МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ЛУБНА АМІР ЮСЕФ ХУРАНІ

УДК: 618.39-06:618.15-022/-085.322-084-092.4/9

Профілактика післяабортних ускладнень при генітальному інфікуванні з використанням фітотерапевтичних засобів

(клініко-експериментальне дослідження)

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів - 2002

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі акушерства та гінекології ФПДО Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Пирогова Віра Іванівна

завідувач кафедри акушерства та гінекології

факультету післядипломної освіти Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Хміль Стефан Володимирович, Тернопільська державна медична академія імені І. Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології медичного факультету

доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1, м. Київ

Захист відбудеться 07.09.2002 р. о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському державному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000, Львів, вул. Січових Стрільців, 6)

Автореферат розіслано 20.07.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Попович А.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження. Одним з чинників, які значною мірою впливають на стан репродуктивного здоров'я жінок, є аборти. Хоча показник використання контрацептивів виріс за останні п'ять років, у всьому світі щорічно робиться 26 – 30 мільйонів абортів [S.Henshaw, E.Morrow, 1990; С. Salter і співавт., 1996; WHO, 1994; А. Brandrup – Lukanow, 2000]. Згідно параграфу 8.25 Плану дії Міжнародної Каїрської конференції з питань народонаселення та розвитку “Аборт ні в якому випадку не повинен вважатися методом планування сім'ї. У випадках, коли аборт не суперечить закону, він має бути безпечним. У всіх випадках жінки повинні мати доступ до кваліфікованої допомоги, щоб подолати можливі ускладнення, які виникли внаслідок аборту” [МКНР, 1994].

Штучне переривання вагітності справляє вкрай несприятливий вплив на здоров'я жінки і є однією з основних причин гінекологічної захворюваності та наступного порушення генеративної функції [В.И.Кулаков і співавт., 1987; А.А.Зелинский, 1992; Ю.П.Вдовиченко, 1995, 1997; М.П.Веропотвелян і співавт., 1996; Я.П. Сольський і співавт., 1996, 1997; В.П.Квашенко, 1999; М. Ахаладзе, Т. Ахаладзе, 2000; Н.Я.Жилка і співавт., 2001; WHO, 1994; G.R.Huggins, V.E.Cullins, 1999]. Захворюваність, спричинена абортом, складає від 5% до 35%, а материнська смертність коливається від 1.2 до 4.9 на 100000 абортів [В.Ф. Бодяжина, Б.Л.Гуртовой, 1990; В.Ф.Волгіна, Б.Л. Гуртовой, 1990; В.Н. Серов і співавт., 1997; L.Heisterberg, 1988; WHO, 1993; J.M.Paxman, 1993; M.Sood, Y.Juneja, U.Goyal, 1995].

Незважаючи на дослідження, присвячені попередженню запальних післяабортних ускладнень, частота їх залишається значною – від 8% до 14% за даними різних авторів [П. Г. Жученко і співавт., 1988; О. О. Зелінський, 1992; WHO, 1994; Сольський Я.П. і співавт., 1996, 1997; В.Н. Серов і співавт., 1997; Н.Я.Жилка і співавт., 2001]. Тільки у 1999 році в Україні у 14,1% жінок після аборту розвинулися ускладнення, що потребували медичного лікування, з них 37,4% жінок вимагали повторної госпіталізації [Н.Я.Жилка і співавт., 2001]. Потенційними збудниками запальних процесів геніталій можуть бути різноманітні мікроорганізми, які є представниками резидентної вагінальної мікрофлори. Неушкоджені тканини статевих органів досить стійкі до бактеріальних інфекцій, проте хірургічна травма створює умови для забруднення порожнини матки представниками ендогенної флори, її активізації та розмноження [С.Д.Воропаєва і співавт., 1992; Н.В.Косей, 1997; В.Ф.Нагорна, Н.В.Тюєва, 1998; В.І.Бушанський, 2000; І.С.Гайдаш і співавт., 2001].

Застосування антибіотиків широкого спектру дії для профілактики гнійно-запальних процесів після проведення штучних абортів без проведення попередньої бактеріологічної якісної та кількісної верифікації вагінальної флори призводить до виникнення суттєвих змін у біоценозі піхви, розвитку дисбактеріозу, появи резистентних штамів мікроорганізмів, алергізації організму, кандидозу. Необхідно приймати до уваги, що в умовах соціально-економічної кризи частина жіночого населення живе в умовах мінімального рівня забезпеченості і не спроможна забезпечити себе якісними і ефективними медикаментами для профілактики і лікування післяабортних ускладнень. Перспективним напрямом попередження післяабортних ускладнень має бути, на нашу думку, місцеве застосування антисептичних та фітопрепаратів, здатних ефективно деконтамінувати слизові. В той же час є тільки поодинокі роботи, присвячені даному питанню [М.М.Васильев і співавт., 1996; Д. Н. Чувашкин і співавт., 2000; H.Enzelberger і співавт., 1995; J.-C.Colau, 1997; P.Verhoest і співавт., 1999], відсутні дослідження можливості та ефективності застосування з метою деконтамінації слизових екстрактів офіцінальних лікарських рослин.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти лікарів та провізорів Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького, № держреєстрації 0197 U 000744.

Мета дослідження – підвищити ефективність профілактики післяабортних гнійно-септичних ускладнень шляхом клініко-експериментальних досліджень антимікробних властивостей фітопрепаратів та місцевих антисептичних засобів.

Задачі дослідження:

1. Отримати медико-соціальну характеристику жінок, що перенесли операцію артифіціального аборту шляхом анкетування та вивчити структуру і частоту післяабортних ускладнень на основі ретроспективного аналізу історій хвороб та карт переривання вагітності.

