МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

УДК 616.89-008.441.13-092-02:615.212.7

Лінський Ігор Володимирович

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ ФОРМУВАННЯ

Й РОЗВИТКУ ПСИХІЧНИХ ТА ПОВЕДІНКОВИХ РОЗЛАДІВ

ВНАСЛІДОК ВЖИВАННЯ ПСИХОАКТИВНИХ РЕЧОВИН

14.01.17- Наркологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті неврології, психіатрії та наркології АМН України.

Н а у к о в и й к о н с у л ь т а н т:

доктор медичних наук, професор Волошин Петро Власович, Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, директор.

О ф і ц і й н і о п о н е н т и:

доктор медичних наук, професор Сосін Іван Кузьмич, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри наркології;

доктор медичних наук, професор Бітенський Валерій Семенович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри психіатрії та медичної психології;

доктор медичних наук, професор Казакова Світлана Євгенівна, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри психіатрії, наркології та медичної психології.

П р о в і д н а у с т а н о в а:

Український науково-дослідний інститут соціальної і судової психіатрії та наркології МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться "' | 24 | " | квітня | 2002 р. о | 10 | годині на засідан-

ні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України за адресою: 61176, м. Харків,

вул. Корчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці академії: м. Харків,

вул. Корчагінців 58.

Автореферат розісланий " | 21 | " | березня | 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Марченко В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Епідемія залежності від психоактивних речовин набу-ває в Україні все більших масштабів (П.В. Волошин, 2001; С.І. Табачніков, 2001; І.К. Сосін, 2001; О.І. Мінко, 2001). Окрім відомих психоактивних речовин, щороку з'явля-ються нові їх види, і, відповідно, нові види залежності. Розповсю-джуються жахливі за своїми психічними і неврологічними наслідками залежності від психостимуляторів кустарного виготовлення та летких розчинників (І.К. Сосін, 2000; Н.П. Волошина, 2000; І.Д. Спіріна, 2001).

Дослідження, проведені в державах Європейського союзу (R. Davies 2001), США (A. Leshner, 2001), Японії (S. Shimizu, 2000) та багатьох інших країнах, вказують на всесвітнє поширення залежності від психоактив-них речовин, що дає право кваліфікувати це поширення як пандемію.

Залежність від психоактивних речовин є наслідком тяжкої дезадаптації особистості і, водночас, фактором її подальшого поглиблення (Н.Г. Пшук, 1990). Вона призводить до численних психічних та соматич-них негараздів як самого хворого (С.Є. Казакова, 1999; В.Л. Гавенко, 2000; Н.О. Марута, 2001; С.В. Римша, 2001), так і у членів його сім'ї (Бабюк І.О. із співавт., 2001). Страждають також і інші люди, які не перебувають в родинному зв'язку з хворим. Це, насамперед, жертви злочинів, які скоюють залежні особи заради одержання чергової дози психоактивної речовини (В.А. Соболев, И.П. Рущенко, 2000). Страждають навіть лікарі, що працюють з хворими наркологічного профілю. У них набагато частіше, ніж у інших медиків, спостерігається так званий "синдром вигоряння" (Л.Н. Юрьева, 2001; Б.В. Михайлов, 2001).

Проблеми, які виникли внаслідок розповсюдження залежності від психоактивних речовин, мають багатофакторний характер, і їх розв'язання можливе лише в межах комплексної національної програми охорони психічного здоров'я (В.Ф. Москаленко, Н.Г. Гойда, О.К. Напрєєнко, 2001). Окремі складові такої програми реалізуються вже тепер.

Розробляються організаційні принципи надання наркологічної допомоги (В.Ф. Москаленко, А.М. Вієвський, С.І. Табачніков, 2000) та принципи вирішення експертних питань, що пов'язані із вживанням психоактивних речовин (В.Б. Первомайський, 1998,1999).

Пропонуються методи епідеміологічного моніторингу захворювань наркологічного профілю та новітні технології їх профілактики (Е.Б. Первомайський, 1998, 1999; О.С. Чабан, 2001).

Проводяться інтенсивні дослідження патогенетичних механізмів формування й розвитку залежності від психоактивних речовин (М.Г. Сергі-єнко, 1996; В.Н. Синицький, 1996, 2000; Т.М. Воробйова, 1998, 2000; В.С. Бітенський, 1999; О.Г. Берченко, 2000; Е.В. Мельник, 2000).

Триває розробка нових методів лікування хворих із розладами психіки та поведінки внаслідок вживання психоактивних речовин (А.П. Чуприков, 1995, 2001; В.С. Бітенський 1996, 1999; І.Й. Влох, 2001; О.З. Голубков, 2001; С.Е. Казакова, 2001; Б.Г. Собетов, О.О. Фільц, 2001).

Хворим наркологічного профілю притаманна тенденція до розширення кола об'єктів зловживання та формування вторинної залежності (В.А. Абрамов, 1992; В.П.Самохвалов, 1992; А.К. Напреенко, Г.К. Дзюб с соавт., 1998). Тому розробка методів немедикаментозного лікування залишається особливо важливим напрям-ком досліджень (І.К. Сосін 1986, 1999; В.Я. Пішель, 1998, 2000; Т.І. Ахмедов, 1999; А.О. Мартиненко, 2000).

