АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В.ГРОМАШЕВСЬКОГО

МОЙСЕЄВА ГАННА В'ЯЧЕСЛАВІВНА

УДК 616-084+612.017.1:615.371+616.988.23(477)

ХАРАКТЕРИСТИКА ІМУНОПРОФІЛАКТИКИ ПОЛІОМІЄЛІТУ В УКРАЇНІ ТА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ВИКОРИСТАННЯ ІНАКТИВОВАНОЇ ПОЛІОМІЄЛІТНОЇ ВАКЦИНИ

14.02.02 – епідеміологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб

ім.Л.В.Громашевського АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Задорожна Вікторія Іванівна,

завідувач лабораторії поліомієліту та інших ентеровірусних

інфекцій, Інститут епідеміології та інфекційних хвороб

ім.Л.В.Громашевського АМН України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Федоров Єдуард Іванович

завідувач кафедри епідеміології, медичної паразитології

та тропічних хвороб Харківської медичної академії

післядипломної освіти

кандидат медичних наук

Вернер Ольга Михайлівна

доцент кафедри мікробіології та епідеміології

Київської медичної академії післядипломної освіти

ім.Шупіка МОЗ України

Провідна установа:

Львівський науково-дослідний інститут епідеміології та

гігієни МОЗ України, лабораторія трансмісивних

вірусних інфекцій

Захист відбудеться “14” травня 2002р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д-26.614.02 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України (03038, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 4)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України (03038, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 4)

Автореферат розісланий “8” квітня 2002р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Л.С.Красюк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Оральна поліомієлітна вакцина (ОПВ) є ефективним і на теперішній час найдоступнішим засобом профілактики поліомієліту. При її використанні забезпечується не тільки широке охоплення імунізацією осіб декретованих вікових груп, але й інфікування вакцинними поліовірусами населення взагалі, що сприяє підвищенню показників специфічного популяційного імунітету. Стратегія ВООЗ, що була спрямована на ліквідацію поліомієліту у світі до 2000р., передбачала застосування саме такої вакцини, як при проведенні Днів імунізації (ДІ), додаткової щорічної імунізації на територіях підвищеного ризику, так і подальшого використання ОПВ у тих країнах, де вона входить до календаря щеплень. Але, незважаючи на позитивні якості вакцини, не виключена можливість виникнення випадків вакциноасоційованого паралітичного поліомієліту (ВАПП), тобто паралітичного захворювання, етіологічним агентом якого є вакциноспоріднений поліовірус.

На фоні зниження і навіть відсутності реєстрації випадків поліомієліту, пов'язаного з “диким” поліовірусом, зазначена проблема набуває все більшої актуальності. Це стосується країн, у тому числі й України, де для профілактики використовують ОПВ. Імунізація ОПВ не забезпечує захисту всіх вакцинованих від поліомієліту, викликаного "диким" поліовірусом. Для застосування цієї вакцини медичними протипоказами є первинні та вторинні імунодефіцитні стани, хронічні соматичні захворювання, при лікуванні яких використовуються різні гормональні препарати. Такі діти залишаються не щепленими, або імунізуються в різні строки з порушенням календаря щеплень. В останньому випадку значно підвищується ризик виникнення ВАПП. З метою попередження випадків ВАПП, підвищення рівнів специфічного популяційного імунітету населення та зниження інтенсивності циркуляції вакцинних поліовірусів більшість розвинутих країн перейшли на інактивовану поліомієлітну вакцину (ІПВ). У США взагалі з січня 2000р. заборонено використання ОПВ.

У зв'язку із зростанням в останні роки в Україні захворюваності на ВАПП як серед вакцинованих, так і тих, хто не отримував щеплень ОПВ, назріла необхідність оцінки стану імунопрофілактики поліомієліту та вивчення доцільності використання ІПВ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках "Програми клініко-епідеміологічного вивчення вакцини Імовакс Поліо виробництва фірми Aventis Pasteur (Франція)" ДП "Центр імунобіологічних препаратів" та науково-дослідної роботи лабораторії поліомієліту та інших ентеровірусних інфекцій ІЕІХ ім. Л.В.Громашевського АМН України "Удосконалення методів епідеміологічного нагляду і профілактики поліомієліту в умовах його ерадикації" (N держреєстрації 0100U000330).

Мета роботи - оцінити стан імунопрофілактики поліомієліту та визначити ефективність використання ІПВ в умовах України.

Для реалізації вказаної мети були поставлені такі задачі:

·

· Визначити ризик застосування живих поліомієлітних вакцин на сучасному етапі.

· Вивчити імунологічну ефективність ІПВ як при здійсненні вакцинального комплексу (3ІПВ), так і при застосуванні комбінованої схеми вакцинації (ІПВ + 2ОПВ).

· Провести порівняльне вивчення реактогенності при одночасному введенні препаратів АКДП і ІПВ та АКДП і ОПВ.

· Надати рекомендації щодо використання вакцини ІПВ в Україні.

Об'єкт дослідження: колективний імунітет проти поліомієліту населення різних вікових груп України, специфічний імунітет при використанні різних схем вакцинального комплексу (3ОПВ, 3ІПВ та 1ІПВ+2ОПВ), реактогенність вакцин, хворі на ВАПП, хворі з гострими в'ялими паралічами (ГВП), що співпадають у часі з щепленнями ОПВ, окремі серії ОПВ різних виробників.