2. Вивчити мікробіоценоз піхви, стан місцевого імунітету у жінок перед проведенням артифіціального аборту та в динаміці післяабортного періоду.

3. Клініко-експериментально дослідити антимікробні властивості екстрактів лікарських рослин – бадану, шавлії, перстачу прямостоячого, ехінацеї пурпурової та місцевих антисептичних препаратів.

4. Розробити та вивчити клінічну ефективність профілактики запальних післяабортних ускладнень шляхом деконтамінації слизових з використанням фітопрепаратів офіцінальних лікарських рослин та місцевих антисептичних препаратів.

Об'єкт дослідження: жінки, які переривають вагітність шляхом операції артифіціального аборту.

Предмет дослідження: антимікробні властивості лікарських рослин, стан мікробіоценозу піхви, профілактика післяабортних гнійно-септичних ускладнень.

Методи дослідження: Для досягнення поставленої мети в роботі використані анкетування жінок, клінічні, ультразвукові, бактеріологічні, біохімічні, імунологічні дослідження, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше проведено клініко-експериментальне дослідження антимікробних властивостей екстрактів офіцінальних лікарських рослин (бадану товстолистого, шавлії лікарської, перстачу прямостоячого, ехінацеї пурпурової).

Досліджено зв'язок між станом мікробіоценозу піхви, характером генітального інфікування, станом місцевого імунітету, рівнем прозапальних цитокінів та термінами і важкістю виникнення гнійно-запальних ускладнень після абортів.

Вперше досліджено вплив екстрактів офіцінальних лікарських рослин (бадану товстолистого, шавлії лікарської, перстачу прямостоячого, ехінацеї пурпурової) на показники локального імунітету та мікробіоценоз піхви. Вперше проведено порівняльне дослідження впливу на резидентну генітальну флору антисептичних засобів місцевої дії та екстрактів лікарських рослин.

Показано направленість змін місцевого імунітету при різних ступенях дисбіозу піхви та в процесі передопераційної деконтамінації слизових статевих органів.

Вперше досліджено зміни про- та протизапальних цитокінів у сироватці крові жінок після проведення артифіціального аборту.

Обґрунтовано та запропоновано диференційований підхід до профілактики післяабортних гнійно-септичних ускладнень. Вперше на основі клініко-параклінічних досліджень розроблено комплекс профілактичних заходів для попередження післяабортних ускладнень із застосуванням екстрактів офіцінальних лікарських рослин (бадан товстолистий, шавлія лікарська, перстач прямостоячий).

Удосконалено принципи профілактики післяабортних запальних ускладнень із застосуванням диференційованого підходу до місцевої деконтамінації слизових генітального тракту.

Розроблено та апробовано у клініці патогенетично обґрунтовані комплекси профілактики післяабортних запальних ускладнень та доведено їх клінічну ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене клініко-експериментальне дослідження антимікробних властивостей екстрактів офіцінальних лікарських рослин (бадану товстолистого, шавлії лікарської, перстачу прямостоячого, ехінацеї пурпурової) дає підставу для проведення подальшого дослідження вказаних рослин для створення лікарських засобів. Активізація чинників місцевого імунітету та диференційований вплив екстрактів офіцінальних лікарських рослин (бадану товстолистого, шавлії лікарської, перстачу прямостоячого, ехінацеї пурпурової) на складники мікробіоценозу піхви дозволяють широко використовувати вказані екстракти у профілактиці та лікуванні запалень нижнього відділу геніталій. Застосування диференційованого принципу місцевої деконтамінації слизових генітального тракту перед проведенням внутрішньоматкових втручань дає можливість знизити кількість запальних ускладнень після проведення артифіціального аборту. Запропоновані принципи профілактики післяабортних запальних ускладнень із застосуванням диференційованого підходу до місцевої деконтамінації слизових генітального тракту використовуються у роботі гінекологічних відділів та жіночих консультацій м. Львова та області, м. Луцька та Волинської області. Теоретичні положення та практичні рекомендації використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства та гінекології післядипломної освіти лікарів Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Дисертанткою особисто проведено анкетування жінок, ретроспективний аналіз історій переривання вагітності; самостійно проводилося клініко-параклінічне обстеження пацієнток; відбір проб для бактеріологічного обстеження. В проведенні дослідження антимікробних властивостей препаратів лікарських рослин, мікробіологічних дослідженнях до, в процесі та після санації пацієнток дисертант приймала безпосередню участь.

Наукові положення та результати, що виносяться на захист, отримані автором особисто. В роботах, виконаних у співавторстві, дисертанту належить проведення клініко-лабораторного обстеження жінок, опрацювання та аналіз результатів.

Автором особисто вивчена ефективність запропонованих методів профілактики післяабортних ускладнень, проведені аналіз та статистична обробка всіх отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження у практику та відображення в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на І міжнародному конгресі "Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии" (Донецьк, 1998); ІІ міжнародному конгресі "Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии" ( Донецьк, 1999); VII з'їзді дерматовенерологів України (Київ, 1999); V національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999); міжобласній науково-практичній конференції "Антибіотикопрофілактика в хірургії (Львів, 1999); ХІV Европейському конгресі асоціації акушерів-гінекологів (Гранада, Іспанія, 1999); науково-практичній конференції асоціації акушерів-гінекологів України (Ужгород, 1999); симпозіумі з міжнародною участю "Бесплодие: вспомогательные репродуктивные технологии 2000" (Київ, 1999); 3-му міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених (Тернопіль, 1999); ІV Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю лікарів-гінекологів дитячого та підліткового віку (Чернівці, 2000); на засіданні Львівської обласної асоціації акушерів-гінекологів (2000); на спільному засіданні кафедри акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького, Львівського обласного державного перинатального центру, науково-дослідного інституту спадкової патології (2001); І Українській науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001); міжнародній конференції “Хірургічний сепсис” (Львів, 2001).

