думки щодо можливості внутрішньосімейного зараження здорових членів родин від інфікованих Нр. Життя в умовах, сприятливих для трансмісії даної інфекції (якими в більшості випадків є родини хворих), може виявитися визначальним для розвитку захворювань, асоційованих з Нр (S.D. Georgopoulos, 1997; P.Dominici et al., 1999).

Не дивлячись на поглиблене вивчення, проблема епідеміології гелікобактеріозу у родинах хворих з ураженням гастродуоденальної зони залишається відкритою і потребує подальшого поглибленого вивчення.

У зарубіжній та вітчизняній літературі існують поодинокі дані стосовно інфікованості Нр членів сімей, що проживають разом з хворим з патологією гастродуоденальної зони, який може бути джерелом даної інфекції (B. Drumm, et al., 1990; J.T. Wang et al.,1993). При аналізі результатів більшості дослідників неясним залишається роль певних членів родини у розповсюдженні інфекції та реінфекції хворих після лікування (B.Drumm,1996; П.Л. Щербаков и соавт.,1996) На основі розв`язання цих проблем у подальшому можливе створення стратегії профілактики подібних захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ), вирішення питань превентивного лікування членів родин хворих, наукове обгрунтування відбору контингенту для вакцинації при цій інфекції (G.Oderda et al.,1997; Y.Elitsur et al., 1999).

Відкритим залишається питання підбору оптимальної неінвазивної методики діагностики Нр інфекції, яка могла б служити для віддаленого контролю за ерадикацією, враховуючи можливість раннього реінфікування у родинах (J.S. Atherton, 1997; G.Tytgat, 2000). На сьогодні загальноприйнятими методами діагностики є інвазивні методи контролю за ефективністю ерадикації (Л.И. Аруин, 1997, Дзвонковська В.В., Нейко В.Є., 1999) та “золотий стандарт” – дихальний тест з 13C міченою сечовиною (V. Blecker et al., 1994). Однак за даними ряду досліджень, для віддаленого контролю за ерадикацією доцільним визнається використання кількісного моніторингу титрів специфічних антигелікобактерних антитіл класу G, причому авторами наголошується на наявності позитивного кореляційного зв’язку при порівнянні результатів дихального тесту і серологічного моніторингу протягом 6-12 місяців після ерадикаційної терапії (T.U. Kosunen et al. 1992; A.F. Cutler et al., 1995; A.Sonnenberg, 1996; J.S.Atherton, 1997; A. Fradkin et al., 1997).

Не до кінця з’ясованим залишається питання доцільності призначення і вибору оптимальної схеми ерадикаційної терапії у родинах (Е.С.Рысс, Ю.И.Фишзон-Рысс, 1994; Т.Л.Лапина, 1999). Не розроблено чітких показів і суперечливими залишаються підходи щодо тактики лікування дорослих асимптомних інфікованих членів подружжя, а також дітей, що проживають у родинах з хворим на гелікобактеріоз (П.Л.Щербаков и соавт., 1996; S.D.Georgopoulos, 1997; G.Oderda et al.,1997).

У останній час приділяється значна увага взаємозв’язку гелікобактеріозу, а також методів його ерадикації, з розвитком дизбіотичних процесів у складі мікрофлори кишечника (В.И.Бабин c соавт., 1998;). На думку багатьох авторів, Нр може виявитися початковою ланкою довгого патогенетичного ланцюга, що веде до розвитку клінічно виражених дизбіотичних проявів у ШКТ. Тривала персистенція Нр у ШКТ, як правило, супроводжується виникненням ХПГ та ВДПК з розвитком місцевого імунодефіциту слизової ШКТ, руйнуванням мікроекологічної структури шлунку, кишечника, що замикає вадове коло запального процесу у слизовій органів травлення (А.А. Ильченко с соавт., 1994; М.А.Андрейчин, О.Л. Ивахив 1998).

Слід відмітити, що до лікування у більшості пацієнтів було зафіксовано зрушення мікробіоценозу товстого кишечника за рахунок пригнічення кількості нормальної кишкової палички, біфідо- та лактобактерій, а також збільшення числа умовно патогенних мікроорганізмів (W.E.W. Roediger, 1981; G.L.Eastwood, 1983; М.А.Бертола, 1994; В.И. Бабин c соавт., 1998; Дегтярева И.И., 1999; І.В. Чопей, А.В. Ілько, 1999).

Багато робіт, присвячених вивченню цього питання є неоднозначними, часто носять фрагментарний характер. Це доводить актуальність дослідження інфікованості Нр та захворюваності гастродуоденальної зони осіб, що проживають разом з хворим на ВДПК та ХПГ, можливостей проведення ерадикації у родинах; здається також надзвичайно важливим визначення зрушень у показниках мікрофлори, що визначають роль імунопатологічних зрушень та їх взаємозалежності при даній патології, обгрунтовуючи доцільність їх корекції та пошуку нових ефективних методів лікування (А.А. Ильченко с соавт., 1991; В.І. Боброва,1999; Є.М. Нейко, О.І. Бабенко, 2001). Гелікобактеріоз залишається серйозною проблемою не лише гастроентерології, а й всієї медицини, оскільки не з’ясованим до кінця залишається його роль у формуванні дисбактеріозу шлунково-кишкового тракту і всього організму (Т.А. Гуськова с соавт., 1997; А.Л. Верткин с соавт., 1998; Н.М. Грачева с соавт., 1999) .