Предмет дослідження: сироватки крові дітей, щеплених із застосуванням різних схем вакцинального комплексу (3 ОПВ; 1ІПВ+2ОПВ; 3ІПВ), анкети спостереження за дітьми, карти епідеміологічного обстеження хворих на ВАПП та ГВП, картки обліку щеплень (ф.63), історії розвитку дитини (ф.112), щотижневі форми надання даних по поліомієліту та ГВП до Європейського регіонального бюро ВООЗ, річна звітність вірусологічних лабораторій згідно з додатком №9 наказу МОЗ України №196 від 14.07.98р., Державна статистична звітність (форма №6), звіти обласних та міських СЕС мм. Києва та Севастополя щодо кількості використаних доз ОПВ в залежності від фірми-виробника вакцини та звіти щодо рівнів віруснейтралізуючих антитіл до поліовірусу типу 1, 2 і 3 у дітей перших 3 років життя, паспорти окремих серій ОПВ різних виробників.

Методи дослідження: Епідеміологічні, клінічні, вірусологічні, серологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що на фоні використання ОПВ з високим рівнем охоплення щепленнями вакцинального комплексу та ревакцинації дитячого населення відповідних вікових груп популяційний імунітет до поліовірусу типу 3 знаходиться на низькому рівні та потребує заходів, спрямованих на його корекцію. Вперше в Україні показано відсутність залежності між станом специфічного популяційного імунітету населення України та використанням ОПВ певного виробника (Росія, Франція, Бельгія). Встановлено, що найбільш стабільною та збалансованою щодо співвідношення поліовірусів кожного типу є російська вакцина. Визначено епідеміологічні характеристики ВАПП та ГВП, які співпадають у часі зі щепленнями ОПВ, доведено зв'язок між цими хворобами, що дозволяє оцінювати більшість таких випадків ГВП як ВАПП або "поствакцинальна" реакція. Виявлено тенденцію до зростання захворюваності на ВАПП, вікові групи ризику щодо такого ускладнення та той факт, що в умовах України у реципієнта ОПВ максимальний строк між щепленням та розвитком ВАПП становить 35 днів. Показано низьку реактогенність ІПВ при застосуванні в умовах України. Доведено високу імунологічну ефективність як вакцинального комплексу, що складається із 3 щеплень ІПВ, так і комбінованої схеми вакцинації (1ІПВ+2ОПВ). Показано можливість корекції імунної відповіді до поліовірусу типу 3 за рахунок 2 перших щеплень вакцинального комплексу за допомогою ІПВ.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що стан популяційного імунітету проти поліомієліту в більшій мірі залежить від рівня охоплення щепленнями дитячого населення певних вікових груп і не залежить від застосування ОПВ певного виробника. Показано, що на теперішній час є недоцільним використання в Україні 20-дозової розфасовки поліомієлітної вакцини, а 10-дозну вакцину можливо застосовувати лише для проведення ревакцинації в організованих дитячих колективах. Встановлено, що більшість випадків ГВП, що співпадають у часі зі щепленнями, є випадками ВАПП або поствакцинальними реакціями, які офіційно не реєструються. Визначено найбільш небезпечні строки після щеплення ОПВ щодо ймовірності виникнення ВАПП або поствакцинальної реакції (21-й – 35-й дні), що необхідно враховувати при наданні рекомендацій батькам по нагляду за дитиною. Виявлено, що навіть велика кількість доз ОПВ (7-9) не запобігає виникненню ВАПП. Надано рекомендації щодо використання схем вакцинального комплексу з застосуванням ІПВ.

Отримані дані увійшли до Наказу МОЗ України №276 від 31.10.2000р. "Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні".

Результати роботи було використано в підготовці "Документації, що представлена Україною для сертифікації ліквідації поліомієліту" до Європейського регіонального бюро ВООЗ (Копенгаген, лютий 2001р.), та додаткового пакета документів за 2001р., направленого до Європейського регіонального бюро ВООЗ (грудень 2001р.).

Особистий внесок автора. Автором прийнято участь у дослідженні сироваток крові дітей (112) при визначенні оптимальних схем вакцинального комплексу. Узагальнено первинну документацію та здійснено аналіз стану імунопрофілактики за кількістю використаних доз ОПВ з урахуванням фірми-виробника, за охопленням щепленнями та рівнями середніх геометричних титрів (СГТ) віруснейтралізуючих антитіл до поліовірусів. Проведено аналіз карт епідеміологічного обстеження хворих на ВАПП та ГВП. Здійснено організаційну роботу щодо проведення контрольованого клініко-епідеміологічного дослідження використання ІПВ в умовах України.

Проведено аналіз щоденників спостереження (300) та історій розвитку дитини (форма №112/о) та надано оцінку реактогенності ІПВ. Проаналізовано результати визначення рівнів віруснейтралізуючих антитіл до поліовірусів у дітей, що брали участь у клініко-епідеміологічному дослідженні, та визначено оптимальні схеми вакцинального комплексу. Самостійно здійснено узагальнення матеріалу, статистичну обробку отриманих даних, інтерпретацію результатів, сформульовано висновки. Здобувач приймав безпосередню участь у підготовці наказу МОЗ України №276 від 31.10.2000р.

Апробація результатів дисертації

По темі дисертації було опубліковано 8 робіт, із них 4 - у фахових журналах.

