МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
ІМ. П.Л. ШУПИКА

КАВЕРІНА ВІКТОРІЯ ОЛЕКСІЇВНА

УДК 618.146–002–08: 616–053.84+618.16–002

ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ЕНДОМЕТРІОЗУ ВАГІНАЛЬНОЇ ЧАСТИНИ ШИЙКИ МАТКИ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ З БАКТЕРІАЛЬНИМ ВАГІНОЗОМ

14.01.01 акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
Чайка Володимир Кирилович,
Донецький державний медичний університет
ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Коханевич Євгенія Вікторівна,
Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри

акушерства та гінекології № 2

доктор медичних наук, професор
Іванюта Сергій Орестович,
Національний медичний університет ім. академіка
О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 3

Провідна установа: Львівський державний медичний університет
ім. Д. Галицького МОЗ України, кафедра акушерства
та гінекології № 2, м. Львів

Захист дисертації відбудеться 29 січня 2003 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 26.12.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент РОМАНЕНКО Т.Г.

between clinical manifestations and functional state of immune and hormonal systems, was studied, a mathematical model of treatment optimization was developed, a scheme of using immunocorrectors and hormonal preparations depending on parameters of immune and hormonal systems was substantiated, proposed and introduced. A comparative characteristic of clinicolaboratory and immunological indices after treatment performed according to proposed schemes was given. 128 women with endometriosis of vaginal part of cervix uteri and clinical signs of bacterial vaginosis aged 18-44 and 35 healthy women were examined.

Depending on peculiarities of cericovaginal microflora and presence of endometriosis of cervix uteri the patients were divided into groups: the basic group included 61 women with endometriosis of cervix uteri and signs of bacterial vaginosis; the group of comparison consisted of 67 women which in its turn was divided into two groups. In 1 group there were woman with endometriosis of vaginal part of cervix uteri (34 women), in 2 group - 33 women with bacterial vaginosis. The control group included 35 healthy women.

It is established, that in ECU with bacterial vaginosis the state of general and local immunity which influences the peculiarities of clinical course of main disease changes and it may indicate a possibility of new pathogenetic approaches in treatment.

A mathematical model of therapy optimization in endometriosis of cervix uteri depending on changes of some parameters (immunological, hormonal and clinical) was developed. On the basis of researches performed a scheme of using inductor interferone (cycloferone) is scientifically substantiated. The use of proposed schemes allows to achieve clinical healing in 80,0 % of patients, bacteriological one in 96,7 % and to decrease the incidence of relapses by 2,9 times. The developed schemes of treatment are introduced into practice.

Key words: endometriosis of vaginal part of cervix uteri, bacterial vaginosis, general and local immunity, treatment.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У структурі гінекологічних захворювань ендометріоз займає 3-є місце після запальних захворювань і фіброміоми матки
[О.Н. Андрієва, 1997]. Захворювання має тривалий і рецедивуючий перебіг, нерідко приводить до порушення репродуктивного здоров'я, зниження працездатності [Є.В. Коханевич, 1998]. За даними різних авторів від 7 до 50% жінок репродуктивного віку страждають ендометріозом [О.Н. Андрієва, 1997, Л.В. Адамян, В.І. Кулаков, 1998, А.І. Давидов, 1995, Г.А. Савицький із співав., 1997, А.Н. Стрижаков, А.І. Давидов, 1996]. Встановлено, що 30–40% хворих ендометріозом страждають безплідністю, а в той же час у 6–25% жінок з безплідністю виявляється ендометріоз [Н.І. Волков, 1995, Л.Н. Кузьмічев і співав., 2001, О.Л. Яроцкая, 1995, G.D. Adamson, D. Pasta, 1994]. Ендометріоз шийки матки (ЕШМ) в загальній популяції хворих генітальним ендометріозом складає 24% [Л.В. Адамян, М.В. Бобкова, 1995, В.І. Кулаков із співав., 1994,
Г.А. Савицький із співав., 1997, J. Evers, 1994].

Однією з особливостей ендометріозу піхвової частини шийки матки є його безсимптомний перебіг і те, що розвиток зазначеної патології часто відбувається на фоні запальних захворювань, гормональних порушень і супроводжується зміною біоценозу піхви (піхвовий дисбактеріоз), зниженням місцевого імунітету [Є.В. Коханевич із співав., 1997, 2000, П.С. Русакевич, 1998]. В даний час дисбактеріоз піхви розглядають як бактеріальний вагіноз (БВ). Зміни, що відбуваються на фоні гормональних порушень, зменшення глікогену в багатошаровому плоскому епітелії знижують функціональну активність лактобактерій, зменшується їхня кількість (аж до повного зникнення), що є неспецифічним чинником захисту організму – приймає участь у підтримці імунітету [Б.М. Венцківський із співав., 1999, Л.К. Глазкова, Н.М. Герасимова, 1996, В.Н. Прилепська, Г.Р. Байрамові, 1996, А.А. Суханова, 2001]. Лактобактерії стимулюють лімфоідний апарат, синтез імуноглобулінів, інтерферону, підвищують активність лізоциму, перешкоджають проникненню патогенних бактерій [Г.І. Герасимович із співав., 1998, Е.Ф. Кіра, 1995, В.І. Кисіна, 1998;].

