КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НОВОЖЕНІНА ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА

УДК 616.342–002.44–07–036–08:576.31–008

КЛІНІКО–МОРФОЛОГІЧНІ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНІ

ОСОБЛИВОСТІ ВПЕРШЕ ВИЯВЛЕНОЇ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ

ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ ТА ОБГРУНТУВАННЯ МЕТОДІВ ЇЇ ЛІКУВАННЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Гриценко Іван Іванович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри гастро-ентеро--логії та терапії факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Решетілов Юрій Іванович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів МОЗ України, завідувач кафедри гастро-ентерології;

доктор медичних наук, заслужений працівник народної освіти України, професор Буглак Микола Полікарпович, Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри терапії і гастро-ентерології факультету післядипломної освіти.

Провідна установа: науково-дослідний інститут терапії АМН України, м.Харків, відділ гастроентеро-ло-гії.

Захист відбудеться “ 13 ” березня 2002 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий “ 8 ” лютого 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О.А.Хренов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема виразкової хвороби залишається в центрі уваги сучасної гастро--ентерології в зв'язку зі зростанням захворюваності серед доросло-го населення за період з 1990 р. на 38,4% (Галенко З.М., 1998; Фадєєнко Г.Д., 1999; Бабак О.Я., 2000).

Уявлення про пептичну виразку в останнє десятиріччя істотно доповнилося новими даними про участь зовнішніх факторів і бактеріальної агресії на слизову оболонку гастродуоденальної зо-ни, роль патогенних властивостей Helicobacter pylori та кислотної агресії на розвиток запа-лен-ня, форму---вання ерозивно-виразкових роз’ятрень, що істотно змінило погляди на патогенез і лікування вираз--ко-вої хвороби (Передерий В.Г., 1997; Аруин Л.И., 1998; Решетилов Ю.И., 2000; Кляритська І.Л., 2001).

Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених цій пробле--мі, на сьогоднішній день остаточно не розшифровані механізми, які сприяють розвит--ку патологічних змін в слизовій обо-лон-ці, роль та характер порушень кисло-то----утво---рюючої функції шлунка, дисрегенераторні зру-шення на рівні гастроцитів у хворих з виразковою хворобою (Бабак О.Я., 2001; Передерий В.Г., 2001).

Потребує розтлума-чення характер морфологічних змін, пов’язаних з інвазією Helicobacter pylori, вив-чен--ня патогенних власти-востей бактерій на місцевий та системний імунітет на ран--ніх етапах формування патологічних змін. На жаль, традиційні підходи до лікування пептичної виразки не завжди задовольняють клініцистів, тому що не дозволяють досягти ста відсотків ерадикації Helicobacter pylori, супроводжуються рядом побічних ефектів (Харченко Н.В., 1998; Григорьев П.Я., 2000; Швець Н.І., 2001, Бабак О.Я., 2001). Розкриття цих механізмів дозволить встановити клініко-ендо-ско-пічні осо--бли-----вос-ті і форми перебігу вперше виявленої виразкової хвороби, закономірні морфо-функціональні прояви, зміни секре---торної функції шлунка та обґрунтувати оптимальні методи лікування.

Таким чином, подальше вивчення патогенетичних механізмів пептичної ви-раз--ки як на регіонар--ному (слизова оболонка гастродуоденальної зони), так і сис--тем---ному рівнях, дозволить обґрунтувати нові шляхи диферен-ційованої терапії дуоденальної виразки на ранніх етапах її формування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Наукова ро-бо-та є складовою частиною науково-дослідної ро-бо-ти кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дні-про-----пет-ровської державної медичної академії МОЗ України (№ держреєстрації 0199U002294).

Мета дослідження: встановити особливості клінічних, ендоскопічних, морфо-функціональних проявів вперше виявленої виразкової хвороби два-над-цяти----палої кишки, визначити частоту і ступінь обсіменіння слизової оболонки гастродуоденальної зони пілоричними хеліко-бакте-ріями та обґрунтувати опти-мальні підходи до її лікування.

Задачі дослідження:

1.

виразкову хворобу.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: патогенез вперше виявленої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

Предмет дослідження: хворі на вперше виявлену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

Методи дослідження: загальноклінічні, морфологічні (фарбування біопта-тів гематоксилін-еозином, по Малорі), імунологічні (кількість лейкоцитів, лімфоци-тів, Т- і В-лімфоцитів, циркулюючих імунних комплексів – ЦІК, сироваткових імуноглобулінів класів А, М, G), фіброгастродуодено-скопія (ФГДС), визначення Helicobacter pylori (уреазний тест, цитоскопія мазків-матричок, імуно-ферментний), внутрі-шньошлункова рН-метрія з визначенням латентного, ефективного періоду дії препаратів і часу ацидифікації.

Наукова новизна отриманих результатів. Результати роботи розширю-ють та поглиблюють уявлення про механізми формування вперше виявленої виразкової хвороби (ВВВХ) дванадцятипалої кишки (ДПК) і розкривають особливості її клініко-ендоскопічних та морфо-функціональних проявів.

