МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМ. П.Л. ШУПИКА

МАТВІЄНКО ЮРІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК: 616.832-004.2-02(616.453:612.018.2]-07-08

МІЖГОРМОНАЛЬНІ ВІДНОШЕННЯ АНДРОГЕНІВ ТА ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ У ХВОРИХ НА РОЗСІЯНИЙ СКЛЕРОЗ

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького Мністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Скочій Павло Григорович, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра неврології, професор кафедри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Западнюк Богдан Віталійович, Національна академія внутрішніх справ України, кафедра судової медицини, професор кафедри;

доктор медичних наук, доцент Соколова Лариса Іванівна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра нервових хвороб, доцент кафедри.

Провідна установа:

Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України (м. Харків).

Захист відбудеться 20.03.2002 року о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий 17.02.2002 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради УСАТЕНКО О.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розсіяний склероз (РС) залишається однією з найактуальніших проблем сучасної неврології. Дослідження, здійснені останнім часом, свідчать про те, що і тепер питання як етіології, так і патогенезу РС ще далекі від свого розв'язання [Мачерет Е.Л., Ярош А.А., Зозуля І.С., 1982; Тяжкороб А.М. та співавт., 1987; Ярош О.О. та співавт., Киасик А.Я. та співавт., 1990; Білик В.Д. та співавт., 1990; Скочій П.Г. та співавт., 1991; Западнюк Б.В. 1993; Віничук С.М., Соколова Л.І., 1998; Acheson E., 1977; Riise T., 1992; Kappos L., 1995; Heinzlef O., 1996]. Не повністю зрозумілі причини й основні механізми процесу демієлінізації. Недостатньо вивчені різні підходи та способи діагностики й терапії цієї важкої недуги [Ярош О.О., 1986; Віничук С.М., Уніч П.П. та співавт., 1996; Завалишин И.О., 1996; Гусев Е.И. та співавт., 1997; Kurtzke J.F., 1989].

При суперечливості поглядів на етіологію, патогенез, клініку та лікування РС проводяться пошуки нових діагностичних методів і тестів для виявлення демієлінізуючої патології та прогнозування її перебігу. Клінічні спостереження свідчать [Марков Д.А., 1962; Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М., 1987; Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997], що при нібито однакових умовах демієлінізуючі захворювання і, зокрема, РС можуть перебігати по-різному. В одних випадках хвороба швидко прогресує та супроводжується сильною інвалідизацією пацієнта, в інших – її перебіг тривалий, а клінічна картина більш сприятлива. Пов'язано це не лише з клінічними формами РС, але й із здатністю організму відповідати на розвиток різних патологічних процесів (включно з демієлінізацією) багатьма захисними реакціями.

Численні автори [Акимов Г.А., Головкин В.И., 1987; Klapps P., Marchetti B., 1996; Mason D., McPhee I., Antoni F., 1990] довели, що характер та скерованість демієлінізуючого процесу залежать від реактивності організму, опосередкованої функціональним станом як нервової, так і ендокринної систем. Остання, регулюючи гормональний гомеостаз, значною мірою визначає можливість виникнення патології, а також характер перебігу захворювання. На думку окремих учених [Grasser F., Mollen A., Brackmund H. et al., 1996] необхідність активного вивчення ролі ендокринної системи при РС пояснюється як важливою роллю гормональних чинників у патогенезі даного захворювання, так і тим, що запальні реакції (у тому числі і при демієлінізації) завжди супроводжуються активацією осі "гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози".

В організмі хворих на РС такий стан розцінюється як стресорно-хронічний, що підтверджують дані різних дослідників [Levine S., Saltzman A., 1987], котрі вивчали роль глюкокортикоїдів на експериментальній моделі РС – алергічному енцефаломієліті. На думку цих авторів їх ендогенна гіперсекреція є якби наслідком-відповіддю хворого організму на паралітичний стрес. Результати багатьох досліджень [Sibley W.A., 1987; Grant I., Brown G., 1989; Franklin G.M., Nelson L.M., Heaton R.K., 1998; Nisipeanu P., Korczyn A.D., 1999] свідчать про те, що як гострі, так і хронічні стресорні ситуації можуть виступати в якості фактора ризику чи тригера загострення РС. Водночас саме захворювання, особливо при його довгій тривалості, може ставати додатковим стресорним стимулом. Дотепер окремі автори припускають [Алаев Б.А., 1993; Warren S., Greenhill S., Warre K.G., 1998], що хоча б потенційно деякі механізми стресу здатні викликати демієлінізацією.

У практику лікування РС уже давно впроваджені препарати-кортикостероїди. У зв'язку з цим функціональний стан надниркових залоз у хворих на РС став предметом уваги багатьох дослідників [Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко Ф.Н., 1998; Неретин В.Я., Котов С.В., Молчанов Г.С., 1998; Klapps P., Seyfert S., Fisher T. et al., Grasser A., Moller A., Backmund H. et al., 1996; Lewine S., Saltzman A., 1987; Wei T., Lightman S.L., 1997]. Отримані результати є важливі і, водночас, гетерогенні. Вони потребують уважної й диференційованої інтерпретації.

