Міністерство охорони здоров’я України

Національний медичний університет імені О.О.Богомольця

Барна Ольга Миколаївна

УДК 616.127-005.4-055.2-092-07-08-06

Особливості патогенезу, клініки, діагностики та лікування ішемічної хвороби серця у жінок

залежно від факторів ризику

14.01.11 - кардіологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця, м. Київ.

Науковий консультант:

член-кореспондент АМН України, д.мед.н., професор Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, м.Київ

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України, завідувач відділу атеросклерозу та ІХС, м.Харків;

- доктор медичних наук, професор Маньковський Борис Микитович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії та трансплантації ендокринних органів та тканин, МОЗ України, заступник директора з наукової роботи, керівник відділу профілактики та лікування цукрового діабету, м. Київ;

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Поворознюк Владислав Володимирович, Інститут геронтології АМН України, керівник відділу клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату, м. Київ.

Провідна установа:

Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска АМН України», м. Київ.

Захист відбудеться 18.01. 2007 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця за адресою: 01601, м. Київ, проспект Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О. О. Богомольця (01057, м. Київ, вулиця Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий 16.12. 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т.Й.Мальчевська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) є широко поширеним захворюванням, яке в більшості економічно розвинутих країн світу займає провідне місце серед всіх причин захворюваності, смертності, тимчасової та стійкої втрати працездатності. За статистичними даними, упродовж останніх років в Україні ці показники мають тенденцію до зростання. Крім того, смертність від хвороб системи кровообігу в цілому і від ІХС зокрема в Україні значно перевищує середньоєвропейські показники (Амосова К.М., 2004; Нетяженко В.З., 2005; Пархоменко О.М., 2003).

До останнього часу вважали, що ІХС – переважно хвороба чоловіків середнього віку, у зв’язку з чим більшість широкомасштабних досліджень проводилося в чоловічій когорті. Крім того, націленість як лікарів, так і пацієнтів щодо виявлення ІХС у жінок значно занижені, що сприяє заниженій діагностиці даної патології у жіночій популяції (Коваленко В.М., 2005; Abuful A. et al., 2005; . Et al., 2001).

Про актуальність проблеми ІХС у жінок свідчить започаткування у травні 2005 року особливої програми Європейського кардіологічного товариства „Жінка в серці” („Women at Heart”). Ця ініціатива акцентує увагу медичних працівників на зростанні серцево-судинних захворювань (ССЗ) у жінок і сприяє покращенню виявлення та лікування цих захворювань.

У цілому жінки хворіють на ІХС у віці, на 10-15 років старшому, ніж чоловіки. Пізніший початок захворювання пов’язують з дією естрогенів, що виконують антиатерогeнну роль до настання менопаузи, однак в постменопаузі експонента захворюваності жінок на ІХС починає різко зростати, практично наздоганяючи чоловіків при досягненні віку 70 років. Тому у зв’язку із загальним постарінням населення на сьогодні ІХС є найбільш важливою причиною смертності та інвалідності серед жінок старшого віку (Barrett-Connor E.T.et al., 2003; , 2005).

Важливе значення має вивчення патофізіологічних механізмів розвитку ІХС у жінок, особливо тих, які сприяють дестабілізації атеросклеротичного процесу. Однак статеві відмінності таких патофізіологічних процесів практично не вивчені. З’ясування їх може дати можливість диференційованого медикаментозного втручання з пріоритетним впливом не тільки в залежності від варіанту атеросклеротичного ураження, стадії розвитку ІХС і особливостей фармакодинамічної дії препаратів, але й статі пацієнтів (Weisz D., 2004).

Незважаючи на те, що у жінок ІХС виникає пізніше, ніж у чоловіків, часто вона розвивається після тривалої дії факторів ризику (ФР), в тому числі – модифікованих, а це створює передумови для ефективної первинної профілактики. Встановлено (MacIntyre K., 2001; Rosenfeld J., 2000; Schenck-Gustafsson K. еt al., 2000), що поширеність і ФР ІХС мають статеві відмінності. Однак немає однозначності у поглядах на те, як кожен з відомих ФР впливає на перебіг та прогноз ІХС у чоловіків та жінок. В останні роки з’являються поодинокі повідомлення про те, що певні причинно-наслідкові зв’язки існують у жінок між остеопорозом та ІХС (Поворознюк В.В., 2002; Раскина Т.А. и соавт., 2005; ., 2005; ., 2005), хоча механізми цієї залежності потребують подальших досліджень.

Пацієнтки з ІХС жіночої статі мають суттєві відмінності в клінічній картині захворювання (Ильяш М.Г., 1998; Hochman J.S., 1999). Симптоми стенокардії та гострого коронарного синдрому (ГКС) у жінок часто менше виражені та недостатньо специфічні, а розвиток ІХС більш поступовий. Є відмінності у частоті супутніх захворювань у жінок і чоловіків з ІХС. У порівнянні з чоловіками больовий синдром у грудній клітці у жінок частіше пов’язаний з атиповими для ІХС симптомами: болем у животі, задишкою, нудотою і загальною слабістю (D'Antono B., 2003).