Однією з актуальних проблем сучасної наркології є проблема ефективного використання величезного арсеналу вже розроблених методів терапії залежності від психоактивних речовин.

Для її розв'язання потрібно знайти найважливіші фактори, що визначають характер перебігу захворювань наркологічного профілю та результати їх лікування.

Це можливо лише шляхом ретельного вивчення клініко-патогенетичних закономірностей формування й розвитку психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин.

Характер перебігу психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин, а також процесів, що їм передують, широко варіює (И.Г. Ураков, 1977; А.Е. Личко, 1991; И.Н. Пятницкая, 1994; R. Rende, 1994; B.A. Sproule,1994 та багато інших). В одних хворих перебіг зазначених розладів уповільнений (роками триває побутове пияцтво, або епізодичне вживання наркотиків); в інших – галопуючий (швидко формується залежність від психоактивних речовини, зростає деградація особистості, втрата соціальних зв'язків і т.п.). Для опису перебігу хвороб, що мають процесуальний тип розвитку, традиційно використовується термін "прогредієнтність" (В.М. Блейхер, И.В. Крук, 1995).

Велика широта спектру прогредієнтності розладів внаслідок вживання психоактивних речовин, навіть серед хворих, які в подібних умовах вживають одну і ту ж психоактивну речовину, дозволяє припустити, що наявна різниця у темпах перебігу зазначених розладів пов'язана із генетичною неоднорідністю популяції осіб, залежних від психоактивних речовин (Л.О. Атраментова, 1991; И.П. Анохина и соавт., 2000; C. Gianoulakis, 2001 E. Ilveskoski et al., 2001). Відомо, наприклад, що характер перебігу алкоголізму істотно залежить від відповідної спадкової обтяженості (В.Я. Пишель, 1991; Г.Т. Сонник, М.А. Денеко, 2000, 2001).

На користь припущення про істотність генетичних детермінант у характері перебігу наркозахворювань свідчать також часті випадки їхньої коморбідності з різними іншими психічними розладами, що мають, значною мірою, спадкову природу (А.Е. Двирский с соавт., 2000).

Необхідність розв'язання окреслених вище проблем зумовлює актуальність теми дослідження.

Інформація про прогредієнтність патологічного процесу оцінюється, переважно, post factum, що, безумовно, звужує можливості її клінічного використання.

Тому концептуальною основою дослідження стала гіпотеза про те, що урахування преморбідних, спадкових факторів формування й розвитку залежності від психоактивних речовин, вивчення відповідних конституційних маркерів, може створити необхідні передумови для прогностичної оцінки прогредієнтності захворювань наркологічного профілю і служитиме справі підвищення ефективності лікувального процесу.

Основною моделлю для вивчення закономірностей формування й розвитку залежності від психоактивних речовин, було обрано психічні і поведінкові розлади внаслідок вживання опіоїдів. Ці розлади мають початок, хронологію якого можна досить точно визначити ретроспективно; чітко виражену стадійність розвитку і досить широкий спектр типів перебігу (хоча і з істотною перевагою випадків високої прогредієнтності).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у відповідності з планом науково-дослідних робіт Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України, що проводилися в руслі реалізації Національної програми протидії зловживанню наркотичними речовинами та незаконному обігу наркотиків, а саме:

1/ "Розробка методу виявлення осіб, конституційно схильних до вживання наркотиків та програм ранньої профілактики" (№ держреєстрації 0194U034339, шифр ОК.92.27.0009);

2/ "Вивчити фактори ризику та антиризику розвитку алкогольної та наркотичної залежності і на цій підставі розробити принципи індивідуально-особистісної та популяційної профілактики" (№ держреєстрації 0195U028570, шифр ВН.27.13.95);

3/ "Розробити систему моніторингу наркологічних захворювань та на її основі створити науково обґрунтовані напрямки протидії розповсюдженню пияцтва, алкоголізму та наркоманії серед населення України" (№ держреєстрації 0198U007888, шифр 10.37.98);

4/ "Розробка оптимальної технології виробництва препаратів налоксон та налтрексон, їхньої нової лікарської форми пролонгованої дії і створення на цій основі нового засобу протирецидивної терапії опійної наркоманії" (№ держреєстрації 0198U007886, шифр ІН. 16.27. 98);

5/ "Розробка системи комплексного епідеміологічного моніторингу залежності від психоактивних речовин в Україні" (№ держреєстрації 0101U000113, шифр АМН.4.01).

Дисертант був виконавцем, відповідним виконавцем або науковим керівником цих робіт.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих наркологічного профілю на основі вивчення клініко-патогенетичних закономірностей формування й розвитку психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин.

Задачі дослідження.

1. Встановити найважливіші показники неоднорідності популяції хворих із психічними та поведінковими розладами внаслідок вживання психоактивних речовин за ознакою прогредієнтності їх розвитку та виділити групи з різними типами перебігу зазначених розладів.