У хворих на РС не завжди враховувався стан андростероїдогенезу, особливо у співставленні з рівнем продукції глюкокортикоїдів. Відношення таких метаболітів андростероїдогенезу, як андростерон та етіохоланолон до глюкокортикоїдів, певною мірою визначає стан імунологічної реактивності організму, зокрема, клітинного імунітету [W.D. MacKay, M.H. Edwards, R.D. Bulbrook et al., 1971]. Андрогени та утворені внаслідок їх ароматизації естрогени [Берштейн Л.М., Кондратьев В.В., Дильман В.М., 1990; Курабекова Р.М., Матарадзе Г.Д., Розен В.В., 1991] беруть участь у регуляції активності кортикостероїдів. У клітинах-мішенях рівень експресії рецепторів залежить від концентрації стероїдних гормонів у плазмі, причому вирішальним є не абсолютний уміст гормонів, а величина їх відношення [Асрисбекова М.К., Курапова С.К., Мурашко Л.Е. и др., 1986]. У свою чергу, при стресорній стимуляції кортикотропіном стероїдогенез у корі надниркових залоз скерований переважно на синтез глюкокортикоїдів, а андростероїдогенез у даному процесі стає ніби проміжною ланкою. Робіт із паралельного вивчення міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів при РС недостатньо.

На підставі вищенаведеного вивчення міжгормональних відношень метаболітів андростероїдогенезу та глюкокортикоїдів у хворих на РС буде сприяти більш повній оцінці біологічного ефекту глюкокортикоїдів та андрогенів при демієлінізуючій патології, поглибить можливості пояснення деяких патогенетичних і клінічних особливостей у розвитку РС, прогнозування його перебігу та визначення більш точних показів до гормонотерапії кортикостероїдами у даного контингенту хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом наукової програми кафедри неврології ЛДМУ ім. Данила Галицького з тематики: "Епідеміологічні, генетичні, імунологічні, нейрофізіологічні та біохімічні механізми розвитку множинного склерозу у зоні високого ризику захворювання та його медикаментозна корекція" (шифр ІН 26.00.0001.97, № держреєстрації О198V000875).

Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи було виявлення механізмів і характеру міжгормональних відношень метаболітів андростероїдогенезу та глюкокортикоїдів, наслідків їх порушень у хворих на РС залежно від віку хворих, тривалості та фази захворювання, ступеня важкості й характеру перебігу хвороби, а також змін цих співвідношень на фоні гормонотерапії.

Для реалізації вказаної мети були поставлені такі конкретні завдання:

1. Визначити базальний рівень екскреції 17-кетостероїдів (17-КС), дослідити її зміни в динаміці демієлінізуючого процесу; вивчити вміст метаболітів андростероїдогенезу в складі 17-кетостероїдів; на підставі хроматографічних даних розрахувати індекс андрогенності останніх, визначити зміни даного параметра за різними підгрупами хворих на РС.

2. Вивчити глюкокортикоїдну функцію кори надниркових залоз за даними екскреції 17-кетогенних стероїдів (17-КГС) за вузькими групами хворих на РС.

3. Провести аналіз міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів на підставі розрахунку коефіцієнта відношення 17-кетостероїдів до 17-кетогенних стероїдів (17-КС/17-КГС).

4. Проаналізувати стан неспецифічної імунологічної реактивності (особливо клітинного імунітету) на різних стадіях і при різних формах РС, беручи до уваги дискримінантну функцію Бальбрука.

5. Дослідити міжгормональні відношення метаболітів андростероїдогенезу та глюкокортикоїдів у якості додаткового прогностичного чинника при РС.

6. Розробити допоміжний критерій до призначення кортикостероїдних препаратів при РС, враховуючи міжгормональні відношення метаболітів андро- та глюкокортикоїдогенезу.

Об'єкт дослідження: хворі на розсіяний склероз.

Предмет дослідження: показники міжгормональних відношень глюкокортикоїдів та андрогенів у визначених груп хворих.

Методи дослідження: неврологічне та загальноклінічне обстеження із залученням методів параклінічного дослідження (біохімічних, хроматографічних, імунологічних, офтальмологічних, РеоЕГ, ЕхоЕГ, ЕЕГ, ЕМГ, КТ, МРТ) із наступним статистичним опрацюванням даних.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше показано, що гіперпродукція глюкокортикоїдів, котра виникає в організмі хворих на РС і веде до зниження андростероїдогенезу, є однією із суттєвих ланок у загальній картині порушень при РС. Уперше доведено, що зміни в андростероїдогенезі у хворих на РС проявляються зниженням індексу андрогенності 17-КС (ІА 17-КС), зникненням андростендіону в динаміці демієлінізуючого процесу. Уперше з'ясовано, що на всіх стадіях РС низьке виділення андрогенів при посиленій екскреції глюкокортикоїдів створює сприятливі умови для повнішого прояву біологічних (зокрема, імунодепресивних) ефектів глюкокортикоїдів в організмі. Уперше виявлено, що застосування кортикостероїдних середників при лікуванні РС несприятливо діє на профіль міжгормональних відношень глюкокортикоїдів та андрогенів в організмі хворих із демієлінізуючою патологією. Уперше відзначено, що співвідношення метаболітів андростероїдогенезу й глюкокортикоїдів відіграє певну прогностичну роль у перебігу РС.

Практичне значення отриманих результатів. Визначення міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів у сечі хворих на РС доцільно використовувати для лабораторної діагностики супутніх ендокринних зміщень і оцінки фази, ступеня важкості й прогнозу перебігу хвороби. Одержані дані досліджень також дають підстави рекомендувати застосування даної методики для точнішого визначення показів до гормонотерапії глюкокортикоїдами у хворих із демієлінізуючою патологією.

Результати роботи можна використовувати в педагогічному процесі при читанні лекцій з клінічної біохімії на кафедрах клінічної лабораторної діагностики та нервових хвороб медичних університетів.