Інше дискутабельне і малодосліджене питання вказаної проблеми – труднощі в діагностиці ІХС у жінок. Діагностична достовірність навантажувальних тестів у жінок є нижчою (Roger V.L., 2002; Majstorov V. et al., 2005), оскільки у них виявляється більша частота хибнопозитивних результатів при меншій частоті атеросклерозу при коронарографії (при коронарографії у жінок нормальні коронарні судини виявляються в 3 рази частіше, ніж у чоловіків). Однак не встановлені додаткові критерії, які могли би збільшити діагностичну цінність навантажувальних тестів для діагностики ІХС у жінок.

Аналіз ефективності лікування чоловіків і жінок з ІХС показує, що терапевтичні методи лікування дещо відрізняються (Roeters van Lennep J.E., et al., 2000; Alexander K.P., 2001). Фармакодинаміка та фармакокінетика багатьох фармакологічних середників для лікування ІХС також має статеві відмінності (Cotreau M.M. et al., 2005; Isaacsohn J. et al., 2001; Kam K.W., 2004). Однак диференційовані лікувальні стратегії для лікування ІХС у жінок не розроблені. Важливим також є те, що більшість клінічних досліджень, пов’язаних з проблемою діагностики та лікування ІХС, не включали жінок або включали їх у малих кількостях. Тому можливість використання результатів цих досліджень для лікування жінок залишається сумнівною, оскільки чоловіки та жінки з ІХС мають значні відмінності в факторах ризику, епідеміології, точності діагностичного тестування та ефективності лікування. Тому оптимальні діагностичні та лікувальні стратегії щодо ІХС у жінок дотепер залишаються гіпотетичними. Вирішенню зазначеної проблеми і присвячена дана робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи (НДР) кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця “Особливості перебігу ішемічної хвороби серця у різних категорій хворих” (державний реєстраційний номер 0105U006878, автор була співвиконавцем даної НДР з 2002 по 2006 рік) та НДР кафедри факультетської терапії Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського „Клініко-патогенетичні та морфофункціональні особливості ІХС при супутньому хронічному бронхіті, цукровому діабеті, експериментальному гіпертиреозі, гастродуоденальних виразках та їх диференціальна діагностика” (державний реєстраційний номер 0103U0010017, автор була співвиконавцем даної НДР з 2000 року до 2002 року). Матеріали НДР 0103U0010017 Тернопільського

державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського були використані автором згідно з договором про співпрацю від 15.05.2002 р.

Мета дослідження. На основі вивчення особливостей факторів ризику, патогенетичних чинників, клінічних проявів ІХС у жінок удосконалити діагностику, лікування, первинну та вторинну профілактику хвороби і розробити диференційовані програми прогнозування її перебігу.

Завдання дослідження

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Об’єкт дослідження. Гострі та хронічні форми ІХС за наявності супутніх факторів ризику у жінок.

Предмет дослідження. Особливості патогенетичних, клініко-діагностичних, лікувально-профілактичних і прогностичних підходів при гострих та хронічних формах ІХС у жінок, роль естрогенної недостатності, пов’язаних з нею механізмів та інших ФР у виникненні та прогресуванні ІХС у жінок.

Методи дослідження. У роботі використані дані таких методів дослідження: загальноклінічних, інструментальних (добове холтерівське моніторування ЕКГ (ХМ ЕКГ), СУ ЕКГ з реєстрацією пізніх потенціалів шлуночків (ППШ); навантажувальні тести - велоергометрія (ВЕМ), черезстравохідна електрокардіостимуляція (ЧСЕКС), тредміл-тест, дипіридамолова проба; двофотонна рентгенівська абсорбціометрична денситометрія); лабораторних (параметри ліпідного обміну, гемокоагуляції, маркери запального процесу), імуноферментних (визначення естрадіолу та прогестерону крові). Крім того, проаналізовано результати коронарографічних обстежень. Отримані дані оброблено за допомогою статистичних пакетів „EXCELL” та „STATISTICA 6.0.” з використанням широкого спектру статистичних показників для визначення статевих відмінностей ІХС і для створення багатофакторних моделей несприятливого прогнозу.

Наукова новизна одержаних результатів. За результатами комплексного вивчення основних маркерів атерогенезу і дестабілізації ІХС у чоловіків і жінок встановлено відмінності гемостазу у жінок з ІХС в постменопаузальному періоді. Вперше виявлено, що дестабілізація перебігу ІХС відбувається у жінок на фоні більш виражених коагуляційних порушень, ніж у чоловіків, а також те, що однією з умов для дестабілізації атеросклеротичного процесу у них є вищі, ніж у чоловіків, рівні маркерів запальної реакції. Вперше констатовано той факт, що виражені зміни ліпідного спектра крові виявляються у жінок при настанні менопаузи і за відсутності доведеної ІХС, що може бути одним з початкових патофізіологічних механізмів розвитку ІХС у жінок.