2. Вивчити співвідношення генетичних та середовищних детермінант у розвитку психічних і поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин. Встановити маркери схильності до цих розладів та прогредієнтності їх перебігу в ході порівняльного аналізу виділених груп.

3. Розробити метод оцінки схильності до психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин, а також прогредієнтності їх перебігу на основі встановлених маркерів і оцінити його диференційно-діагностичні можливості.

4. Вивчити електрофізіологічні кореляти схильності до психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин, а також прогредієнтності їх перебігу за даними високочастотної електроенцефалографії;

5. Оцінити ефективність лікування в групах хворих з різним рівнем прогредієнтності психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання опіоїдів. Розробити пропозиції щодо підвищення цієї ефективності.

Об'єкт дослідження - психічні та поведінкові розлади внаслідок вживання психоактивних речовин.

Предмет дослідження - клініко-патогенетичні закономірності формування й розвитку психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин, а також можливості використання зазначених закономірностей для оптимізації лікувального процесу.

Методи дослідження.

Клініко-психопатологічний метод застосовувався для визначення психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин та оцінки прогредієнтності і відстеження їх динаміки протягом лікування.

Метод епідеміологічного моніторингу використовувався для встановлення відповідності між особливостями клінічного перебігу наркозахворювань у окремих осіб і процесами, що відбуваються на популяційному рівні. Система моніторингу наркоманій, що реалізує метод, створена за участю автора і безупинно працює в ІНПН АМН України з 1994 року.

Нейрофізіологічні дослідження виконувались методом високочастотної (0-1000 Гц) електроенцефалографії за M. Nakata (1989) в модифікації автора для визначення електрофізіологічних корелятів схильності до захворювань наркологічного профілю та прогредієнтності їх перебігу.

Методи генеалогічного обстеження та генетичного аналізу застосовувалися для визначення моделі наслідування схильності до психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин та вивчення впливу спадковості на прогредієнтність їх перебігу.

Комплекс, що включав до себе: антропометричний, дерматогліфічний та психодіагностичні методи (ПДО, опитувальники Леонгарда-Шмишека, Айзенка, Стреляу), використовувався для визначення маркерів схильності до захворювань наркологічного профілю та прогредієнтності їх перебігу.

Методи гострого та хронічного поведінкового експериментів на тваринах (щурах лінії Вістар) використовувались для оцінки тривалості фармакологічного ефекту запропонованого автором нового препарату для терапії залежності від опіоїдів - блокатора опіатних рецепторів пролонгованої дії.

Статистична обробка даних проводилась методами дисперсійного та кореляційного аналізу за допомогою електронних обчислювальних таблиць Excel з пакету Microsoft Office. Визначення вірогідності відмінностей, залежно від наявності інформації про вид розподілу, що аналізується, здійснювалось параметричними або непараметричними методами.

Для формалізації процесу розпізнавання якісно відмінних станів (наприклад, "наявність схильності - відсутність схильності", "висока прогредієнтність - низька прогредієнтність" і т.п.) використовувалась багатофакторна послідовна статистична процедура з розрахунком діагностичних коефіцієнтів та мір інформативності Кульбака.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше встановлені клініко-патогенетичні закономірності формування і розвитку розладів внаслідок вживання психоактив-них речовин, що поєднують спадкову схильність до захворювань наркологічного профілю із прогредієнтністю їх перебігу.

Показано, що популяція хворих із залежністю від опіоїдів не є однорідною і представлена двома групами з якісно відмінними рівнями прогредієнтності цього захворювання і, відповідно, з різними рівнями ефективності їх лікування.

Встановлено, що групу з високою прогредієнтністю складають хворі з ма-сивною спадковою схильністю до наркозахворювань, а групу з низькою прогре-дієнтністю - хворі, чий рівень спадкової схильності до наркозахворювань не відрізняється від рівня, властивого практично здоровим особам. Таким чином, встановлено, що потрапити у залежність від психоактивних речовин може людина і без відповід-ної спадкової схильності, однак при цьому формується відносно малопрогредієнт-ний тип перебігу наркозахворювання.

Доведено, що розподіл випадків залежності від психоактивних речовин в поколіннях представників уражених нею родин можна описати в межах відомих полігенних моделей наслідування.

Встановлено, що підвищена варіабельність параметрів високочастотних спектрів електричної активності головного мозку у здорових осіб є ознакою схильності до захворювань наркологічного профілю, а у хворих на наркопатологію, яка є реалізованою схильністю, - маркером її високої прогредієнтності.

Доведено, що ефективність лікування хворих з високою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів можна істотно підвищити шляхом використання малих доз нейролептиків пролонгованої дії.

Показано доцільність і принципову можливість створення фарм-препаратів тривалої опіопротекторної дії шляхом утворення складних ефірів блокаторів опіатних рецепторів і жирних кислот.

Практичне значення одержаних результатів

Розроблено рекомендації щодо підвищення ефективності лікування хворих із розладами внаслідок вживання психоактивних речовин залежно від рівня прогредієнтності зазначених розладів.