Публікації. Основні результати дисертаційного дослідження представлені у 21 друкованій праці, з них 5 статей у фахових наукових журналах, затверджених ВАК України (3 самостійних), в матеріалах та тезах – 13 робіт.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 186 друкованих сторінках. Обсяг основного тексту складає 125 сторінок і включає вступ, огляд літератури, характеристику матеріалів та методів дослідження, 4 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел (322 джерела, з них 155 – іноземних). Робота ілюстрована 16 рисунками та 33 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. У відповідності до поставленої мети та задач дослідження на першому етапі роботи проведено ретроспективний аналіз 250 історій переривання вагітності, які проводились у гінекологічних відділеннях міських лікарень та госпрозрахункових гінекологічних відділеннях м. Львова у 1997 - 2000 рр.

Протягом 1998-1999 року проведено анкетне опитування 350 жінок перед проведенням та через 6 місяців після операції артифіціального аборту у госпрозрахункових гінекологічних відділеннях м. Львова. Опитувальник містив питання соціально-економічного, медико-біологічного, мотиваційного характеру. Завданням цього етапу роботи було отримання медико-соціальної характеристики жінок, що переривали вагітність шляхом артифіціального аборту, для більш ефективної розробки заходів, спрямованих на профілактику післяабортних ускладнень.

На другому етапі роботи проведено комплексне обстеження 219 жінок, які у терміни вагітності 5-11 тижнів звернулись у державні та госпрозрахункові гінекологічні стаціонари для переривання вагітності методом артифіціального аборту. Добір пацієнток для обстеження проводився методом “сліпої” вибірки. Обстеження та спостереження за пацієнтками здійснювали в амбулаторних умовах.

Критерієм розподілу обстежених жінок на групи був характер проведеної перед оперативним втручанням деконтамінації слизових статевих органів.

Першу основну групу склали 86 жінок, яким проводилась деконтамінація слизових геніталій з використанням екстрактів лікарських рослин. У другу основну групу включено 62 жінки, які з метою передопераційної підготовки отримували місцеву терапію антисептичним препаратом “Бетадин”(“EGIS”, Угорщина). Групу порівняння склали 34 жінки, які в післяабортному періоді профілактично отримували антибіотики. У контрольну групу ввійшли 37 жінок, яким обробка піхви та шийки матки перед операцією артифіціального аборту проводилась однократно антисептиком - 5% розчином хлоргексидину глюконату і не застосовувались антибактеріальні препарати у післяабортному періоді.

Проводилися рутинні лабораторні, гінекологічні та клінічні дослідження за стандартними методами, бімануальне гінекологічне дослідження в динаміці, ультразвукове обстеження за показами.

Бактеріологічне дослідження включало у себе визначення видового складу та популяційного рівня мікрофлори біотопу піхви. Ідентифікація виділених чистих культур аеробів та анаеробів проводилася за морфологічними, культуральними, біохімічними властивостями загальноприйнятими методиками [Дж. Хоулт і співавт., 1997]. Анаеробні умови створювалися за допомогою системи GasPak. Для оцінки частоти виявлення популяцій мікроорганізмів у досліджуваному матеріалі використовували показник частоти виявлення (Рі), який розраховували за співвідношенням числа штамів даного виду до загальної кількості штамів, що виділені у обстежених хворих.

Діагностики трихомоніазу проводили шляхом мікроскопії нативних та забарвлених метиленовим синім препаратів [Мавров І.І. і співавт., 2000]. Виділення, культивування, ідентифікацію та кількісний облік мікоплазм проводили на рідких поживних середовищах з кольоровим індикатором рН та селективних щільних середовищах [Мавров І.І., 1995]. Бактеріальний вагіноз діагностували за проведеними рН-метрією, амінотестом [R.Аmsel et al., 1983] та бактеріоскопією піхвового вмісту (виявлення “ключових” клітин) [Мавров І.І. і співавт., 2000]. рН піхвового вмісту визначали паперовим індикатором виробництва Merk Sharp&Dohme, США.

Виявлення антигенів хламідій та протихламідійних антитіл IgG та IgА проводили імуноферментним методом у зішкрябах зі слизових цервікального каналу та уретри та сироватці крові жінок (набори для ІФА ЗАО, Вектор Бест, Росія та тест-системи SeroCT, Savyon, Ізраіль) [Мавров І.І. і співавт., 2000].

Для кількісного дослідження мікрофлори піхви у 1 мл виділень використовували розведення виділень від 1:10 до 1:1010, які готували за допомогою фізіологічного розчину (для анаеробів з додаванням гемолізованої крові у розведенні 1:10 на пробу). Оцінку стану біоценозу піхви проводили за співвідношенням кількості виділених штамів лактобацил та патогенних мікроорганізмів [Соколова К.Я. і співавт., 1988].

Концентрації IgA, IgM, IgG у сироватці крові, SIgA, IgA, IgM, IgG у цервікальному слизу визначали методом радіальної імунодифузії [Manchini і співавт.,1965] із використанням стандартних моноспецифічних антисироваток. Концентрацію цитокінів IL-4, IL-6 у сироватці крові визначали твердофазним імуноферментним методом подвійних антитіл (набори реагентів ProCon IL-4 та ProCon IL-6, ТОВ “Протеиновый контур” - Росія, Санкт-Петербург) за стандартною методикою з кон'югатом пероксидази хрону у якості індикаторного компоненту. Активність зв'язаної пероксидази вимірювали на автоматичному фотометрі для мікропланшет. За даними фотометрії стандартних взірців будували калібровочні графіки, за якими визначали концентрацію IL-4 та IL-6 у досліджуваних взірцях.

