імені Тараса Шевченка

ГРИГОРЕНКО ОЛЕКСАНДР ОЛЕГОВИЧ

УДК 547.747: 544.122.4

КОНФОРМАЦІЙНО ОБМЕЖЕНІ ТА ЖОРСТКІ
АНАЛОГИ ПРОЛІНУ

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Комаров Ігор Володимирович

Київський національний університет

імені Тараса Шевченка,
професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук

Шиванюк Олександр Миколайович

Науково-виробничий хіміко-біологічний центр

Київського національного університету

імені Тараса Шевченка,

провідний науковий співробітник

кандидат хімічних наук

Герус Ігор Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії

НАН України,

старший науковий співробітник

Захист відбудеться 18 вересня 2007 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий 2 серпня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д.х.н. Туров О. В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Широко відомо, що пептиди та протеїни є одними з найважливіших класів природних сполук, функції яких змінюються в широких межах: від структурних до біорегуляторних, від каталізу до передачі сигналів. Тому не викликає подиву той факт, що розробка нових пептидоміметиків та моделей пептидів є однією з важливих проблем органічної, біоорганічної та медичної хімії. Одним з поширених підходів до розв’язку цієї проблеми є обмеження конформаційної рухливості молекул, зокрема, використання залишків конформаційно обмежених та жорстких амінокислот. Навіть сама Природа експлуатує ідею обмеження конформаційної рухливості: одна з протеїногенних амінокислот, пролін, є конформаційно обмеженою. Це викликає ряд особливостей у конформації пролінвмісних пептидів. Зокрема, пролін досить часто входить до активних центрів протеїнів, тому синтез його конформаційно обмежених та жорстких аналогів є актуальною задачею. Незважаючи на те, що значну частину теоретично можливих біциклічних аналогів проліну вже синтезовано, вони не в змозі забезпечити очікувану різноманітність торсійних кутів у моделях пептидів та пептидоміметиках. Тому подальше розширення арсеналу відомих аналогів проліну залишається актуальним. Основною проблемою синтезу нових жорстких амінокислот є складність та індивідуальність методів їх одержання, тому необхідною є розробка нових загальних підходів до синтезу аналогів проліну. Важливим є також подальше дослідження похідних як уже одержаних, так і нових аналогів проліну, яке досі мало фрагментарний та непослідовний характер.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася у рамках підрозділу держбюджетної теми № 06БФ037-04 “Синтез нових конформаційно обмежених амінокислот та їх застосування у дослідженнях пептидів”.

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є одержання конформаційно обмежених та жорстких аналогів проліну бі- та трициклічної будови та їх похідних, а також встановлення особливостей їх конформаційної поведінки.

Для досягнення поставленої мети було необхідно розв’язати наступні задачі:

дизайн нових аналогів проліну бі- та трициклічної будови;

розробка способу одержання цільових структур, що дозволив би одержати усі сполуки за допомогою подібних синтетичних схем;

встановлення можливості застосування розроблених підходів для одержання більш широкого кола об’єктів;

одержання похідних синтезованих аналогів проліну та вивчення конформаційної поведінки деяких з них.

Об’єкт дослідження – конформаційно обмежені та жорсткі аналоги проліну бі- та трициклічної будови.

Предмет дослідження – підходи до синтезу конформаційно обмежених та жорстких аналоги проліну, фізико-хімічні властивості їх похідних.

Методи дослідження – органічний синтез, ЯМР, ІЧ спектроскопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, поляриметрія, ренгеноструктурний аналіз, хроматографія.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано новий реагент для синтезу 2-ціанопіролідинів з хіральним замісником – (_фенілетиламіно)ізобутиронітрил. Вивчено його реакцію з різними функціоналізованими альдегідами та кетонами, встановлено границі застосування методу. Запропоновано механізм процесу.

Показано можливість використання N-нітроімінів в синтезі амінокислот.

На основі розроблених підходів проведено синтез трьох нових конформаційно обмежених та жорстких аналогів проліну.

Синтезовано похідні нової гетероциклічної системи - азатрицикло[4.3.0.03,7]нонану.

Синтезовано модельні N-ацетильні-N’-метиламідні похідні одержаних аналогів проліну. Проведено вивчення їх конформаційної поведінки.

Синтезовано нові конформаційно обмежені та жорсткі піперазинони на основі біциклічних аналогів проліну. Розроблено новий підхід до похідних гексагідропіроло[1,2-a]піразин-1(2H)-ону.

Проведено синтез нових жорстких аналогів лігандів CBS на основі камфори. Вивчено їх каталітичну активність у реакціях енантіоселективного відновлення кетонів комплексами борану.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено новий підхід до синтезу 2-ціанопіролідинів з хіральним замісником, які є потенційними біологічно активними об’єктами, а також важливими будівельними блоками для синтезу амінокислот, каркасних систем, алкалоїдів та їх аналогів.