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами,темами. Дисертація є частиною науково-дослідної роботи кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету з тематики: “Дослідження метаболічних змін та механізмів компенсації при захворюваннях органів травлення та серцево-судинної системи, асоційованих з гелікобактеріозом, у родинах населення Закарпаття”, номер державної реєстрації 0101U004548.

Мета роботи. Оптимізація діагностики та збільшення ефективності лікування гелікобактеріозу шляхом встановлення рівня інфікованості Нр і епідеміологічного значення членів родин у розповсюдженні Нр інфекції та з’ясування доцільності проведення одночасної ерадикації родичів Нр-інфікованих хворих із захворюваннями гастродуоденальної зони, а також ролі неспецифічних факторів опірності організму та механізмів компенсації в умовах наявності хронічної латентної інфекції Нр.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження – 100 хворих на виразку дванадцятипалої кишки та хронічний поверхневий гастрит, 77 дорослих та 20 дітей - членів родин обстежених хворих.

Предмет дослідження – рівень інфікованості Нр інфекцією та ефективність ерадикації.

Методи дослідження. На фоні детального загальноклінічного обстеження хворих та членів їх родин нами використовувалися як інвазивні методи діагностики гелікобактеріозу (цитологічний - мікроскопія мазків-відбитків - та гістологічний, дослідження препаратів гастробіоптатів, отриманих під час ендоскопії, а також біохімічне тестування за допомогою CLO-тесту), так і неінвазивні (імуноферментний аналіз для визначення титру специфічних антигелікобактерних Ig G та метод тривалого динамічного моніторингу титрів специфічних анти-Нр антитіл), методи внутрішньошлункової рН-метрії та дослідження показників мікробіоценозу товстого кишечника. Обстеження проводилися у хворих та членів їх родин до початку терапії і протягом 1 року після проведеного лікування.

Наукова новизна отриманих результатів.

При комплексному клініко-лабораторному обстеженні членів родин, що проживали разом з хворим на ВДПК та ХПГ, асоційованими з Нр, встановлено, що частота інфікованості Нр у родичів становила 83%: це достовірно перевищувало аналогічний показник у осіб контрольної групи з необтяженим родинним анамнезом і наближувалося до такого у хворих (93%). Відмічена висока інфікованість Нр у подружніх парах (серед яких один з партнерів є хворим на ВДПК чи ХПГ), що може сприяти реінфекції хворих після успішно проведеної ерадикаційної терапії.

Виявлено, що ураження гастродуоденальної зони, асоційоване з Нр, спостерігається у 60% членів родин, що проживають з хворим на ВДПК та ХПГ.

Апробовано та встановлено високу ефективність комплексної схеми ерадикаційної терапії гелікобактеріозу із включенням омепразолу, аугментину та ципрофлоксацину для лікування хворих з ураженням гастродуоденальної зони та інфікованих членів їх родин при одночасному застосуванні інвазивних та неінвазивних методів контролю за ефективністю ерадикації.

Вивчено та науково обгрунтовано доцільність проведення одночасної ерадикаційної терапії (за визначеними схемами) серед Нр-інфікованих дорослих членів родини та дітей з діагнозом диспепсії, що проживають разом з хворим на ВДПК та ХПГ.

При вивченні показників мікрофлори товстого кишечника встановлено, що до лікування як у хворих на ВДПК та ХПГ, так і у безсимптомних Нр-інфікованих членів родин спостерігається зменшення показників облігатних анаеробів і зрушення у складі факультативних бактерій, що підлягають корекції в процесі подальшої терапії.

Практичне значення отриманих результатів.

У даній роботі запропоновано комплекс найбільш інформативних і доступних для терапевта та сімейного лікаря лікувально-діагностичних заходів у родинах, що проживають з хворим на ВДПК та ХПГ, оскільки виявлена серед членів родин висока частота захворювань гастродуоденальної зони, асоційованих з Нр, дозволяє віднести їх до групи підвищеного ризику по ураженню гелікобактеріозом.

Впроваджено у практику і обгрунтовано доцільність методу серологічного моніторингу антигелікобактерних Ig G з метою тривалого динамічного спостереження (протягом 1 року) за станом специфічної гуморальної імунної відповіді на наявність Нр до і після проведення ерадикації: динаміка цих параметрів може служити обгрунтуванням для визначення адекватності та ефективності лікування.