Порушення мікробіоценозу піхви при БВ затрудняють місцеве лікування ендометріозу піхвової частини шийки матки і можуть приводити до виникнення різних ускладнень і рецидивів захворювання [А.С. Анкирська, 1995, 1997;
Е.Л. Бакаєв із співав., 2000, В.Н. Прилепська, 1996, 2000].

Однак, залишається нерозкритим механізм виникнення і розвитку ендометріозу піхвової частини шийки матки. Не вивчена роль порушення мікробіоценозу шиєчно-вагінальної екосистеми, як фактора неспецифічного захисту організму в патології цього захворювання. Роботи, присвячені зміні стану імунної системи при зовнішньому ендометріозі нечисленні, суперечливі
[Л.Х. Варданян із співав., 1992, С.А. Марчук, 1991, М.М. Попов із співав., 2000, С.О. Сальков із співав., 1997, D.H. Barlow із співав., 1995]. У доступній літературі нами не виявлено досліджень, присвячених імунному статусу при ЕШМ.

Проблема лікування ендометріозу відноситься до однієї з найбільш складних у сучасній гінекології, незважаючи на наявні численні дослідження. Застосовуються хірургічні (у тому числі з використанням різних фізичних факторів), гормональні методи лікування ендометріозу піхвової частини шийки матки, однак їхня порівняльна оцінка, а також можливості їхнього комплексного використання залишаються маловивченими [В.П. Баскаков, 1990, В.Н. Запорожан і співав., 1999, Е.В. Коханевич із співав., 2000, R.W. Backmann, 1994]. Нечисленні роботи присвячені імунокоригуючій терапії хворих зовнішнім ендометріозом, причому серед них не зустрічаються дослідження зв'язані з проблемою поєднання ЕШМ і БВ (В.П. Федотова, 2001, А.Л. Ковалева, 1999, І.Б. Манухін і співав., 1993, М.К. Туманян, 1998].

З огляду на актуальність проблеми лікування гінекологічних хворих з ЕШМ поєднаного з БВ з позиції збереження репродуктивного здоров'я, вивчення взаємозв'язку стану системного і місцевого імунітету, гормонального фону з клінічними проявами і особливістю мікробного біоценозу шиєчно-вагінальної екосистеми, розробка науково обґрунтованої терапії викликає великий практичний інтерес.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом державної програми “Безпечне материнство – від зачаття до народження” МОЗ України (№ держ. реєстрації 0197V002121, шифр теми 97.06.17), яка включає розробку комплексу лікувально-профілактичних заходів, що сприяли б підвищенню безпечності материнства і поліпшенню здоров’я породіль і немовлят, та є фрагментом національної програми “Планування сім’ї” (1995).

Метою дослідження є підвищення ефективності лікування ендометріозу піхвової частини шийки матки в поєднані з БВ у жінок репродуктивного віку шляхом розробки і впровадження раціональних схем з використанням імунокоригуючої терапії.

Задачі дослідження.

1. Встановити частоту поєднання ЕШМ з БВ серед жінок репродуктивного віку, вивчити особливості мікробіоценозу шиєчно-вагінальної екосистеми у цих хворих.

2. Вивчити репродуктивний анамнез та клінічний перебіг ЕШМ поєднаного з БВ у жінок репродуктивного віку.

3. Вивчити і проаналізувати рівень гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ, пролактину), статевих гормонів (естрадіолу та прогестерону) у пацієнтів репродуктивного віку з ЕШМ і БВ.

4. Проаналізувати стан імунітету в хворих з ЕШМ і БВ.

5. Встановити роль гормональної та імунологічної відповіді у розвитку клінічного перебігу ЕШМ поєднаного з БВ.

6. Розробити та впровадити в клінічну практику науково-обґрунтовану схему лікування з використанням імунокоригуючої терапії у жінок з ЕШМ при БВ.

Об’єкт дослідження – ендометріоз вагінальної частини шийки матки у жінок репродуктивного віку з бактеріальним вагінозом.

Предмет дослідження – гормональні та імунологічні показники у пацієнток з ендометріозом вагінальної частини шийки матки поєднаним з бактеріальним вагінозом

Методи дослідження: клінічні, кольпоскопічні, мікробіологічні та цитологічні, гормональні, імунологічні та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлена частота поєднання ЕШМ із БВ у жінок репродуктивного віку.

Вперше вивчено стан клітинного, гуморального та місцевого імунітету у жінок репродуктивного віку з ЕШМ у поєднанні з БВ.

Вперше у жінок з ЕШМ і БВ запропоновано тест розподілу на різні рівні імунного і гормонального реагування. Чутливість його становить – 87,4%, специфічність – 89,7%, прогностична ефективність тесту – 88,3%.

Вперше розроблена, науково обґрунтована і впроваджена схема застосування імунокоректорів у лікуванні ендометріозу піхвової частини шийки матки в поєднанні з БВ у жінок репродуктивного віку в залежності від показників імунної та гормональної системи, що дозволило досягти клінічного ефекту у 80,0% хворих, знизити частоту рецидивів у 2,9 рази.