Встановлені особливості перебігу ВВВХ і виділені три клінічних варі-ан-ти захворювання.

Доказано імовірне зростання частоти функціо-наль-них розладів (дуодено-гастральний і гастроезофагеальний рефлюкси, недостатність кардії, гіпертонус та ін.) та морфологічних змін, наявність геморагічного компо-ненту, утворення ерозій, підвищеної уразливості та ослаблення резистентності слизової оболонки (СО), що обумовлює помірне сповільнення репарації виразкового дефекту. У хворих на ВВВХ встановлено постійне ураження СО пілоробульбарної зони з перевагою поверхневої та гіпер-плас--тич-ної форм гастродуоденіту (ГД) середнього та максимального ступеня, яке знахо-диться в кореляційній залежності від наявності та щільності інвазії Helicobacter pylori (НР), поши-рення ареалу заселення бактерій в тіло шлунка та ДПК.

Виділені НР-позитивні і НР-негативні форми ВВВХ ДПК. Персистенція НР впливає на вираженість змін СО гастродуоденальної зони (ГДЗ), характер перебігу та імунопатологічні показники. ВВВХ характеризується гетерогенністю і може протікати без персистенції НР.

Констатовано, що при ВВВХ ДПК посилюється кислотоутворююча функція шлунка в базальну і стимульо-вану фази секреції. Визначена реакція парієтальних клітин на введен-ня блокаторів Н2-гістамінових рецепторів, інгібіторів протонної помпи і встанов-ле-ні періоди латентної та ефективної дії препаратів, тривалість нічної ацидифікації.

Обґрунтовані диференційовані підходи до лікування ВВВХ ДПК із застосуванням сучас-них блокаторів шлункової секреції і потрійною ерадика-ційною терапі-єю в поєднанні з даларгіном.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження засвідчу-ють, що ВВВХ характеризується атиповістю проявів у вигляді трьох клінічних (диспепсичний, больовий, латентний) та ендоскопічних (виразковий, ерозивно-виразковий, геморагічний) варіантів і доведено, що їх достовірна верифікація повин-на забезпечуватися ФГДС.

Встановлено, що у хворих на ВВВХ ДПК при виборі інтенсивності антисекреторної терапії необхідно проводити внутрі-шньошлунковий моніто-ринг з визначенням періоду латентної дії препарату і трива-лості інгібіції соляної кислоти (HCL).

Доведено клінічну ефективність застосування стимулятора імунних механізмів захисту – даларгіна в комплексній терапії НР-негативних форм ВВВХ ДПК.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослід---ження впроваджені в роботу терапевтичних відділень місь-кої клінічної лікарні №2 (Дніпропетровськ) та міської лі-кар---ні №5 (Запоріжжя), гастроентеро-логічних відділень обласної клінічної лі-карні ім. І.І.Мечникова та лікарні на ст. Ниж-ньо-дніпровськ-вузол (Дніпропет-ровськ). Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії факультету післядипломної освіти Тернопільської державної медич-ної акаде--мії ім. І.Я.Горба-чевського МОЗ України, пропедевтики внутрішніх хвороб Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури”, які свідчать про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний характер. Автором самостійно проводився відбір спостерігаємих хворих, їх комплексне обстеження. Виконано науковий аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація роботи. Основні положення дисертації представ--ле--ні на: міжна-родній конференції “Гастро-99” (Санкт-Петер-бург, 1999); науково-практичній конференції, присвяченій 20-річчю кафедри гастро---------ентерології Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 1999); міжнародній конференції “Гастро-2000” (Санкт-Петербург, 2000); ІІ з'їзді гастроенте-ро-логів Украї-ни (Дніпропетровськ, 2000); науково-практичній конфе--рен-ції “Актуальные вопросы гастроэнтерологии и эндокринологии” (Харків, 2000); ІІ з'їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001); міжнародній науко-во-практичній конференції “Досягнення та перспек-ти-ви фармакотерапії захворю-вань органів травлення” (Полтава, 2001); на засіданнях Дніпропетровського обласного наукового товариства терапевтів (1999-2001); спільному засіданні кафедр гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти, факультетської терапії та ендокринології, пропедевтики внутрішніх хвороб Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (травень, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт, у тому числі 4 в зареєстрованих ВАК України виданнях.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація виконана на 143 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 7-и розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатiв, висновків, практичних реко--менда-цій. Робота ілюстрована 39 таблицями, 19 рисунками. Список використаних джерел містить 278 робіт вітчизняних та зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для виконання поставлених задач були проведені клінічні спостереження і лабораторні дослідження 108 хво-рих (основна група), у яких вперше документально верифі-кована виразкова хвороба дванадцятипалої кишки. Друга група складалась із 52 хворих на передвиразковий стан (ПВС), у яких клінічна картина відповідала виразковій хворобі, а морфо-функціональна – пілоробульбіту, третя – з 54 хворих на рециди-вуючий перебіг виразкової хвороби (РВХ) тривалістю від 1-го до 10-и років (групи порівняння).