На підставі даних дослідження розроблені покази для одночасного лікування членів подружжя та дітей хворих на ВДПК та ХПГ, асоційованих з Нр. Апробовано і впроваджено в практику нову схему антигелікобактерної терапії, яку можна віднести до схем резерву при неуспішності попереднього лікування за традиційною трикомпонентною схемою чи резистентності до одного з компонентів класичної методики.

Зрушення, встановлені при оцінці ряду показників “мікробного пейзажу” товстого кишечника хворих та асимптомних Нр-інфікованих членів родин (зменшення кількості облігатних анаеробів та збільшення кількості гемолітичної кишкової палички і умовно-патогенних ентеробактерій), зумовлювали необхідність диференційованого проведення їх корекції в процесі ерадикації і після неї як у хворих, так і в асимптомних осіб.

Впровадження результатів у практику. Результати роботи впроваджені в практику у терапевтичному, дитячому відділенні, поліклініці та клінічній лабораторії відділкової клінічної лікарні станції “Ужгород”, а також використовуються в лікувально-профілактичній діяльності лікарів поліклініки, терапевтичного відділення та бактеріологічної лабораторії центральної клінічної лікарні міста Ужгорода, лабораторії імуноферментної діагностики Закарпатської обласної санепідемстанції та патогістологічної лабораторії Закарпатського обласного онкодиспансера, а також гастроцентру міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці.

Основні положення дисертації використовуються в лекційному курсі та на практичних заняттях кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського Національного Університету, а також кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пірогова.

За матеріалами дисертаційної роботи розроблені три раціоналізаторські пропозиції (в співавторстві): “Спосіб вдосконалення технології визначення антигелікобактерних антитіл імуноглобулінів G у сироватці крові за методикою “ImmunoComb” ” (посвідчення № 370 від 31.10.2000), “Спосіб одночасного лікування гелікобактеріозу у подружжях, у яких один з членів подружжя є хворим на пептичну виразку дванадцятипалої кишки та хронічний гастрит типу В, асоційовані з інфекцією Helicobacter pylori” (посвідчення № 369 від 31.10.2000), ’’Спосіб лікування гелікобактеріозу’’(посвідчення № 371 від 31.10.2000). За матеріалами дисертації видано деклараційний патент на винахід (Пат.2000074248 Україна, МПК А61В5/16, G09В1/00, G09В5/00. Спосіб визначення ступеня сприйняття психологічного впливу у осіб чоловічої статі шляхом психохарактерологічного тестування: Пат.2000074248 Україна, МПК А61В5/16, G09В1/00, G09В5/00/ Колесник П.О., Цяпець С.В., Колесник Н.О., Короткова В.В., Чопей І.В., Фекета В.П., Лазорик М.І., Кузьмик В.М.- №25054; Заявл.17.07.00; Опубл. 11.07.01; НКИ 355/68.-5 с.). Дані способи впроваджені в практику терапевтичного відділення відділкової клінічної лікарні станції “Ужгород”, а також використовуються в лікувально-профілактичній діяльності лікарів стаціонару, поліклініки та бактеріологічної лабораторії центральної міської лікарні, лабораторії імуноферментного аналізу Закарпатської обласної санепідемстанції, Закарпатського обласного онкодиспансера. Результати впровадження в практику доводять їх високу ефективність та практичну цінність.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримані результати є основним і полягає у виборі об’єму і методів дослідження, в постановці мети та формулюванні завдань, в проведенні клінічних, інструментальних та спеціальних лабораторних досліджень, в аналізі та узагальненні результатів роботи, обгрунтуванні методів лікування, підготовці наукових матеріалів до друку. Особисто сформульовані висновки роботи, розроблені практичні рекомендації і забезпечено їх впровадження у практику та відображення в опублікованих роботах.

Апробація роботи. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися на 53-54-55-й підсумкових наукових конференціях професорсько-викладацького складу медичного факультету та факультету післядипломної освіти УжНУ (1999, 2000, 2001 р.р.), на V з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства “Сучасні проблеми медико-санітарної допомоги” (м. Київ, 1999 р.), на ювілейній підсумковій науковій конференції студентів і молодих учених ОдМУ (м. Одеса, 20-21 квітня 2000 р.), ІІІ Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання сімейної медицини” (м. Одеса, 19-20 жовтня 2000 р.), 9-му Інтернаціональному конгресі з інфекційних хвороб (м. Буенос Айрес, 10-13 квітня 2000 р.)., міжнародній науково-практичній конференції “Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини.” (м. Ужгород, 18-20 вересня 2001 р.)

Апробацію дисертації було проведено на спільному засіданні кафедр терапії та сімейної медицини, хірургічних дисциплін та охорони материнства і дитинства факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету 24 листопада 2001 року.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових праць (в тому числі розділ у монографії, 6 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 - у матеріалах конференцій).