Одержано ряд нових аналогів проліну, які є перспективними з точки зору дизайну пептидоміметиків та моделей пептидів, потенційних лікарських засобів, каталізаторів асиметричного синтезу.

Особистий внесок здобувача. Систематизацію літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення та оформлення отриманих результатів, аналіз результатів спектральних досліджень та встановлення будови одержаних сполук було проведено здобувачем особисто. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проводились разом з науковим керівником, д. х. н., проф. Комаровим І. В., на окремих етапах роботи разом з к. х. н., ас. Горічко М. В. Синтез частини сполук для проведення досліджень було проведено разом з Артамоновим О. С., Радченком Д. С., Трохименко Г. Ю. та Копиловою Н. А. Рентгеноструктурний аналіз здійснено у співробітництві з групою д. х. н. Шишкіна О. В. Квантовохімічні розрахунки проведено спільно з к. х. н. Хаврюченком О. В.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було представлено на національних та міжнародних конференціях: ІV, V та VII Всеукраїнських конференціях «Сучасні проблеми хімії» (м. Київ, 2003, 2004 та 2006 рр. відповідно), ХІХ Міжнародному симпозиумі з медичної хімії (м. Стамбул, 2006 р.), VIII Німецькому симпозиумі з пептидів (м. Хейдельберг, 2007 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 статей у провідних міжнародних фахових журналах та 5 тез доповідей на конференціях.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 158 сторінках і складається з вступу, чотирьох розділів, висновків, переліку використаних джерел (139 найменувань) та додатку, містить 24 рисунки та 8 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовано актуальність роботи, сформульовано мету та задачі дослідження, відображено практичне значення отриманих результатів.

Перший розділ присвячено аналізу наукової літератури за темою дисертаційної роботи. Обговорено поняття «конформаційно обмежений» та «жорсткий», звертаючи увагу на їх використання стосовно -амінокислот. Проведено огляд відомих на момент виконання роботи жорстких аналогів проліну, зокрема, особливостей їх синтезу, конформаційної поведінки похідних. Біциклічні жорсткі аналоги проліну класифіковано за їх будовою: сполуки, що містять циклопропановий фрагмент, похідні 2-азабіцикло[2.1.1]гексану (зокрема, 2,4_метанопролін, що зустрічається у природі), похідні 2_азабіцикло[2.2.1]гептану та 7_азабіцикло[2.2.1]гептану. Обговорено функціоналізовані похідні згаданих біциклічних систем, що являють собою так звані химерні амінокислоти. Зроблено акцент на використанні жорстких аналогів проліну у дизайні пептидоміметиків, моделей пептидів та біологічно активних сполук.

У другому розділі описано синтез нових конформаційно обмежених та жорстких аналогів проліну. |

Вихідною сполукою для синтезу амінокислоти 2 була 8-бромокамфора 3, яку було одержано з камфори у три стадії за описаними у літературі методиками. Ключовою стадією схеми є тандем реакцій Штрекера – нуклеофільної циклізації похідної 4 під дією ціаніду калію. Важливою

Жорсткий аналог проліну на основі камфори. Однією з основних проблем синтезу конформаційно обмежених та жорстких аналогів проліну є оптична активність кінцевих сполук. Один з підходів до розв’язання цієї пробеми є використання готових природних оптично активних сполук, зокрема, терпеноїдів. Ідея використання терпеноїдів у синтезі амінокислот не є новою: ще півстоліття тому, виходячи з камфори, було одержано амінокислоту 1. Структуру аналогу проліну можна одержати, якщо у молекулі 1 ввести лише один додатковий зв’язок (сполука 2).

особливістю синтетичної схеми є перетворення кетону 3 на нітрімін з метою активації карбонільної групи по відношенню до нуклеофільної атаки ціанід-йону у реакції типу Штрекера. Одночасно відбувається нуклеофільна циклізація. Реакція являє собою процес типу «доміно» з послідовним утворенням зв’язків С–N та С–С. Утворену похідну азатрицикло[4.3.0.03,7]нонану 5 було перетворено на амінокислоту 2 за допомогою стандартних перетворень функціональних груп (каталітичного відновлення нітрогрупи з одночасним гідрогенолізом зв’язку N–N, а також кислотно-каталізованого гідролізу нітрильної групи).

(схема)

Було також вивчено властивості одержаних проміжних сполук, зокрема, встановлено можливість відновлення нітрогрупи у сполуці 5 без розриву зв’язку N–N.