Застосувалися наступні методи дослід-ження: клінічний моніторинг, ФГДС

із прицільним взяттям біоптатів СО тіла, антрального відділу шлунка (АВШ) та ДПК з послідуючим фарбу-ван---ням гематоксилін-еозином, по Малорі, визна-чен--ня НР (цитологічним, швид-ким уреазним тестом та імунофер-мент-ним аналізом), дослід-ження показ-ників гуморального та клiтинного імунітету, вивчення кислото-утво-рюю-чої функції шлунка в базальну і стимульо-вану фази та реакції парі--є--тальних клітин на одноразові і добові дози інгібіторів шлункової секреції.

Групи були порівняні за віком і статтю. В залежності від наяв-ності персис-тенції НР, всі хворі були розподілені на дві групи: при НР-позитивних формах призна-чалися антисекреторні препарати (ланзап або квамател) в поєднанні з анти--хелікобактерною терапією і даларгіном; при НР-негативних – анти-секре-торні і даларгін в ідентичних дозах.

Статистичну обробку проводили за допомогою пакета прикладних статистич-них програм “Microsoft Excel”. Вірогідність відповід-ності показників між сформовани-ми групами встановлювали за допомогою t-крите-рію Стьюдента і кореляційного аналізу.

Результати власних досліджень та їх обговорювання. Для визначення особли--во-стей проявів ВВВХ проведено порівняльне дослідження, що дало змогу встанови-ти наступні відмінні моменти її перебігу.

Клінічні особливості ВВВХ. При спостереженні за хворими основної групи в 84,3% випадків відмічалась наявність болю, переважно слабко- і помірно-вираже-ної – в 76,9%, вираженої – в 23,1%, що частіше, ніж у хворих на ПВС (73,1%) і рідше, ніж у пацієнтів на РВХ (96,3%). Найчастіше біль локалі-зу-вав-ся в епі--гастрії, правому підребер’ї, біля пупка. Відмічалась перевага по частоті син-дро---му диспепсії (67,6%), який домінував на протязі 6–48 місяців, що було основ-ною причиною погіршення якості життя. Серед провідних симпто-мів домінували відчут-тя тяжкості в епігастрії, печія, відрижка, метеоризм, гіркота в роті, нудота.

В залежності від домінування суб’єк-тив-них проя-вів, виділено три клінічних варіанти ВВВХ: латентний, який констатувався тільки при ФГДС (включа--лися хво---рі з відсутністю клінічних проявів та наявністю патоморфоло-гіч--них змін в ГДЗ). В першій групі він склав 15,7% (r=+0,67), в другій – 27,0% (r=+0,78), в тре-тій – 3,7% (r=+0,12); диспепсичний – включав пацієнтів з перевагою синдро-му диспепсії, який в першій групі мав місце в 23,1% (r=+0,62), в другій – в 36,5% (r=+0,89), в третій – в 14,8% (r=+0,32); больовий – в першій групі зустрічався в 61,2% (r=+0,65), в другій – в 36,5% (r=+0,82), в третій – в 81,5% (r=+0,24).

Таким чином, ВВВХ характеризується наяв-ністю особли-востей перебігу: ослабленням інтенсив-ності больових відчуттів, міграцією локаліза-ції болю, пору-шен-ням ритмічності її виникнення, а також полісимптомністю, перевагою слабкої і середньої виразності болю, зростанням частоти симптомів ацидо-пептичної диспепсії, що затруд-няє своєчасну діагностику.

Особливості ендоскопічних проявів ВВВХ. У спостережених хворих найбільш части-ми функціональними розладами ГДЗ вважались: недостатність кардії (62,0%), дуоденогастральний (61,1%) та гастро--езо-фаге-альний (56,5%) рефлюкси, спазм пілоруса (33,3%). Особли-вістю функціо-наль-них розладів слід вважати тенденцію до зростання гіпер-кіне-тичних варіан-тів на відміну від хворих на ПВС та відносну перевагу гіпокінетичних в порівнянні з хворими на РВХ (р<0,05).

У кожного хворого відмічались запально-дистрофічні змі-ни: в першій групі явища ГД переважно були ІІ-го та ІІІ-го ступеня (як і в тре-тій групі), в другій – І-го та ІІ-го ступеня. За характером змін СО у пацієнтів на ВВВХ в половині випадків зустрічалась поверхнева форма ГД (50,9%), гіпер-плас-тична – в 41,7% і значно рідше – атрофічна (7,4%). У хворих на ПВС превалю--вав поверх-не--вий ГД (50,0%), на РВХ – одна-ково поверхневий та гіпер-плас--тич-ний (42,6% та 40,7%). У всіх пацієнтів явища ГД були макси-маль-но виражені навколо виразкового дефекту (зона периульцерозного запалення). У кож---ного третього хворого на ВВВХ яви-ща запалення мали місце за межами цибу---ли-ни ДПК, що було значно частіше (р<0,05) ніж в групах порівняння. Харак--тер-ними особливостями були виражений набряк, гіперемія, підслизові пете--хії, підвищена уразливість, покриття фібринозним налітом та почастішання еро--зив--них роз’ятрень, які нагадували гострі і розцінювались як підсипання, що характери-зує прогресуюче протікання захворю-ван-ня.