Статистична обробка результатів експериментальних та клінічних досліджень проводилась з використанням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Місrosoft Excel 5.0.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Дані, отримані на першому етапі дослідження, показали, що 91,7% жінок, які вдаються до операції штучного переривання вагітності, знаходяться у розквіті репродуктивного періоду, при цьому 22,3% є молодшими за 19 років. Серед останніх частота переривання шляхом штучного аборту першої вагітності складає 75,6%. Серед всіх опитаних жінок відсоток тих, які ще не народжували і звертаються за перериванням вагітності вдруге або втретє, складає 40%. Одним з чинників, що спонукають жінок до переривання непланованої вагітності, є соціально-економічні проблеми у родині. Соціальний статус жінок справляє суттєвий вплив на використання методів контрацепції, проведення обстеження перед операцією переривання вагітності та методи профілактики запальних ускладнень після аборту. Протягом шести місяців після проведеного штучного переривання вагітності у 37,6% опитаних жінок розвинулися ускладнення запального характеру, при цьому стаціонарного лікування потребували 38,3%. У той же час офіційно зареєстровано як запальні ускладнення після аборту тільки 2 випадки (1,6%) стаціонарного лікування ендометриту.

Аналіз історій переривання вагітності та дані анкетування показали як недостатній ступінь обстеження жінок перед проведенням артифіціального аборту, так і практичну відсутність профілактичних заходів при наявності у 38,4% жінок ФЗШМ та у 44% - інших чинників ризику запальних післяабортних ускладнень. Тільки 12,3% жінок за рекомендацією лікарів за 3-6 днів до проведення артифіціального аборту застосовували “Кліон-Д”, “Гінальгін” для санації піхви. Після переривання вагітності 63,2% жінкам був рекомендований пероральний прийом антибіотиків, однак рекомендацій лікарів дотримувались менше половини, що було однією з причин розвитку хронічного запалення придатків у 40,0 %.

При обстеженні на другому етапі роботи 219 жінок у 34,7% жінок діагностовано ФЗШМ. “Керовані” та “некеровані” чинники ризику розвитку запальних ускладнень [Т.Б.Трубіна, 2000] зустрічалися у обстежених жінок всіх груп приблизно з однаковою частотою (від 1,68 чинника у групі порівняння до 2,07 у ІІ основній групі). У 40,6% жінок в анамнезі перенесені запальні захворювання геніталій. На особливу увагу заслуговує той факт, що тільки у 20,1% усіх обстежених не виявлено жодного чинника ризику розвитку післяабортних гнійно-септичних ускладнень. У той же час у 68,6% жінок були наявні два і більше чинники ризику розвитку запальних ускладнень після аборту. Особливо небезпечним є те, що в умовах надання медичних послуг з переривання вагітності в приватних та госпрозрахункових медичних закладах “керовані” чинники (наявність бактеріального вагінозу, інфікування збудниками, які передаються переважно статевим шляхом) перетворюються на “некеровані”, оскільки відсутніми є необхідні мікробіологічні обстеження та відповідна санація нижніх відділів геніталій.

Стан нормоценозу піхви діагностовано тільки у 19,2 % обстежених жінок. Вивчення видового складу біотопу піхви показало, що у спектрі мікроорганізмів при нормоценозі піхви переважали представники грампозитивної аеробної флори S.aureus (16,7%), S.epidermidis (42,9%) при популяційному рівні 2,91±0,62 та 3,18±0,65 lgКУО/мл відповідно. Всього від жінок з нормоценозом піхви було виділено 103 штами мікроорганізмів, в середньому 1,19±0,02 штами на одну жінку. У 1 мл вагінального секрету виділялось 6,14±0,34 lgКУО/мл Lactobacterium spр. та 2,75±0,25 lgКУО/мл умовно-патогенних мікроорганізмів.

У 49,3% пацієнток діагностовано наявність компенсованого дисбіозу піхви, що проявлялось зменшенням кількості штамів Lactobacіllus spр. до 3,42±0,36 lgКУО/мл (Р<0,05 порівняно з нормоценозом) та збільшенням кількості штамів умовно-патогенних і патогенних мікроорганізмів до 4,23±0,27 lgКУО/мл (Р<0,05 порівняно з нормоценозом). Всього від жінок з компенсованим дисбіозом піхви було виділено 403 штами умовно-патогенних та патогенних мікроорганізмів, в середньому 2,398±0,61 штами на одну жінку, що вдвічі більше порівняно з пацієнтками з нормоценозом.

Особливу увагу привертає те, що у 31,5% жінок, які звернулися для проведення переривання вагітності, діагностовано декомпенсований дисбіоз піхви, що проявлялось різким зменшенням кількості виділених штамів Lactobacіllus spр. (популяційний рівень 1,96±0,03, Р<0,05 порівняно з нормоценозом та компенсованим дисбіозом піхви) та збільшенням кількості виділених штамів умовно-патогенних і патогенних мікроорганізмів (популяційний рівень в середньому 6,85±0,56, Р<0,05 порівняно з нормоценозом та компенсованим дисбіозом піхви). Всього від жінок з декомпенсованим дисбіозом піхви було виділено 309 штамів умовно-патогенних та патогенних мікроорганізмів, в середньому 4,48±0,21 штами (у 3,76 раз більше порівняно з пацієнтками з нормоценозом) на одну жінку. У спектрі мікроорганізмів у цій групі жінок переважали анаеробні мікроорганізми при паралельному зменшенні у 11,5 рази частоти виділення штамів лактобацил порівняно з жінками з нормоценозом піхви, що, відповідно, змінює популяційний рівень вмісту мікроорганізмів у досліджуваному біотопі. Достовірно зростає кількість мікроорганізмів у мікробних асоціаціях (у всіх випадках 3-4 штами умовно-патогенних та патогенних збудників в асоціаціях при 2 штамах у 19,1% жінок з нормоценозом піхви). Показник частоти зустрічаємості Рі достовірно зростає для деяких анаеробних мікроорганізмів (Proteus spp.), виділяються зі значною частотою мікроорганізми, відсутні у жінок з нормоценозом піхви (Mobilincus spp., Enterococcus faec., Streptococcus spp., Gardnerella vag.), збільшується контамінація слизових геніталій Candida albicans, Mycoplasma hominis. Таким чином, окрім відмінності за видовим складом мікробіоценозу, у жінок з дисбіозом біотопу піхви зростає кількісне обсемінення умовно-патогенною та патогенною флорою при паралельному зменшенні представників сапрофітної флори піхви. Звертає особливу увагу те, що частота зустрічаємості штамів Candida albicans у жінок з декомпенсованим дисбіозом піхви у 2,5 рази більше порівняно з жінками з компенсованим дисбіозом піхви та у 5,2 рази порівняно з жінками з нормоценозом піхви, що свідчить про порушення імунобіологічної реактивності організму.