Одержані результати роботи апробовані в практику неврологічних відділень Вінницької обласної психоневрологічної лікарні ім. акад. О.І. Ющенка (акт впровадження від 12.12.2001 р.), Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (акт впровадження від 29.11.2001 р.), Кримської республіканської клінічної лікарні ім. М.О. Семашка (акт впровадження від 12.12.2001 р.), Івано-Франківської обласної клінічної лікарні (акт впровадження від 2.12.2001 р.), Львівської обласної клінічної лікарні (акт впровадження від 28.01.2002 р.), 6-ї міської клінічної лікарні м. Запоріжжя (акт впровадження від 28.12.2001 р.), Одеського обласного психоневрологічного диспансеру (акт впровадження від 20.12.2001 р.), Інституту невідкладної й відновлювальної хірургії АМН України у м. Донецьк (акт впровадження від 17.12.2001 р.), відділу нейроінфекцій Українського НДІ неврології, психіатрії й наркології АМН України у м. Харків (акт впровадження від 23.01.2002 р.).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Дисертантом самостійно проаналізована література з проблеми етіології, патогенезу, клініки та медикаментозної корекції розладів у хворих на РС. Здійснено багатостороннє клінічне та клініко-біохімічне обстеження 132 хворих на РС. Запропонована нова методика прогнозу та діагностики ступеня важкості РС із застосуванням визначення вмісту метаболітів глюкокортикоїдів та андростероїдогенезу, змін міжгормональних відношень. На підставі отриманих даних висловлені власні міркування щодо визначення показів до гормонотерапії при РС, ґрунтуючись на параметрах міжгормональних відношень глюкокортикоїдів та андрогенів.

Проведені дослідження і статистична обробка здійснювалися автором самостійно. Аналіз та інтерпретація матеріалу, викладеного в дисертації, належать автору. Усі наукові результати, подані в дисертації, одержані здобувачем особисто. У друкованих працях, опублікованих у співавторстві, особистий внесок автора такий: [8] – аналіз змін екскреції метаболітів андро- та глюкокортикоїдогенезу на фоні РС, [5] – вивчення порушень ендокринно-імунних взаємодій у хворих на РС, [6, 9] – дослідження впливу гормонотерапії кортикостероїдами на міжгормональні відношення глюкокортикоїдів та андрогенів та імуно-ендокринні взаємодії при РС.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на Міжнародній конференції студентів та молодих лікарів ЛДМУ (Львів, 1999 р.), VIII Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Львів, 2000 р.), Пленумі науково-практичного товариства неврологів, психіатрів та наркологів України, присвяченому Року Здоров'я "Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології у світлі концепції розвитку охорони здоров'я населення України" (Тернопіль, 2001), 5-му Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2001 р.).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 10 наукових працях, із них 6 праць – одноосібні, 4 – у співавторстві, 6 праць – статті у фахових журналах ВАК, 4 – тези у матеріалах науково-практичних конференцій.

Обсяг роботи. Зміст дисертації викладено на 148 стор. машинописного тексту і включає вступ, чотири розділи, обговорення власних досліджень, висновки, практичні рекомендації. Список літератури включає 151 вітчизняне та 113 іноземних джерел. В роботі є 44 таблиці та 11 рисунків.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань під нашим спостереженням знаходилося 132 хворих на РС (із них 52 чоловіки та 80 жінок), які перебували на лікуванні у неврологічному відділенні Львівської обласної клінічної лікарні, і 24 здорові особи. Віковий розподіл основної групи виглядав таким чином: у віці 10-19 років у досліджуваній групі перебувало 4 хворих (3.0%), 20-29 років – 32 хворих (24.2%), 30-39 років – 60 хворих (45.4%), 40-49 років – 26 хворих (19.7%), 50-59 років – 10 хворих (7.6%). Хворіли РС до 5 років - 72 особи (54.5%), від 6 до 15 років - 44 особи (33.3%), та понад 15 років – 16 осіб (12.1%).

У процесі роботи нами спостерігалися три форми розсіяного склерозу: змішана (90 осіб; 68.2%), церебральна (32 особи; 24.2%) та спінальна (10; 7.6%). При оцінці ступеня важкості клінічної картини у наших хворих на РС ми виходили з міжнародно визнаних критеріїв Шкали порушення функціональних систем (EDSS), розробленої американським неврологом Kurtzke (1983). Легкий ступінь хвороби виявлено в 30 хворих (22.7%), середній - в 44 (33.3%), важкий - у 58 (43.9%). Первинно-прогресуючий перебіг РС був наявний в 36 пацієнтів (27.2%), вторинно-прогресуючий - у 24 (18.2%), реміттуючий - в 64 (48.5%). У 8 хворих (6.1%) констатовано дебют захворювання. На момент обстеження у фазі загострення перебувало 36 хворих (19.7%), у фазі ремісії – 28 (21.2%), приймали глюкокортикоїдні препарати 68 хворих (51.5%).

Усі хворі піддавалися ретельному клінічному та лабораторному обстеженню (загальний аналіз крові та сечі, біохімія крові), оцінювався стан очного дна, імунного статусу, при діагностичних сумнівах пацієнтам проводилася комп'ютерна та магнітно-резонансна томографія.

Оцінку міжгормональних відношень здійснювали за вмістом метаболітів андро- та глюкокортикоїдогенезу в сечі, що дало змогу уникнути помилок, обумовлених випадковими або гомеостатичними коливаннями гормонів у крові.