Створено метод визначення схильності до захворювань наркологічного профілю та їх прогредієнтності, що ґрунтується на результатах комплексного фізикально-анамнестичного та психодіагностичного дослідження.

Розроблено метод прогностичної оцінки ризику народження дитини зі схильністю до захворювань наркологічного профілю залежно від складу родини та сімейного анамнезу потенційних батьків.

Створено метод реконструкції реальної поширеності розладів психіки та поведінки внаслідок вживання опіоїдів в країні та окремих її регіонах на основі даних наркологічного диспансерного обліку.

Запропоновано новий удосконалений варіант методу комп'ютерного спектрального аналізу електричної активності головного мозку у широкій смузі частот (0 - 1000 Гц). Сутність удосконалення полягає у розробці процедури ретельного урахування і відокремлення електричних завад м'язового походження, що значно полегшує практичну реалізацію методу.

Розроблено і, значною мірою, доклінічно випробувано новий фармпрепарат - налоксону тридеканоат, що є блокатором опіатних рецепторів тривалої дії (2-2,5 тижня після однократної ін'єкції) і призначений для протирецидивного лікування хворих з розладами внаслідок вживання опіоїдів.

Переважну більшість описаних вище розробок впроваджено у діяльність Харківської клінічної наркологічної лікарні № 9, Дніпропетровського, Донецького, Запорізького, Івано-Франківського, Кіровоградського, Луганського, Миколаївського та Харківського обласних наркологічних диспансерів, а також Центру психічного здоров'я Дергачівського району Харківської області.

Основні положення роботи використовуються в процесі навчання лікарів, що проходять стажування у відділі соціальної та клінічної наркології Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України.

Особистий внесок дисертанта.

Всі ідеї, що складають сутність дисертації, належать авторові. Автором само-стійно обстежені усі хворі і самостійно оброблена інформація з повідомлень про хворих з вперше в житті встановленим діагнозом наркоманії (токсикоманії). Ав-тором самостійно сплановані епідеміологічні, клініко-психопатологічні, генеало-гічні, антропометричні, дерматогліфічні, психодіагностичні та електрофізіологіч-ні дослідження, та проаналізовані їх результати. Самостійно виконана статистична обробка одержаних даних. Самостійно розроблені: метод визначення схильності до захворювань наркологічного профілю; метод прогностичної оцінки прогредієнтності розладів внаслідок вживання опі-оїдів; метод реконструкції поширеності залежності від опіоїдів на основі даних наркологічного диспансерного обліку. Ідея і алгоритм вдосконалення методу широкосмугової електроенцефалографії належать автору. Автору належить ідея і шлях створення блокатора опіатних рецепторів тривалої дії. Експериментальні випробування специфічної активності нового фармпрепарату виконувались автором.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації були представлені:

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Одержано рішення про видачу патенту України на "Засіб для лікування залежності від опіоїдів" за заявкою № 2001063969 від 11.06.2001 р .

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукових праць, в тому числі 25 наукових праць у наукових фахових виданнях (згідно переліку ВАК), з них 10 наукових праць одноособових.

Обсяг та структура роботи.

Дисертація викладена на 373 сторінках машинописного тексту (основного тексту 264 сторінки) і включає вступ, огляд літератури, методи й об'єкт дослідження, 6 розділів власних досліджень, висновки, список літератури з 706 джерел (у т.ч. 423 латиницею). Дисертація проілюстрована 61 таблицею і 38 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження

В основу роботи покладено результати комплексного клініко-психопатологічного, клініко-генетичного, антропометричного, дерматогліфічного та психодіагностичного дослідження 500 хворих чоловічої статі з психічними та поведінковими розладами внаслідок вживання опіоїдів, що лікувалися в 32-му відділенні Харківської міської клінічної психіатричної лікарні № 15 і в 1-му відділенні Харківської міської клінічної наркологічної лікарні № 9 ("клінічна популяція") та 300 практично здорових чоловіків порівнянного віку – студентів Харківських ВУЗів ("контрольна група"), а також результати аналізу 50 тисяч "Повідомлень про хворих з вперше у житті встановленим діагнозом наркоманії або токсикоманії" ("моніторинг-популяція"). Частина обстежених (55 хворих осіб і 35 здорових) брали участь в електрофізіологічному дослідженні.