Міні-бібліотека гомологів 2,4-метанопроліну. Для послідовного вивчення залежності „структура–властивість”, зокрема, в медичній хімії, цікавими могли б бути міні-бібліотеки амінокислот, в похідних яких систематично змінюється ті чи інші фіксовані торсійні кути. Такі бібліотеки можуть бути утворені ізомерами чи гомологами амінокислот. Нами запропоновано міні-бібліотеку трьох біциклічних аналогів проліну 6 – 8. Один з них – 2,4-метанопролін 6, який був вперше виділений з природних джерел ще у 1980 році. Інші дві амінокислоти 7 та 8 є новими. |

Стратегія синтезу сполук 7 та 8 повинна, з одного боку, передбачати можливість синтезу обох сполук за допомогою подібних реакцій, а з іншого, враховувати

необхідність стереоселективного підходу, оскільки молекули 7 та 8 є хіральними.

Запропонована нами синтетична схема базується на тандемі реакцій Штрекера та нуклеофільної циклізації за участю хлорометилкетонів 9 та 10, що було одержано за описаним у літературі методом. | (схема)

Успіх синтезу значною мірою визначався використанням в якості джерела аміну та ціанід-йону хірального _амінонітрилу 11. Ця

сполука була не описаною у літературі, проте з кількісним виходом утворювалася при реакції _фенілетиламіну та ацетонціангідрину.

Реакція 11 з 3_хлорометилциклогексаноном 10 в метанолі перебігала, як і очікувалося, з утворенням відповідних -амінонітрилів 12а та 12b з виходом 80%, що були успішно розділені хроматографічно. Однак в аналогічних умовах з 3-хлорометилциклопентанону 9 очікувані продукти не утворювались. Було знайдено, що якщо замість метанолу взяти ацетонітрил, то утворюється суміш сполук 13а, 13b та 14, що нам також вдалося розділити хроматографічно.

(схема)

(схема) | Будову сполуки 14 було доведено її перетворенням на амінокислоту 15, що описана в літературі.

Абсолютну конфігурацію сполук 12 та 13 було встановлено за допомогою рентгено-структурного дослідження, викори-стовуючи відому S_конфігурацію _фенілетильного залишку (рис. 1).

(рисунок)

Рис. 1. Молекулярна структура сполук 12а та 13b.

-Амінонітрили 12 та 13 було перетворено на відповідні _амінокислоти у дві стадії з помірними виходами шляхом гідролізу нітрильної групи та каталітичного гідрування. | (схема)

Рекція 1-фенілетиламіноізобутиронітрилу з _галокарбонільними сполуками як підхід до 2_ціанопіролідинів з хіральним замісником. В процесі розробки синтезу гомологів 2,4-метанопроліну нами було запропоновано новий реагент 11 та знайдено два успішних приклади його реакції з -хлорокетонами. Реакція 11 з -хлорокарбонільними сполуками має великий потенціал як загальний підхід до 2-ціанопіролідинів з хіральним замісником, тому нами було вирішено вивчити її більш докладно. Сполуки 16 – 19 було обрано в якості модельних субстратів на додачу до 9 та 10.

Спочатку було вивчено вплив умов проведення реакції на вихід та співвідношення продуктів. Було знайдено, що природа розчинника має вирішальний вплив на перебіг реакції, тоді як інші фактори (співвідношення реагентів, температура тощо) не є важливими. У випадку кетону 10 реакція перебігала з високим виходом у метанолі, ацетонітрилі та диметилсульфоксиді, тоді як у бензені вихід продукту зменшувався. У випадку ж 9 суміш сполук 13 та 14 утворювалася з помірним виходом лише у диметисульфоксиді, ацетонітрилі та 2-пропанолі; у метанолі, бензені та хлороформі 2-ціанопіролідини не утворювалися.

Найважливішим фактором, що впливає на перебіг реакції, виявилася реакційна здатність карбонільної групи субстрату по відношенню до нуклеофілів. Так, у випадку малореакційноздатного ароматичного кетону 16 реакція з 11 проходила дуже повільно. Навіть після збільшеного часу реакції не було зафіксовано жодних слідів очікуваних 2_арил-2-ціанопіролідинів.

У випадку кетонів 9 та 17 реакція проходила з помірним виходом. Як уже згадувалося, у випадку кетону 9 основним продуктом виявився 2_ціанопіролідин 14.

(схема)

Було зроблено припущення, що проміжними сполуками на шляху утворення 21 є кетони 20 та 21. Тому було проведено їх реакцію з 11. Розподіл продуктів у випадку 20 виявився приблизно таким же, як і у випадку 9. У випадку ж 21 реакція не проходила за відсутності донору хлороводню. Останнє перетворення є досить нечастим прикладом реакції, коли три реакції – розкриття циклопропану, реакція Штрекера та циклізація – відбуваються в одному реакторі.