Нами використані такі методи дослідження гормонів:

1. Визначення сумарних 17-КС у сечі здійснювали за методом Ціммермана. Метод ґрунтується на кислотному гідролізі, екстракції органічним розчинником (діетиловим ефіром), випаровуванні останнього й кількісному визначенні за допомогою кольорової реакції з метадинітробензолом.

2. Склад 17-КС визначали методом тонкошарової хроматографії. Кількісне визначення гормонів на хроматограмі здійснювали денситометрично на апараті "Appreise junior" фірми "Beckman" (США) і денситометрі АФ-1. Цим способом вдалося ідентифікувати й провести кількісний розрахунок таких складників 17-КC: андростандіон (АД), андростендіон (4-АД), андростерон (А), етіохоланолон (Е), 11-оксиандростерон (11-ОА), 11-оксиетіохоланолон (11-ОЕ).

Для об'єктивної оцінки екскреції андрогенів у складі 17-КС провели обрахування ІА 17-КС, який являє собою величину відношення суми АД, 4-АД, А та Е до суми похідних глюкокортикоїдів: 11-ОЕ та 11-ОА.

3. Визначення 17-КГС проводили методом Norymberski V.K., Stubd K.D. (1955) у модифікації Кулачковського Ю.В. і Мар'єнка Б.С. (1964), що ґрунтується на окисленні кортикостероїдів вісмутатом натрію, при цьому із стероїдного ядра утворюється відповідний кортикостероїд, кількість якого визначали реакцією Ціммермана з метадинітробензолом.

4. Для оцінки участі глюкокортикоїдів в імунологічній реактивності організму ми провели розрахунок дискримінантної функції Бальбрука, що представляє собою відношення глюкокортикоїдів до суми А та Е (17-КГС/А+Е).

Результати лабораторних досліджень піддавалися варіаційно-статистичній обробці з вирахуванням середнього арифметичного та середньої помилки (M±m). Для розрахунку показника достовірності відмінності використовували засоби непараметричного аналізу даних (критерій U – метод Уітні-Манна) із застосуванням стандартизованого пакета статистичних програм Statistica 5.0 for Windows. Відмінності вважалися достовірними при Р<0.05. В деяких випадках розраховували коефіцієнт кореляції (r). Обчислення проводили на персональному комп'ютері IBM PC/AT.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Показники міжгормональних відношень метаболітів андростероїдогенезу. Аналіз результатів дослідження сумарних 17-КС у хворих на РС свідчить, що лише в групі хворих жінок із легким ступенем захворювання зниження їх екскреції порівняно з контролем було статистично достовірним (19.28±1.72 мкмоль/добу; контроль (жін.) - 30.10±2.29; Р<0.05). Ми також перевірили вплив на виділення 17-КС таких чинників, як вік хворих, та тривалість захворювання. Достовірне зниження екскреції 17-КС відзначалося лише у хворих чоловіків віком 40-49 років (24.37±1.93 мкмоль/добу; контроль (чол.) - 40.91±3.46; Р<0.05) та хворих жінок віком 50-59 років (20.30±2.06 мкмоль/добу; Р<0.05). Стосовно тривалості РС, то цей фактор зовсім не впливав на досліджувані показники. Також, згідно з одержаними даними достовірне порівняно з контрольними параметрами зниження екскреції 17-КС відзначалося лише у хворих чоловіків із прогресуючими типами перебігу РС (вторинно-прогресуючий перебіг - 31.84±5.70 мкмоль/добу; Р<0.05; первинно-прогресуючий перебіг - 25.83±1.32 мкмоль/добу; Р<0.05).

Аналіз даних хроматографічного дослідження складу 17-КС виявив значні зміни в співвідношенні їх компонентів. Як у чоловіків, так і в жінок, хворих на РС, відзначалося суттєве зниження виділення тих складових 17-КС, котрі є продуктами метаболізму андрогенів (АД, 4-АД, А та Е) при відносному та абсолютному збереженні екскреції рівня метаболітів глюкокортикоїдогенезу (11-ОЕ та 11-ОА).

Враховуючи те, що такі складові 17-КС, як 11-окси-17-кетостероїди (11-ОА, 11-ОЕ), є не андрогенами, а метаболітами глюкокортикоїдів (кортизолу та кортизону), ми розраховували ІА 17-КС. У групі хворих із легким ступенем важкості РС ІА 17-КС практично не відрізнявся від контрольних показників (чол. - 3.75±0.32; жін. - 2.68±0.25), проте при середніх (чол. - 2.36±1.11; Р>0.1; жін. - 1.54±0.12; Р<0.01), а особливо, важких формах захворювання (чол. - 1.58±0.13; Р<0.0001; жін. - 1.39±0.11; Р<0.001) спостерігалося достовірне зниження даного параметра. Якщо, за винятком ситуативних коливань у вузьких групах, на нього суттєво не впливав вік хворих, то при аналізі тривалості захворювання виявлено достовірне зниження ІА 17-КС у пацієнтів при тривалості хвороби понад 5 років (для чоловіків із тривалістю хвороби 6-15 років ІА становив 2.13±0.02; Р<0.05, із тривалістю понад 15 років - 2.31±0.02; Р<0.05; для жінок він відповідно дорівнював 1.83±0.78; Р<0.01 та 2.45±1.12; Р<0.05). Беручи до уваги, що ступінь андрогенності 17-КС у жінок значно коливається при менструальному циклі (контрольні цифри - 2.38±0.28 для фолікулінової фази, 0.59±0.06 для лютеїнової фази та 3.75±0.32 для клімаксу), ми розрахували його за підгрупами жінок із фолікуліновою, лютеїновою фазами та в період клімаксу. Тим не менше, суттєвих розходжень, порівняно з контролем, виявлено не було (показники ІА для хворих жінок відповідних підгруп становили 2.47±0.25, P>0.1; 1.31±0.12, P>0.1; 4.58±0.46, P>0.1).