Основні положення дисертаційної роботи було висвітлено на міжнародній конференції "Polio vaccination in Europe today and in the Future" (Будапешт, 1999),

Х-му з'їзді педіатрів України (Київ, 1999), IV-му Українсько-Баварському симпозіумі "Медико-соціальна реабілітація дітей з органічним ураженням нервової системи" (Одеса, 1999), пленумі Українського наукового медичного товариства мікробіологів, епідеміологів та паразитологів ім. Д.К.Заболотного (Одеса, 2000),

І Всеукраїнській науково-практичній конференції "Питання імунології в педіатрії" (Київ, 2001), ІІІ міжнародній конференції "Біоресурси та віруси" (Київ, 2001), І(V) з'їзді дитячих лікарів республіки Казахстан (Астана, 2001), Міжнародному семінарі з питань сучасних підходів щодо застосування нових вакцин в практиці імунопрофілактики населення України (Київ, 2001), VII з'їзді Російського товариства епідеміологів, мікробіологів та паразитологів (Москва, 2002).

Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, висновків та списку використаних джерел, викладена на 119 сторінках, ілюстрована 42 рисунками і 15 таблицями. Список використаної літератури включає 207 джерела (41 вітчизняних та 166 зарубіжних).

Засвідчуємо щиру вдячність за сприяння виконання роботи співробітникам лабораторії поліомієліту та інших ентеровірусних інфекцій ІЕІХ ім.Л.В.Громашевського АМН України, Головному державному санітарному лікарю України О.О.Бобильовій, Головному санітарному лікарю Миколаївської області Клочко В.І. та завідуючій епідеміологічним відділом Миколаївської обласної СЕС Булгаковій В.Б.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. У роботі представлено матеріали вивчення стану імунопрофілактики поліомієліту за рівнями охоплення щепленнями дітей декретованих груп, кількістю використаних доз вакцини різних виробників, рівнями СГТ антитіл дітей перших 3 років життя; визначення епідеміологічних характеристик ВАПП та ГВП, пов'язаних у часі зі щепленнями ОПВ; вивчення реактогенності ІПВ та імунологічної ефективності схем вакцинального комплексу із застосуванням ІПВ. Обсяг виконаних досліджень представлено у таблиці.

Таблиця

Обсяг виконаної роботи

Об'єкт/предмет дослідження Кількість

Карти хворих дітей на: ВАПП ГВП 17 карт 38 карт

Щотижневі форми надання даних по поліомієліту та ГВП до Європейського бюро ВООЗ 59 форм

Звіти обласних та міських СЕС мм. Києва і Севастополя: щодо кількості використаних доз ОПВ в залежності від фірми-виробника вакцини; щодо рівнів СГТ антитіл до поліовірусу усіх типів у дітей перших 3-х років життя; щодо рівнів СГТ антитіл до поліовірусу усіх типів різних вікових груп. 27 звітів 27 звітів 27 звітів

Стан специфічного колективного імунітету дітей перших 3 років життя з урахуванням фірми-виробника поліомієлітної вакцини 1482 дитини

Стан специфічного колективного імунітету населення України за 2000р. 3899 осіб

Державна статистична звітність (форма №6) 49 звітів

Щоденники спостереження за щепленими при різних схемах вакцинального комплексу 300 штук

Історії розвитку дитини (ф. 112/о) 272 штук

Досліджено сироватки крові дітей, щеплених за різними схемами вакцинального комплексу 332 сироватки

Відбір дітей для визначення реактогенності та імуногенності ІПВ проводився у дитячих поліклініках м. Миколаєва з урахуванням діючих протипоказів. Було сформовано 3 групи дітей:

- 1-а група: діти, які на 3-му, 4-му та 5-му міс. життя отримували ІПВ (100 осіб);

- 2-а група: діти, які у 3-місячному віці отримували ІПВ, а на 4-му та 5-му міс. життя –ОПВ (100 осіб);

- 3-я група (контрольна): діти, які на 3-му, 4-му та 5-му міс. життя були щеплені ОПВ (100 осіб).

Для проведення зазначеного дослідження використовували наступні вакцини: Imovax Polio (ІПВ) виробництва фірми Aventis Pasteur (Франція)), Polio Sabin Vero (ОПВ виробництва фірми Aventis Pasteur (Франція)) та пероральна поліомієлітна вакцина типів 1, 2, 3 (ОПВ виробництва ДУПВБВП Інституту поліомієліту та вірусних енцефалітів ім. Чумакова РАМН (Росія)).

Для визначення рівнів віруснейтралізуючих антитіл до поліовірусів у кожній групі відібрано по 2 зразки крові не менше ніж у 50 дітей (перший забір крові - перед 3-м щепленням, другий - через 6 місяців після закінчення вакцинального комплексу).

Рівні віруснейтралізуючих антитіл до поліовірусів досліджували мікрометодом у реакції віруснейтралізації (РВН) з використанням атенуйованих штамів Себіна типів 1, 2 та 3 (тип 1 - LSc 2ab, тип 2 - P712 Ch 2ab, тип 3 - Leon 12a1b) на перещеплювальній клітинній культурі НЕр-2 згідно з методикою (РПИ, ВОЗ, Женева, Москва, 1998). Типоспецифічність вірусу підтверджували мікрометодом в РВН за допомогою діагностичних кролячих моновалентних поліомієлітних сироваток виробництва ДУПВБВП Інституту поліомієліту та вірусних енцефалітів ім. Чумакова РАМН (Росія).

Титри антитіл 1:8 вважали низькими, 1:16-1:32 - середніми, 1:64 і вище - високими. СГТ віруснейтралізуючих антитіл на рисунках приведено у зворотних величинах.

Робота виконана з комплексним застосуванням епідеміологічних, клінічних, серологічних, вірусологічних та статистичних методів дослідження. Достовірність результатів досліджень доведено математичною обробкою з використанням статистичних розрахунків (Ворошилова М.К. и соавт., 1964, Пастухов Л.А., Шелудько В.С., 1985).