При вивченні результатів навантажувальних тестів у жінок з ІХС вперше встановлено, що додаткові критерії негативних проб, запропоновані автором, можуть зменшити кількість хибнопозитивних результатів, а також те, що дипіридамолова проба повинна бути виключена з арсеналу методів діагностики ІХС у жінок через низьку інформативність та велику кількість побічних ефектів

Виявлено статеві відмінності прогностичного значення ППШ при стабільній стенокардії і вперше запропоновано диференційовані гендерні критерії показників сигнал-усередненої ЕКГ.

Вперше в Україні проведений порівняльний аналіз направлення жінок на коронарографію та особливості даних ангіографічного обстеження, в результаті чого встановлено, що середній діаметр уражених атеросклеротичним процесом коронарних судин у жінок достовірно менший, ніж у чоловіків; у жінок частіше зустрічаються вазоспазм, ураження однієї чи двох артерій і рідше - стовбура лівої коронарної артерії.

Дисертантом вперше виявлено той факт, що у жінок з АГ гіпертрофія міокарда розвивається швидше і частіше має концентричний характер: в результаті у жінок з АГ виявляється більший ступінь діастолічної дисфункції лівого шлуночка і більша вираженість ішемії міокарда за даними навантажувальних тестів.

Встановлено швидше виникнення ФР ІХС при хірургічній менопаузі порівняно з природною і їх швидшу позитивну динаміку під впливом лікування. Вперше виявлено, що прозапальна активність замісної гормональної терапії (ЗГТ) залежить від дозування гормонів, а при використанні фітомодуляторів естрогенових рецепторів вона відсутня. На основі порівняльного вивчення різних методик лікування менопаузальних розладів обґрунтована ефективність і безпечність корекції порушень ліпідного обміну і остеопорозу (остеопенії) модуляторами естрогенових рецепторів і їх переваги за наявності ФР ІХС у порівнянні з іншими методами корекції менопаузальних розладів.

Вперше встановлено, що при наявності остеопорозу і остеопенії значно зростає частота виявлення ФР ІХС та значно погіршується прогноз ІХС.

На основі проведеного статистичного аналізу перебігу різних форм ІХС у жінок і чоловіків, ФР ІХС і несприятливого прогнозу хвороби вперше створено диференційовані моделі багатофакторного прогнозування несприятливих однорічних наслідків гострих і хронічних форм ІХС в осіб різної статі, що дає можливість виділити групи пацієнтів для більш агресивного впливу на фактори ризику.

Практичне значення одержаних результатів. На основі проведених досліджень рекомендовано для повсякденної практики охорони здоров’я при діагностиці ІХС у жінок враховувати, що клінічна картина гострого коронарного синдрому (ГКС) і стабільна стенокардія (ССт) відрізняється у чоловіків і жінок (у жінок частіше еквівалентом стенокардії виступають задишка та порушення ритму, нетипові локалізація та іррадіація болю).

Шляхом встановлення того факту, що навантажувальні тести у жінок мають меншу прогностичну цінність і частіше дають хибнопозитивні результати, рекомендовано при оцінці даних навантажувальних тестів у жінок вважати діагностично значущою депресію ST на 2 мм; аналізувати значення середньої та сумарної ST депресії і частото-коригований показник ST депресії (ST/ЧСС індекс), проводити паралельно холтерівське моніторування ЕКГ разом з навантажувальними тестами. Запропоновані додаткові критерії негативних проб: час виконання навантаження більше 6 хв, максимальна частота серцевих скорочень (ЧСС) більше 150 на хв, час реституції сегмента ST менше 1 хв). У зв’язку зі значною кількістю неінформативних проб і високим відсотком хибнопозитивних результатів рекомендується виключити тест з дипіридамолом з числа діагностичних критеріїв ІХС у жінок.

Розроблено диференційовані критерії оцінки даних СУ ЕКГ у жінок і чоловіків. При оцінці даних СУ ЕКГ у жінок рекомендовано використовувати такі статево кориговані показники: HF QRS- Dauer > 104 ms (замість 114 у чоловіків), RMS (40 ms) < 20 uV, LAH Fd (40 uV) > 38 ms (два з трьох критеріїв). З даного питання отримано деклараційний патент України № 13432 за 2006 р. «Спосіб прогнозування злоякісних порушень ритму у жінок зі стабільними формами ішемічної хвороби серця».

На основі порівняльної характеристики коронарографічних даних та результатів хірургічного лікування обґрунтовано доцільність більш широкого направлення жінок із підозрою на ІХС на коронарографію, а після її підтвердження - на хірургічне лікування. На основі аналізу клінічних діагнозів жінкам із підозрою на ІХС після проведення коронарографії обґрунтовано необхідність проведення ретельної диференціальної діагностики перед направленням жінок на коронарографію, у першу чергу - з остеохондрозом шийно-грудного відділу хребта, постменопаузальною міокардіодистрофією і синдромом Х, особливо – в молодому віці.