Програма збору матеріалу передбачала:

- вивчення клініко-епідеміологічних характеристик наркозахворювань шляхом зіставлення клінічних даних і даних, одержаних за допомогою системи епідеміологічного моніторингу наркоманій, з попереднім визначенням груп хворих, що мають різну прогредієнтність розладів внаслідок вживання опіоїдів;

- вивчення співвідношення генетичних і середовищних детермінант у розвитку залежності від психоактивних речовин у осіб з різною прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів шляхом генеалогічного дослідження і генетичного аналізу його результатів;

- визначення маркерів схильності до захворювань наркологічного профілю та прогредієнтності їх перебігу шляхом комплексного дослідження, яке включало: вивчення поширеності різних хвороб в поколіннях предків пробандів (встановлення кола коморбідності), а також вивчення антропометричних, дерматогліфічних та психологічних особливостей (характерологічні риси, екстра-інтравертованість, нейротизм, рівень збудження-гальмування та рухливості нервових процесів) з подальшим уточненням складу груп хворих, що мають різну прогредієнтність розладів внаслідок вживання опіоїдів;

- вивчення електрофізіологічних корелятів схильності до захворювань наркологічного профілю та прогредієнтності їх перебігу шляхом використання методу високочастотної електроенцефалографії у групах хворих та здорових осіб;

- вивчення процесу та результатів лікування хворих з різним рівнем прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів шляхом клініко-психопатологічного дослідження та катамнестичного спостереження;

- вивчення тривалості фармакологічного ефекту протирецидивного блокатора опіатних рецепторів пролонгованої дії методом гострого та хронічного поведінкового експериментів на білих щурах лінії Вістар.

Результати всіх досліджень з метою полегшення подальшого аналізу заносилися у відповідні комп'ютерні бази даних і оброблялись статистичними методами.

Результати досліджень та їх обговорення

Відомо, що найбільш наочним проявом неоднорідності популяції за будь-якою ознакою є полімодальність її розподілу за цією ознакою (тобто наявність у розподілі двох або більше максимумів). Тому рішення першої задачі дослідження було зведено до пошуку такої ознаки, що, з одного боку, відображала б прогредієнтність психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин (далі, розлади наркологічного профілю), а з іншого – призводила б до полімодального розподілу популяції. Традиційно для характеристики прогредієнтності розладів наркологічного профілю використовують тривалість окремих стадій процесу їх розвитку.

Вивчення розподілів "клінічної популяції" хворих з розладами внаслідок вживання опіоїдів за тривалістю різних їх стадій завжди виявляло один абсолютний і багато локальних максимумів. Встановити, які з цих локальних максимумів є реальними, а які - звичайними флуктуаціями, обумовленими недостатньою кількістю спостережень (розмір клінічної популяції - 500 чоловік), не представлялося можливим.

У зв'язку з цим виникла необхідність радикально збільшити розміри вибірки. Створена у відділі профілактики та лікування наркоманій ІНПН АМН України система моніторингу дозволяла це зробити. На момент проведення досліджень, у комп'ютерній базі даних системи моніторингу було накопичено 50000 облікових форм хворих з розладами внаслідок вживання наркотичних речовин ("моніторинг-популяція"). Однак довелося відмовитися від використання традиційних ознак прогредієнтності, оскільки первинні повідомлення, на основі яких будувалась робота системи моніторингу, не містили у собі інформацію про тривалість різних стадій процесу формування залежності.

Клініко-епідеміологічні дослідження та поділ клінічної популяції на групи з різним рівнем прогредієнтності у першому наближенні.

Реконструкція поширеності залежності від опіоїдів в країні.

Поглиблений аналіз результатів епідеміологічного дослідження і їх зіставлення з відомими клінічними даними дозволили висунути робочу гіпотезу про те, що величина наркотичного стажу на момент виявлення є ознакою прогредієнтності розладів наркологічного профілю. Дійсно, переважна більшість хворих з розладами наркологічного профілю потрапляє в поле зору лікарів у ІІ стадії захворювання. Тому стаж наркотизації на момент виявлення у таких хворих містить у собі періоди формування і психічної, і фізичної залежності. Крім того, на його величину безумовно впливають наявність, число і тривалість спонтанних догоспітальних ремісій. Таким чином, теоретично, величина стажу наркотизації на момент виявлення є узагальнюючим, інтегральним показником всіх важливих критеріїв прогредієнтності.

Практично на користь висунутої гіпотези свідчать такі знайдені факти. З'ясувалося, що середні величини стажу наркотизації опіоїдами на момент виявлення (3,37 0,02 роки) і форми розподілу популяції за цією ознакою майже не залежать від зовнішніх чинників. Ці показники в групах з різним джерелом ініціативи звернення за медичною допомогою (сам хворий, його батьки, ненаркологічні медичні заклади чи адміністративні органи) і місцем мешкання (місто, село) є практично однаковими. Така однаковість свідчить також і про неспроможність наркохворих необмежено довго приховувати своє захворювання. В іншому випадку середні величини стажу наркотизації на момент виявлення у хворих, що звернулись за допомогою самостійно, і у хворих, що потрапили до лікарів не за своєю волею, мали б істотно відрізнятися.

З іншого боку, якщо представити прогредієнтність величиною, зворотньою до стажу наркотизації на момент виявлення, а потім розглянути одержані залежності прогредієнтності від віку та статі хворих, а також від виду наркотику, що вживається, то такі залежності добре відповідатимуть існуючим уявленням. Розрахована таким чином прогредієнтність знижується зі збільшенням віку початку наркотизації (зокрема, в осіб, що почали вживати опіоїди у віці 21-23 років вона в 1,97 0,23 рази нижче, ніж у тих, хто почав їх вживати у віці 13-15 років). Після завершення статевого дозрівання вона у жінок вище, ніж у чоловіків (серед осіб, що почали наркотизацію опіоїдами у віці 21-41 року - в середньому на 20,95 6,11%). У хворих, залежних від опіоїдів, вона більша, ніж у хворих, залежних від каннабіноїдів (серед осіб, що почали наркотизацію у віці 21-33 років - в середньому на 15,73 4,67 %).