Для визначення тенденції захворюваності на ВАПП та ГВП використовували комп'ютерну програму "Tendentia".

Результати досліджень та їх обговорення

Характеристика імунопрофілактики поліомієліту в Україні в 1992-2000 роках. Жива поліомієлітна вакцина використовується в Україні з 1959р. До 1992р. щеплення проводили вакциною російського виробництва, а протягом останніх років - препаратами різних виробників.

При аналізі стану імунопрофілактики поліомієліту в Україні за період 1992-2000 рр. встановлено, що найнижчий відсоток охоплення щепленнями спостерігався у 1993р. у вікових групах 2, 3 та 14 років (80,0% , 79,2% та 75,7% відповідно). Найвищі його значення були серед дітей 1-го року життя (91,1%), але треба ураховувати, що близько 10% дітей, які народились протягом 1992р., не отримали вчасно вакцинальний комплекс. У 1994р. рівень охоплення щепленнями поступово зростав і в 1995р. досяг значення 95,1-98,1%.

У 1995р. та 1996р. по лінії ВООЗ та ЮНІСЕФ надійшло відповідно 7038,5 тис.доз та 9726,6 тис. доз ОПВ переважно французького виробництва (рис.1). У 1996р. за ініціативою ВООЗ в Україні було проведено ДІ. У тому ж році було затверджено новий Календар профілактичних щеплень, в якому їх кількість проти поліомієліту зменшилась з 9 до 7. У 1998р. у доповнення здійснено "підчищаючу" імунізацію. Протягом 1996-2000 рр. рівень охоплення щепленнями був не нижче 97% за виключенням 1996р., коли у віковій групі 7 років він становив 94,5%.

З 1996р. потреба у вакцині значно зменшилась. Це пов'язано із зменшенням кількості щеплень, що отримує дитина протягом життя, та зниженням народжуваності (з 1992р. по 1996р. на 30%).

У 2000р. кількість необхідних доз вакцини з урахуванням коефіцієнту розливу (для 10-ти дозного флакону - 1,5, для 20-ти дозного - 1,8) становила 4 500 тис. доз проти 7 300 тис. у 1992р. Ураховуючи вимоги щодо зберігання поліомієлітної вакцини (відкритий флакон повинен бути використаний протягом робочого дня), зниження народжуваності (інколи для щеплення однієї дитини використовують 20-, 10-дозні флакони), можна зробити висновок, що в сучасних умовах в Україні є економічно недоцільним використання зазначених вище мультидозних розфасовок для здійснення вакцинального комплексу. 10-дозну вакцину можна рекомендувати лише для проведення ревакцинації в організованих дитячих колективах.

Для оцінки стану специфічного популяційного імунітету населення України проаналізовано результати визначення рівнів віруснейтралізуючих антитіл до поліовірусів у осіб різних вікових груп 23 адміністративних регіонів в 2000р. На фоні застосування в останні роки тільки ОПВ та майже однакового рівня охоплення щепленнями дитячого населення (97%) відбулося деяке зростання рівнів СГТ антитіл до поліовірусів типів 1, 2 та 3 (відповідно 1:24,2, 1:22,6 та 1:13,0 проти 1:20,0, 1:20,0 та 1:11,4 у 1999р.) . СГТ антитіл мали вищі значення до поліовірусу типу 1 на відміну від загальної тенденції, що спостерігалася в попередні роки, коли найвищий рівень імунітету визначався до поліовірусу типу 2. Зазначене може опосередковано свідчити про широку циркуляцію поліовірусу типу 1, можливо зі зміненими біологічними властивостями. Популяційний імунітет до поліовірусу типу 3 залишається на низькому рівні і потребує заходів, спрямованих на його корекцію.

Відзначаються відмінності щодо стану специфічного колективного імунітету в окремих регіонах України, хоча рівні охоплення щепленнями в більшості мають близькі значення.

Незважаючи на відсутність серонегативних серед осіб, обстежених у більшості областей Західного регіону, СГТ антитіл до поліовірусів усіх типів тут були нижчими, ніж вцілому по Україні. Найвищими їх значення були в областях Східного регіону. Загалом рівні СГТ антитіл коливалися від 1:8,6 до 1:52,0 до поліовірусу типу 1, від 1:8,0 до 1:42,0 - до типу 2, від 1:4,9 до 1:22,6 - до типу 3.

Таким чином, ураховуючи досить високий рівень охоплення щепленнями ОПВ усіх вікових груп дітей, що підлягають імунізації, тенденцію до зростання СГТ антитіл до поліовірусів типів 1 і 2 у населення загалом, стан імунопрофілактики в Україні на теперішній час можна оцінити як задовільний. Однак потребує серйозної корекції напруженість імунітету до поліовірусу типу 3.

Аналіз стану поствакцинального колективного імунітету проти поліомієліту у дітей молодшого віку з урахуванням фірми-виробника вакцини. Протягом останнього десятиріччя в Україні для профілактики поліомієліту використовувались ОПВ російського, французького та бельгійського виробництва. Усі поліомієлітні вакцини відповідали вимогам нормативної документації, ВООЗ та Європейської Фармакопеї щодо мінімального вмісту поліовірусу кожного типу. Найбільш збалансованим щодо приживлення в кишечнику щеплених поліовірусів типів 1, 2 та 3 є їх співвідношення 10:1:3, яке передбачено згідно з мінімальним вмістом вірусу в 1 дозі в російській та бельгійській вакцинах. Для ОПВ французького виробництва цей показник становить 10:1:6. При аналізі фактичних серій вакцин встановлено, що рекомендуєме співвідношення різних типів поліовірусів не витримується жодним з виробників (в окремих серіях російської вакцини воно становило 9:1:3 - 20:1:3, бельгійської - 10:1:4 - 8:1:2, французької 31:1:30 - 11:1:43). Найбільш стабільною щодо даного показника виявилась російська ОПВ. Недотримання даного співвідношення може впливати на приживлення вірусу того чи іншого типу в кишечнику щепленого у зв'язку з можливою інтерференцією між вірусами і, відповідно, відбиватися на рівнях специфічної імунної відповіді.