(схема)

Реакція з 11 у присутності гідрохлориду фенілетиламонію проходила і у випадку інших циклопропанів 23 та 24, причому у випадку 23 виходи були приблизно такими ж, як і у випадку самого кетону 10.

(схема)

Карбонільна група альдегідів є набагато більш реакційноздатною, ніж кетонів, тому реакція 11 та альдегіду 18 відбувалася вже за кімнатної температури. Проте утворювалася складна суміш, з якої нам вдалося виділити ізоіндолінон 25. Ми вважаємо, що основним продуктом реакції 18 та 11 є ізоіндол 26, що в процесі обробки реакційної суміші окиснюється, даючи серед інших продуктів 25. При проведенні реакції у присутності малеїміду нам вдалося виділити адукт Дільса_Альдера 27.

Доведення ендо-конфігурації сполуки 27 проводилося з використанням критеріїв, розроб-лених на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Молекула 27 не має площини симетрії, тому всі протони 7_азабензонорборнанової системи є нееквівалентними. Сигнал одного з них, що зв’язаний з С-3а (або з С_а), проявляється у вигляді дублету дублетів з константами J1 .4 Гц та J2 .2 Гц. Перша з цих констант відповідає спін-спіновій взаємодії з сусіднім протоном, що зв’язаний з С-9а (або з С-3а), оскільки торсійний кут в цьому випадку близький до 0. Друга константа пов’язана із спін-спіновою взаємо-дією з атомом при С-4 (або С-9). | (схема)

Значення J2 .2 Гц відповідає ендо-оріентації малеінового фрагменту відносно 7_азабензонорборнанової системи (торсійний кут в такому випадку становить близько 40, тоді як у випадку екзо-оріентації він близький до 80).

Реакція 19 та 11 також проходила при кімнатній температурі, даючи суміш діастереомерних 2-ціанопіролідинів 28.

(схема)

Таким чином, основними факторами, що впливають на перебіг реакції амінонітрилу 11 з _галокарбонільними сполуками, є природа субстрату та розчинника. Порівняння одержаних результатів показує, що існує деяке оптимальне співвідношення реакційної здатності карбонільної групи субстрату (рис. 2), природи розчинника та специфічних властивостей сполуки 11 як джерела ціанід-йонів та фенілетиламіну. На нашу думку, успіх реакції забезпечується тим, що сполука 11 є джерелом ціановодню та фенілетиламіну у низьких концентраціях. У випадку, коли концентрації цих нуклеофілів підвищуються, спостерігається значний внесок побічних процесів.

(рисунок)

Рис. 2. Загальний вихід 2-ціанопіролідинів, одержаних з різних _галокарбонільних сполук (субстрати наведено у порядку зростання реакційної здатності карбонільної групи по відношенню до нуклеофілів).

Літературні дані та одержані нами результати дозволили нам сформулювати загальну схему механізму реакції, що проілюстрована на прикладі одного з енантіомерів сполуки 9. Ключовим інтермедіатом реакції є амінонітрил типу 29. Доказами на користь цієї схеми є, зокрема, спостереження імінів 30 та 31 у реакційній суміші за допомогою хроматомас-спектрометрії.

(схема)

Наведена загальна схема не пояснює усіх особливостей перебігу реакції. Слід також припустити існування рівноваг за участі циклопропанових інтермедіатів типу 21. Основою (В) може виступати будь-який з амінів, що присутній у реакційній суміші. Доказами цієї схеми є насамперед утворення продукту 14 у реакції 9 та 11, а також результати реакції 11 з кетонами 20 та 21.

(схема)

Третій розділ присвячено синтезу та дослідженню похідних конформаційно обмежених та жорстких аналогів проліну.

N-ацетил-N’-метиламідні похідні. Важливим кроком у вивченні неприродних амінокислот є вивчення конформаційної поведінки модельних сполук, що містять їх залишки. Досить часто для цього застосовуються найпростіші N-ацетил-N’-метиламідні похідні. Саме на їх основі Рамачандраном було розроблено його відомі діаграми. Слід зазначити, що до наших робіт для біциклічних аналогів проліну такі похідні було одержано лише у випадку 2,3- та 2,4_метанопроліну. У даній роботі ми повідомляємо про синтез похідних одержаних нами амінокислот 2, 6, 7 та 15.

Основною проблемою синтезу похідних конформаційно обмежених амінокислот є понижена реакційна здатність їх карбоксильних груп. Так, при спробі одержати амід з N-ацетильного похідного амінокислоти 2 дією класичних реагентів пептидного синтезу продукт утворювався з невисоким виходом. При спробі ж активації кислоти через хлороангідрид було одержано неочікувана похідна 32. З похідної амінокислоти 7 в аналогічних умовах було одержано продукт 33. Будову обох сполук було доведено за допомогою рентгеноструктурного аналізу.