У результаті вивчення ефективності та безпечності різних методик корекції менопаузальних розладів та супутніх метаболічних порушень у жінок з ІХС рекомендовано терапію фітомодуляторами естрогенових рецепторів. Ця рекомендація зумовлена несприятливим серцево-судинним впливом ЗГТ (достовірна прозапальна реакція і активація згортальної системи) і їх відсутністю у фітомодуляторів естрогенових рецепторів. Отримано деклараційний патент України «Застосування екстракту циміцифуга рацемоза як засобу для корекції метаболічних порушень клімактеричного періоду у жінок» (№ 13431, 2006 р.).

Розроблено диференційовані багатофакторні прогностичні моделі для чоловіків та жінок, які використовуються для виділення груп високого ризику розвитку подій протягом 1 року спостереження. Проведена перевірка роботи даних моделей на окремих вибірках підтверджує їх високе прогностичне значення і можливість використання в клінічній практиці для виділення груп високого ризику і проведення у цих категорій пацієнтів більш ретельного спостереження і вторинної профілактики ІХС з урахуванням статевих особливостей.

Впровадження результатів у практику. Практичні рекомендації, що базуються на основних положеннях дисертації, впроваджені у практику профільних відділень Дорожної клінічної лікарні № 2 станції Київ, Тернопільської обласної клінічної лікарні, Лікувально-консультативного центру Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського, Львівської лікарні швидкої допомоги, Львівської міської лікарні № 5, Вінницького обласного центру радіаційного захисту населення, УНДІ реабілітації інвалідів. Крім того, результати роботи впроваджено в науково-педагогічний процес на кафедрах пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця, внутрішньої терапії Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського, терапії медичного факультету Вінницького Національного медичного університету імені М.І.Пирогова, пропедевтики внутрішніх хвороб Львівського Національного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача в отримання наукових результатів полягає у виборі напрямку та методів дослідження; визначенні і відборі груп хворих, що аналізувалися; формулюванні мети та завдань дослідження; проведенні значної частини клінічних, інструментальних (ХМ ЕКГ, ВЕМ, ЧСЕКС, ЕхоКГ, визначення ППШ, денситометрія) та лабораторних обстежень; в аналізі, узагальненні та статистичній обробці отриманих результатів, формулюванні висновків та практичних рекомендацій, у підготовці наукових даних до публікації. Дисертантом особисто розроблено оригінальну систему різнобічного статистичного аналізу з вибором різнопланових методів і показників залежно від характеристик аналізованих сукупностей. Дисертант виконувала свої спостереження під час роботи в кардіологічних відділах Тернопільської обласної клінічної лікарні (де вона безпосередньо вела пацієнтів і працювала як консультант) і Дорожної клінічної лікарні № 2 станції Київ (де консультувала у відділеннях і Центрі здоров’я жінки). Дисертант також була одним із ініціаторів і організаторів комплексної програми „Жінка в менопаузі”, що проводилась на базі Тернопільського лікувально-консультативного центру (договір про співпрацю від 15.05.2002 р.). Щодо розділу з хірургічних методів діагностики та лікування ІХС у жінок, то дисертант спостерігала за виконанням декількох коронарографічних обстежень, а також самостійно провела аналіз архівних даних залежно від статі згідно з договором про співробітництво з Інститутом серцево-судинної хірургії імені М.М.Амосова АМН України від 17.10.2004 р.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей на наступних конференціях, з’їздах, симпозіумах: VІ Конгрес кардіологів України (Київ, 2000); науково-практична конференція “Новітні досягнення в діагностиці та лікуванні захворювань внутрішніх органів” (Київ, 2001), науково-практична конференція “Новітні досягнення в діагностиці та лікуванні захворювань внутрішніх органів” (Одеса, 2001), ІІІ Зимова школа лікаря-інтерніста (Яремча, 2002), науково-практична конференція “Актуальні питання клінічної фармакології в практиці лікаря внутрішніх хвороб” (Рівне, 2003), науково-практична конференція “Сучасні підходи до діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Донецьк, 2003), науково-практична конференція “Досягнення сучасної фармакотерапії – для лікарів внутрішньої медицини” (Київ, 2003), науково-практична конференція “Клінічна фармакологія і фармакотерапія захворювань внутрішніх органів: досягнення і перспективи” (Харків, 2003), науково-практична конференція “Міжнародні стандарти лікування та їх впровадження в повсякденну практику лікаря внутрішньої медицини” (Дніпропетровськ, 2003), науково-практична конференція “Актуальні питання клінічної фармакології в практиці лікаря внутрішньої медицини” (Луцьк, 2004), науково-практична конференція “Сучасні підходи до діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Запоріжжя, 2004), науково-практична конференція ”Актуальні питання клінічної фармакології в практиці лікаря внутрішньої медицини” (Одеса, 2004), Всеукраїнська науково-практична конференція “Новини клінічної фармакології – лікарю-інтерністу” (Київ, 2004), Міжнародна навчально-освітня програма “Супутні захворювання у кардіологічних хворих: досягнення інтегративної медицини” (Київ, 2004), І Національний Конгрес лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005).