Одержані результати хроматографічного складу 17-КС у хворих на РС виявили глибокі порушення андростероїдогенезу. У різних підгрупах пацієнтів виявлені значні розлади взаємовідношень між окремими складовими 17-КС, що виражалося у значному зниженні ІА 17-КС. Слід зазначити, що в значної кількості хворих на РС у складі 17-КС часто був відсутній найактивніший андроген – 4-АД, котрий, як відомо, є попередником тестостерону.

Значна частина хворих на РС із досліджуваної групи на момент обстеження зазнавали лікування глюкокортикоїдними гормонами. Наприклад, серед хворих чоловіків у групах із середнім та важким ступенем захворювання відсоток хворих, що приймали глюкокортикоїдні препарати, зростав з 37% до 68%. Серед жінок дане співвідношення становило 35-76%. Саме тому ми вирішили перевірити ймовірний вплив цього чинника на порушення андрогенної функції кори надниркових залоз.

З глюкокортикоїдних препаратів у досліджуваній групі з терапевтичною метою, як правило, застосовували: 1) метилпреднізолон (метіпред, солюмедрол) у добовому дозуванні 1000 мг (інколи, 500) внутрішньовенно крапельно 5-денним курсом пульс-терапії; 2) дексаметазон внутрішньовенно крапельно тижневим (інколи 10-денним курсом) за ступінчастою низхідною схемою, при якій у перший день пацієнту вводили 8 мг препарату, у другий - 8 мг, у третій – 6 мг, в четвертий – 6 мг і т.д., аж до середньодобової дози 2 мг, на якій курс гормонотерапії завершувався; 3) таблетований преднізолон per os за ступінчатою низхідною схемою, при якій у перший день середньодобова доза препарату становила 35 мг, у другий – 30 мг, у третій – 25 мг і т.д., аж до середньодобової дози 5 мг, яку пацієнт приймав аж до завершення курсу, що, як правило, тривав до 1 місяця.

Оскільки нашою метою не було вивчення динаміки глюкокортикоїдної та андрогенної функції кори надниркових залоз, а також флуктуацій міжгормональних відношень на фоні гормонотерапії кортикостероїдами, дослідження вищезгаданих параметрів ми проводили лише один раз: переважно на 2-3-й день від початку лікування. Лише у дуже невеликої кількості хворих дослідження стану андростероїдогенезу перевірялося після фармакологічно індукованого виходу хворого з екзацербації – тоді, коли він, вже перебуваючи у фазі ремісії, приймав підтримуючі таблетовані дози стероїдних препаратів.

Показники екскреції 17-КС у групах досліджуваних хворих на РС (як чоловіків, так і жінок) знижувалися лише на фоні гормонотерапії (чол. - 31.53±7.28 мкмоль/добу; Р<0.05; жін. - 26.38±6.30 мкмоль/добу; Р<0.05). Стосовно ж ІА 17-КС, то його достовірне, порівняно з контролем, зниження відзначалося також на фоні стероїдотерапії (чол. - 3.41±1.12; Р<0.05; жін. - 1.42±0.27; Р<0.05) і у хворих чоловіків, котрі уникнули останньої (1.62±0.14; Р<0.05).

Припускаючи, що на показники андростероїдогенезу при РС суттєво має впливати не лише екзогенний фактор призначення глюкокортикоїдних препаратів, але й наявність загострення чи ремісії, нами було проведено паралельний аналіз особливостей екскреції 17-КС та ІА 17-КС залежно від фази захворювання. Дослідження ми проводили у підгрупі пацієнтів, що уникнули прийому стероїдів, оскільки хворі, котрі одержували глюкокортикоїдні препарати, практично всі перебували у фазі загострення. Встановлено, що фазність РС має певний вплив на андрогенну функцію кори надниркових залоз. Наприклад, у пацієнтів, що не приймали глюкокортикоїдів, відзначається достовірне зниження ІА 17-КС саме у фазі загострення (чол. - 1.09±0.09, Р<0.05; жін. - 2.36±0.21, Р<0.05).

Стосовно ж перебігу, то згідно з одержаними даними достовірне, порівняно з контрольними параметрами, зниження ІА 17-КС відзначалося у хворих із прогресуючими варіантами перебігу РС (вторинно-прогресуючий перебіг (чол.) - 2.10±0.24; Р<0.05; (жін.) - 1.82±0.17; Р<0.05; первинно-прогресуючий перебіг (чол.) - 2.0±0.18; Р<0.01; (жін) - 1.83±0.13; Р<0.05).

Одержані закономірності дають змогу констатувати, що при загостренні демієлінізуючого процесу спостерігається зниження андрогенної функції кори надниркових залоз, котре певною мірою залежить від статі хворого, тривалості, типу перебігу та ступеня важкості хвороби, а також наявності гормонотерапії глюкокортикоїдними гормонами в поточній схемі лікування.

Показники міжгормональних відношень метаболітів андростероїдогенезу та глюкокортикоїдів. У нашій роботі глюкокортикоїдна функція надниркових залоз оцінювалася за екскрецією із сечею 17-КГС. За допомогою даного методу вдається оцінити екскрецію із сечею кортизолу, що секретується корою надниркових залоз.