Практичне значення отриманих результатів. В результаті вивчення параметрів неспецифічного системного і місцевого імунітету, рівня статевих і гонадотропних гормонів сироватки крові у жінок з ендометріозом піхвової частини шийки матки поєднаного з БВ, науково-обґрунтована необхідність оптимального застосування імунокоригуючих препаратів у комплексі з кріотерапією і гормональним лікуванням, що дозволило підвищити ефективність лікування і знизити частоту рецидивів. Результати впроваджені в практику гінекологічних відділень і жіночих консультацій Донецької області і в Донецькому регіональному центрі охорони материнства і дитинства.

Особистий внесок здобувача. Проведено обстеження 128 жінок репродуктивного віку з порушенням шиєчно-вагінального біотопу і 35 здорових жінок. Вивчено стан мікрофлори та морфоцитологічну характеристику стану піхви і шийки матки.

Виділено групи жінок з ЕШМ, БВ та в поєднанні ЕШМ і БВ. Вивчено репродуктивний анамнез, клінічний перебіг, стан системного та місцевого імунітету, рівень статевих і гонадотропних гормонів на 7 і 21 дні менструального циклу. Розроблено математичну модель оптимізації лікування і виділені групи з різними рівнями імунного та гормонального реагування. Розроблено схему застосування індуктора інтерферону в лікуванні жінок з ЕШМ поєднаного з БВ, в залежності від рівня імунного та гормонального статусу. Проліковано 31 жінку по стандартній та 30 жінок за розробленою схемою. Виконано статистичну обробку отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи визначені на засіданні Українського товариства інфектологів в акушерстві і гінекології
(м. Донецьк, 1999); ХХ Всесвітньому Конгресі по акушерству і гінекології (Копенгаген, Данія, 1997), на загальній Українсько–Німецькій науково-практичній конференції акушерів–гінекологів (м. Донецьк, 1996), на 1-му Міжнародному конгресі “Актуальні проблеми інфектології в акушерстві і гінекології” (м. Донецьк, 1998), на 2-му Міжнародному Конгресі “Актуальні проблеми інфектології в акушерстві і гінекології” (м. Донецьк, 1999), на 3-му Міжнародному Конгресі “Актуальні проблеми інфектології в акушерстві і гінекології” (м. Одеса, 2000).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 12 робіт, з яких 4 статті в часописах затверджених ВАК України, 2 – тезах конференцій і семінарів, 2 – у розділах навчальних посібників.

Обсяг і структура дисертації. Роботу викладено на ___ сторінках тексту, яка складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 156 вітчизняних, російськомовних та зарубіжних джерел. Робота ілюстрована 36 таблицями та 6 рисунками, які займають 20 сторінок.

Висловлюю глибоку подяку зав. кафедрою медичної інформатики з курсом педагогіки та психології Київської медичної академії післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика, доктору мед. наук, професору Мінцеру О.П. за консультативну допомогу з питань статистичної обробки и математичного аналізу.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об’єкт та методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилося 128 жінок репродуктивного віку з ЕШМ і БВ та 35 здорових. Поряд із загальнокліничними методами дослідження усім пацієнткам проводилося гінекологічне обстеження, проста та розширена кольпоскопія, цитологічне та мікробіологічне вивчення виділень з піхви та шийки матки, вимір
рН-вагінального вмісту, тест із гідроокисом калію (КОН), мікроскопія нативного мазка, пофарбованого по Граму, ультразвукове сканування органів малого тазу. Для вивчення гормонального статусу проводилося дослідження в сироватці крові гонадотропних (ФСГ, ЛГ, пролактину) і статевих (естрадіолу, прогестерону) гормонів на 7-й і 21-й дні менструального циклу. Клітинний імунітет оцінювали по вмісту СД3, СД4, СД8, СД16, СД22, СД38, ІРІ. Гуморальний по вмісту ЦІК, IgА, IgМ, IgG та місцевий імунітет по вмісту IgA, IgM, IgG у цервікальному слизу. Статистична обробка здійснювалася звичайним методом варіаційної статистики.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. В результаті дослідження ознаки бактеріального вагінозу були виявлені у 33 жінок (20,2%). У 34 (20,9%) пацієнток був виявлений ендометріоз піхвової частини шийки матки, у 61 (37,4%) - ендометріоз шийки матки поєднаний з бактеріальним вагінозом. Для ендометріозу піхвової частини шийки матки в поєднанні з бактеріальним вагінозом характерні більш виражені зміни мікробіоценозу і рН-вміст піхви, чим при окремому перебігу БВ чи ЕШМ. Характерне зменшення молочно-кислих бактерій, збільшення кількості десквамаційного епітелію, полімікробний характер флори з перевагою урогенітальної мікоплазми у 70,4% обстежених, причому M.Hominis у 29,5%, U.Urealyticum у 40,9%, різкий зсув рН піхвового вмісту в лужний бік (5,3 – 6,0).

В залежності від особливостей шиєчно-вагінальної мікрофлори і наявності ендометріозу шийки матки пацієнтки були розділені на групи. Основна група включала 61 жінку репродуктивного віку з ендометріозом піхвової частини шийки матки і ознаками бактеріального вагінозу. Група порівняння складалася з 67 жінок, що у свою чергу були розділені на дві підгрупи. У 1 підгрупу ввійшли жінки з ендометріозом піхвової частини шийки матки (34 пацієнтки), у 2 підгрупу – 33 жінки з бактеріальним вагінозом. Контрольна група представлена 35 здоровими пацієнтками.