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 157 сторінках текстового матеріалу. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Дисертація ілюстрована 24 таблицями, 13 рисунками. Покажчик літератури містить 212 джерел, з яких кирилицею 78 та латиною 134.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. За темою роботи проведене обстеження 245 пацієнтів на базі кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету за перiод 1998-2002 років. З них - 49 хворих на ВДПК (в тому числi 24 - у фазi загострення, 25 - у фазi ремiсiї), 51 хворий на ХПГ (в тому числi 19 в фазi загострення, 22 в фазi ремiсiї), а також 97 членів родин тематичних хворих. Серед обстежених членів родин 77 осіб були дорослими, а 20 – дітьми тематичних хворих. За період дослідження проведене вивчення ураженості гелікобактеріозом членів 57 родин. Контрольну групу складали 48 практично здорових осіб, репрезентативних за віком і статтю, які на момент обстеження не мали скарг, характерних для ураження ШКТ, а також не знаходилися у тривалому тісному родинному контакті з Нр-інфікованими хворими.

Серед обстежених пацієнтів було 96 жінок та 104 чоловіка. Вік хворих та обстежених членів їх родин коливався від 3 до 75 років. Середній вік становив 42+20,3 років. Найбільше хворих на ВДПК і на ХПГ припадало на віковий проміжок від 40 до 59 років (близько ? від загальної кількості у обох групах), дещо менше - на вік від 15 до 29 років (близько ? від загальної кількості у обох групах). Це підтверджує той факт, що даними захворюваннями страждають люди найбільш працездатного та творчого віку, тому проблема носить соціально-економічний характер. Щодо розподілу за статтю, то співвідношення жінок та чоловіків при ХПГ було майже 1:1, а при ВДПК жінки складали лише ? загальної кількості у групі, що підтверджує факт переважання захворюваності на ВДПК серед осіб чоловічої статі.

Тривалість захворювання складала від 6 місяців до 32 років. Аналізуючи дані щодо тривалості захворювань, встановлено, що переважна більшість хворих на ВДПК (2/5 загальної кількості у групі) хворіла впродовж 1-5 років, більш тривалий термін (від 6-10 років, а також понад 10 років) хворіли особи, що складали відповідно по 1/5 загальної групи. Що стосується групи хворих на ХПГ, більшість (близько половини) пацієнтів хворіли протягом 1-5 років, а 1/3 групи було представлено пацієнтами, у яких дане захворювання почалося понад 10 років тому.

Критерiєм для постановки дiагнозу хронічного поверхневого гастриту та виразки дванадцятипалої кишки служили клініко-анамнестичні дані, результати фізикального обстеження, а також дані лабораторно-інструментальних методiв дослідження. Ендоскопія стравоходу, шлунку, дванадцятипалої кишки проводилась за допомогою фіброгастроскопа фірми “Olympus” (Японія). В процесі ФЕГДС встановлювали локалізацію запалення слизової оболонки шлунку, наявність та ступінь вираження набряку, гіперемії, розрихлення, ексудації, ерозій, вузлуватості, гіперплазії складок, видимість судинної реакції, інтрамуральних крововиливів та гастроезофагеального рефлюксу (згідно вимог ендоскопічного розділу Сіднейської класифікації гастритів 1990 р.), а при наявності виразок – їх розмір, активність, фазу рубцювання. Під час ендоскопії всім пацієнтам проводилося взяття біопсійного матеріалу шляхом прицільної біопсії з ділянок середньої третини передньої стінки тіла та антрального відділу шлунку, дванадцятипалої кишки. Біопсійний матеріал використовувався для створення мазків-відбитків біоптатів за методикою Л.Й. Аруїна (1993) із фарбуванням за Грамом і Романовським-Гімзою і подальшою бактеріоскопією і цитологічним дослідженням мазків. Біопсійний матеріал також фіксували протягом 24 годин у 10%-ному розчині формаліну, забуференому за Ліллі (1969) (рН 7,4). Використвували прискорену проводку біопсійного матеріалу через батарею спиртів, ксилол та парафін. З парафінових блоків виготовляли зрізи товщиною 6-7 мкм. Для оглядових цілей та морфометрії зрізи фарбували гематоксилін-еозином, а для бактеріоскопії – за Романовським-Гімзою. На основі морфологічного (цитологічного та гістологічного) дослідження біоптатів слизової шлунку встановлювалися: наявність лейкоцитів, слизу та проліферації циліндричного епітелія, його метаплазія при цитологічному дослідженні; наявність та вираженість лейкоцитарної інфільтрації, з формуванням мікроерозій та кріпт-абсцесів, гіперплазія фовеолярного епітеліального шару з утворенням мікрополіпів та поєднання з вогнищами атрофії залоз, кишкової метаплазії, а також пілорична метаплазія чи пілоризація головних залоз. Для характеристики морфологічних змін при оцінці гістологічних зрізів біоптатів слизової шлунку була також використана запропонована Л.Й Аруіном (1993) методика морфологічної діагностики захворювань гастродуоденальної зони, асоційованих з Нр. Інфікованість Нр встановлювалася на основі результатів морфологічного дослідження біоптатів слизової шлунку (бактеріоскопії мазків-відбитків біоптатів слизової шлунку, а також гістологічних зрізів гастробіоптатів) з оцінкою ступеню засіву мікроорганізмами, морфологічно подібними до Нр, за методикою Л.Й Аруіна (1993). Для експрес-дагностики Нр оцінювалися результати біохімічного тестування біоптатів слизової шлунку із застосуванням CLO-тесту (Де-Нол тесту фірми “Jamanouchi”, виробництва Нідерландів; середовища Закса) та неінвазивних методів - імунологічного дослідження на предмет наявності та визначення титру специфічних антигелікобактерних Ig G під час імуноферментного аналізу з використанням тест-системи Immuno Comb II (виробництво Ізраїлю) за стандартною методикою.