Характерною рисою добової екскреції 17-КГС у групах досліджуваних хворих на РС було те, що даний показник практично не відрізнявся від контролю (49.19±5.21 мкмоль/добу) серед пацієнтів жіночої статі. Стосовно ж хворих чоловіків, то в них відбувалося статистично-достовірне підвищення виділення 17-КГС при важких формах захворювання (142.32±13.17 мкмоль/добу; контроль - 50.80±4.89 мкмоль/добу; Р<0.05). Дослідження впливу на глюкокортикоїдну функцію надниркових залоз тривалості захворювання й віку хворих свідчить, що її достовірне посилення відзначається у хворих чоловіків віком 20-39 років та хворих жінок віком понад 50 років. Стосовно ж тривалості РС, то достовірне підвищення виділення 17-КГС було наявне як у жінок, так і у чоловіків із тривалістю хвороби понад 5 років (при тривалості хвороби 6-15 років 119.73±11.64 мкмоль/добу; Р<0.05 для чоловіків та 95.06±17.68 мкмоль/добу; Р<0.05 для жінок; при тривалості хвороби понад 15 років 151.97±13.13 мкмоль/добу; Р<0.05 для чоловіків та 120.93±13.20 мкмоль/добу; Р<0.05 для жінок).

Намагаючись з'ясувати вплив гормонотерапії глюкокортикоїдами на спонтанну екскрецію 17-КГС при РС нами було здійснено аналіз даного параметра за вузькими групами. Суттєве підвищення спонтанної екскреції 17-КГС виявлялося лише у хворих чоловіків, причому домінувало воно при відсутності стероїдотерапії (111.51±10.87 мкмоль/добу; Р<0.05) і лише у фазі загострення (115.91±12.29 мкмоль/добу; Р<0.05).

Беручи до уваги, що на рівень екскреції 17-КГС, згідно з даними літератури [Пак О.В., 1995] суттєво впливає менструальний цикл, ми провели його розрахунок за підгрупами жінок із фолікуліновою, лютеїновою фазами та в період клімаксу. Однак суттєвих розходжень із контролем при цьому не спостерігалося. При цьому, згідно з одержаними результатами на посилення екскреції 17-КГС у досліджуваних хворих не мав впливу й тип перебігу.

При співставленні одержаних результатів вивчення глюкокортикоїдної активності кори надниркових залоз із даними екскреції метаболітів андростероїдогенезу виявлені специфічні зміни коефіцієнта відношення сумарних 17-КС до 17-КГС. Наприклад, практично у всіх груп хворих на РС наявне достовірне зниження співвідношення 17-КС/17-КГС (легкий ступінь (чол.) - 0.56±0.23; Р<0.05; (жін.) - 0.34±0.03; Р<0.01; середній ступінь (чол.) - 0.44±0.04; Р<0.05; (жін.) - 0.40±0.03; Р<0.05; важкий ступінь (чол.) - 0.33±0.02; Р<0.001; (жін.) - 0.34±0.02; Р<0.001) порівняно з контролем (чол. - 0.80±0.08; жін. - 0.61±0.06).

Можна вважати, що низький рівень відношення 17-КС до 17-КГС відбиває характер співвідношення андрогенів до глюкокортикоїдів в організмі хворих на РС, завдяки чому створюються оптимальні умови для прояву біологічних ефектів останніх. Цьому певною мірою також сприяє зниження ІА 17-КС.

Вивчення впливу на коефіцієнт 17-КС/17-КГС віку хворих і тривалості захворювання свідчить, що його, порівняно з нормою, стабілізація наявна лише у жінок віком 30-39 років та у хворих із тривалістю хвороби до 5 років. У решті підгруп пацієнтів він був знижений.

Стосовно ж існування можливої асоціації між дисбалансом глюкокортикоїдів та андрогенів, фазою РС та фактом гормонотерапії, то загалом зниження співвідношення 17-КС/17-КГС наявне як у чоловіків, так і у жінок, як у пацієнтів, що зазнали гормонотерапії, так і тих, що її уникнули. Специфічною особливістю було те, що при наявності стероїдотерапії зниження даного співвідношення було більш вираженішим (чол. - 0.30±0.03; Р<0.001; жін. - 0.29±0.02; Р<0.001). При відсутності гормонотерапії пониження співвідношення 17-КС/17-КГС відзначалося тільки у фазі загострення (чол. - 0.41±0.03 Р<0.01; жін. - 0.44±0.02; Р<0.05).

Згідно з одержаними даними, на показники балансу 17-КС та 17-КГС у хворих жінок також впливає фаза менструального циклу. Наприклад, зниження відношення 17-КС/17-КГС було відчутним у фолікуліновій фазі (0.35±0.06; P<0.05; контроль - 0.57±0.06) та при клімаксі (0.27±0.03; P<0.05; контроль - 0.61±0.06). Крім того, ми дослідили вплив перебігу РС на показники співвідношення 17-КС/17-КГС. За одержаними даними статистично-достовірне зниження співвідношення 17-КС/17-КГС відзначалося практично у всіх підгрупах пацієнтів.

Згідно з дискримінантною функцією Бальбрука [Bulbrook R.D., Hayward J.L., Spicer C.C., 1971], відношення глюкокортикоїдів до суми А та Е грає певну роль у регуляції клітинного імунітету. Беручи це до уваги, ми провели розрахунок відношення даних екскреції 17-КГС до суми А та Е у досліджуваних хворих на РС. Як показали розрахунки, коефіцієнт відношення глюкокортикоїдів до суми А та Е практично у всіх у пацієнтів з РС значно перевищував показники здорових осіб, причому дане підвищення залежало від ступеня важкості хвороби і було наявне як у хворих чоловіків, так і в жінок. Це свідчить про те, що при паралельно низькому вмісті метаболітів андростероїдогенезу імуносупресивні властивості глюкокортикоїдів проявляються чіткіше, що може вказувати на пригнічення клітинного імунітету при РС.