Обстежені жінки були віком від 18 до 44 років. Переважною віковою категорією була 26 - 39 років, яка склала в контрольній групі 48,6%, в основній – 41,0%, в групі порівняння - 41,2 та 48,5% відповідно. За сімейним станом більшість жінок перебували в шлюбі. В контрольній групі – 60,0%, в основній – 70,5%, в групі порівняння – 67,6 та 63,6% відповідно.

За соціальним статусом переважали жінки робітниці – 39,3% в основній, в групі порівняння: 47,1% в 1 підгрупі та 45,5% в 2 підгрупі, 37,1% в контрольній групі. Звертає на себе увагу високий процент жінок службовців (29,5; 26,5; 30,3 і 28,6% відповідно). Вік початку менструації 12–14 років склав 80,3% у жінок з ЕШМ поєднаного з бактеріальним вагінозом, 88,6% в контрольній групі, а в групі порівняння - 73,5% та 63,6% відповідно. Звертають на себе увагу зміни в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі, які виявлялися в 75,4% в вигляді нерегулярних менструацій в основній групі, в контрольній - у 8,6%, в групі порівняння у 44,1% та 9,1% обстежених відповідно (р<0,05). У жінок з ЕШМ поєднаним з БВ серед порушень менструального циклу часто спостерігалися альгоменорея в 80,3% випадках, кров'янисті “шоколадні” виділення перед і після менструації в 32,8%, гіперменорея в 19,7%.

Звертає на себе увагу той факт, що при поєднанні ЕШМ з бактеріальним вагінозом запальні захворювання органів малого таза виявлено у всіх хворих, в групі порівняння – 73,% та 36,4% відповідно (р<0,05). Причому 62,3% становили захворювання, що передаються статевим шляхом, ведуче місце належить хламідійній інфекції - 50,8%. Слід зазначити високу частоту патології шийки матки в анамнезі у жінок основної групи в 50,8%, в 1 підгрупі групи порівняння в 91,2%, а в контрольній в 8,9% (р<0,05). Тривалість цих захворювань становила більше одного року (49,2%), що зумовило широке застосування діатермо-коагуляції шийки матки у 58,1%.

Виникнення ЕШМ може бути зв'язане з травмами шийки матки після пологів, абортів. Невдало завершені вагітності (самовільний аборт, завмерла вагітність, невиношування вагітності з накладенням циркулярного шва на шийку матки) склали 98,4% в групі жінок при поєднані ЕШМ з БВ, а при ЕШМ - 32,4% (р<0,05). З них самовільні аборти терміном до 12 тижнів вагітності зустрічалися частіше в основній групі - 60,7%, що вище ніж в контрольній – 2,9% (р<0,05), а після 12 тижнів у 19,7% у жінок з ЕШМ та БВ в порівнянні з групою жінок з ЕШМ (р<0,05).

У 86,9% жінок основної групи були скарги на патологічні виділення з статевих шляхів з неприємним запахом, що підсилювались в перед- і постменструальному періоді, у 32,8% – кров'янисті “шоколадного” виду виділення в перед- і постменструальний період, у 80,3% – альгоменорея.

Патологічні зміни на шийці матки виявлено у 70,5% жінок з ЕШМ і бактеріальним вагінозом, що було вище в порівнянні з іншими групами (р<0,05), з них ектопія циліндричного епітелію – 18,%, цервіцит – 9,8%, доброякісна зона трансформації – 27,9%, лейкоплакія – 4,9%, дисплазія багатошарового плоского епітелію – 1,6%, дисплазія метаплазованого епітелію - 8,2%.

У формуванні ендометріоїдних гетеротопій велике значення мають і гормональні зміни. Аналізуючи рівень статевих гормонів у жінок з ЕШМ і бактеріальним вагінозом у сироватці крові встановлено, що найбільш часто зустрічаються зміни в секреції статевих гормонів на 7 день менструального циклу (гіперестрогенемія – 39,3%; гіперпрогестеронемія – 50,8%). У той час як середнє значення естрадіолу було трохи нижче, ніж у контрольній і в 2 підгрупі з групи порівняння і складало 99,798+7,500 пг/мл (р>0,05). Рівень прогестерону склав 1,613+0,336 нг/мл, що було більше в порівнянні з контролем та 2 підгрупою, але нижче значення в 1 підгрупі з групи порівняння (р<0,05). При вивченні гонадотропних гормонів (ФСГ, ЛГ, пролактин) на 7 день менструального циклу було виявлене збільшення концентрації ФСГ до рівня 5,525+0,722 IU\L у жінок з ЕШМ поєднаного з бактеріальним вагінозом і в групі порівняння в жінок з ЕШМ (5,062+0,548 IU\L) ніж у контрольній (2,911+0,214 IU\L) і в 2 підгрупі з групи порівняння (2,918+0,117 IU\L) (р<0,05). Значення ЛГ в основній групі (10,210+0,346 IU\L) та в 1 підгрупі з групи порівняння (10,782+1,945 IU\L) було вище проти контролю (6,334+0,463 IU\L) і 2 підгрупи з групи порівняння (5,473+0,329 IU\L) (р<0,05). Концентрація пролактину вірогідно не відрізнялася між групами (р>0,05). Вивчення рівня статевих гормонів на 21 день менструального циклу показало, що значення естрадіолу (129,364+8,898 пг/мл) у жінок основної групи було вище чим у жінок контрольної групи (р<0,05), але не відрізнялося від значень, що були в пацієнток з ЕШМ (р>0,05). У жінок з ЕШМ і бактеріальним вагінозом спостерігалося падіння прогестерону (8,582+2,248 пг/мл) стосовно інших груп (р<0,05).