У пацієнтів основної групи розміри виразки цибулини ДПК коливались від 3 до 22 мм, були глибокими (63,9%), хронічними (92,6%), округ-лої форми (53,7%). Відмінною особливістю у хворих на ВВВХ є відсутність деформації пілоруса і цибулини ДПК (в 100%).

Таким чином, проведена ФГДС дозволила встановити характерні ендоскопічні критерії ВВВХ: наявність вираженого набряку і запален-ня СО, яке локалізується переважно в пілоробульбарній зоні, присутність геморагічного компо--нента, підвищену уразливість, глибокі та хронічні виразкові дефекти з максимально вираженим периульцерозним запа--ленням, формування ерозивних дефектів, тенденцію к розширенню патологiчних змiн в тіло шлунка та позацибулинну частину, наявність цілого комплексу функціональ-них і моторних розладів. Доцільно виділяти три ендоскопiчнi форми ВВВХ: виразкову, ерозивно-виразкову та геморагічну.

Характеристика морфологічних змін слизової оболонки шлунка та ДПК при ВВВХ. Проведено пато---морфо--ло-гічне дослідження біоптатів тіла шлунка (n1=58, n2=26, n3=32), АВШ (n1=90, n2=32, n3=28) та ДПК (n1=46, n2=17, n3=16) з визначенням ступеня хро--нічного запалення, атрофії, гіперплазії залоз, наявності лімфатичних фолікулів, метаплазії, фіброзу строми, дистрофії покрівно-ямкового епітелію.

При ВВВХ встановлена постійність патологічних змін СО АВШ (100%), рідше (96,6%) – зони фундальних залоз. Порівняльний аналіз структур-них змін в СО АВШ виявив ряд загальних проявів: наявність запалення різного ступеня виразності, інфільтрацію власної пластинки, помірну атрофію (яка коре---лює з персистенцією та ступенем обсіменіння НР), явища дистрофії і атро-фії, які зустрічалися в 3 рази частіше при контамінації НР (р<0,05). Характерними були зміни в шлунко-вих ямках з ознаками запалення, атрофії залоз, збільшен-ням клітин Пенетта, формуванням гострого НР-запалення та ослабленням продук-ції захисного слизу. Частота виявлення хроніч--ного неактивного і активного запа-лен-ня при НР-інвазії була імовірно вища ніж при НР-негативних формах (р<0,05). В місцях тісних контактів НР з епітеліо-цитами відмічалися більш виражений набряк, втрата мікроворсин, їх дистрофія, вакуолізація епітеліо-цитів, наявність вакуолярної дистрофії, розходження міжклітинних контактів.

Проведений аналіз між групами вказує, що існує пряма кореляційна залеж-ність між ступенем хронічного запалення і рівнем інфільтрації лімфоцитів, що вказує на системний вплив інвазії НР на морфо-функціональний стан СО.

В тілі шлунка у всіх хворих на ВВВХ з НР-інвазією виявлено специфічне ура-жен-ня СО. В ДПК ознаки запалення мали місце в 100% випадків, по характеру вони були поверхневими (33,3%), з ознаками атрофії (9,3%). Хронічне запа--лення зустрічалось в 47,8%, а гостре – в 52,2%, гіперплазія лімфа-тич----них вузликів – в 60,2%, пілорична метаплазія – в 60,2%. В 12,0% було діагностовано ерозії, які супроводжувались вираженим запаленням та дистрофічними змінами в ворсинчатому апараті.

Таким чином, проведене патоморфологічне дослідження показало, що основ--ним місцем запально-дистрофічних змін є пілоробульбарна зона, а основною особливістю – вира--же-на активність запально-дистрофічного процесу, наявність гострого НР-асо--ційо-ва-но-го запалення, підвищене накопичення поліморфноклітинних елементів, підвищення щільності інфіль-тра-----ції зі збіль-шенням числа лімфофолікулів, активацією місцевої імунної систе-ми, атро-фією та пілоричною метаплазією ДПК і тіла шлунка, послабленням продук-ції цито-про-тек-торних факторів, утворенням мікроерозій та множинних контак-тів НР з гастроцитами.

Результати визначення НР при ВВВХ. Дослідження НР проводилося у всіх хво--рих цито-скопією мазків-матричок, уреазним тестом (в біоптатах СО АВШ, ма-лої криви-ни шлунка і ДПК) та імуноферментним методом. При цитоскопії маз-ків-матричок у хворих основної гру-пи в СО АВШ виявлений НР в 66,7%, в тілі шлунка – в 33,9%, в ДПК – в 52,4%. У хво-рих на ПВС ці показники склали: 55,8%, 9,8%, 17,8%; найчастіша контамінація бу-ла у хворих на РВХ – 88,9%, 44,4%, 60,5% відповідно. Більш висока ступінь обсіменіння НР встановлена при РВХ (р<0,05).