При вивченні рівнів СГТ антитіл у віковій групі до 3 років як вцілому по Україні, так і в окремих областях (Житомирська та Харківська), де в певні роки превалювала ОПВ одного з виробників, не виявлено залежності рівнів СГТ антитіл до поліовірусів трьох типів від використання тієї чи іншої вакцини. Коливання рівнів СГТ антитіл до поліовірусів типів 1 та 2 в значній мірі були пов'язані з охопленням щепленнями дитячого населення та проведенням турових імунізацій. Загалом в Україні існує тенденція до підвищення СГТ антитіл до поліовірусу типів 1 та 2. До поліовірусу типу 3 протягом усіх років відмічаються лише незначні коливання їх рівнів. Підвищення рівня СГТ антитіл до поліовірусу типу 2 спостерігається з 1996р., до типу 1 - з 1997р. У 1996р. було використано найбільшу кількість доз французької вакцини (53,2% від загальної кількості). Незважаючи на те що вміст у ній поліовірусу типу 3 є найбільшим, підвищення рівнів СГТ антитіл до вірусу даного типу в період максимального застосування цієї вакцини не спостерігалося.

В останні роки (1999-2000рр.) збільшилася питома вага російської вакцини (з 59,6% у 1998р. до 74,0-82,7% відповідно). У цей період продовжується підвищення рівнів СГТ антитіл до поліовірусів типів 1 та 2, що можна пов'язати із стабільним високим рівнем охоплення щепленнями та, можливо, з більш наближеним до оптимального співвідношенням поліовірусів різних типів в 1 дозі російської вакцини.

У Житомирській області в 1996-1999 рр. превалювала вакцина французького виробництва. У 1997р. відбувся різкий підйом рівнів СГТ антитіл до всіх типів поліовірусів (тип 1 - 1:28,0, тип 2 - 1:36,0, тип 3 - 1:32,0), що майже в 2-3 рази перевищувало аналогічні показники по Україні. Зазначене було обумовлено проведенням у 1996р. ДІ, оскільки, незважаючи на подальшу превалюючу кількість французької ОПВ, починаючи з 1998р., титри антитіл до поліовірусів усіх типів почали знижуватись і в 2000р. цей показник виявився в 4, 3,7 та 2 рази нижчим (відповідно до трьох типів поліовірусів), ніж загалом по Україні.

У Харківській області протягом усіх років (за винятком 1996р.) превалювала вакцина російського виробництва. Кількість використаних доз у 1993-1995 рр. була у два рази вищою ніж протягом 1996-2000рр. Рівні СГТ антитіл у 1993-1995 рр. були вищі, ніж аналогічні по Україні, і становили до поліовірусу типу 1 1:69,0 - 1:74,0, типу 2 - 1:60,0 - 1:74,0, типу 3 - 1:11,3 - 1:21,1. Протягом 1997-1998 рр. відбувається зниження зазначених показників, особливо до поліовірусів типів 1 та 2. У 2000р. рівні СГТ антитіл становили до поліовірусу типів 1 та 2 - 1:39,0, до типу 3 - 1:21,1, що підтверджує думку, що коливання рівнів СГТ антитіл у більшій мірі залежить від рівня охоплення щепленнями.

Узагальнюючи отримані дані, можна відзначити, що рівень популяційного імунітету до поліовірусів усіх типів не залежить від використання ОПВ певного виробника. Це, ймовірно, пов'язано із значними відмінностями специфічної активності не тільки серій ОПВ різних виробників, а й окремих серій одного і того ж виробника.

Оцінка ролі оральної поліомієлітної вакцини у виникненні паралітичних захворювань. На фоні відсутності паралітичного поліомієліту, викликаного "диким" поліовірусом, усе більшої актуальності набуває ВАПП. Хворіти можуть не тільки реципієнти вакцини і особи, що з ними спілкувались, але й ті, хто отримав вакциноспоріднений вірус у результаті його циркуляції серед людей та в об'єктах довкілля.

За останні 6 років (1995–2000 рр.) в Україні зареєстровано 17 випадків ВАПП, і спостерігається тенденція до зростання захворюваності (рис.2). Це в значній мірі пов'язано з тим, що в Україні згідно із стратегією ВООЗ щодо глобальної ліквідації поліомієліту проводиться виявлення всіх випадків гострих в'ялих паралічів (ГВП) серед дітей до 15 років з подальшим обов'язковим їх вірусологічним обстеженням.

Випадки ВАПП зареєстровано в 9 (33,3%) із 27 адміністративних регіонів України. Найбільша їх частка (46%) виникла навесні (рис. 3а), що можна пояснити збільшенням в цей період транзиторних імунодефіцитних станів у дітей (перенесені напередодні респіраторні вірусні інфекції, нестача в їжі вітамінів тощо) та збільшенням обсягу щеплень за рахунок імунізації дітей, що мали протипокази в зимовий період. 53% випадків ВАПП виникли у відповідь на 1-е та 2-е щеплення (відповідно 29% і 24%) (рис. 3д). Із них більше половини (55,6%) спостерігались у дітей, що у зв'язку з медичними протипоказами були щеплені з порушенням календаря. 23,6% випадків від загальної кількості виникли у осіб, що отримали 7 - 9 щеплень.