Апробацію дисертації було проведено на засіданні апробаційної вченої ради Національного медичного університету імені О.О.Богомольця “Загальні питання терапії”.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 44 наукові праці, із них - 35 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 деклараційних патенти України 15 тез (13 тез та 4 статті не увійшли до списку літератури) в збірниках наукових праць, матеріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій, у тому числі 4 - у закордонних виданнях.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладений на 443 сторінках машинописного тексту, з яких 102 сторінки займають додатки і список літератури; містить 78 таблиць та ілюстрований 44 рисунками. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису методик дослідження, 9 розділів результатів власних досліджень, висновків та практичних рекомендацій. Бібліографічний покажчик літератури містить 519 наукових джерел, з яких 102 роботи - кирилицею та 417 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Проспективне спостереження проводилось протягом 1 року за когортою, що складалася з 457 хворих із діагнозом ГКС, які були госпіталізовані у блок інтенсивної терапії кардіологічного відділення Тернопільської обласної клінічної лікарні протягом 1998-2000 років (156 - з нестабільною стенокардією (НС), 138 - з інфарктом міокарда (ІМ) без елевації сегмента ST і 118 - з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST). Під спостереженням знаходилося також 222 пацієнти зі стабільною стенокардією, які були обстежені на базі кардіологічного відділу тієї ж лікувальної установи. Для вивчення особливостей коронарографічного обстеження у жінок, а також особливостей хірургічного лікування ІХС в жіночій когорті проведено аналіз медичної документації 303 хворих на базі Інституту серцево-судинної хірургії імені М.М.Амосова АМН України. Крім пацієнтів з ІХС, було обстежено 98 жінок з хірургічною та природною менопаузою (на базі Академічного консультативно-лікувального центру Тернопільського медичного університету імені І.Я.Горбачевського) для вивчення ролі естрогенної недостатності як специфічного ФР ІХС в жіночій популяції, а також з’ясування можливого її впливу на виникнення і перебіг ІХС у жінок. Крім того, для вирішення окремих поставлених завдань проведений аналіз додаткових груп пацієнтів. Контрольну групу склали: 20 здорових чоловіків, 20 здорових жінок у пременопаузі і 20 жінок у постменопаузі.

Первинне обстеження хворих з ГКС проводилось в стаціонарних умовах; пацієнтів зі ССт - в стаціонарних або амбулаторних умовах. Повторне обстеження хворих проводилось для з’ясування віддаленого наслідку (в середньому через 1 рік після їх виписки з стаціонару по телефону або при амбулаторному огляді). При цьому враховували такі наслідки: смерть, розвиток НС, ІМ, розвиток або прогресування серцевої недостатності (СН), проведення хірургічних втручань з приводі ІХС, інсульт і транзиторні ішемічні атаки, госпіталізація, розвиток постійної фібриляції передсердь (ФП).

Діагноз Q-ІМ встановлювали відповідно до вимог Європейського Товариства кардіологів (2003) щодо визначення і лікування гострого ІМ з підйомом сегмента ST. Діагноз не Q-ІМ і НС встановлювали відповідно до вимог Керівництва Європейського Товариства кардіологів (2002). Діагноз ССт виставляли на основі Керівництва Американського Товариства кардіологів (2002). Для оцінки ступеня тяжкості клімактеричного синдрому (КС) використовували індекс Купермана і класифікацію О.М.Вихляєвої (1987), в основу якої покладено кількість припливів на добу.

Аналіз даних проводили за допомогою контрольних карт, в які вносили паспортні, антропометричні дані, фактори ризику, особливості розвитку та перебігу захворювання, в тому числі ускладнення, лабораторні та інструментальні обстеження, програми лікування та реабілітації, а також дані про виходи захворювання протягом 1 року. Всі дані з карт обстеження хворих заносили до бази даних, створеної у програмі STATISTICA 6.0.

В дослідженні були використані дані, отримані в рамках клініко-інструментального обстеження пацієнтів (ЕКГ у 12 відведеннях; функцiональний стан мiокарда, ступінь гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), а також показники внутрiшньосерцевої та центральної гемодинамiки - за даними ЕхоКГ на апараті “Aloka – 2000” (Японія); діагностика ішемії – за даними навантажувальних та фармакологічних тестів – ВЕМ, тредміл-тесту та дипіридамолової проби; оцінка серцевого ритму та динаміки сегмента ST - за даними 24-годинного холтерівського моніторування ЕКГ на системі “Еpicardia 2500 Holter System” фірми “Hellige” (Німеччина) з використанням двох двополюсних відведень; холтерівське моніторування ЕКГ для оцінки серцевого ритму та ішемії). Дисертантом також було виконано ЧСЕКС для вивчення коронарного резерву та реєстрацію СУ-ЕКГ з виділенням ППШ, які визначали в ортогональних відведеннях за Франком X, Y, Z на автоматизованому діагностичному комплексі “Монітор”(Росія).

Ступінь остеопенії або остеопорозу характеризували на основі визначення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) за методом подвійної рентгенівської абсорбціометрії на абсорбціометрі ДРХ-А фірми LUNAR (Швейцарія). Визначення проводили в поперековому відділі хребта (L1-L4) в передньозадній проекції.