Швидкість наступу позитивної реакції уреазного тесту до 5 хвилин зареєстровано в третій гру-пі в 79,2%, в першій – в 68,1%, в другій – в 51,7%, через 30 хв. – в 95,8%, 91,7%, 79,3% відповідно.

Проведений імуноферментний аналіз по визначенню антитіл, зв’язаних з Ig G, засвідчує, що у 15,3% хворих першої групи концентрація антитіл була не пато---ген--ною, у 16,7% – слабко- та у 68,0% – патогенною. В той же час, у хворих третьої групи концен--тра--ція антитіл була на рівні 30–120 EU/мл, другої – 41–70 EU/мл. Встановлена також залежність рівня антитіл від сту-пе---ня обсіменіння НР: в першiй групі при І ст. він склав 17,4% (до 30 EU/мл), 26,1% (30-40EU/мл), 39,1% (41-70 EU/мл) та 17,4% (71–90 EU/мл) (р<0,05). При ІІ ст. зростала концентрація антитіл в сироватці крові і у 27,8% хворих вона бу-ла максимальною. Ідентична тенденція спостері-галась у хворих на РВХ (p<0,05). Отри--ма----ні результати свідчать про тісну кореляцію зі ступенем обсіменіння СО і підтвер-д-жу----ють здатність НР викликати системні імунні реакції з боку Т- і В-ланок імунітету.

Результати дослідження імунологічного статусу у хворих на ВВВХ. Проведене дослід-ження основних показників клітинної та гуморальної ланок імунітету (n1= 88, n2=46, n3=48) встановило їх відхилення і найменш вира-же--ні зміни відмічалися при відсутності роз’ятрень СО, найбільші – у хво-рих на РВХ. Характерним було нормальна кількість лейкоцитів, зниження “актив-них” Т-лімфоцитів (Е-РОК) в усіх групах. Т-лімфоцити (Е-РОК) най-більш знижувались у хворих на РВХ (до 36,8±1,4%), при ВВВХ – до 38,8±1,4%, найменш – при ПВС (до 40,1±1,3%). Депресія продукції лімфоцитів знаходилась в залежності від запальних і, особливо, дистрофічних процесів СО.

Кількість В-лімфоцитів (ЕАС-РОК) незначно зростала при ПВС (до 38,2± 1,3%) та ВВВХ (до 39,8±1,4%), і значно – при РВХ (до 42,2±1,6%). Відмічалось наростання кількості Т-супресорів, яке корелювало з виразністю деструк-тивних змін в СО: до 28,4±1,6%, 26,3±1,7%, 31,5±1,1% у першій, другій та третій групі відповідно. Т-кіллери (СД16+) мали тенденцію к зростанню і склали 16,7±1,15%, 13,4±1,1%, 18,1±1,4% відповідно. Співвідношення Т/В в першій групі склало 0,97±0,05, в другій – 1,05±0,25, в третій – 0,88±0,15. Імунорегу-ля-тор--ний індекс був зниженим у всіх групах і відповідно дорівнював 0,87±0,06, 0,99±0,02, 0,69±0,04. Концентрація ЦІК при збереженні цільності СО не відрізнялась від норми, а при наявності роз’ятрень – суттєво підвищувалась.

При визначенні сироваткових глобулінів відмічалась депресія синтезу Ig А у 42,0% хворих на ВВВХ, у 37,0% – на РВХ при відсутності змін у хворих на ПВС. Кон-цент-ра-ція Ig М в 81,8% при ВВВХ знаходилася в нормальному діапазоні, а в 18,2% – незначно знижувалась. Найбільш динамічно змінювалась кількість Ig G, яка наростала по мірі виразності деструктивних проявів та ступеня контамінації НР.

Встановлена залежність Т- і В-ланок імунітету від форми та активності ГД, персистенції НР і його ступеня. Найбільш змінювалась кількість Т-лімфоцитів (Е-РОК) у хворих на ВВВХ при атрофічних (до 36,7±0,8%) та гіперпластичних фор----мах ГД (до 41,1±1,9%), менш – при поверхневих (до 39,9±1,2%). В-лімфоцити (ЕАС-РОК) більш підвищувались при атрофічній (до 42,1±1,3%) та гіпертрофічній (до 39,5±1,2%) формі ГД, при поверхневій вони дорівнювали 38,6±1,1%. Така тен--денція простежувалась в другій та третій групах, зміни імуноло-гічних по-каз--ни-ків максимально відхилялися у хворих на РВХ з атрофічною формою ГД.