При відсутності описаних вище морфологічних ознак та при наявності скарг з боку ШКТ у пацієнтів встановлювався діагноз невиразкової диспепсії. Крім наведених вище спеціальних методик обстеження, для оцінки стану пацієнтів ми користувалися іншими загальноклінічними методами лабораторної діагностики: загальним аналізом крові, сечі, біохімічним дослідженням крові (білірубін, трансамінази, лужна фосфатаза, загальний білок та білкові фракції) внутрішньошлунковою мікрозондовою рН-метрією методом В.М. Чернобрового (1989), ультразвуковим дослідженням органів черевної порожнини за допомогою апарату фірми “Aloka”, даними копрограми, дослідження калу на приховану кров, мікробіологічного дослідження фекалій.

З дослідження було виключено пацієнтів, у яких було діагностовано пенетруючу, перфоративну виразку, виразку, що кровоточить, хронічний атрофічний гастрит, ахлоргідрію, відсутню інфікованість Нр, супутні захворювання центральної нервової системи, серцево-судинної системи в стадії декомпенсації, а також осіб, що отримували стероїдні та нестероїдні протизапальні засоби, цитостатики та імуномодулятори, лікувалися антибактеріальними препаратами протягом 6 місяців, хворих віком старше 55 років і тих, чиї родичі відмовилися від обстеження на предмет інфікування Нр.

Для контролю за проведеною антигелікобактерною терапією хворим та пролікованим членам родин через 6 тижнів після закінчення лікування проводилося ендоскопічне обстеження, під час якого встановлювалася динаміка та характер змін слизової шлунку та дванадцятипалої кишки, а також здійснювався забір гастробіоптатів за стандартною методикою з подальшим проведенням біохімічного тестування за допомогою CLO-тесту та цитологічне і гістологічне дослідження біоптатів (Л.Й Аруін, 1993). Всім обстеженим пацієнтам та членам їх родин проводився серологічний моніторинг антигелікобактерних Ig G, який був розроблений базуючись на даних ряду досліджень, опублікованих у останні роки, згідно яких зниження рівнів антигелікобактерних антитіл на 50% від вихідного рівня може вважатися достатньо достовірним критерієм елімінації бактерії при тривалому динамічному спостереження за рівнем специфічних Ig G протягом року (T.U. Kosunen et al., 1992; A.Fradkin et al., 1997; G.Oderda et al., 1998; A.Sonnenberg et al., 1996 ). Результати серологічного моніторингу антигелікобактерних Ig G співставлялися з даними стандартних інвазивних методів діагностики, проведеної після ерадикаційної трапії.

На початку дослідження встановлювався діагноз та проводилася оцінка інфікованості Нр тематичних хворих, які складали першу групу, а також проводилося обстеження на предмет інфікованості Нр за допомогою вказаних вище неінвазивних методів діагностики у членів їх родин, що складали другу групу. При виявленні в родичів тематичних хворих диспептичних скарг, у цих осіб на основі результатів інвазивних методик обстеження встановлювався діагноз хронічного поверхневого гастриту, виразки дванадцятипалої кишки чи невиразкової диспепсії. Третю групу складали здорові особи, які не мали тривалого родинного контакту з хворим, інфікованим Нр. Оцінка інфікованості осіб третьої групи проводилася з застосуванням неінвазивних методів діагностики.

При виявленні Hр-позитивних хворих та інфікованих членів подружжя їм було запропоновано пройти лікування одночасно з лікуванням хворого партнера за однією з запропонованих схем ерадикаційної терапії, що включали два антибіотики та блокатор протонної помпи - омепразол. Одночасна ерадикація асимптомних Нр-позитивних членів родин ініціальних хворих проводилася лише за їх згодою після пояснення їм вірогідності реінфікування хворих чи можливості виникнення в них патологічного процесу гастродуоденальної зони, асоційованого з даною інфекцією. Згідно Маастріхтського консенсусу 1998 р., згода Нр-позитивних пацієнтів без явних клінічних проявів захворювання гастродуоденальної зони є показом до антибактеріальної терапії за визначеними антигелікобактерними схемами. З подальшого дослідження було виключено членів родин, у яких було виявлено супутні захворювання центральної нервової системи, серцево-судинної системи в стадії декомпенсації, а також осіб, що отримували стероїдні та нестероїдні протизапальні засоби, цитостатики та імуномодулятори, лікувалися антибактеріальними препаратами протягом 6 місяців, дітей віком менше 5 років і осіб старше 55 років

Нами була апробована нова схема ерадикаційної терапії (схема №1), що включала: омепразол - 20-40мг за 30 хв до їжі ранком 10 днів, аугментин (амоксициліну 500 мг, клавуланової кислоти 125 мг) 3 рази на день після їжі 7 днів, ципрофлоксацин - 200 мг 2 рази на день протягом 10 днів.