(схема)

Цю проблему вдалося розв’язати з використанням трифтороацетильного захисту. За схемою, наведеною нижче, було одержано всі похідні 34 – 37.

(схема)

Вивчення конформаційної поведінки похідних 34 – 37 проводилося за допомогою спектроскопії 1Н ЯМР, рентгеноструктурного аналізу та квантовохімічних розрахунків (методи АМ1 та РМ3). На жаль, лише у випадку похідної 37 нам вдалося одержати кристал, придатний для рентгеноструктурного аналізу. У випадку амінокислоти 12 є також дані РСА для похідної 33, які будуть наводитися поряд з даними для 36. Решта ж даних, про які йтиметься надалі, є розрахунковими.

Значення жорстко закріпленого кута у похідних 34 – 37 знаходяться в межах
–45 - –70 (табл. 1). Дещо неочікуваним є високе значення цього кута у випадку похідного 35. Воно викликане значною пірамідалізацією атома нітрогену, мова про яку піде нижче.

Кут у молекулах 34 – 37 не є жорстко зафіксованим, тому теоретично для кожної з цих похідних можливе існування трьох наборів затінених та трьох – розсічених конформацій, що відрізняються значенням кута , причому три з них (найчастіше затінені) відповідають мінімумам енергії. Дані квантовохімічних розрахунків показують, що у всіх вивчених випадках діаграма потенціальної енергії дійсно має три мінімуми, проте один з них на 4–6 ккал/моль менш енергетично вигідний (у більшості випадків ця енергія виявляється вищою, ніж енергія цис-транс-ізомеризації із зміною кута ); інші ж дві близькі за енергією (рис. 3, табл. 1). Розгляд молекулярних моделей (рис. 4) показує, що конформації І та ІІ займають певне середнє положення між затіненими та розсіченими. Метастабільна конформація ІІІ, що має значно вищу енергію, відповідає випадку, коли затіненими є карбонільна та N-ацетиламідна групи; при цьому спостерігається значне відштовхування об’ємних -електронних пар кратних зв’язків.

(рисунок)

Рис. 3. Зріз гіперповерхні енергії конформаційних перетворень молекули 34 за віссю (при фіксуванні R-конфігурації ендоциклічного атома нітрогену (див. нижче) та ap-конформації амідного зв’язку, утвореного ним)

(рисунок)

Рис. 4. Проекції Ньюмена N-ацетил-N’-метиламідних похідних амінокислот, що відрізняються значенням кута

При нанесенні одержаних даних на діаграму Рамачандрана можна помітити, що конформації типу ІІ відповідають L-області діаграми, тоді як тип І наближається до -області (рис. 5).

Таблиця 1

Значення торсійних кутів , , та параметрів деформації амідного зв’язку 0, , у молекулах похідних 34 – 37

Сполука | Метод* | , | ,  | ,  | 0,  | ,  | ,  | Енергія,† ккал/моль

34 | І | AM1– | 63 | 88– | 170 | 348 | 10 | 31 | 0.0

PM3– | 62 | 108– | 168 | 347 | 8 | 32 | 0

ІІ | AM1– | 59– | 12– | 162 | 348 | 1 | 33 | 0

PM3– | 61– | 41– | 160 | 347 | 0 | 33 | 0.3

35‡ | І | AM1– | 47 | 79– | 164 | 343 | 8 | 34 | 0

PM3– | 49 | 108– | 165 | 340 | 12 | 37 | 0

ІІ | AM1– | 46– | 32– | 154 | 342 | 1 | 33 | 1.1

PM3– | 48– | 50– | 151 | 340 | 2 | 38 | 1.0

РСА*– | 36– | 62– | 168 | 346 | 5 | 34–

36 | І | AM1– | 72 | 79 | 172 | 351 | 9 | 27 | 0

PM3– | 69 | 78 | 166 | 351 | 2 | 29 | 1.4

ІІ | AM1– | 70 | 9 | 166 | 350 | 2 | 29 | 0.4

PM3– | 69– | 29 | 158 | 352 | 4 | 30 | 0

РСА (33)– | 61 | 155– | 172 | 358 | 2 | 14–

37 | І | AM1– | 44 | 83 | 170 | 352 | 6 | 25 | 1.4

PM3– | 33 | 65– | 155 | 346 | 4 | 34 | 0.5

ІІ | AM1– | 50– | 26 | 160 | 349 | 1 | 30 | 0

PM3– | 55– | 41 | 158 | 345 | 1 | 35 | 0

РСА– | 47– | 43 | 167 | 351 | 5 | 27–

*Значення кутів було встановлено за допомогою квантовохімічних розрахунків (напівемпіричні методи АМ1 та РМ3). Розрахунки показують існування двох стабільних конформацій, що позначені як І та ІІ. Для сполук 35 – 37 наведено також дані рентгеноструктурного аналізу (дані у випадку 35 стосуються дипептиду Piv-Ahc-L-Ser-NHMe (літературні дані), а у випадку 36 – похідної 33).