Нами також було проведено кореляційний аналіз залежності між параметрами функції Бальбрука та основними імунологічними параметрами у 30 хворих, котрим на момент проведення дослідження гормонального фону також було здійснене імунологічне обстеження. При аналізі в загальній групі суттєвих залежностей між параметрами імунограми та показниками функції Бальбрука не відзначається. Проте при кореляційному дослідженні за вузькими групами жінок та чоловіків відзначається тісна зворотна залежність (r<-0.7 у діапазоні 1 до –1, tі95%) між показниками не лише клітинного (Т-лімфоцити і їх субпопуляції, лейко-Т-індекс, інтегральний індекс клітинного імунітету), але і гуморального імунітету (імуноглобуліни G та M, циркулюючі імунні комплекси), причому дана залежність є домінуючою переважно серед чоловіків.

Що стосується залежності даного показника від віку хворих, тривалості й типу перебігу хвороби, то в усіх цих підгрупах його цифри, порівняно з нормою, були суттєво підвищені. Беручи до уваги імуносупресивні властивості глюкокортикоїдних препаратів, ми проаналізували показники дискримінантної функції Бальбрука залежно від наявності або відсутності гормонотерапії та фази хвороби. У хворих на РС спостерігалося достовірне підвищення показників дискримінантної функції Бальбрука за всіма групами. Однак серед пацієнтів, що не приймали стероїдів, збільшення її показників відзначалося тільки під час загострення (чол. - 21.21±2.68; Р<0.01 при контролі 2.59±0.21; жін. - 13.02±1.84; Р<0.05 при контролі 3.10±0.29).

Згідно з одержаними даними, у хворих жінок параметри дискримінантної функції Бальбрука достатньо коливаються під час менструального циклу. Наприклад, їх зниження було відчутним у фолікуліновій фазі (14.52±1.56; P<0.05 при контролі 5.11±0.53) і під час клімаксу (19.48±1.53; P<0.05 при контролі 2.89±0.26).

Аналізуючи результати проведених досліджень міжгормональних відношень метаболітів андро- та глюкокотрикоїдогенезу в динаміці демієлінізуючого процесу можна зробити висновок, що у хворих на РС наявне паралельне збереження, а в групах чоловіків із важким ступенем хвороби й підвищення глюкокортикоїдної активності надниркових залоз, відображене в показниках добової екскреції 17-КГС. Опосередковано цей показник також залежить від тривалості (понад 5 років), статі, чітко – від фази хвороби. Разом із тим в організмі хворих на РС протягом захворювання спостерігається знижений коефіцієнт відношення 17-КС до 17-КГС, котрий виявляється практично у більшості підгруп пацієнтів, певною мірою детермінується тривалістю захворювання та фазою. Це дає підстави припускати, що навіть при нормальному рівні глюкокортикоїдів у хворих на РС наявні умови для прояву їх біологічних ефектів у зв'язку з паралельним зниженням андрогенів. Цим також опосередковано пояснюється імунодепресивний стан організму хворих на РС, про що свідчить збільшення показників величини дискримінантної функції Бальбрука із клінічним погіршенням захворювання.

Узагальнюючи досліджені дані можна дійти висновку, що біологічна активність глюкокортикоїдів в організмі залежить від паралельного рівня андрогенів. Чим вище відношення андрогенів до глюкокортикоїдів, тим нижча активність глюкокортикоїдів, і навпаки, чим нижче відношення андрогенів до глюкокортикоїдів, тим активність глюкокортикоїдів вища.

Згідно з отриманими результатами досліджень слід вважати, що порушення міжгормональних відношень метаболітів андро- та глюкокортикоїдогенезу є однією з тих ланок, через яку демієлінізуючий процес опосередковано діє на неуражені органи та системи. Стресорна дія цих розладів є основною причиною дискортицизму, що спостерігається в організмі хворих на РС. Гіперпродукція глюкокортикоїдів протягом тривалого часу веде до зниження утворення андрогенів.

Одержані результати проведених досліджень та висловлені на їх основі ідеї стосовно системної дії демієлінізації при РС на організм можна використати при веденні даної категорії хворих.

Слід постійно брати до уваги, що кортикостероїди є і в найближчий час залишатимуться основними препаратами вибору при загостренні РС [Miller D.H., Thompson A.J., Morissey S.P., 1992; Позер Ч., 1994]. Найефективнішими зараз вважаються пульс-дози кортикостероїдів, коли ефект досягається внутрішньовенним уведенням великих доз препаратів за короткий відрізок часу в гострій стадії активації патологічного процесу. Така схема введення більш ефективна і дає суттєво менше побічних дій, ніж тривалі курси, які посилюють ризик стероїдної залежності, а інколи можуть стимулювати загострення демієлінізуючого процесу. Однак якщо вищеописані побічні ефекти і не виявляються на клінічному рівні, то це не означає відсутності патофізіологічних (переважно гемореологічних, імуносупресивних, катаболічних і контрінсулярних) зсувів в організмі хворих на РС, спричинених змінами стероїдного гомеостазу [Вейн А.М., Смирнов Ю.К., 1983; Головкин В.Е., Чиков Ю.М., 1985; Гущин В.М., 1990].