Отримані результати мікробіологічних обстежень статевих органів жінок спонукали нас до обґрунтування та розробки диференційованої тактики деконтамінації слизових геніталій перед проведенням артифіціального аборту.

Різновидом метаболічної терапії є фітотерапія, що повною мірою відповідає вимогам патогенетичної терапії, однак у доступній нам літературі ми не знайшли обґрунтування використання фітопрепаратів у профілактиці та лікуванні гнійно-септичних ускладнень після аборту. При вивченні питання можливості використання фітопрепаратів для профілактики післяабортних гнійно-запальних ускладнень ми зупинились на дослідженні антимікробних властивостей офіцінальних рослин Echinacea purpurea, Bergenia crassifolia, Salvia officinalis. i Potentilla erecta, щодо яких є дані про протимікробну дію [Георгиевский В.П., 1990; Гродзінський А.М., 1992; Доля В.С. і співавт.,1994; Поканевич В.В.,1998; Радзинский В.Е. і співавт., 1998].

Досліджували протимікробну активність ВЕ та СЕ чотирьох видів офіцінальних лікарських рослин: бадану товстолистого (корені з кореневищами), шавлії лікарської (листя), перстачу прямостоячого (корені з кореневищами), ехінацеї пурпурової (корені з кореневищами). Екстракти з лікарської сировини отримували з кафедри фармакогнозії та ботаніки лікарських рослин Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького та Ботанічного саду Національного університету імені Івана Франка. Подрібнення лікарської рослинної сировини та приготування екстрактів проводили згідно рекомендацій ХІ Державної Фармакопеї СРСР (1987, 1990). В якості екстрагентів використовували очищену свіжо-перегнану воду та 40% розчин етанолу (підібрана експериментально оптимальна екстрагуюча концентрація спирту, яка, окрім того, забезпечувала зберігання екстрактів без контамінації мікроорганізмами).

Для вивчення протимікробної активності екстрактів досліджуваних рослин була проведена серія експериментів in vitro з використанням “сліпого” методу з шифруванням екстрактів. Перед проведенням експериментальних досліджень взірці екстрактів досліджували на стерильність згідно рекомендацій ХІ Державної Фармакопеї СРСР (1990). Протимікробну активність екстрактів лікарських рослин вивчали методами прямого посіву мікроорганізмів на стандартні оптимальні поживні середовища та методом “циліндрів” (метод дифузії в агар) [ХІ Державна Фармакопея СРСР, 1987, 1990] на колекційних та клінічних штамах мікроорганізмів (зібраних протягом 1999 року), які є представниками мікробіоценозу піхви та при певних умовах можуть спричиняти розвиток гнійно-запальних захворювань геніталій.

Досліджено шість серій основних та робочих (розведення 1:2 та 1:4) розчинів ВЕ та СЕ кожної лікарської рослини. У якості контролю використовували дистильовану воду та 30% і 40% розчини етанолу. Активність дослідних взірців перевірялась триразово, після чого розраховували середній показник. Оцінку результатів здійснювали за затримкою зони росту тест-мікробів, яку вимірювали з точністю до 0,1 мм. Відсутність зони затримки росту тест-мікроорганізмів або її розмір до 10 мм оцінювали як відсутність протимікробної дії досліджуваного екстракту, від 10 до 15 мм – як слабку бактеріостатичну дію, від 15 до 20 мм – як протимікробну активність середнього ступеня, від 20 мм і більше – як виражену протимікробну активність досліджуваного екстракту.

Досліджені концентрації етанолу (контроль) виявляли слабку протимікробну дію тільки щодо тест-культур S. aureus та P. vulgaris при зоні затримки росту відповідно 14,33±0,44 мм та 11,67±0,44 мм, однак ефект був тимчасовий, оскільки протягом 12 годин стерильна зона повністю заростала.

Досліджувані екстракти виявляли диференційовану протимікробну активність щодо різних клінічних штамів та штамів тест-мікроорганізмів (таблиця 1).

Найбільшу протимікробну активність серед досліджених ВЕ виявляв водний екстракт перстачу прямостоячого: затримка зон росту тест-штамів E. coli, P. vulgaris, S. aureus, S. epidermidis та Mycoplasma arginini складала від 23,0±1,0 мм до 39,83±0,28 мм.