Вивчення імунологічного стану підтвердило положення про наявність при ЕШМ Т-клітинного імунодефіциту, зниження активності Т-лімфоцитів (СД38) при одночасній активізації В-лімфоцитів (СД22) . Нами встановлене зниження відсоткового вмісту Т-лімфоцитів (СД3) у жінок з ЕШМ до 61,85+0,95% (р<0,05) і незначне підвищення - при поєднанні ЕШМ з БВ до 70,25+1,49% у порівнянні з контролем (р>0,05). У пацієнток з бактеріальним вагінозом спостерігається зниження даного показника (59,64+2,91%) (р<0,05). Значне підвищення
Т-хелперів (СД4) відзначається у хворих з ЕШМ поєднаного з БВ (31,97+1,48%) (р<0,05). У пацієнтів з ЕШМ змін не спостерігалося. Достовірне зменшення рівня Т-хелперів виявлялося при БВ (24,36+1,36%) (р<0,05). Зниження Т-супресорів (СД8) відзначалося у жінок з ЕШМ (20,09+1,20%) (р<0,05) і при ЕШМ у поєднанні з бактеріальним вагінозом (25,33+0,73%) (р<0,05). У хворих з бактеріальним вагінозом його зниження було більш вираженим (21,55+1,50%) (р<0,05). При ЕШМ нами виявлено підвищення імунорегуляторного індексу (ІРІ) до 1,43+0,14, а при поєднані ЕШМ з бактеріальним вагінозом до 1,26+0,06 (р<0,05). Нами виявлені наступні зміни NK-кліток (СД16) у обстежених жінок. Підвищення активності (СД16) виявлено у пацієнток з ЕШМ у поєднанні з бактеріальним вагінозом (12,97+0,50%) і зниження в хворих як з ЕШМ (10,85+0,41%) так і з бактеріальним вагінозом (10,00+0,21%) (р<0,05). У жінок з ЕШМ, поєднаним з бактеріальним вагінозом і у жінок з ЕШМ активність
Т-лімфоцитів (СД38) була зниженою (20,20+0,37% і 19,15+1,52% відповідно), у той час як у пацієнток із БВ спостерігалося підвищення їхньої активності (22,18+1,20%) у порівнянні з основною групою і 1 підгрупою (р<0,05).

Нами виявлено збільшення процентного вмісту В-лімфоцитів (СД22) до 13,18+0,43% при ЕШМ на фоні бактеріального вагінозу і зниження у пацієнток з ЕШМ (10,44+0,15%), а так само з бактеріальним вагінозом до10,00+0,56 (р<0,05). Встановлено наступні зміни гуморальної ланки імунітету в обстежених пацієнток. При поєднанні ЕШМ з бактеріальним вагінозом діагностовано найбільш виражене зниження сироваткових IgА на 29,7% у порівнянні з контролем (р<0,05). У жінок з ЕШМ вміст IgА у сироватці крові було нижче на 28,8% (р<0,05), при бактеріальному вагінозі нижче на 18,1% і склало 1,70+0,27г/л (р<0,05).

Значне зниження рівня IgМ у крові, на 36,4% у порівнянні зі здоровими , спостерігалося при БВ (1,52+0,25 г/л) (р<0,05). При ЕШМ вміст IgМ (2,04+0,09 г/л) був на 15% нижче (р<0,05), а при поєднанні ЕШМ і БВ не виявлено змін. Падіння концентрації IgА і IgM у сироватці крові супроводжувалося достовірним зниженням IgG у жінок з ЕШМ на 22,9% (р<0,05), у той час як у жінок із БВ залишалося незмінним (р>0,05). У жінок з ЕШМ поєднаним з бактеріальним вагінозом концентрація сироваткових IgG не відрізнялася від норми.

Істотні зміни відбувалися на рівні місцевого імунітету. У жінок з ЕШМ у поєднанні з бактеріальним вагінозом виявлене збільшення концентрації IgA у цервікальному слизу (головного фактора місцевого захисту) в 5,5 разів і в 4 рази - у жінок з ЕШМ (р<0,05).

У жінок основної групи і груп порівняння концентрація IgM була вірогідно вище, ніж у здорових жінок, а саме, в основній групі в 375 разів, у групі порівняння в105 і 100 разів відповідно (р<0,05). Вміст IgG у цервікальному слизу збільшувався при ЕШМ поєднаного з бактеріальним вагінозом у 26,5 разів і становив 1,59+0,09 г/л, а при ЕШМ в 45 разів - 2,7+0,01 г/л (р<0,05). У той же час, при БВ (0,16+0,09 г/л) мало місце збільшення IgG тільки в 1,5 рази (р<0,05).

Відповідно до представленого матеріалу, ЕШМ у поєднанні з бактеріальним вагінозом значно змінює стан загальної і місцевої неспецифічної резистентності організму, впливаючи на особливості клінічного перебігу основного захворювання і може вказувати на можливість нових патогенетичних підходів до лікування.