Кількість лейкоцитів у всіх хворих із НР-позитивною формою захворю-вання була трохи вище, ніж у хворих з НР-негативною формою. Наявність лімфо-цитів у всіх групах із НР-позитивною формою мало чітку тенден-цію до підвищення, причому більш істотному, чим із НР-нега-тивною. Крім персистенції НР, на імунні показники впливала ступінь обсіменіння. Реакція “активних” Т-лімфоцитів (Е-РОК) в групі з ВВВХ характе-ри--зувалася зменшенням даної популяції і у хворих з мінімальним ступенем обсіменіння воно було помірним (до 19,3±1,6%), а при ІІ та ІІІ ст. – нижче (до 18,8±1,2% і 18,4±1,3% відповідно). Зниження Т-лімфоцитів (Е-РОК) знаходилося в прямо пропорційній залежності від щільності обсіменіння НР, як і кількість Т-хелпе-рів (СД4+). В-лімфоцити (ЕАС-РОК) і Т-супресори нароста-ли зі збільшенням ступеня обсіменіння. Співвідношення Т/В лімфоцитів з помірним ступенем обсіменіння в першій групі склало 1,09±0,3, з ІІ ст. та ІІІ ст. – 1,04±0,41 і 0,92±0,2, а співвідношення Тх/Тс при максимальному ступені обсіменіння – 0,67±0,2, при ІІ ст. та І ст. – 0,73±0,03 і 0,79±0,01. Показники Ig М не перетерплювали істотних відхилень у всіх групах, а концентрація Ig G наростала зі зростанням ступеня контамінації НР і при ІІІ ст. у першій групі склала 21,4±0,21 г/л, у другій – 18,4±0,22 г/л, у третій – 22,4±0,2 г/л.

Таким чином, на характер Т- і В-ланок імунітету істотно впливає морфологічний стан СО ГДЗ, активність запального процесу і форма цих змін, однак більш виражено – персистенція НР, ступінь обсіменіння СО ГДЗ, здат--ність клітин продукувати антитіла. Показником патогенної дії НР є здатність до продукції антитіл до Ig G, концентрація яких корелює з вираже-ністю патологічного процесу.

Результати дослідження кислотоутворюючої функції шлунка при ВВВХ. Внутрішньо--шлункова рН-метрія, проведенная усім хворим, встановила 3 варіанти змін показників базальної секреції. У хворих на ВВВХ базальна рН знаходилась на рівні 1,54±0,1, на ПВС – 1,64±0,15, на РВХ – 1,49±0,1, що свідчить про поси-лен-ня синтезу НСL у цих хворих.

В базальний період у хворих першої групи реєструвався ФІ3 (в 40,7%), ФІ4 (27,8%), та ФІ5 (19,4%) і лише в 12,1% визначалась гіпоацид-ність; в другій групі переважали хворі з нормацидним становищем (57,7%), в третій – з гіперацидним (48,2%). Стимуляція субмаксимальною дозою гістаміна сприяла суттєвому підвищенню кислото-утворюючої функції шлунка, в тому числі при ФІ1–ФІ3, що свідчить про високі резервні можливості корпусно-фундальних залоз шлунка.

Введення блокаторів шлункової секреції сприяло підви-щен-ню рН. В якості оціночних критеріїв інгібування НСL визначали ла-тент-ний пері-од дії препарату, тривалість ефективної дії та нічної ацидифікації. Квамател під-вищував рН на рівень 3,5±0,2 як при внутрішньовенному, так і при per os введенні. Період латентної дії складав 62,3±7,2 хв. (діапазон від 32 до 140 хв.), період ефективної дії – 17,5±0,4 год. і період нічної ацидифікації – 6,5±0,9 год. (27,1±9,1% доби). Відмі-чено, що інгібуюча дія його більш виражена при ФІ4 і ФІ3 в стимульований період. Разом з тим, при наявності ФІ5 ефективність квамателу не досягала рН більш 3,5±0,2. При вживанні 30 мг ланзапу відмічено більш виражене інгібу-ван-ня НСL (рН=4,8±0,15), латентний період складав 262,4±8,1 хв. (190-325 хв.), час ефективної дії – 21,3±1,4 год., періоди нічної ацидифікації – 2,7±1,4 год., а вживання разової дози пілобакту інгібувало продукцію НСL до рівня 4,7± 0,3, період латентної дії склав 312,3±6,3 хв. (280-348 хв.), тривалість ефективної дії – 19,2±1,2 год., періоди нічної ацидифікації – 2,4±1,5 год.

Таким чином, у хворих на ВВВХ особливістю кислотоутворюючої функції шлунка в обидві фа-зи секреції є перевага ФІ4 i ФІ5, тобто гіперацидного рівня. Визна-чення періодів латентної та ефективної дії антисекреторних препаратів дозволяє адекватно вибрати оптимальні разові та добові дози.

Результати лікування хворих на ВВВХ. В основу терапії положено наявність НР та морфо-функціональні зміни ГДЗ. Лікування проводи-лося п’ятьма терапевтичними комплексами.