†Мається на увазі розрахована енергія, виражена відносно найстабільнішої конформації.

‡Наведено дані для однієї з енантіомерних конформацій.

(рисунок)

Рис. 5. Значення пар кутів (, ), що описують конформації похідних 33 – 37, відображені на діаграмі Рамачандрана (пунктиром наведено області дозволених конформацій для залишків проліну)

Нарешті, з розгляду даних, що стосуються кута випливає, що транс-конформація амідного зв’язку у випадку похідних 34 – 37 є більш вигідною, ніж цис- (значення кута близьке до 180). Тим не менш, у розчинах наявна також цис-конформація, вклад якої не перевищує 25%.

Наявні дані свідчать про деяку деформацію амідного зв’язку, утвореного ендоциклічним атомом нітрогену похідних 34 – 37 (табл. 1). Однак, як відомо з літературних даних, що обидва розрахункові методи АМ1 та РМ3 перебільшують ступінь пірамідалізації атома нітрогену амідного зв’язку, що описується параметром 0 – сумою валентних кутів при цьому атомі (похибка становить приблизно 5). Тому, можливо, у випадку похідних 34 та 36 пірамідалізація буде дещо нижчою. Так, для похідного 33 деформація амідного зв’язку незначна (0 ). У випадку 37 пірамідалізація є суттєвою (0 = 351). Для 35 розрахунки передбачають високий ступінь пірамідалізації, що підтверджується літературними даними.

Одним з наслідків пірамідалізації ендоциклічного атома нітрогена є те, що останній стає хіральним центром. Це спричиняє можливість існування додаткового набору конформацій, що відрізняються конфігурацією цього атома. У випадку ахіральної похідної 35 ці набори конформацій є енантіомерними, тому їх енергія є однаковою; відрізняються лише знаки відповідних торсійних кутів. У випадку ж решти похідних відповідні конформації є діастереомерними, причому, як це випливає з результатів квантовохімічних розрахунків, ті з конформацій, що відповідають S-конфігурації ендоциклічного атома нітрогена, є нестійкими або ж метастабільними; усі ж стійкі конформації відповідають R-конфігурації цього атома.

Значення кута нахилу амідного зв’язку добре корелюють із значеннями 0 (табл. 1) і знаходяться в межах 25 –  (а у випадку 33  ).

Скручування амідного зв’язку, що описується кутом скручування , є незначним (табл. 1). Таким чином, основним способом деформації амідного зв’язку у молекулах похідних 34 – 37 є пірамідалізація атома нітрогену.

Конформаційно обмежені та жорсткі піперазинони. Одним з досить розповсюджених підходів до дизайну пептидоміметиків, що, як і конформаційно обмежені амінокислоти, використовує ідею обмеження конформаційної рухливості, є використання фрагменту піперазинону. Фактично кільце піперазинону можна отримати, якщо зв’язати атоми нітрогену сусідніх залишків амінокислот пептидного ланцюга містком з двох метиленових груп. Нами було вирішено поєднати згадані вище два підходи до обмеження конформаційної рухливості у синтезі піперазинонів на основі біциклічних аналогів проліну – похідних гексагідропіроло[1,2-a]піразин-1(2H)-ону 38.

Схема синтезу піперазинонів включала алкілування метилового естеру за допомогою захищених похідних -бромоетиламіну з наступним зняттям захисту і одночасною циклізацією.

(схема)

Розроблений нами новий підхід до системи гексагідропіроло[1,2-a]піразин-1(2H)-ону дозволив одержати похідні 38 – 44, виходячи з різних аналогів проліну.

Конформаційно жорсткі аналоги каталізаторів CBS. Пролін та його похідні знаходять широке застосування у асиметричному синтезі. Так, на основі пролінолу та дифенілпролінолу було розроблено каталізатори енантіоселективного відновлення кетонів комплексами борану. Структуру одного з таких каталізаторів (CBS – на честь першовідкривачів) 45 та приклад його використання наведено нижче.

Ми вирішили синтезувати конформаційно жорсткі аналоги оксазаборолідину 45 на основі амінокислоти 2. Одержання лігандів 46 та 47 не викликало труднощів. На основі цих аміноспиртів було одержано каталізатори 48 – 51. На жаль, асиметрична індукція при їх використанні виявилась невисокою (табл. 2).