Проведений нами кореляційний аналіз вивчених параметрів показав, що між показниками імунної системи, гормонального статусу і клінічними проявами захворювання існує залежність. Установлено пряму високу кореляцію між процентним вмістом СД3 і СД4 (R=+0,87, p<0,05), СД4 і СД8 (R=+0,75, p<0,05), середню між рівнем СД3 і СД8 (R=+0,65, p<0,05), СД3 і СД16 (R=+0,63, p<0,05), відносним вмістом СД3 і СД22 (R=+0,60, p<0,05), а так само СД3 і IgА у цервікальному слизу (R=+0,62, p<0,62). Середня кореляція існує між показниками СД4 і СД22 (R=+0,62, p<0,05), СД4 і концентрацією IgА у цервікальному слизу (R=+0,60, p<0,05), між процентним вмістом СД8 і СД22 (R=+0,51,p<0,05), а так само між значеннями СД16 і СД22 (R=+0,57, p<0,05), СД16 і оптичною щільністю IgА у цервікальному слизу (R=+0,57, p<0,05). Пряма висока кореляція спостерігається між запаленням придатків матки (аднекситом) і ендометріозом шийки матки (R=+0,80, p<0,05). Установлено середньої виразності зв'язок між клінічними проявами і гормональними змінами, між порушенням менструального циклу і вмістом гонадотропного гормону ЛГ на 7 день менструального циклу (R=+0,52, p<0,05) Середня кореляційна залежність спостерігається між хламідійною інфекцією і ендометріозом шийки матки (R=+0,68, p<0,05). На підставі кореляційного аналізу розроблена математична модель для оптимізації лікування ЕШМ поєднаного з бактеріальним вагінозом в залежності від змін окремих параметрів (імунологічних, гормональних і клінічних), що має наступний вид:

Y= – 0,654+0,081*Е+0,027*П+0,031*СД22+0,204*ПМЦ+0,019*ЛГ7+

+ 0,330* Ендоцервікоз+0,2348*Аднексит+0,256*Хламідійна інфекція

Показники, представлені у формулі:

Е – % вміст еозинофілів,

П – % вміст палочкоядерних лейкоцитів,

СД22 – % вміст В- лімфоцитів,

ЛГ7 – рівень лютеінізуючого гормону на 7 день менструального циклу (IU\L);

ПМЦ – порушення менструального циклу ,

Ендоцервікоз – ектопія циліндричного епітелію шийки матки;

Аднексит – запалення придатків матки;

Хламідійна інфекція – хламідійна інфекція геніталій в анамнезі. Дані показники оцінюються в балах (0 – відсутні; 1 – мають місце).

Y – індекс оптимізації лікування ендометріозу шийки матки.

Використання розробленої формули, на підставі проведеного аналізу ефективності лікування у обстежених хворих, в залежності від величини індексу – Y (2 група – 30 жінок, що одержували запропоноване лікування) і без обліку значень Y, 1 група – 31 жінка, що одержували стандартне лікування), дозволило отримати наступне: у більшості жінок індекс до лікування був > 0,77 (61,3 і 66,7% відповідно). Після проведеного лікування спостерігалося не однакове зниження значень індексу (Y): у 1 групі Y>0,77 склав 48,4%, у 2 групі 23,3%. У 16,1% жінки 1 групи після лікування Y був менше 0,23 і у 46,7% 2 групи.

Зважаючи на високу чутливість тесту (87,4%), специфічність ( 89,7 %), прогностичну ефективність тесту (88,3 %), розроблена формула була покладена в основу розподілу пацієнток з різними рівнями імунного та гормонального реагування і обґрунтування призначення імуннокоректорів (циклоферону) і гормональних препаратів (утрожестан) в комплексній терапії хворих з ЕШМ поєднаного з бактеріальним вагінозом.

Якщо Y>0,77 то спостерігаються виражені імунні і гормональні порушення гомеостозу у жінок репродуктивного віку з ендометріозом шийки матки, показана терапія імунопрепаратами в 2 етапи. Якщо Y=0,23–0,77, то імунні і гормональні відхилення менш виражені при ендометріозі піхвової частини шийки матки, показана імунотерапія в 1 етап.

У запропонованій схемі лікування імунокорекція проводилась у залежності значення Y. Коли Y> 0,77, то імунотерапія проводилося на 1-му етапі (циклофероном по 2 мл (250мг) один раз на добу внутрім’язево на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19-й день курсу лікування), потім з 10 дня призначалися вагінальні аплікації 2% крему кліндаміцина фосфату (Далацин) по 5г 1 раз на добу, протягом 3-х днів, з метою лікування бактеріального вагінозу. Для відновлення біоценозу піхви і профілактика рецидивів БВ застосовували еубіотик вагілак місцево в піхву 1 раз на ніч, №12. Після завершення імунотерапії проводили контрольне імунологічне обстеження. Якщо Y>0,77, то імунокоригуюча терапія повторюється, якщо Y<0,77, то 2 етап імунотерапії продовжується місцево у вигляді зрошень шийки матки і піхви лініментом циклоферону 5% в обсязі 5 мл на протязі 10 днів (для запобігання вільної евакуації препарату з піхви вхід тампонували ватяним тампоном на 2–3 години), призначали після кріодеструкції, через 6 тижнів і після попереднього огляду шийки матки і кольпоскопії.