В якості контрольної була використана загально визнана на сьогодні семиденна схема тритерапії (схема №2) з застосуванням: омепразолу 20 мг за 30 хвилин до їжі 2 рази на день, амоксициліну 500 мг 4 рази на день після їжі (або кларитроміцину 500 мг 2 рази на день), фуразолідону 200 мг 2 рази на день після їжі (або метронідазолу 250 мг 4 рази на день).

Запропонована нами схема №1 застосовувалася при лікуванні Нр-інфікованих хворих, в яких в минулому проводилося лікування з застосуванням метронідазолу (як правило, у неадекватних дозуваннях або у вигляді неповної схеми класичної тритерапії), що не призвело до ерадикації Нр, або курців. Ця методика була розроблена, базуючись на даних Н.Е. Федорова (1991) щодо високої ефективності препаратів фторхінолонового ряду при лікуванні гелікобактеріозу у вигляді монотерапії. Ми запропонували комбінацію препарату фторхінолонового ряду (ципрофлоксацину) та аугментину з метою потенціювання антигелікобактерної дії, а також усунення ймовірності неефективної ерадикації, зв'язаної з можливим формуванням резистентних штамів бактерії. Нами проведено ерадикаційну терапію за методикою №2 в 32 чоловік, за методикою №1 - в 39 чоловік.

Лікування дітей та підлітків віком старше 7 років проводилося після консультації педіатра, і антибактеріальна терапія призначалася лише при наявності клінічної симптоматики у виявлених Нр-серопозитивних дітей. Інфікованих Нр дітей віком до 7 років з діагнозом “диспепсія” виявлено не було, тому лікування у дітей молодшого віку не проводилося: відповідно до рекомендацій Російської гастроентерологічної групи та Української школи гастроентерологів 1999 року, лікування дітей віком менше 7 років є недоцільним.

Пройти ерадикаційну терапію одночасно з лікуванням ініціальних хворих погодилися члени 23 родин (49 пацієнтів), в решті випадків (27 осіб) була проведена терапія тільки ініціальних хворих. Нами було створено 2 групи досліджуваних осіб, серед яких група А складалася з Нр-інфікованих осіб, що погодилися пройти ерадикаційну терапію одночасно з хворим родичем. Зокрема, до групи А входили безпосередньо самі ініціальні хворі, інфіковані члени подружжя (незалежно від наявності в них скарг з боку ШКТ) і Нр-інфіковані діти з синдромом диспепсії - члени сімей ініціальних хворих. Групу В складали лише ініціальні хворі, безсимптомні Нр-інфіковані члени подружжя та інші, родичі яких відмовилися від антибіотикотерапії.

Для обробки отриманих даних в процесі роботи було використано загальноприйняті методи статистичної обробки матеріалу за допомогою пакету “Statistica for Windows”: варіаційно-статистичний аналіз кількісних та диференційованої динаміки якісних показників, оцінка достовірності різниці середніх величин та відсоткової частоти за коефіцієнтом Ст’юдента і показником точності (р).

Основні результати дослідження. Серед обстежених 100 тематичних хворих на ВДПК та ХПГ лише 6% осіб було визнано Нр-негативними, в решти 94% пацієнтів за допомогою трьох вказаних вище методів була достовірно підтверджена персистенція даної бактерії. Середній титр антигелікобактерних антитіл Ig G в групі обстежених пацієнтів становив 109 9 од/мл.

Рiвень iнфiкованостi Нр у хворих на ВДПК в фазі загострення, становив 94%; в той же час наявнiсть Нр у здорових осiб становила лише 42%, тобто виявилася вдвічі меншою, що не суперечить даним літератури з цього питання (О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, 1997; О.В. Передерий, 1998).