(схема) |

Таблиця 2

Результати енантіоселективного відновлення ароматичних кетонів бораном у присутності каталізаторів 48 – 51

Каталізатор | Енантіомерний надлишок, %

Ацетофенон | Пропіофенон

48 | 30 | 34

49 | 24 | 26

50 | 14 | 15

51 | 8 | 11

Четвертий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи, в якій наведено методики синтезу усіх нових сполук, описаних у роботі, а також їх спектральні характеристики.

ВИСНОВКИ

Запропоновано новий реагент для синтезу 2-ціанопіролідинів з хіральним замісником (-фенілетиламіно)ізобутиронітрил. Вивчено його реакцію з різними функціоналізованими альдегідами та кетонами, встановлено границі застосування методу. Запропоновано механізм процесу.

На прикладі похідних камфори показано, що N-нітроіміни є ефективними для активації кетонів з пониженою реакційною здатністю карбонільної групи у реакції Штрекера.

Теоретично розроблено структуру та здійснено синтез трьох нових конформаційно обмежених та жорстких аналогів проліну.

Синтезовано похідні азатрицикло[4.3.0.03,7]нонану – нової гетероциклічної системи.

Синтезовано модельні N-ацетил-N’-метиламідні похідні одержаних аналогів проліну. Показано, що їх конформаційна поведінка в цілому нагадує поведінку відповідних похідних проліну.

Синтезовано конформаційно обмежені та жорсткі піперазинони на основі біциклічних аналогів проліну.

Розроблено новий підхід до похідних гексагідропіроло[1,2-a]піразин-1(2H)-ону.

Синтезовано нові жорсткі аналоги лігандів CBS на основі камфори. Встановлено, що їх каталітична активність у реакціях енантіоселективного відновлення кетонів комплексами борану є низькою.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Gorichko M. V., Grygorenko O. O., Komarov I. V. A novel tricyclic proline analogue obtained from camphor // Tetrahedron Letters. – 2002. – Vol. 42. – P. 9411-9412.

Комаров И.В., Григоренко А.О., Туров А.В., Хиля В.П. Конформационно жесткие циклические б-аминокислоты в дизайне пептидомиметиков, моделей пептидов и биологически активных соединений // Успехи химии. – 2004. – Т. . – С. 849-876.

Grygorenko O. O., Artamonov O. S., Palamarchuk G. V., Zubatyuk R. I., Shishkin O. V., Komarov I. V. Stereoselective synthesis of 2,4homologues // Tetrahedron: Assymetry. – 2006. – Vol. . – P. 252-258.

Komarov I. V., Grygorenko O. O.,, Radchenko D. S.,, Artamonov O. S.,, Kostuyk A. N.,, Tolmachev A. A. Libraries of conformationally restricted and rigid amino acids // Chemistry Today. – Vol. 24 № 4. – P. 22-23.

Grygorenko O. O., Kopylova N. A., Mikhailiuk P. K., MeiЯner A., Komarov An approach to 2-cyanopyrrolidines bearing a chiral auxiliary // Tetrahedron: Assymetry. – 2007. – Vol. 18. – P. 290-297.

Горічко М. В., Григоренко О. О., Комаров І. В. Синтез хірального трициклічного аналогу проліну – похідного камфори // Четверта всеукраїнська конференція студентів та аспірантів «Сучасні проблеми хімії». – Київ, 2003. – C. 100-101.

Григоренко О. О., Комаров І. В., Радченко Д. С. Реакція азациклізації типу “доміно” у синтезі конформаційно жорстких аналогів проліну // П’ята всеукраїнська конференція студентів та аспірантів «Сучасні проблеми хімії». – Київ, 2004. – C. 65.

Григоренко О. О., Артамонов О. С., Комаров І. В. Стереоселективний синтез гомологів 2,4-метанопроліну // Сьома всеукраїнська конференція студентів та аспірантів «Сучасні проблеми хімії». – Київ, 2006. – C. 95.

Grygorenko O. O., Artamonov O. S., Komarov I. V., Tolmachev A. A. 2,4_Methanoproline homologues as building blocks for drug design // ХІХ International Symposium on medicinal chemistry. – Istanbul, 2006. – P. 117.

Grygorenko O. O., Artamonov O. S., Kopylova N. A., Gvozdovska N. P., Komarov I. V. Synthesis of rigid proline analogues and examination of their conformational behaviour in peptides using model compounds // VIII German Peptide Symposium. – Heidelberg, 2007. – P. 76.

АНОТАЦІЯ

Григоренко О. О. Конформаційно обмежені та жорсткі аналоги проліну. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2007.

Дисертаційна робота присвячена синтезу конформаційно обмежених та жорстких аналоги проліну, а також одержанню та дослідженню конформаційної поведінки їх похідних.