Всім пацієнткам кріодеструкцію шийки матки проводили в ранню фолікулярну фазу менструального циклу (7-й день), одноразово при робочій температурі наконечника –170- -190С, протягом 4 – 6 хвилин (в залежності від супутніх патологічних змін шийки матки), при досягненні 1–2 ступені чистоти піхвового мазка після завершення лікування бактеріального вагінозу. Для кріотерапії використовувався апарат “Кріо-іней” (Росія). Гормонотерапія (призначалася в одному циклі з фізичним впливом на шийку матки) проводилася протягом 3 менструальних циклів натуральним мікронізованим прогестероном “Утрожестан” по 1 капсулі (100мг.) 2 рази на добу в піхву на протязі 10 днів (з 16 по 26 день менструального циклу) для лікування і профілактики рецидиву ЕШМ.

Якщо Y= 0,23–0,77 , то імунокоригуюча терапія проводилась в 1 етап.

При поєднані ЕШМ з зовнішнім та внутрішнім ендометріозом гормонотерапія (антигонадотропінами, комбінованими естроген-гестагенами або гестагенами) призначалась в залежності від стану гормонального фону, віку та репродуктивного прогнозу.

Оцінка ефективності комплексної терапії проводилася на підставі клінічних даних, об'єктивного огляду, у тому числі розширеної кольпоскопії, аналізу основних параметрів гормонального, імунологічного, бактеріально-цитологічного статусу і аналізу зміни значення індексу оптимізації лікування (Y).

Отримані результати свідчать про зміни під дією імунокоректорів показників імунітету, відновлення мікробіоценозу шиєчно-вагінального біотопу, що вплинуло на клінічну і бактеріологічну вилікованість і дозволило зробити висновок про адекватність запропонованого лікування.

У жінок, після лікування за стандартною схемою зміни показників імунітету не завжди наближалися до рівня контролю, у той час як у жінок що одержували комбіноване лікування з використанням імунокоректора, спостерігалося вирівнювання показників різного ступеня, що наближались до контрольного. Відзначено, що рівень СД3 (66,90+3,20%) зменшується на 5% у порівнянні з групою, що не отримувала лікування (70,25+1,49%) і практично досягає значення контрольного (68,86+2,52%) (p>0,05). Відносний процентний вміст активних Т-лімфоцитів (СД38) збільшувався на 11% проти вихідного (р<0,05) і досяг контрольних цифр. Зменшилися показники СД4, СД22 і ІРІ. Значення СД4 склало 26,02+0,88%, що на 19% менше вихідного 31,97+1,48% (р<0,05) і досягало контрольного рівня 26,86+0,90%. Рівень В-лімфоцитів (СД22) склав 11,043+0,88% та досяг контрольного значення, знизившись від його значення до лікування на 16% (р<0,05). ІРІ (СД4/СД8) зменшився на 21% в порівнянні з групою до лікування (1,26+0,06) і досяг контрольного рівня, склавши 1,00+0,01(р<0,05).

Концентрація IgМ у цервікальному слизу у жінок 1 групи зменшилось в
4,6 рази в порівнянні з групою до лікування, але залишалася вищою в порівнянні з контрольною (р<0,05). В 2 групі було більш виражене падіння ІgМ цервікальному слизу - в 37,5 рази в порівнянні з групою до лікування і у 10 разів вищим залишалося його значення в порівнянні з контрольною групою, а також в 8 разів в порівнянні з 1 групою (р<0,05). Оптична щільність IgG більш суттєво змінювалася у пацієнток 2 групи в порівнянні з вихідним значенням - у 2,4 рази, але була вищою ніж в контрольній групі в 10,8 рази (р<0,05). У порівнянні з
1 групою зміст IgG у 2 групі був нижчим в 1,2 рази (р<0,05).

У жінок з ЕШМ поєднаного з бактеріальним вагінозом, після проведеного лікування стан місцевого імунітету змінювався більш значно після застосування запропонованої схеми лікування, ніж після застосування стандартної. Зміни виявлялися в зниженні IgА у цервікальному слизу до 0,49+0,01г/л у 2 групі і 0,42+0,04г/л у 1 групі (р<0,05), IgМ до 0,10+0,001г/л і 0,81+0,01г/л відповідно 2 і 1 групам (р<0,05). Спостерігалося більш різке зниження IgG так само в 2 групі (0,65+0,02г/л), ніж у 1 групі (0,80+0,01г/л) у порівнянні з вихідним значенням (р<0,05).

Зміни імунного статусу впливали на ефективність лікування. У групі жінок, що одержали лікування за запропонованою схемою, клінічна і бактеріологічна вилікованість склала 80,0%, а в групі жінок, що одержували лікування за стандартною схемою – 51,6%. Частота рецидивів у пацієнток, що одержали лікування за запропонованою схемою склала 10,0% в 2,9 рази менше, в той час як у жінок, що лікувалися по стандартній – 29,0%. (рис. 1, 2).