Результати лікування квамателом (20 мг х 2 р/д на протязі всього курсу терапії) в поєднанні з де-нолом (120 мг х 4 р/д – 28 днів), амоксиклавом (375 мг х 4 р/д – 7 днів) та тінідазолом (500 мг х 2 р/д – 7 днів). Проліковано 33 хворих із першої групи, 11 – із другої, 17– із третьої. Під впливом терапевтичного ком-плек-су відмічена інволюція больового синдрому в основній групі на 7,2±1,2 день, в групах порівняння – на 6,9±1,4 та 7,4±1,6 день. Синдром диспепсії нівель--ований на 9,8±0,8, 11,7±1,5 та 7,8±0,6 день відповідно. Явища ГД на перший контрольний строк були відсутні у 30,3% хворих основної групи (в 45,5% вони залишались мінімальної ступені активності), у 45,5% – дру--гої, та у 23,5% – третьої. Рубцювання виразкового дефекту на 21 день наступило у 84,8% хворих, у останніх вони знаходилися в фазі рубцювання. Повна репарація констатована на 32 день. Значно зменшились явища функціональних змін ГДЗ, особливо дуоденогастрального та гасто-езо-фаге-ального рефлюксів, спазм пілоруса, гастродуоденальна дисмотори-ка. Проведене лікуван-ня сприяло послабленню активності запального процесу в СО ГДЗ за рахунок зменшення набряку, клітинної інфільтрації нейтрофілами, лімфоцитами, лейкоци-тами, відновлення регенераторного заряду епітеліоцитів, відсутності адгезії НР і помірної тенденції до збільшення захисного шару слизу. В АВШ в 81,8% зникли явища гострого запалення, відмічена тенденція до нормалізації структури пілоричних залоз (зниження вакуолі-зую-чих клітин, атрофії та метаплазії). В ДПК також відмічена інволюція гострого НР-індукованого запалення, запально-дистро-фічних змін, клітинної інфільтра-ції, пілоричної метаплазії.

Патогенетичною слід вважати терапію, яка сприяє послабленню імунопато-ло--гічних реакцій, про що свідчить суттєве зменшення накопичення лімфо-фолікулів та міжепітеліальних лімфоцитів.

Запропонована схема терапії сприяла ерадикації НР в 81,8% у хворих на ВВВХ, в 76,5% – на РВХ, в 81,8% – на ПВС, причому у решти хворих виявля-ла-ся І та ІІ ступінь обсіменіння, що сприяло збереженню запален-ня і хронізації захворювання.

В період закінчення лікування рН в тілі шлунка у хворих першої групи досягала 2,59±0,26, другої – 2,9±0,8, третьої – 2,38±0,6, тобто використання блокаторів шлункової секреції ІІІ-го покоління забезпечувало зниження рН на рівні ФІ2, що надавало умови для інволюції основних клінічних проявів, загоєння виразки, стихання ГД і ерадикації НР. Але майже у кожного п’ятого залишався активний ГД, не зарубцьовані виразки, персистенція НР, що потребує застосу-вання нових комбінацій противиразкової терапії.

Результати лікування ланзапом (30 мг х 1 р/д на протязі всього курсу тера--пії) в поєднанні з флемоксином солютаб (1000 мг х 2 р/д – 7 днів) і тініда-зо---лом (500 мг х 2 р/д – 7 днів). Проведене лікування 19 хворих із першої, 8 – із другої, 14 – із третьої групи. Під впливом лікування зникнення болю наступило на 5,2±1,4 день у хворих на ВВВХ, на 4,8±0,9 – на ПВС, на 5,6±0,6 – на РВХ, синдрому диспепсії – на 8,6±0,7, 8,9±0,9, 7,2±1,2 день відповідно. На період закінчен-ня терапії репарація виразкового дефекту наступила в 84,2% в першій та в 78,6% в третій групі. У решти вони знаходилися в фазі рубцювання і загоїлися на 32 день. Активність ГД була відсутня в 47,4% в першій, в 62,5% в другій, в 42,8% в третій групі, у останніх явища ГД реєструвалися І та ІІ ступеню. Ерадикація наступила в 89,5% в першій, в 87,5% в дру-гій та в 78,6% в третій групі. У решти хворих відмічалась резистент-ність до терапії: залишились роз’ятрення СО, активна форма ГД, позитив-ний уреазний тест.

У хворих на ВВВХ пригноблення рН більш реєструвалось на рівні ФІ2 (в 47,1%), в 29,4% – на ФІ3, в 23,5% – на ФІ1. У хворих на ПВС та РВХ більш зафіксований ФІ3 (57,1% і 54,5% відповідно).