Для аналізу стану системи гемостазу використовували комплекс параметрів, що характеризують: згортальну систему (АЧТЧ та ТЧ як маркери внутрішнього шляху згортування, ПТЧ - як маркер зовнішнього шляху, фібриноген – який, крім того, оцінювали як маркер запальної реакції); фібринолітичну систему (Хагеман-залежний фібриноліз і час еуглобулінового лізису); антикоагулянтну активність (антитромбін ІІІ, плазміноген, протеїн С). Досліджували основні показники ліпідного обміну: ХС, ТГ, ХС ЛПНГ і ХС ЛПВГ на аналізаторі ФП-900 (Фінляндія). Вміст ХС ЛПНГ розраховували за формулою Фрідвальда. Коефіцієнт атерогенності визначали за формулою А.Н. Клімова.

Лікування пацієнтів проводили відповідно до встановлених стандартів (на основі вказаних вище Керівництв) лікування ІМ з елевацією сегмента ST, ІМ без елевації сегмента ST, НС. Для аналізу враховували використання антитромбоцитарних препаратів (переважно аспірину), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, нітратів (в/в та per os), -адреноблокаторів, антагоністів кальцію, статинів, непрямих антикоагулянтів, гепарину (в/в та підшкірно), низькомолекулярних гепаринів, а також тромболізису при ІМ з елевацією сегмента ST та хірургічних втручань. Для корекції менопаузальних розладів у різних категорій хворих використовували декілька методик: ЗГТ для лікування вегетативних проявів клімактеричного синдрому і остеопорозу, а також після операції двобічної оваріоектомії; фітомодулятор естрогенових рецепторів клімадинон (екстракт циміцифуги рацемози).

Отримані дані обробляли за допомогою статистичних пакетів „EXCELL” та „STATISTICA 6.0.” Достовірність відмінностей між групами визначались за t-критерієм Стьюдента у випадках великої кількості спостережень аналізованих параметрів та за наявності правильного розподілу величин. Різницю параметрів, що порівнювали за двома точками, вважали достовірною при P< 0,05. Оскільки проведений аналіз у більшості випадків не підтверджував гіпотезу про нормальний розподіл показників, використовували методи непараметричної статистики. Порівняння показників між групами проводили за допомогою непараметричного U-тесту Манн-Уітні та точним критерієм Фішера. Тест ж2 використовували для порівняння відсоткових співвідношень. Також був використаний послідовний аналіз Вальда з визначенням міри інформативності Кульбака та виведенням показника відносного ризику (Relative risk, RR) події з 95% довірчим інтервалом, який характеризує значущість окремих факторів для виникнення комбінованої кінцевої точки (ККТ), яка включала: смерть, госпіталізацію, виникнення ГКС, інсульту або транзиторної ішемічної атаки, фібриляції/тріпотіння передсердь, СН (або погіршення її ФК). На основі дискримінантного аналізу проведено багатофакторний (у тому числі двофакторний), в результаті чого створені багатофакторні моделі несприятливого прогнозу для чоловіків та жінок з ГКС та ССт. Коефіцієнт кореляції між показниками вираховувався за рядами Спірмана.

Результати дослідження.

Для з’ясування деяких патофізіологічних механізмів виникнення та дестабілізації ІХС вивчено стан системи гемостазу у жінок в пре- і постменопаузі за наявності стабільних та гострих форм ІХС. Визначення параметрів гемостазу проведено у 25 жінок віком 37-62 роки (11 – з хірургічною менопаузою після проведення двобічної оваріоектомії з приводу різних гінекологічних захворювань, крім злоякісних новоутворень; 14 – з природною менопаузою). Встановлено, що значних змін у коагулянтній і антикоагулянтній системах при настанні менопаузи не відбувається, проте при хірургічній менопаузі значною мірою страждає система фібринолізу (табл.1): Хагеман-залежний фібриноліз був

Таблиця 1

Показники гемостазу у жінок з природною та хірургічною менопаузою

Показники | Здорові жінки пременопаузального віку, контроль (n=15) | Жінки з природною менопаузою

(n=14) | Жінки з хірургічною менопаузою

(n=11)

АЧТЧ, с | 48,5 + 1,7 | 44,3 + 2,8 * | 41,4 + 2,3 *

ТЧ, с | 15,5 + 0,8 | 14,9 + 0,9 | 14,0 + 1.0 *

ПТЧ, с | 17,4 + 0,6 | 15,0 + 0,9 * | 16,3 + 0,9 *

ФГ, г/л | 2,91 + 0,75 | 3,20 + 0,34 * | 3,67 + 0,32 *

Антитромбін ІІІ, % | 92,7 + 5,9 | 89,7 + 6,9 * | 83,0 + 7,9 *

Протеїн С, % | 94,9 + 6,4 | 92,5 + 7,3 | 91,6 + 9,4 *

ЧЕЛ, хв | 189,5 +12,3 | 209,8 + 15,7 * | 256,0 + 14,4 *

Плазміноген, % | 95,7 + 6,0 | 82,7 + 9,2 * | 76,9 + 10,2 *

Ха-фібриноліз, % | 14,1 + 1,9 | 18,3 + 1,6 * | 21,0 + 2,2 *

* - відмінність показника від групи контролю достовірна за точним критерієм Фішера

у 1,5 рази меншим (P<0,05) за показники контролю. Такий дисбаланс різних ланок системи гемостазу може бути одним із пускових механізмів розвитку початкових атеросклеротичних змін у жінок у постменопаузі. Практично за всіма показниками зміни вираженіші при хірургічній менопаузі, тому остання (без проведення відповідної замісної терапії) повинна розглядатися як більш вагомий фактор ризику ІХС у жінок порівняно із природною.