Серед хворих на ВАПП 58,8% складали діти віком до 1 року, 17,7% - віком 1 рік. Етіологічним агентом ВАПП частіше був поліовірус типу 3 (57%) (рис.3б). Більшість випадків виникали протягом 21-35-го днів від прийому вакцини (60%), у той час, як протягом перших 2 тижнів їх питома вага становила 30%. Зазначене дозволяє внести зміни до максимального інтервалу між щепленнями ОПВ та можливістю виникнення ВАПП (з 30 до 35 днів). Ураховуючи, що більшість випадків виникло після 20-го дня з часу прийому вакцини, можна припустити, що у певного числа хворих до моменту вірусологічного обстеження вже відбувається елімінація вірусу з кишечнику за рахунок секреторної імунної відповіді. Відсутність виділення вакциноспорідненого вірусу від таких хворих не дозволяє поставити їм діагноз ВАПП.

Протягом 1998-2000 рр. виявлено 38 випадків ГВП, що у часі співпадали з щепленнями ОПВ, але за критеріями ВООЗ не були класифіковані як ВАПП. Проведено порівняння їх епідеміологічних характеристик з аналогічними даними, отриманими щодо ВАПП. Відмічено тенденцію до зростання таких випадків (рис.2). Найбільша кількість ГВП (42,1%) спостерігалася у віковій групі до 1 року. Простежується тенденція щодо зниження захворюваності на ГВП із збільшенням віку дітей (за виключенням вікової групи 14-15 років, де цей показник становив 13,2%).

Таким чином, ризик виникнення ГВП після щеплення ОПВ є вищим під час здійснення вакцинального комплексу. Від 11 хворих на ГВП (23,7%) було ізольовано поліовіруси, серед яких превалював вірус типу 3 - 44,4% (рис.3г). Найчастіше захворювання виникало на 21-й - 35-й дні після імунізації (55,2% від загальної кількості). Більша частка випадків реєструвалася навесні (39,5%) (рис.2в). Досить високим цей показник був у зимовий період (26% проти 6% для ВАПП). Зазначене можна пояснити провідною роллю респіраторних вірусів в етіології ГВП у цей період року, у т.ч. й тих, що співпадають у часі з щепленнями.

Найбільша кількість випадків ГВП мала місце після перших трьох щеплень - 44,8% (рис.3д). Для ВАПП цей показник був схожим і дорівнював 64,7%. Досить високою серед захворівших виявилась питома вага осіб з 7-9 щепленнями (26,3%). Отримані дані дозволяють говорити про наявність зв'язку між основними епідеміологічними характеристиками ВАПП та ГВП і стверджувати, що етіологічним агентом більшості випадків ГВП що аналізуються є вакцинний поліовірус, навіть при відсутності його виділення від хворого.

29 випадків ГВП (76,3%) закінчилися видужанням без залишкових явищ паралічу через 60 днів після його початку. 9 дітей (23,7%) залишились інвалідами. Цей показник можна розцінювати як досить високий, оскільки навіть у довакцинальний період для поліомієліту, викликаного "диким" поліовірусом, він дорівнював 40%.

Таким чином значна частка випадків ГВП (близько 80%) етіологічно пов'язана з вакцинними поліовірусами і є ВАПП (у разі залишкових явищ паралічу) або поствакцинальними реакціями.

При аналізі усіх випадків ВАПП та ГВП за період (1998-2000 рр.), які спостерігались у реципієнтів вакцини, з урахуванням виробника ОПВ встановлено, що частіше ВАПП та ГВП виникали після щеплення вакциною французького виробництва (1 випадок на 157,4 тис. доз та 202,3 тис. доз відповідно), рідше російського - (1 випадок на 917,0 тис. доз та 393,0 тис. доз відповідно). При застосуванні бельгійської ОПВ випадків ВАПП не зареєстровано, а ГВП визначали з частотою 1 випадок на 202,25 тис. доз. Однаковим для ОПВ усіх виробників (Росія, Бельгія, Франція) виявилось те, що етіологічним агентом у розвитку ВАПП та ГВП при порівнянні з іншими типами поліовірусу частіше був тип 3 (41,6%, 80%, 50% відповідно).

Оцінка реактогенності інактивованої поліомієлітної вакцини за результатами клініко-епідеміологічного спостереження під час проведення вакцинального комплексу.

Для оцінки реактогенності ІПВ у порівнянні з ОПВ за 300 дітьми проводилось медичне спостереження після кожного щеплення - протягом 1-го тижня кожний день, потім один раз на тиждень протягом наступних 3 тижнів. Місцеві та загальні реакції фіксувались у щоденниках спостереження та історіях розвитку дитини (форма №112/о). Введення поліомієлітних вакцин проводилось одночасно з вакциною АКДП.

Загалом було зроблено 400 щеплень ІПВ. На перше введення вакцини зареєстровано 24 загальних реакції та 20 місцевих (12% та 10% відповідно) (рис. 4, 5). Частота слабких загальних реакцій становила 11%, сильних 1%. Виключно температурні прояви виявлено у 6% щеплених, з них у однієї дитини зареєстровано підвищення температури більше 38,6 °С протягом 2 - 4 днів після щеплення (0,5%).