За даними нашого дослідження, 83% обстежених, що були членами родин хворих на ВДПК та ХПГ, асоційованих з Нр інфекцією, виявилися також інфікованими. Крім того, у 60% інфікованих родичів на даний момент чи в минулому було також виявлено ураження гастродуоденальної зони, асоційоване з Нр. Слід зауважити, що в 9% членів обстежених родин також було встановлено ВДПК в фазі ремісії, що підтверджено під час ендоскопічного обстеження. В 51% родичів ініціальних хворих були відмічені клінічні симптоми ХПГ. В процесі дослідження нами було встановлено, що найбільша кількість інфікованих виявилася серед подружніх пар – до 92,4%. Серед обстежених дітей, що проживали разом з хворим, виявлено достовірно (р<0,005) вищий відсоток інфікованих осіб (65%), ніж у дітей контрольної групи з необтяженим родинним анамнезом (30%). Наведені дані узгоджуються з результатами досліджень ряду авторів (П.Л. Щербаков и соавт.,1996; G.Oderda et al., 1997). Число інфікованих дітей у досліджуваних родинах збільшувалося з віком. Це може свідчити про високу силу імунної відповіді у молодшому дитячому віці, що дозволяє елімінувати інфекцію або створити несприятливі умови для розвитку патологічного процесу у гастродуоденальній зоні. З іншого боку, відомо, що у педіатричній практиці значно частіше використовуються антибактеріальні препарати, і це могло сприяти спонтанній ерадикації Нр.

Середній титр антигелікобактерних Ig G (109+8 од/мл) в сироватці крові хворих на ВДПК та ХПГ, асоційовані з Нр, та у членів їх родин (104+9 од/мл) був достовірно вищим (р<0,005) порівняно з рівнем специфічних Ig G у сироватці крові осіб контрольної групи з необтяженим родинним анамнезом (38+8 од/мл); він достовірно (р<0,005) відрізнявся у хворих на ВДПК в фазі загострення (61+7 од/мл) і ремісії (142+8 од/мл).

Аналіз рівнів антигелікобактерних антитіл у сироватці крові пацієнтів, розподілених по групах згідно нозологічних форм, дозволив виявити достовірну різницю при співставленні середніх титрів Ig G хворих на ВДПК у фазі загострення порівняно з фазою ремісії. Формування виразкового дефекту у стінці дванадцятипалої кишки відбувалося у хворих на фоні виснаження сили специфічної гуморальної імунної відповіді, що проявлялося у зниженні титру антигелікобактерних Ig G до 617 од/мл. У випадку задовільної імунної відповіді на наявність бактерії Нр у групі хворих з ВДПК у фазі ремісії відмічалося підвищенння титру специфічних антитіл у межах 142 7,64 од/мл, що дозволяє виявити статистичну різницю з високим ступенем достовірності при порівнянні з титрами Ig G плазми крові хворих на ВДПК у фазі загострення (р<0,001).

Середній титр антигелікобактерних антитіл Ig G в групі обстежених членів родин ініціальних пацієнтів становив 1049 од/мл; це значення достовірно (р<0,001) відрізнялося від титру антитіл контрольної групи осіб, в яких не було зафіксовано обтяженого за гастродуоденальною патологією сімейного анамнезу, та наближалося до показника у групі хворих.

Встановлено взаємозв’язок між тривалістю сумісного проживання членів родин з ініціальним хворим на ВДПК та ХПГ та відсотком їх інфікування Нр, а також наявністю в них захворювання гастродуоденальної зони. Тривале сумісне проживання з хворим (більше 10 років) на ХПГ та ВДПК підвищувало ризик зараження здорових членів родини від Нр-інфікованих і в подальшому сприяло розвитку в них захворювань гастродуоденальної зони, асоційованих з цією інфекцією. Досить яскраво він ілюструється на прикладі членів родин тематичних пацієнтів, що хворіли на ВДПК та ХПГ менше 1 року: жодного випадку захворювання гастродуоденальної зони у цього контингенту виявлено не було. Як видно, персистенція Нр інфекції можлива серед клінічно здорових родичів, у яких хвороба певний час не проявляється через збереження рівноваги між факторами агресії і захисту - зокрема, достатньої сили специфічної імунної відповіді (високі титри антигелікобактерних Ig G); під дією несприятливих факторів можливе виснаження гуморального імунітету (середні титри специфічних антитіл) і формування дефектів слизової гастродуоденальної зони. Крім того, як свідчать результати проведеного дослідження, сумісне співіснування з асимптомним Нр-носієм створює реальну небезпеку повторного зараження хворого після успішно проведеної ерадикаційної терапії. Ця небезпека значно зростає при тривалому тісному контакті хворих з інфікованими членами родин, зокрема - членами подружжя.

Статистично підтверджено кореляцію між ефективністю ерадикації Нр (за результатами інвазивних методів дослідження через 6 тижнів після антибіотикотерапії) і зниженням титрів специфічних антитіл у пролікованих осіб: так встановлено достовірну різницю у кількості пацієнтів з від’ємними результатами уреазного тесту та бактеріоскопії гастробіоптатів і водночас суттєвим зниженням рівнів антигелікобактерних Ig G, і числом пацієнтів, у яких достовірного зниження не спостерігалося. Наведені результати узгоджуються з даними дослідіників стосовно діагностичної цінності кількісного серологічного моніторингу протягом тривалого часу після ерадикаційної терапії (J.S.Atherton, 1997; A.Fradkin et al., 1997, A.F.Cutler et al., 1995).