Слабку протигрибкову активність щодо штаму Сandida albicans виявляв лише водний Таблиця 1

Протимікробна активність спиртових екстрактів лікарських рослин

(основний екстракт, зона затримки росту, мм, M ± m)

Тест-культура Бадан товстолистий Шавлія лікарська Перстач прямост. Ехінацея пурпурова Суміш

S. aureus 14,33±0,44 24,67±0,44 32,50±0,50 0 28,33±1,67

S. epidermidis 30,33±0,44 29,67±0,44 26,67±0,44 13,0±0 27,67±0,44

Str. рiogenes 0 10,0±0 17,83±0,28 11,33±0,67 11,67±0,44

Serratia marcescens 14,0±0 12,71±0,41 10,0±0 14,50±0,50 12,50±0,50

E. coli 11,71±0,41 14,83±0,27 38,86±0,74 13,83±0,28 23,0±0,67

Pseudomonas aerug. 14,50±0,50 19,33±0,89 14,67±0,44 12,0±0 14,67±0,44

Pseudomonas fluor. 0 21,67±0,44 0 0 0

Kl. Рneumoniae 10,33±0,44 18,0±0 * 8,67±0,44* 0 0

P. vulgaris 0 16,50±0,67 30,29±0,82 11,50±0,50 36,33±0,67

Lactobacillus spр. 0 6,83±0,28* 0 7,0±0* 6,83±0,89*

Bifidobacterium 0 0 0 0 0

Mycoplasma arginini 20,43±0,82 20,83±0,28 22,0±0 9,71±0,41 28,17±0,83

Mycoplasma homini 23,83±1,89 13,67±1,00 24,83±1,22 16,17±1,50 17,17±0,83

Streptomyces griseus 9,0±0 8,0±0 9,0±0 0 0

Сandida albicans 15,67±0,44 20,50±0,50 18,50±0,50 8,50±0,50 17,17±0,83

Candida pseudo-tropicalis 13,50±0,50 11,67±0,44 0 10,0±0 13,67±0,44

* Заростання зони затримки росту мікроорганізмів протягом 10 - 12 год.

екстракт шавлії лікарської. Водночас нами не виявлено виражених бактеріостатичних властивостей екстрактів ехінацеї, що не узгоджується з даними літератури. Слід думати, що протимікробна активність ехінацеї реалізується за рахунок її імуномодулюючих властивостей [Радзинский В.Е. і співавт., 1998].

При дослідженні концентрації ІЛ-6 у сироватці крові обстежених жінок з нормоценозом та компенсованим дисбіозом піхви було встановлено, що у більшості обстежених він достовірно не відрізнявся від рівня ІЛ-6 у здорових невагітних жінок (2,93±0,99 нг/л при 3,17±0,51 нг/л, Р>0,05). У вагітних з ФЗШМ на тлі вираженого дисбіозу піхви рівень ІЛ-6 у сироватці крові був достовірно вищим, ніж у здорових вагітних та невагітних жінок (16,92±6,95 нг/л, Р<0,05). У 4 (28,6%) жінок з декомпенсованим дисбіозом піхви та хронічним запаленням геніталій в анамнезі рівень ІЛ-6 був нижчим за поріг чутливості діагностичної тест-системи.

У жінок з нормоценозом та компенсованим дисбіозом біотопу піхви сироватковий рівень ІЛ-4 в середньому складав 60,34±19,03 нг/л, при 54,20±22,76 нг/л у здорових невагітних жінок (Р>0,05), у той час як у вагітних з дисбіозом він коливався в діапазоні концентрацій 158 – 1936 нг/л, при цьому концентрації у межах 1026 – 1936 нг/л визначались за наявності урогенітального хламідіозу.

На першу добу післяабортного періоду простежувались різноспрямовані зміни сироваткових концентрацій ІЛ-6 та ІЛ-4. У 33,3% жінок з нормоценозом та компенсованим дисбіозом біотопу піхви концентрації про- та протизапальних цитокінів достовірно не змінювались, у 26,7% - спостерігалась тенденція до їх зниження порівняно з обстеженням перед абортом, у 40% - при незначно збільшених концентраціях ІЛ – 6 у сироватці крові відмічалось зниження концентрації ІЛ – 4, що свідчить про можливість активації прозапальних цитокінів при зниженні потенціалу протизапальних цитокінів. У 42,9% жінок з ФЗШМ та дисбіозом піхви мало місце збільшення рівнів досліджуваних ІЛ, при цьому концентрація ІЛ-6 збільшувалась у середньому у 3,77±0,47 рази, а концентрація ІЛ-4 – тільки у 1,53±0,27. У 28,6% жінок з ФЗШМ та дисбіозом піхви визначалося зменшення концентрацій ІЛ-6 та ІЛ-4 у 1,5 – 2 рази, у 28,5% жінок - при практично незмінених концентраціях ІЛ-4 спостерігалося зменшення (у 2,54±0,11 рази) або збільшення (у 3,12±0,15 рази) концентрацій ІЛ-6 у сироватці крові. З них у 23,7% жінок мало місце значне підвищення рівня ІЛ-6 як порівняно зі здоровими невагітними (127,42±26,08 нг/л при 3,17±0,51 нг/л, Р < 0,001), так і з вагітними з дисбіозом піхви та фоновими процесами шийки матки (16,92±6,95 нг/л, Р < 0,01). Зростання сироваткової концентрації ІЛ-6 корелювало зі збільшенням рівня IgМ (Р<0,05) при одночасній відсутності змін рівнів IgA та IgG (Р>0,05) у сироватці крові. У останніх дисбаланс ІЛ-6 та ІЛ-4 клінічно супроводжувався появою симптомів запальних ускладнень на 4-5 добу післяабортного періоду.