З метою вивчення особливостей системи гемостазу у жінок зі стабільними формами ІХС були обстежені три групи пацієнтів: 10 жінок зі ССт напруження ІІ-ІІІ ФК в період пременопаузи, 14 жінок зі ССт напруження ІІ-ІІІ ФК в період постменопаузи, 16 чоловіків зі ССт ІІ-ІІІ ФК. Крім того, була сформована група порівняння – 25 здорових жінок у період постменопаузи; контрольну групу склали 15 здорових жінок зі збереженою менструальною функцією. Встановлено, що як у чоловіків, так і у жінок з ІХС спостерігається активація згортальної системи крові (табл.2). Показник АЧТЧ був меншим у всіх групах порівняно із контролем (це вказує на активацію згортальної системи при ІХС незалежно від статі), вміст фібриногену в сироватці крові жінок з ІХС в постменопаузі перевищував контрольне значення у 1, 7 рази (Р < 0,05). У жінок посилення коагуляції перебігає з вираженішою активацією зовнішнього шляху згортування (за даними ПТЧ). Для жінок, порівняно з чоловіками, більш значними були зміни системи фібринолізу, причому ці відмінності тісно корелювали з наявністю менопаузи. У жінок вищими були рівні фібриногену, який не лише виступає маркером посилення коагуляції, але також проявом активації прозапальної ланки атерогенезу.

Таблиця 2

Показники гемостазу та маркерів запальної відповіді у хворих зі ССт та ГКС

Показники | І група,

жінки зі ССт, пременопауза

(n=10) | І а група,

жінки з ГКС, пременопауза (n=12) | ІІ група,

жінки зі ССт, постмено-пауза(n=14) | ІІ а група,

жінки з ГКС, постменопауза (n=15) | ІІІ група,

чоловіки зі ССт (n=16) | ІІІ а група,

чоловіки

з ГКС (n=16)

АЧТЧ, с | 41,9 ± 1,0 * | 37,5 ± 1,1 * | 38,1 ± 0,6 * | 27,1 ± 0,5 * | 34,2 ± 0,3 | 30,2 ± 0,3

ТЧ, с | 14,1 ± 1,2 * | 11,5 ± 1,2 | 12,5 ± 1,1 | 10,6 ± 1,5 * | 12,9 ± 1,2 | 12,0 ± 1,7

ПТЧ, с | 15,1 ± 0,8 * | 13,1 ± 0,3 * | 13,9 ± 0,9 * | 11,5 ± 0,2 * | 16,9 ± 1,2 | 16,8 ± 0,2

ФГ, г/л | 4,02 ± 0,55 * | 4,49 ± 0,75* | 4,98 ± 0,32 * | 5,42 ± 0,69 * | 3,87 ± 0,39 | 4,85 ± 0,61

АТ ІІІ, % | 84,9 ± 4,2 * | 76,9 ± 5,1 * | 79,3 ± 3,6 * | 72,5 ± 1,7 * | 61,4± 5,0 * | 56,4 ± 2,3

Протеїн С,% | 88,6 ± 8,4 * | 106,9±10,4 * | 75,0 ± 5,8 * | 112,5±10,7 * | 82,0 ± 6,1 * | 99,0 ± 8,1

ЧЕЛ, хв. | 259,0±17,4 * | 281,4 ± 15,0 | 304,2 ± 15,1 | 353,5±14,8 * | 275,7± 12,0 | 295,8±15,6

СРП, мг/л | 3,22±0,28 | 3,57± 0,30* | 3,81± 0,33 * | 4,02± 0,43 * | 3,05± 0,30 | 3,45± 0,31

* - відмінність показника між чоловіками та жінками достовірна за точним критерієм Фішера

Визначення параметрів гемостазу при дестабілізації ІХС показало, що у жінок з ГКС в пременопаузі виявляється достовірне посилення згортальної системи крові за достовірного пригнічення антикоагулянтної та фібринолітичної активності. Значне посилення згортальної системи відбувається у жінок з активацією не лише зовнішнього, але і внутрішнього шляху (більше виражене, ніж у чоловіків з ГКС), особливо – підвищення рівня фібриногену (у 1,9 разу порівняно з контролем, P<0,05). Щодо антикоагулянтної системи, то її зміни більше виражені у чоловіків, тоді як зміни фібринолітичного потенціалу – у жінок.

Встановлено також, що відмінності між показниками гемостазу при хронічних та гострих формах ІХС більше виражені у жінок, що може свідчити про важливішу роль змін системи гемостазу у жінок у дестабілізації ІХС в жіночій когорті.