Найважливішою знахідкою епідеміологічного етапу дослідження було те, що і ціла "моніторинг-популяція", і довільно обрані окремі її частини у розподілах за ознакою стажу наркотизації на момент виявлення стійко і повторювано мали два максимуми, тобто були бімодальними (Рис.1а). Абсолютний максимум розподілів (перша мода) завжди приходився на другий рік з моменту початку наркотизації, а локальний (друга мода) - на п'ятий. Проміжок між цими максимумами було обрано як природну межу для поділу популяції на дві групи з умовно високим і умовно низьким рівнями прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів. Термін "умовно" було використано на цьому етапі тому, що поділ популяції був зроблений за єдиною і досить непрямою ознакою.

Зазначений розподіл "моніторинг-популяції" апроксимується (математично описується) сумою двох логарифмічно нормальних кривих (Рис. 1.б). Це дає можливість орієнтовно оцінити ступінь взаємного проникнення груп з різним рівнем прогредієнтності одна в одну, і рівень пов'язаних з цим помилок.

Було встановлено, що ступінь "чистоти" груп з умовно високим і умовно низьким рівнями прогредієнтності дорівнює відповідно ~ 90,6 % і ~ 84,8 %, що замало для винесення висновків по відношенню до окремих індивідів, але достатньо для проведення популяційних досліджень.

Наркотичний стаж на момент виявлення, як диференціальну ознаку прогредієнтності, було використано у клінічній популяції. В результаті відбувся поділ клінічної популяції на групи в першому наближенні. У групу з умовно високою прогредієнтністю увійшло 384 особи (76,8 %), а в групу з умовно низькою -116 осіб (23,2 %).

Місце рис.1

Рис.1. Розподіл хворих з розладами внаслідок вживання опіоїдів за стажем наркотизації на момент виявлення (а) та схематичне зображення його апроксимації сумою двох логарифмічно нормальних кривих (б). М1- перша і M2- друга моди розподілу, А- проміжок між абсолютним та локальним максимумами розподілу.

Побічним результатом аналізу стажу наркотизації на момент виявлення стала розробка методу реконструкції кількості хворих із розладами внаслідок вживання опіоїдів в країні. Необхідним для цієї реконструкції є припущення, що жоден такий хворий не може нескінченно довго залишатися поза полем зору лікарів, і зрештою постає на диспансерний облік. Виконані за цих умов розрахунки свідчать, наприклад, про те, що на 1.01. 2000 року реальна чисельність хворих із розладами внаслідок вживання опіоїдів в країні сягала 159,15 6,07 тис. осіб, в той час, як на диспансерному обліку знаходилось лише 68,21 тис. осіб. Подібні розрахунки виконано для 1982 - 2000 років. (Рис.2.).

Місце рис.2

Рис.2. Динаміка поширеності розладів внаслідок вживання опіоїдів в Україні

Генетичні дослідження і визначення імовірності народження

дітей зі схильністю до розладів наркологічного профілю

Пошук маркерів схильності до розладів наркологічного профілю та їх прогредієнтності мав сенс у тому випадку, якщо зазначені розлади відносяться до мультифакторіальних захворювань з істотною спадковою основою. Це положення було необхідною передумовою для подальших побудов і тому вимагало ретельного обґрунтування. Тому, у ході рішення другої дослідницької задачі, треба було з'ясувати - наскільки істотний вплив справляє спадковість на розвиток залежності від психоактивних речовин. Відповідь на це питання могла бути отримана шляхом аналізу загальної фенотипічної дисперсії за ознакою наявності алкоголізму або наркоманії в поколіннях родичів хворих із залежністю від опіоїдів з виділенням генетичної і середовищної складових. З цією метою було вивчено родоводи хворих клінічної популяції і проведено їхній генетичний аналіз.

Тестували три моделі наслідування: класичну (менделевська), альтернативну і квазібезперервну (за Falconer D.S. і Mendell N.R). Менделевська модель виявилася непридатною для опису наслідування розладів наркологічного профілю. Що стосується квазібезперервної і альтернативної моделей наслідування, то вони досить адекватно описували фенотипічну дисперсію, що спостерігалась в поколіннях. Варто підкреслити, що обидві ці моделі припускають, що хвороба формується мультифакторіально - під контролем і генотипу, і навколишнього середовища. Відповідно до альтернативної моделі наслідування, фенотипічна дисперсія за ознакою залежності від психоактивних речовин на 29,19 ± 1,25 % обумовлена генотипом. Згідно з квазібезперервною моделлю наслідування, частка генетичної компоненти істотно вище і складає від 77,06 ± 6,01 % (за Falconer D.S) до 84,78 ± 6,01 % (за Mendell N.R.). Необхідно, однак, відмітити, що розрахунки за рівняннями квазібезперервної моделі приводили до надмірно високих значень помилок величин, що оцінювались. У будь-якому випадку, за результатами проведеного аналізу генетичні впливи у формуванні наркоманії слід оцінити як істотні.