ІЛ-6, виявляючи прозапальну активність, слугує потужним аутокринним стимулятором захисних функцій мононуклеарних фагоцитів за рахунок їх мобілізації у вогнище ураження, посилення мікробіцидності внаслідок індукції синтезу супероксидних та нітроксидних радикалів [Кетлінський С.А., Калініна Н.М., 1995; Шичкін В. і співавт., 1998]. Наявність підвищених сироваткових концентрацій ІЛ-6 у вагітних з декомпенсованим дисбіозом піхви напередодні проведення внутрішньоматкового втручання може бути маркером ризику виникнення запальних післяабортних ускладнень. У той же час, підвищення у вагітних з дисбіозом піхви сироваткової концентрації ІЛ-4, внаслідок реалізації пригнічення синтезу прозапальних цитокінів та основних протимікробних механізмів клітин – продукції супероксиду та нітроксиду, можна розглядати як передумову розвитку запальних післяабортних ускладнень та хронізації запального процесу при інфікуванні внутрішньоклітинними збудниками, які передаються статевим шляхом. Дисбаланс сироваткових концентрацій про- та протизапальних цитокінів, який виявляється у жінок групи ризику в першу добу післяабортного періоду, може бути ключовим моментом розвитку запальних післяабортних ускладнень при наявності значної контамінації статевих шляхів умовно-патогенними та патогенними мікроорганізмами.

Для деконтамінації слизових геніталій перед проведенням артифіціального аборту у жінок першої основної групи використовували суміш 40% спиртових екстрактів шавлії лікарської, бадану товстолистого та перстачу прямостоячого, яку ex tempore розводили у співвідношенні 1:1 дистильованою водою. Щоденно 2 рази на добу марлево-ватний тампон, змочений у 3 мл суміші екстрактів вводили в піхву на 3 години, перед другим введенням проводили обробку піхви шляхом спринцювання 200 мл теплого розчину суміші екстрактів. Тривалість курсу деконтамінації складала 7 діб. У жінок даної групи до проведення передопераційної деконтамінації нормоценоз піхви мав місце у 15 (17,4%), компенсований дисбіоз – у 40 (46,5%), декомпенсований дисбіоз – у 31 (36,1%) жінки. Після курсу деконтамінації слизових геніталій дисбіоз біотопу піхви виявлявся лише у 9 (10,46%) пацієнток, а компенсований дисбіоз – у 7 (8,14%) при відновленні нормоценозу піхви у 70 (81,4%) жінок. На тлі застосування семиденного курсу санації піхви з використанням суміші спиртових екстрактів лікарських офіцинальних рослин спостерігалось достовірне зростання частоти зустрічаємості Рі штамів лактобацил та біфідобактерій, що свідчить про відновлення симбіонтних відношень між мікроорганізмами і дає можливість обмежити медикаментозне навантаження на організм жінки. Удвічі зменшувалась частота зустрічаємості Рі штамів S.aureus, E.coli, Proteus spp., Klebsiella pneumonia. Зменшення загальної кількості виділених штамів умовно-патогенних мікроорганізмів у 2,27 рази прямо корелювало зі змінами у популяційному рівні мікрофлори: відбувалося зменшення популяційного рівня більшості з представників кишкових мікроорганізмів (Enterococcus faec., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.), вібріоноподібних бактерій (Mobilincus spp.), грамвід'ємних (E. сoli, Proteus spp.) та грампозитивних (S. аureus, S. еpidermidis) бактерій.

На особливу увагу заслуговує виявлена у експерименті виражена протимікоплазмова активність СЕ, підтверджена клінічними дослідженнями. До проведення деконтамінації слизових статевих органів у жінок І основної групи було виділено 18 штамів Mycoplasma hominis, при цьому популяційний рівень складав у середньому 3,87±0,03 lgКУО/мл у жінок з компенсованим дисбіозом та 6,04±0,07 lgКУО/мл у жінок з дисбіозом піхви. Популяційний рівень Mycoplasma hominis після проведення деконтамінації слизових фітопрепаратами зменшився у 2,5 рази: у 44,4% жінок констатовано повну їх елімінацію, у 56,6% – зниження популяційного рівня виділення M.hominis нижче критичного (<5,0 lgКУО/мл), що свідчить про можливість досягнення елімінації Mycoplasma hominis без застосування антибіотикотерапії.

Незважаючи на зменшення частоти виділення штамів Candida albicans після застосування фітопрепаратів тільки у 1,3 рази, виявлено достовірне зниження кількості мікроорганізмів, що виділяються у 1 мл піхвових виділень (2,62 – 2,25 lgКУО/мл при 3,88 – 3, 57 lgКУО/мл до деконтамінації) та зменшення кількості міцелію та спор у мазках при бактеріоскопії, що підтверджує антагоністичну протигрибкову активність досліджуваних СЕ лікарських рослин.

Передабортну деконтамінацію слизової піхви шляхом введення вагінальних супозиторіїв “Бетадин”, що містять по 200 мг полівідону-йоду, проводили протягом 7 діб у жінок ІІ основної групи. Супозиторії пацієнтки вводили в піхву щоденно два рази на добу з інтервалом у 12 годин. Застосування супозиторіїв “Бетадин” для передопераційної місцевої підготовки дало змогу досягти зменшення мікробної контамінації слизових геніталій до рівня нормоценозу у 55,8% жінок з різними ступенями дисбіозу піхви, однак призводило до різкого зменшення виділення штамів лактобацил, що не відповідає критеріям нормоценозу піхви (> 4,0 lgКУО/мл) і складає передумови для рецидиву дисбіотичних процесів та вимагає додаткової медикаментозної корекції.