Ефективність ерадикації при лікуванні пацієнтів за схемою №1 наближувалася до 76,2%, а за схемою №2 – до 84,4%, що не становило достовірної різниці. Нами був проведений порівняльний аналіз результатів інвазивних та неінвазивних методів діагностики з метою оцінки ефективності ерадикації. При 6-місячному (з моменту проведення ерадикації) серологічному моніторингу було зафіксовано достовірне зниження титру специфічних антитіл у 58% пацієнтів з негативними результатами CLO-тесту та у 80,2% пацієнтів з відсутністю мікробних тіл, морфологічно подібних до Нр, у гістологічних препаратах гастробіоптатів (отриманих під час ФЕГДС через 6 тижнів після закінчення антибіотикотерапії). У 13-16% хворих, що залишилися Нр-інфікованими після ерадикаційної терапії, титри специфічних Ig G не змінювалися порівняно з початковим їх рівнем, а у 4% пацієнтів було відмічене підвищення титрів .

В процесі дослідження встановлено, що одночасне лікування всіх інфікованих Нр членів родин разом з ініціальним хворим дозволило досягти успішної ерадикації у достовірно вищого відсотку осіб (р<0,05) як за даними інвазивних (гістологічного дослідження гастробіоптатів з бактеріоскопією, CLO-тесту), так і неінвазивних методів оцінки ефективності ерадикації (серологічного моніторингу антигелікобактерних антитіл протягом 12 місяців).

На думку більшості авторів (П.Л. Щербаков с соавт., 1996; В.Т. Ивашкин 1999; Т.Л. Лапина 1999), очевидною є необхідність диференційованого підходу до проведення ерадикаційної терапії у клінічно здорових членів родин, серопозитивних за Нр. На нашу думку, при виявленні Нр-серопозитивності у асимптомних родичів гастроентерологічних хворих слід вважати за доцільне доведення до відома хворих та членів їх родин думки про реальність небезпеки тривалого співіснування з вогнищем інфекції і зменшення ризику реінфікування при проведенні одночасної ерадикації всіх інфікованих членів родин незалежно від наявності чи відсутності клінічних ознак захворювання в них. Як свідчать дані нашого обстеження подібних родин, у абсолютної більшості дітей з діагнозом диспепсії (який був пов’язаний з патологією гастродуоденальної зони), було зафіксовано високі титри антигелікобактерних антитіл Ig G. Що стосується решти обстежених асимптомних дітей (які проживали у родинах з батьками, хворими на ХПГ та ВДПК), то в більшості з них зареєстровано сумнівні – “рубцеві”- титри специфічних антигелікобактерних Ig G (1:20 од/мл і менше): скоріш за все це свідчить про наявність своєрідного “серологічного рубця” внаслідок стикання з Нр в минулому і про успішну елімінацію патогену (V. Blecker et al., 1994; A.F. Cutler et al., 1995). Тому, звичайно (навіть при наявності високих титрів антигелікобактерних Ig G у дітей без клінічних симптомів захворювання), проведення ерадикаційної терапії в цих випадках слід вважати недоцільним, оскільки існує висока ймовірність самовільної спонтанної елімінації Нр у дитячому організмі.

Застосування схеми, що включала омепразол, аугментин та ципрофлоксацин у відповідних дозуваннях дозволило досягти успішної ерадикації у 76,2% осіб. Більша вірогідність появи ряду побічних ефектів, таких як блювання (р<0,05) та фотодерматит (р<0,05), у порівнянні з використанням схеми традиційної тритерапії дозволяє кваліфікувати її як резервну (при виявленні штамів бактерії, резистентних до препаратів класичної методики тритерапії, у курців, а також у тому випадку, коли у минулому вже використовувалися компоненти загальноприйнятої методики тритерапії). При проведенні порівняльної оцінки динаміки зниження середніх титрів (до лікування, на 3, 6 та 12 місяці) виявлено статистично достовірну різницю (р<0,05) між показниками групи А ти В на 6 місяці після проведення ерадикаційної терапії. Останнє дослідження на 12 місяці після лікування проводилося в тих осіб, у яких було зафіксоване достовірне зниження антигелікобактерних Ig G наприкінці першої половини року після лікування. За результатами останнього серологічного аналізу у пацієнтів групи А виявлено, що у 70% успішно пролікованих осіб рівень анти-Нр Ig G залишився достовірно зниженим порівняно з попереднім титром (у 40% осіб він становив 20 од/мл, у 20% антитіла не виявлялися), у 20% пацієнтів рівень антигелікобактерних антитіл знову став дорівнювати тому, що був зафіксований до лікування, а у 10% навіть перевищував попередній. Різке підвищення титру анти-Нр Ig G наприкінці другого півріччя після проведення ерадикації у пацієнтів, у яких спостерігалося достовірне їх зниження через 6 місяців, може свідчити про реінфікування Нр. За результатами останнього серологічного аналізу крові пацієнтів групи В на 12 місяці після лікування виявлено, що лише в 20% титри