Було також продемонстровано, що серед хворих з ІХС жінки мали вищі базові рівні С-реактивного протеїну (СРП), ніж чоловіки. Ця закономірність виявлялася при ССт і більшою мірою – при ГКС, що може вказувати на особливу роль гострофазових запальних реакцій у жінок при дестабілізації ІХС. У жінок виявлене зростання СРП і ФГ, пов’язане з постменопаузою. Рівень СРП у жінок за наявності стабільної ІХС в постменопаузі був навіть вищим, ніж у чоловіків з ГКС, на 10%, і ніж у жінок з ГКС в пременопаузі (на 8%). Відомо, що СРП є реагентом гострої фази, який виробляється у печінці та має тісну кореляцію з фібриногеном, іншим реагентом гострої фази. Наші знахідки стосовно СРП мають певні аналогії з іншими спостереженнями про роль фібриногену як маркера ризику ІХС та ГКС у постменопаузальних жінок, які показали, що жінки з дефіцитом естрогенів мали вищі рівні фібриногену, ніж чоловіки. Крім того, нами встановлено, що рівні СРП не залежали від наявності ЦД, гіперхолестеринемії, попереднього ІМ в анамнезі. Вищі рівні мали пацієнти з АГ (Р=0,001), пацієнти, які отримували діуретики, та курці (Р=0,002).

Окреме дослідження було присвячене порушенням ліпідного обміну в порівняльному аспекті у жінок у пременопаузі без ІХС, жінок з ІХС у пре- і постменопаузі, а також чоловіків без ІХС та з ІХС. Встановлено, що вже в період постменопаузи в організмі жінки відбуваються атерогенні зміни ліпопротеїдів. ІХС в молодому віці у жінок розвивається за умов високих рівнів як атерогенних, так і антиатерогенних ліпопротеїдів, однак рівень ТГ в цьому випадку є дещо вищим, ніж у жінок з ІХС в період постменопаузи (1,48 + 0,11 ммоль/л і 1,39+ 0,15, P>0,05). Найвищий рівень атерогенності крові спостерігається у жінок з ІХС в період постменопаузи. Разом з тим недостовірно вищий, ніж у чоловіків, рівень ЛПВГ, залишається у жінок впродовж усього життя (3,54 + 0,13 ммоль/л в пременопаузі, 3,44 + 0,24 - в постменопаузі і 3,38 + 0,24 - у чоловіків).

За нашими даними, вік жінок зі ССт був на 11 років більшим, ніж у чоловіків (P< 0,05). Серед обстежених ССт була більш характерною для чоловіків віком 40-69 років і жінок 50 років і більше. У жінок ССт частіше перебігає на фоні АГ, ЦД, також характернішою для жінок є наявність порушень ліпідного обміну (табл.3). Ці стани є не лише ФР ІХС, а й створюють фон, що визначає тяжчий перебіг ІХС. У чоловіків зі ССт частіше виявляли такий ФР, як паління (31,8% проти 7,14% у жінок P< 0,05) і пов’язану з цим більшу поширеність ХОЗЛ, характернішою була поширеність атеросклеротичного процесу на інші, крім коронарного, басейни.

Таблиця 3

Поширеність фонової патології у пацієнтів зі стабільною стенокардією (%)

Патологія | Група | Статистичний показник

Жінки | Чоловіки | Точний кри-терій Фішера |

Р

АГ | 59,82 | 39.09 | 11.249 | 0,001

ЦД | 24.11 | 17.27 | 4.678 | 0.003

Гіперліпідемія | 61,61 | 39.09 | 12. 624 | 0,001

ХОЗЛ | 6.76 | 12.16 | 3.802 | 0.047

Порушення мозкового кровообігу | 18.90 | 28,01 | 7.965 | 0.002

Атеросклероз судин нижніх кінцівок | 8.04 | 12.31 | 4.800 | 0.007

Клінічно ССт у чоловіків проявлялася частіше розвитком типового больового синдрому (P<0,0001), тоді як у жінок частіше еквівалентом ССт виступали задишка (38,56% проти 14,87 %, P<0,0001), нетипова локалізація, характер та іррадіація болю і порушення ритму (в 1,5 рази, Р=0,003), у жінок зі ССт в період постменопаузи на 40% частіше, ніж у чоловіків, реєструвалась безбольова ішемія міокарда за даними діагностичних тестів. Частота СН суттєво не відрізняється у чоловіків і жінок зі ССт, проте вища у жінок ФВ (50% і 45% у чоловіків, Р=0,0005) за практично однакової частоти СН підтверджує більший відсоток розвитку її за діастолічним типом. Той факт, що попередній ІМ частіше виникав у чоловіків, а летальність від нього більшою була у жінок, може свідчити на користь клінічного феномену тяжчого перебігу ІХС в жіночій популяції. Такі особливості зумовлюють складність клінічної діагностики стабільної стенокардії у жінок і повинні враховуватись лікарями при обстеженні даної категорії пацієнтів.

Летальність і частота розвитку ГКС при ССт були достовірно вищими у