Популяційний рівень лактобацил біотопу піхви у процесі навіть нетривалого застосування антибіотиків достовірно зменшувався (з 6,55±0,45 lgКУО/мл до 3,55±0,55 lgКУО/мл, Р<0,05 при вихідному нормоценозі піхвового біотопу, до 2,51±0,08 lgКУО/мл при компенсованому дисбіозі піхви). У жінок з вихідним нормоценозом біотопу піхви, через дві доби застосування антибіотиків зростала частота зустрічаємості Рі S. aureus з 0,046 до 0,1 та Candida albicans з 0,046 до 0,133. Аналогічна тенденція спостерігалась у жінок з компенсованим дисбіозом піхви, при цьому значно збільшувалась кількість виділених анаеробних штамів та штамів умовно-патогенних мікроорганізмів (з 2,29 до 3,29 штамів з паралельним збільшенням асоціантів у піхвовому біотопі з 2 до 3–4), що клінічно супроводжувалось зсувом рН піхвового вмісту до 5,47±0,04 при відсутності лейкоцитарної реакції у мазках, що свідчить про відсутність активації первинної ланки протимікробної резистентності організму.

У жінок з дисбіозом піхви при застосуванні антибіотиків збільшувалась бактеріальна контамінація слизових (кількість штамів умовно-патогенних мікроорганізмів зростала з 4,11 до 6,22 з паралельним збільшенням асоціантів у піхвовому біотопі з 3–4 до 6–7), що супроводжувалось зсувом рН піхвового вмісту до 6,39±0,02 при вираженій лейкоцитарній реакції зі збільшенням кількості полінуклеарних лейкоцитів у мазках з піхви з 26,23±0,45 до 58,44±0,21 .

Внаслідок застосування антибіотиків достовірно зростав популяційний рівень контамінації слизових геніталій Candida albicans (з 2,48, 3,66±0,06, 3,49±0,11 lgКУО/мл до вживання антибіотиків до 5,76±0,06, 4,11±0,08, 6,98±0,08 lgКУО/мл відповідно при нормоценозі, компенсованому дисбіозі та дисбіозі піхви), що клінічно проявилось розвитком у 17,7% жінок рецидивуючого генітального кандидозу.

У жінок з нормоценозом та компенсованим дисбіозом піхви використання супозиторіїв “Бетадин” супроводжувалось зниженням рівня S IgА у цервікальному слизу, у той час як застосування екстрактів лікарських рослин справляло виражений стимулюючий вплив на систему місцевого імунітету. При використанні антибіотиків для профілактики запальних післяабортних ускладнень виявлялось різке пригнічення систем місцевого імунітету, що свідчить про недоцільність їх використання з огляду на вплив не тільки на стан піхвового біотопу, але й на стан місцевого імунітету.

Застосування екстрактів лікарських рослин у передопераційній деконтамінації слизових дозволило досягти нормалізації мікробіоценозу піхви у 81,4% пацієнток загалом та у 77,46% з різними ступенями дисбіозу піхви. Даний метод сприяє нормалізації процесів самоочищення піхви, активізує резидентну флору піхви, не вимагає додаткового застосування еубіотиків. Призначення пероральних курсів антибіотиків у офіцінальному дозуванні для попередження запальних ускладнень після аборту без урахування стану мікробіоценозу біотопу слизових геніталій не призводить до деконтамінації слизових, погіршує стан біотопу піхви при нормоценозі та усугубляє дисбіотичні процеси за наявності дисбіозу піхви, складає передумови для виникнення у наступному рецидивуючого генітального кандидозу та не в змозі запобігти розвитку гострих та відтермінованих хронічних запалень геніталій.

Про ефективність використання запропонованого методу диференційованої місцевої деконтамінації слизових перед проведенням внутрішньоматкових втручань свідчить частота виникнення запальних ускладнень у обстежених жінок: післяабортний ендометрит розвинувся у трьох (8,1%) жінок контрольної групи, у однієї (2,9%) жінки групи порівняння, у однієї (1,6%) з другої основної групи, у однієї (1,1%) першої основної групи. Серед жінок групи порівняння та контрольної групи частота післяабортного ендометриту склала 11%, що у 10 раз перевищує частоту запальних ускладнень після аборту у жінок І основної групи та 6,8 рази у жінок ІІ основної групи.

Не менш ефективним запропонований метод є у попередженні відтермінованих запалень геніталій: через 6 тижнів після проведеного аборту хронічний сальпінгоофорит мав місце тільки у двох жінок (2,3%) першої основної групи при чотирьох випадках (6,5%) у другій основній групі, чотирьох – (11,8%) у групі порівняння та чотирьох (10,8%) – у контрольній групі.

Отримані клініко-лабораторні дані свідчать, що місцеве застосування як офіцінальних антисептичних препаратів, так і екстрактів офіцінальних лікарських рослин дозволяє проводити ефективну передопераційну деконтамінацію слизових статевих органів і є перспективним напрямом профілактики гнійно-запальних ускладнень при проведенні внутрішньоматкових втручань у гінекології.

ВИСНОВКИ

У дисертації вирішене актуальне науково-практичне завдання по профілактиці гнійно-септичних післяабортних ускладнень шляхом обґрунтування, клінічної апробації та впровадження диференційованого підходу до місцевої деконтамінації слизових статевих органів перед проведенням внутрішньоматкових втручань на основі вивчення стану мікробіоценозу піхви, антимікробних властивостей екстрактів лікарських рослин та антисептичних засобів місцевої дії, балансу про- та протизапальних ІЛ та місцевого імунітету.

1. Встановлено, що ускладнення запального генезу після аборту виникають у 37,6% жінок протягом перших шести місяців після аборту, при цьому стаціонарного лікування потребують 38,3% жінок. Чинники ризику післяабортних гнійно-септичних ускладнень (тільки аборти в анамнезі, переривання першої вагітності, післяпологові та післяабортні запальні ускладнення в анамнезі, хронічне запалення придатків матки, вогнища хронічної екстрагенітальної інфекції, ФЗШМ, ІПСШ) виявляються у 79,9% жінок.

2. Декомпенсований дисбіоз піхви виявляється у 31,5%