Проявом місцевих реакцій була, головним чином, гіперемія різного ступеня. Слабка гіперемія (до 1 см) реєструвалася в 6,5% випадків, сильна - в 3,5%. На друге введення ІПВ 9% дітей мали загальні реакції, у тому числі 1 дитина сильні (1%). Частота місцевих реакцій становила 7%. Виключно температурні прояви спостерігалися у 4% дітей. Частота загальних та місцевих реакцій на третє щеплення становила 7% та 5% відповідно. Сильних серед них не визначено. Усі місцеві реакції, які спостерігалися в процесі дослідження, проходили протягом декількох годин - 1 доби після щеплення. Простежується виражена тенденція до зниження частоти як загальних, так і місцевих реакцій на щеплення ІПВ у порівнянні з першим.

ОПВ французького виробництва загалом зроблено 300 щеплень. Усі зареєстровані загальні реакції були слабкими. Частота їх виникнення на перше щеплення становила 6%, на друге - 10%, на третє - 5%. Після 2-ї та 3-ї дози ОПВ в 1% випадків спостерігалися температурні реакції у поєднанні з іншими проявами (алергічна реакція, катаральні явища).

Вакцина ОПВ російського виробництва використовувалась для 2-го та 3-го щеплення в контрольній групі (по 100 осіб). Після другого щеплення частота загальних реакцій дорівнювала 8%, після 3-го - 5%. Після 3-го щеплення у однієї дитини на третьому тижні спостерігалась температурна реакція до 38,5°С з кишечною дисфункцією (стул до 4-5 разів на добу).

Таким чином, на підставі аналізу частоти поствакцинальних реакцій, що виникли на введення ІПВ та ОПВ, можна зазначити, що досліджувані препарати є слабореактогенними. Дещо вища реактогенність ІПВ пов'язана з парентеральним шляхом її введення.

Визначення напруженості імунітету проти поліомієліту у дітей при різних схемах застосування ІПВ.

Щорічна реєстрація в Україні випадків ВАПП на фоні відсутності циркуляції "дикого" поліовірусу свідчить, що навіть у сучасних умовах така безпечна вакцина як ОПВ, несе ризик ускладнень більший, ніж існує ризик захворювань, що попереджаються нею. У зв'язку з цим виникла необхідність включення до календаря щеплень ІПВ, що потребувало попереднього вивчення її ректогенності та імуногенності.

З метою визначення імунологічної ефективності ІПВ при різних схемах вакцинального комплексу (3ІПВ - 1-а група, 1ІПВ+2ОПВ - 2-а група) на наявність віруснейтралізуючих антитіл до поліовірусу типів 1, 2 та 3 досліджували парні сироватки крові дітей через 1 міс. після 2-го щеплення та через 6 міс. після 3-го (відповідно 63 та 51 дітей). Третьою (контрольною) групою були діти, що отримували тільки ОПВ (52 дитини).

Через 1 місяць після другого щеплення серонегативними до поліовірусу типу 1 серед дітей 1-ї групи було 1,6% осіб, 2-ї та 3-ї - по 1,9%, до поліовірусу типу 3 - відповідно 0; 2,0% та 3,8%. До поліовірусу типу 2 всі обстежені діти мали антитіла. Найвищі значення СГТ антитіл до поліовірусу типів 1 та 2 визначено у 2-й групі дітей (1:157,6 та 1:193,7 відповідно), у той час, як для 1-ї та 3-ї груп ці показники становили відповідно 1:137,2 та 1:157,6; 1:119,4 та 1:128,0 (рис. 6). Рівень СГТ антитіл до поліовірусу типу 3 виявився найвищим у 1-й групі (1:193,7) проти 1:104,0 та 1:84,4 у 2-й та 3-й групах.

Ураховуючи той факт, що особливу групу ризику щодо виникнення ВАПП становлять діти, які підлягають 1 та 2-му щепленням, і те, що частіше етіологічним агентом захворювання є поліовірус типу 3, 2 щеплення ІПВ можна рекомендувати як для профілактики ВАПП, так і для корекції рівнів колективного імунітету до поліовірусу типу 3.

Через 6 місяців після 3-го щеплення (завершеного вакцинального комплексу) найвищі значення СГТ антитіл спостерігали до поліовірусу типу 2, найнижчі до – типу 3 в усіх групах дітей, що підлягали обстеженню (рис. 7).

Отримана 3-я доза ОПВ у 3-й групі не призвела до зростання рівнів СГТ антитіл до поліовірусів усіх типів. До поліовірусу типу 1 та 2, рівні СГТ антитіл мали близькі значення в групах із комбінованою схемою імунізації та при застосуванні 3 доз ІПВ (1:147,0 до типу 1 та 1:182,0 до типу 2).

До поліовірусу типу 3, рівні СГТ антитіл у 1-й та 2-й групах відповідно дорівнювали 1:147,0 і 1:128,0 тоді як у контрольній - 1:59,7. У жодній з груп дітей після закінчення вакцинального комплексу не визначено серонегативних до поліовірусу будь-якого типу.

Таким чином, схеми імунізації (3ІПВ або 1ІПВ+2ОПВ), які передбачають застосування ІПВ як для проведення вакцинального комплексу, так і 1-го щеплення є більш ефективними порівняно з традиційною схемою (3ОПВ), особливо стосовно поліовірусу типу 3. Здійснення 2 перших щеплень ІПВ також забезпечує високий індивідуальний і колективний захист, проти поліовірусу типу 3. Зазначеним пояснюється профілактична дія 2 щеплень ІПВ щодо такого ускладнення, як ВАПП, при подальшій імунізації дітей ОПВ.