Наступним кроком було вивчення співвідношення генетичних і середовищних детермінант розвитку залежності від психоактивних речовин окремо в групах з умовно високою та умовно низькою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів. При тестуванні альтернативної моделі наслідування встановили, що в групі хворих з умовно високим рівнем прогредієнтності, генетичний компонент (Gt = 40,74 ± 1,34 %) вірогідно вище (p 0,01), ніж у групі хворих з умовно низьким рівнем прогредієнтності (Gt = 14,36 ± 3,68 %). Аналогічні тенденції спостерігались також і при розгляді квазібезперервної моделі наслідування. Однак велика дисперсія параметрів не дозволила зробити на підставі цих спостережень вірогідні висновки. Ще одним результатом цього етапу дослідження стало також створення таблиці визначення ризику народження дітей зі схильністю до розладів наркологічного профілю в родинах різного складу (Табл.1), розрахованої за алгоритмом Morton N.E.

Таблиця 1. Ризик народження дитини зі схильністю до залежності

від психоактивних речовин

| Батьки здорові | Один з батьків з залежністю

від психоактивних речовин

Всього | Кількість дітей із залежністю від психоактивних речовин

дітей | 0 | 1 | 2 | 3 | 0 | 1 | 2 | 3

Ризик народження наступної дитини зі схильністю до залежності

від психоактивних речовин (%)

0 | 2,19 | - | - | - | 3,46 | - | - | -

1 | 1,95 | 12,74 | - | - | 1,95 | 45,51 | - | -

2 | 1,76 | 11,50 | 21,24 | - | 1,36 | 31,70 | 62,04 | -

3 | 1,60 | 10,48 | 19,36 | 28,23 | 1,04 | 24,32 | 47,60 | 70,88

4 | 1,47 | 9,63 | 17,78 | 25,93 | 0,85 | 19,73 | 38,61 | 57,49

5 | 1,36 | 8,90 | 16,44 | 23,98 | 0,71 | 16,60 | 32,48 | 48,36

Зокрема, з наведених у таблиці даних випливає, що в умовах сучасної України для здорових у наркологічному плані батьків ризик народження першої дитини з генетичною схильністю до розладів наркологічного профілю дорівнює 2,19 %.

Визначення маркерів схильності до розладів наркологічного

профілю і прогредієнтності їх перебігу та поділ клінічної популяції на групи з різним рівнем прогредієнтності у другому наближенні

Після того, як були отримані підтвердження вагомості генетичних детермінант у розвитку залежності від психоактивних речовин, розпочалось визначення маркерів схильності до розладів наркологічного профілю. Для цього застосовувався комплекс, що складався з генеалогічного, антропометричного, дерматогліфічного та психодіагностичних методів. Порівнювались частоти всіх ознак, що вивчались у групі хворих з розладами внаслідок вживання опіоїдів та у групі практично здорових осіб (контрольна група). Для всіх ознак, частоти яких в зазначених групах вірогідно відрізнялись, розраховували діагностичні коефіцієнти (ДК) і міри інформативності (J(xij)). Якщо ознака вірогідно частіше зустрічалася в групі хворих з залежністю від опіоїдів, вона розцінювалась як маркер схильності до розладів наркологічного профілю (ДК позитивний). Якщо ознака вірогідно частіше зустрічалася в групі здорових, вона розцінювалась як маркер резистентності до розладів наркологічного профілю (ДК негативний). Достатньо інформативні ознаки (J(xij) > 0,05) заносилися в інтегральну діагностичну таблицю в порядку зменшення їх інформативності (Табл.2).

Ідентифікація представлених у таблиці маркерів створила умови для формування методики оцінки схильності-стійкості до формування залежності від психоактивних речовин, а також, як буде показано далі, і методики оцінки їх прогредієнтності.

Методика реалізується за алгоритмом послідовної багатофакторної процедури розпізнавання патологічних процесів (Гублер Е.В., 1978). Діагностичні коефіцієнти ознак-маркерів, що виявлені у особи, послідовно додаються один до одного, починаючи з тих, що мають найбільшу інформативність. Поточний результат, після кожного акту додавання, порівнюється з табличними значеннями межових сум діагностичних коефіцієнтів (ДК). З метою економії часу, якщо досягнуто одного з межових значень ДК (зі знаком "+" чи "-"), діагностичну процедуру зупиняють. Звичайно використовують межові величини ДК =13, ДК =20, і ДК =30, при яких імовірність помилки складає відповідно 5%, 1% і 0,1%.

Для оцінки диференційно-діагностичної якості самої методики були обчислені повні суми діагностичних коефіцієнтів усіх виявлених ознак. Ретроспективному аналізу було піддано всю зібрану інформацію (як про здорових, так і про хворих). Виявилося (Рис.3.), що головні моди розподілів хворих з умовно високою й умовно низькою прогредієнтністю розійшлись одна від одної набагато далі, ніж в розподілі за ознакою стажу наркотизації на момент виявлення (Рис.1.).