Рис.1. Клінічна вилікованість у жінок,

які отримували лікування по запропонованій схемі

Рис.2. Клінічна вилікованість у жінок,

які отримували лікування по стандартній схемі

Таким чином, застосування низькомолекулярного індуктора інтерферону – циклоферону, у комплексній терапії, підвищує ефективність лікування хворих ендометріозом шийки матки поєднаного з бактеріальним вагінозом. Проведені дослідження дозволяють рекомендувати використання циклоферону та утрожестану з урахуванням розробленої формули для підвищення ефективності лікування хворих з при поєднанні ендометріозу шийки матки з бактеріальним вагінозом.

ВИСНОВКИ

1. Частота поєднання ЕШМ з БВ серед жінок репродуктивного віку складає 37,4%.

2. В анамнезі у 75,4% жінок з ЕШМ і БВ спостерігається нерегулярний менструальний цикл, у 62,2% – захворювання, що передаються статевим шляхом, з них 50,8% випадків хламідійної етіології. Невдало завершені вагітності і медичні аборти, в результаті яких могла бути травма шийки матки мають місце у 98,4%.

3. Частими клінічними проявами ЕШМ при БВ були: виділення зі статевих шляхів з неприємним запахом, що особливо підсилювалися в перед- і постменструальний період у 86,9%, кров'янисті “шоколадного” виду виділення в перед- і постменструальний період у 32,8%, альгоменорея у 80,3%. У 70,5% хворих виявлені патологічні зміни на шийці матки.

4. У хворих з ЕШМ поєднаного з БВ спостерігаються підвищення рівня ФСГ на 7 день менструального циклу в 1,9 рази, ЛГ у 1,6 рази і прогестерону в 1,8 рази в порівнянні з групою здорових жінок. Поряд з цим виявлений дефіцит прогестерону в 1,8 рази на фоні збільшення рівня естрадіолу в 1,2 рази на 21 день менструального циклу.

5. Імунологічні зміни в клітинній ланці виражаються в підвищенні СД4, тобто Т-лімфоцитів з хелперною активністю при незміненому Т-супресорів Тs (СД8), що приводить до підвищення на 22% імунорегуляторного індексу (ІРІ) та супроводжуються збільшенням В-лімфоцитів (СД22) на 22%, які очевидно, не забезпечують адекватної відповіді в гуморальній ланці імунітету, що і виявляється достовірним зниженням IgА у сироватці крові на 29,7% при незміненому IgМ, IgG. Активізація місцевого імунітету виражається в збільшенні концентрації IgA у 5,5 разів, IgG у 26,5 рази в порівнянні з контрольною групою і поява IgM у цервікальному слизу.

6. Виявлені кореляції між досліджуваними показниками імунітету –
В-лімфоцитами (СД22), гормоном ЛГ та клінічними проявами захворювання, дозволило використовувати їх у розробці математичної моделі оптимізації лікування ЕШМ у жінок репродуктивного віку з БВ у залежності від показників імунної, гормональної системи і клінічних проявів.

Чутливість тесту склала 87,4%, специфічність – 89,7%, прогностична ефективність – 88,3%.

7. Доведено, що застосування запропонованої комбінованої схеми з використанням індуктора інтерферону – циклоферона в лікуванні хворих з ЕШМ поєднаного з БВ на підставі розробленої формули веде до клінічної вилікованості у 80,0% хворих, бактеріологічної - у 96,7% і зменшує частоту рецидивів у 2,9 рази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Вивчення ендометріозу вагінальної частини шийки матки у жінок репродуктивного віку з клінічними ознаками бактеріального вагінозу дозволило встановити ряд закономірностей та дати відповідні рекомендації для втілення в медичну практику.

1. Найбільш прийнятими методами скринінгового обстеження жінок з патологічними процесами шийки матки є проста і разширена кольпоскопія та бактеріо-цитологічне дослідження шийки матки і піхви.

2. Висока частота бактеріального вагінозу у жінок репродуктивного віку з ендометріозом шийки матки сприяла низькій ефективності терапії та високій частоті рецидивів, що вимагає бактеріально-цитологічного обстеження жінок з ЕШМ перед проведенням хірургічного лікування і гормонотерапії. До групи ризику відносяться жінки: з вагінітами (патологічні виділення з статевих шляхів, зміщеня рН піхви в лужну сторону (>4,5); з різноманітними порушеннями репродуктивного здоров’я в тому числі невдало завершені вагітності; запальними захворюваннями в анамнезі; з порушеннями менструального циклу.

3. На підставі вивчення стану імунного та гормонального статусу рекомендується у жінок з ЕШМ поєднаного з БВ для обґрунтування імунокорекції і гормонотерапії проводити обстеження ЛГ на 7 день менструального циклу, В-лімфоцитів, та формули крові з такими показниками як еозінофіли, паличкоядерні лімфоцити.

4. Розроблена формула дозволяє оптимально використати в комплексній терапії імунокоректори

(Y= -0,654+0,081*Е+0,027*П+0,031*СД22+0,204*ПМЦ+0,019*ЛГ+

+0,330* Ендоцервікоз+0,2348*Аднексит+0,256*Хламідійна інфекція ),

де ендоцервікоз, аднексит, хламідійна інфекція вимірюються в балах (1 – має місце; 0 - нема). Якщо Y=0,23 –0,77, то імунотерапія проводиться циклофероном в 1 етап, якщо Y>0,77, то імунотерапія призначається в 2 етапа в комплексній терапії наряду с гормональним лікуванням та деструкцією шийки матки.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.