ВИСНОВКИ

1. Визначено, що за охопленням щепленнями (понад 97%) та рівнями популяційного імунітету до поліовірусів типів 1 та 2 (відповідно СГТ антитіл 1:24,6 та 1:22,6) стан імунопрофілактики поліомієліту в Україні можна оцінити як задовільний. Популяційний імунітет до поліовірусу типу 3 є найнижчим (1:13,0) і потребує заходів, спрямованих на його корекцію. Не визначено залежності між станом специфічного популяційного імунітету населення України та використанням ОПВ певного виробника.

2. Встановлено тенденцію до зростання захворюваності на ВАПП (8 та 5 випадків ВАПП відповідно у 1999р. та 2000р. порівняно з 1 та 2 – у 1997р. та 1998р.), що може бути обумовлено налагодженням системи епідеміологічного нагляду за гострими в'ялими паралічами. Найчастіше етіологічним агентом ВАПП є поліовірус типу 3 (57%).

3. Випадки ВАПП та ГВП, пов'язані з імунізацією ОПВ, зустрічаються серед дітей усіх вікових груп, що підлягають щепленням. Особливу групу ризику становлять діти 1-го року життя, питома вага яких серед хворих становить відповідно 58,8% та 42,1%. Встановлено, що навіть 7-9 щеплень ОПВ не завжди можуть запобігти виникненню ВАПП або поствакцинальної реакції (відповідно 29% та 23,5% від загального числа хворих).

4. Визначено зв'язок між основними епідеміологічними характеристиками ВАПП та ГВП, пов'язаних у часі зі щепленнями ОПВ. Зазначене дозволяє припустити, що значна частина таких випадків ГВП є ВАПП (у разі залишкових явищ паралічу) або поствакцинальними реакціями.

5. Встановлено показники реактогенності ІПВ та імуногенної ефективності 2 схем вакцинального комплексу (3ІПВ та 1ІПВ + 2ОПВ). Показано низьку реактогенність ІПВ. Частота сильних загальних реакцій становила 0-1,0 %, місцевих (почервоніння шкіри в місці введення) - 0 - 3,5%. Спостерігалося зниження цих показників при кожному наступному щепленні.

6. Схеми імунізації проти поліомієліту, що передбачають застосування ІПВ як для вакцинального комплексу, так і 1-го щеплення, є більш ефективними порівняно з традиційною схемою. Здійснення 2 перших щеплень ІПВ виявило високий індивідуальний і колективний захист проти поліовірусу типу 3. Це може бути використано для рекомендації такої схеми імунізації як 2 перших щеплення ІПВ з подальшою імунізацією ОПВ.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. В.І. Задорожна, В.І.Бондаренко, Т.О.Бура, Н.Л.Зубкова, Г.В.Мойсеєва. Вакциноасоційований поліомієліт та методи його профілактики (огляд літератури)//журнал "Інфекційні хвороби". -2000. - №3. - С.42-45.

Пошук наукових джерел та узагальнення інформації.

2. О.П.Сельнікова, В.І.Задорожна, Г.В.Мойсеєва. Сучасна вакцинологія. Вимоги до вакцин//Педіатрія, акушерство та гінекологія - 1999. - №4. - С.58-59.

Аналіз та узагальнення матеріалу, оформлення роботи.

3. В.І. Задорожна, В.І. Бондаренко, Г.В. Мойсеєва, Е.А. Лауген, Н.Л.Зубкова, С.О.Крамарєв, І.Л.Маричев, Т.Ф. Михайленко, Є.Ф. Приходько, І.В. Демчишина, С.І. Доан. Розповсюдження гострих в'ялих паралічів у період ерадикації поліомієліту//Сучасні інфекції. - 2001. №3. -С.65-69.

Аналіз карт епідеміологічного обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, узагальнення інформації, підготовка роботи до публікації.

4. В.І.Задорожна, В.І.Бондаренко, Г.В.Мойсеєва, Т.О.Бура, Н.Л.Зубкова, С.І.Доан, Л.Н.Гриценко. До питання вакциноасоційованого поліомієліту і поствакцинальних реакцій// Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України "нейроінфекції. Інші нейроінфекційні хвороби" (26-27 квітня 2001р., м.Харків). - Тернопіль, 2001. - С.58-59.

Узагальнення та статистична обробка інформації, оформлення роботи.

5. В.І. Задорожна, В.І. Бондаренко, Г.В. Мойсеєва. Використання інактивованої поліомієлітної вакцини з метою підвищення ефективності вакцинопрофілактики поліомієліту//Український медичний журнал "Часопис". - 2001- № 5/25. - С.81-119.

Аналіз стану імунітету проти поліомієліту обстежених дітей, узагальнення отриманих даних, обговорення результатів, оформлення роботи.

6. В.І. Задорожна, Г.В. Мойсеєва. Вакциноасоційований поліомієліт в Україні.// Дитячі інфекції. - 2001. - №28. - С.92-100.

Аналіз даних щотижневих форм надання даних щодо поліомієліту та ГВП до Європейського регіонального бюро ВООЗ, карт епідеміологічного обстеження хворих на ВАПП, статистична оброка матеріалу, узагальнення отриманих даних, підготовка роботи до публікації.

7. В.В. Смирнов, О.П.Сельнікова, В.Д.Думанський, Г.В.Мойсеєва, О.Й.Гриневич. Імунобіологічні препарати. Довідник.// Київ. Моріон. – 2001.- С. 56-57, 65-66.

Редагування анотацій на препарати, підготовка до публікації.

8. Г.В.Мойсеєва, В.І.Задорожна. Вивчення ефективності різних схем