Це свідчить про добру роздільну спроможність визначеного комплексу ознак-маркерів схильності до розладів наркологічного профілю. Крім того, було встановлено, що розподіл групи хворих з умовно низькою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів практично збігається з розподілом групи здорових (Рис.3.). Критерій згоди О.М. Колмогорова для цих двох розподілів дорівнює = 0,90, тобто наявні розходження невірогідні (p < 0,39).

Таблиця 2 Маркери схильності-резистентності до формування залежності

від психоактивних речовин

№№ | Маркери (групи маркерів) схильності | ДK | J(xij)

1. Залежність від психоактивних речовин у родичів пробанда I ступеня споріднення

1.1 Залежність від психоактивних речовин у одного з батьків пробанда й:

1.1.1 | у трьох сибсів пробанда | 18,33 | 6,40

1.1.2 | у двох сибсів пробанда | 16,59 | 5,03

1.1.3 | в одного сибса пробанда | 13,68 | 2,98

1.1.4 | немає у сибсів пробанда (або нема сибсів) | 10,21 | 0,94

1.2 Нема залежності від психоактивних речовин у батьків пробанда, але є:

1.2.1 | у трьох сибсів пробанда | 12,47 | 1,66

1.2.2 | у двох сибсів пробанда | 10,82 | 1,05

1.2.3 | в одного сибса пробанда | 8,15 | 0,44

1.3 Залежності нема у жодного з родичів пробанда I ступеня споріднення | -0,91 | 0,08

2. Акцентуації характеру пробанда: | 0,90 1

2.1 | епілептоідного типу | 5,37 | 0,42

2.2 | психастенічного типу | -3,05 | 0,06

2.3 | акцентуація характеру немає | -4,00 | 0,38

3. Гібридність пробанда: | 0,87 1

3.1 | IV групи | 5,73 | 0,44

3.2 | I групи | -4,02 | 0,25

3.3 | II групи | -1,63 | 0,11

3.4 | III групи | 1,29 | 0,07

4. Темперамент пробанда: | 0,57 1

4.1 | холеричний | 3,16 | 0,38

4.2 | сангвінічний | -1,64 | 0,08

4.3 | меланхолічний | -1,49 | 0,06

5. Проксимальна долонна складка: | 0,54 1

5.1 | скорочена | 2,20 | 0,27

5.2 | не скорочена | -2,17 | 0,27

6. Нервове та/або психічне захворювання у родича I ступеня споріднення: | 0,46 1

6.1 | є | 3,46 | 0,34

6.2 | нема | -1,16 | 0,11

7. Долонний трирадіус t: | 0,31 1

7.1 | зміщений | 2,75 | 0,23

7.2 | не зміщений | -0,99 | 0,08

8. Залежність від психоактивних речовин у родича II ступеня споріднення | 7,28 | 0,31

9. Грудний грацильний соматотип | 4,88 | 0,52

10.Нервове та/або психічне захворювання у родича II ст. споріднення | 2,46 | 0,15

11. Захворювання сечостатевої системи у родича I ступеня споріднення | 3,25 | 0,11

Примітки: )1 - сумарна інформативність відповідних груп маркерів

Отже, частина хворих із залежністю від опіоїдів, а саме хворі з умовно низьким рівнем прогредієнтності, мають такий же рівень схильності до розвитку розладів наркологічного профілю, як і практично здорові особи. Це спостереження свідчить про те, що захворіти на наркоманію може людина, яка практично не має генетичної схильності до залежності від психоактивних речовин. Крім того, воно вказує на паралелізм між рівнем схильності до розладів наркологічного профілю у премор-біді і прогредієнтністю залежності від опіоїдів, що реалізувалася. Такий паралелізм служить обґрунтуванням використання методики оцінки індивідуальної схильності до розладів наркологічного профілю і для визначення рівня прогредієнтності зазначених розладів у тих випадках, коли вони вже виникли.

Місце рис.3

Рис.3. Розподіли хворих із залежністю від опіоїдів та здорових осіб за величиною ДК знайдених ознак схильності до розладів наркологічного профілю. М1- мода розподілу хворих з умовно високою прогредієнтністю, M2- мода розподілу хворих з умовно низькою прогредієнтністю, А - проміжок між розподілами хворих з умовно високою і низькою прогредієнтністю.

Таким чином, з'явилась можливість уточнити склад виділених раніше в першому наближенні груп з різною прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів. Групи, склад яких був уточнений із залученням переважно конституційних маркерів у цьому, другому наближенні, одержали назву груп з конституційно високою і конституційно низькою прогредієнтністю. Виходячи з форми і взаємного розташування отриманих розподілів, до осіб з конституційно високим рівнем прогредієнтності відносили тих, у яких ДК > +13 одиниць (на Рис.3. ліворуч від лінії "А" -379 чоловік ), а до осіб з конституційно низьким рівнем прогредієнтності – з ДК < +13 (на