Синтезовано три нових конформаційно обмежених та жорстких аналоги проліну.

Запропоновано новий реагент для синтезу 2-ціанопіролідинів з хіральним замісником (-фенілетиламіно)ізобутиронітрил. Вивчено його реакцію з різними -галокарбонільними сполуками, встановлено границі застосування методу.

Синтезовано модельні N-ацетил-N’-метиламідні похідні одержаних аналогів проліну. Показано, що їх конформаційна поведінка нагадує поведінку похідних проліну.

Синтезовано конформаційно обмежені піперазинони на основі біциклічних аналогів проліну – похідні гексагідропіроло[1,2-a]піразин-1(2H)-ону.

Синтезовано нові жорсткі аналоги каталізаторів CBS на основі камфори. Встановлено, що їх каталітична активність у реакціях енантіоселективного відновлення кетонів комплексами борану є низькою.

Ключові слова: конформаційно обмежений, жорсткий, аналоги проліну, 2_ціанопіролідини, N-ацетил-N’-метиламідні похідні.

АННОТАЦИЯ

Григоренко А. О. Конформационно ограниченные и жёсткие аналоги пролина. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2007.

Дисертационная работа посвящена синтезу конформационно ограниченных и жёстких аналогов пролина, а также получению их проиводных и исследованию их конформационного поведения.

Синтезировано три новых конформационно ограниченных и жёстких аналога пролина. Получено два гомолога 2,4-метанопролина, образующих вместе с последним мини-библиотеку аминокислот. Оптимизировано одну из известных схем синтеза самого 2,4-метанопролина. На основе камфоры синтезирован трициклический аналог пролина, являющийся производным новой гетероциклической системы – азатрицикло[4.3.0.03,7]нонана.

В результате разработки синтетической схемы для получения гомологов 2,4_метанопролина предложен новый реагент для синтеза 2-цианопирролидинов с хиральным заместителем – (-фенилэтиламино)изобутиронитрил. Изучено его взаимодействие с разными функционализированными альдегидами и кетонами, установлены границы применимости метода. Предложена общая схема механизма реакции (-фенилэтиламино)изобутиронитрила с _галокарбонильными соединениями, включающая тандем реакций Штреккера и нуклеофильной циклизации. В рамках предложенной схемы постулировано существование равновесий с участием циклопропановых интермедиатов.

На примере производных камфоры показано, что N-нитроимины являются эффективными для активации кетонов с пониженной реакционной способностью карбонильной группы в реакции Штреккера.

Синтезированно модельные N-ацетил-N’-метиламидные производные полученных аналогов пролина. С использованием спектроскопии 1Н ЯМР, рентгеноструктурного анализа и квантовохимических рассчётов (методы АМ1 и РМ3) изучено их конформационное поведение. Показано, что последнее в целом напоминает поведение производных пролина, однако имеет ряд отличий, связанных в первую очередь с характеристиками торсионного угла , который изменяется в более узком диапазоне, а также наличием заметной пирамидализации эндоциклического атома азота, приводящей к деформации амидной связи.

На основе бициклических аналогов пролина получены конформационно ограциченные и жёсткие производные пиперазинона, являющихся потенциальными биологически активными соединениями. Разработан новый подход к синтезу производных гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-1(2H)-она.

Синтезированы новые жёсткие аналоги катализаторов CBS на основе камфоры. Показано, что их каталитическая активность в реакциях энантиоселективного восстановления кетонов комплексами борана является низкой.

Ключевые слова: конформационно ограниченный, жёсткий, аналоги пролина, 2_цианопирролидины, N-ацетил-N’-метиламидные производные.

SUMMARY

Grygorenko O. O. Conformationally constrained and rigid proline analogues. – Manuscript.

Thesis for candidate’s degree by speciality 02.00.03 – organic chemistry. – Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2007.

The thesis is devoted to the synthesis of conformationally constrained and rigid proline analogues, their derivatives and investigation of their conformational behavior.

Three novel conformationally constrained and rigid proline analogues were synthesized.

A novel reagent for the synthesis of 2-cyanopyrrolidines – (-phenylethylamino)isobutyronitrile – was proposed. The limitation scope of its reaction with -halocarbonyl compounds was studied.

Model N-acetyl-N’-methylamide derivatives of the obtained proline analogues were synthesized. It was shown that their conformational behavior is similar to that of prolind derivatives.

Novel conformationally constrained piperazinones – hexahydropyrrolo[1,2-a]pyraziN-1(2H)-one derivatives – were synthesized.

Novel rigid analogues of CBS catalysts were synthesized from camphor. It was found that their catalytic activity towards enantioselective reduction of ketones by borane complexes is low.

Keywords: conformationally constrained, rigid, proline analogues, 2N-acetyl-N’-methylamide derivatives.