Тому, приступаючи до лікування (особливо гормонотерапії глюкокортикоїдними препаратами), необхідно брати до уваги, що компенсаторні механізми у таких пацієнтів перебувають у стані постійного напруження та легко виснажуються. Саме тому останні виявляються у досить нестійкому стані при дії екстремальних чинників. Вимагається обґрунтоване та диференційоване визначення показів до застосування глюкокортикоїдних гормонів.

На нашу думку, призначенню кортикостероїдних середників у хворих на РС повинно передувати ретельне дослідження ендогенного стероїдного фону, зокрема, андрогенної та глюкокортикоїдної функцій кори надниркових залоз (вимірювання добової екскреції із сечею 17-КС та 17-КГС), а особливо – міжгормональних відношень метаболітів андро- та глюкокортикоїдогенезу (вивчення співвідношення між 17-КС та 17-КГС, ІА 17-КС). В ідеалі дослідження даних параметрів треба було би проводити у всіх хворих на РС, проте, беручи до уваги їх гетерогенність у різних підгрупах пацієнтів, найдоцільнішим є приділення уваги таким контингентам хворих демієлінізуючою патологією:

1) хворим-чоловікам;

2) хворим у фазі загострення;

3) хворим із середнім, а особливо важким ступенем хвороби;

4) хворим середнього віку (понад 40 років);

5) хворим із тривалістю хвороби більше 5 років;

6) хворим, що приймали глюкокортикоїди;

7) хворим із прогресуючими варіантами перебігу захворювання.

Згідно з одержаними даними саме у вищезгаданих підгрупах хворих на РС найчастіше спостерігаються явища гіперпродукції глюкокортикоїдів при паралельному зниженні рівня андрогенів. Наявність же у хворого лабораторних ознак дискортицизму є одним з імовірних індикаторів недоцільності застосування глюкокортикоїдних препаратів.

Завданням даної роботи не є дезактуалізація ролі стероїдних середників у лікуванні хворих демієлінізуючою патологією. На жаль, дотепер тут домінував (і продовжує домінувати) суто емпіричний підхід – необхідність призначення кортикостероїдів визначалася ступенем гостроти РС. Ми всього лиш намагалися скерувати увагу як дослідників, так і клініцистів у напрямку розробки чітких і адекватних лабораторних критеріїв для призначення даного класу препаратів у визначеного контингенту пацієнтів. Безперечно, результати проведених досліджень не можна абсолютизувати, але вони повинні дати поштовх у розробці більш обґрунтованих схем для досягнення поставленої мети із задіянням імунологічних, біохімічних, ендокринологічних та інших методів оцінки поточного стану хворого організму.

Таким чином, можна констатувати, що дані наших досліджень підтверджують наявність вираженої дисоціації між глюкокортикоїдною та андрогенною функціями кори надниркових залоз у хворих демієлінізуючою патологією і свідчать про недостатність компенсаторних можливостей організму та виснаження даної ланки гомеостазу у відповідь на стресорну реакцію внаслідок ураження мозкової тканини автоімунним процесом.

Підводячи підсумки слід зазначити, що показники стероїдного гомеостазу залежать від гостроти, тривалості, важкості захворювання, статі та віку хворих, особливостей схем лікування, обернено корелюють з імунологічними параметрами. Тому важливість визначення міжгормональних відношень глюкокортикоїдів та андрогенів при РС безсумнівна для удосконалення діагностики супутніх ендокринних нашарувань цього захворювання. Загалом, наведені дані можуть бути рекомендовані до використання в неврологічній практиці в якості допоміжного лабораторного тесту для визначення більш точних показів до гормонотерапії кортикостероїдами у хворих із демієлінізуючою патологією.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі проведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, які полягають у вивченні характеру і вираженості змін міжгормональних відношень глюкокортикоїдів і андрогенів при РС з урахуванням фази, тривалості, ступеня важкості та типу перебігу хвороби, віку й статі хворих, особливостей терапії.

2. У хворих на РС спостерігається зниження утворення андрогенів, що проявляється у вигляді пригнічення добової екскреції 17-КС, особливо у пацієнтів віком понад 40-50 років, хворих чоловіків із прогресуючими варіантами перебігу хвороби та при наявності стероїдотерапії. Пригнічення андрогенної функції в організмі пацієнтів виявляється також зниженням ІА 17-КС, зокрема, при середніх та важких формах захворювання, прогресуючому перебігу, тривалості хвороби понад 5 років, наявності гормонотерапії, а при відсутності останньої – у хворих чоловіків у фазі екзацербації.

3. У хворих на РС наявне посилення глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз, що проявляється підвищенням добового виділення 17-КГС, особливо у чоловіків із важким ступенем хвороби, досереднього (20-39 років) віку й жінок у віці понад 50 років. Дані зміни виражені також у пацієнтів обох статей із тривалістю хвороби понад 5 років, при відсутності стероїдотерапії та у фазі загострення (лише у чоловіків).

4. В організмі абсолютної більшості хворих на РС незалежно від віку, статі, ступеня важкості та типу перебігу хвороби спостерігалося низьке відношення андрогенів до глюкокортикоїдів, що проявляється зниженням пропорції 17-КС до 17-КГС і створює сприятливі умови для посилення біологічних ефектів останніх. Особливо це наявно при переході до середніх і важких форм хвороби, тривалості захворювання понад 5 років, наявності гормонотерапії кортикостероїдами, при відсутності останньої у фазі загострення, а також у хворих жінок при клімаксі та у фолікуліновій фазі менструального циклу.

5. Наявний дискортицизм в організмі хворих на РС пов'язаний із змінами імунітету, на що вказують дані підвищення величини