Результати лікування комплексним препаратом пілобактом (RANBAXY, Індія) (за схемою протягом 7 днів), потім продовження ромесеком (1 капс. х 2 р/д на протязі всього курсу тера--пії) в поєднан-ні з даларгіном (1 мг внутрішньом'язово 1 р/д – на протязі всього курсу тера--пії). Проліковано 47 хво-рих з НР-позитивним запаленням. Зникнення больового синдрому в першій групі настало на 5,6±1,4 день, в другій – на 4,6±1,2, в третій – на 7,3±1,6 день, диспепсичного – на 6,4±1,2, 5,9±1,1, 6,1±0,9 відповідно, що вказує на прискорення інволюції основних проявів захво-рювання. На 21 день встановлено рубцювання виразки в 90,0% у хво-рих на ВВВХ та в 82,4% – на РВХ. Явища ГД нівельовані в 35,0% в пер--шій, в 60,0% – в другій та в 35,3% – в третій групі. Епіте--лі-зація ерозій наступила в 100%. На фоні позитивних ендоскопічних змін відмічалось суттєве ослаблення активного запалення, зменшення поліморфноклітинної інфіль--тра-ції у цих групах. Зафіксовано зникнення гострого НР-запалення у 75,0% хворих на ВВВХ, у 85,7% – на ПВС та у 62,5% –на РВХ. Зменшилась наявність лімфофолікулів, хаотичне накопичення лімфоцитів та міжепітеліальних лімфоцитів, що свідчить про вплив даного комплексу на імун-ний компонент запалення. У хворих на ВВВХ більш стійкими залишалися патоморфологічні зміни СО АВШ, що потребує подальшої корекції проводимого лікування.

Застосування пілобакту привело до ерадикації НР в першій групі в 85,0%, в другій – в 80,0%, в третій – в 76,5%. Базальний рН в основній групі в середньому склав 3,4±0,3, в другій та тре--тій він коливався незначно: 3,6±0,1 та 3,1±0,3 відповідно. У всіх групах переважав ФІ2.

Результати лікування НР-негативних форм захворювання квамателом (20 мг х 2 р/д на протязі всього курсу терапії) в поєднанні з де-нолом (120 мг х 4 р/д – 28 днів) та даларгіном (1 мг внутрішньом'язово 1 р/д – на протязі всього курсу тера--пії). Метою лікування НР-негативних форм є послаблення агресивної актив--ності шлункового вмісту, відновлення регенераторного заряду епітеліоцитів, послаблення запального процесу та нормалізація імунологічних реакцій.

Проліковано 21 хворий на ВВВХ та 10 – на ПВС. Зникнення болю в першій групі в середньому наступило на 5,7±1,2 день, в другій – на 4,9±1,4. Синдром диспепсії зберігався довше на 3 дні.

Проведена антисекреторна, протизапальна та цитопротекторна терапія приве-ла до репарації виразок у хворих основної групи в 81,0%. Активність ГД при ВВВХ була відсутня в 38,1% , при ПВС – в 60,0%.

В морфологічному стані встановлено: інактивація запального процесу, змен--шен-ня клітинної інфільтрації строми, відновлення функціональної властивості залоз СО i продукції захисного слизу, але залишалась помірна дистрофія та метаплазія. Тобто, запропонований терапевтичний комп-лекс сприяє індукції ремісії захворювання і забезпечує достатньо виражений ліку-вальний ефект. Відмічено підвищення рН до 3,2±0,6 у хворих на ВВВХ, до 3,1±0,2 – на ПВС. В першiй групі в 47,6% реєструвався ФІ2, в 33,3% – ФІ3.

Таким чином, призначення блокаторів шлункової секреції для лікування НР-негативних форм пригноблює кислотоутворюючу функцію шлунка, що створює умо-ви для репарації виразкового

дефекту, зниження активності ГД.

Результати лікування НР-негативних форм захворювання ланзапом (30 мг х 1 р/д) в поєднанні з даларгіном (1 мг внутрішньом'язово 1 р/д) – на весь курс лікування. Призначена терапія (n1=10, n2=9, n3=7) забезпечила зникнення болю у хворих ВВВХ на 4,3±1,2 день, диспепсичного синдрому – на 5,7±0,9. В ін-ших групах достовірної різниці не спостерігалося (р>0,05).

При ендоскопічному обстеженні в контрольні строки репарація виразки насту-пила в 93,3% в першій і в 83,3% в третій групі. Відмічена в 100% епітелізація супутніх ерозій. Повна інактивація ГД наступила в 46,7% в першій, в 61,5% – в другій та в 16,7% – в третій групі. Загальними реак-ціями з боку СО було зниження запального процесу, зменшення клітинної інфільтра-ції, нормалізація функціональної активності гастроцитів.

Застосування ланзапу в поєднанні з даларгіном, забезпечило суттєве під---ви---щення показників рН в межах 4,2-4,9 у всіх хворих, що значно вище, ніж в попередніх групах. Це дає змогу вико-ристовувати даний терапевтичний комплекс при наявності високої інтен-сивності кислотоутворення. Такий рівень рН забезпечує умови для швидкої інволюції основних клінічних, морфологічних розладів у пацiєнтiв з НР-нега-тивною формою захворювання.

ВИСНОВКИ

Виявлення частоти, особливостей проявів, характерних морфо-функціо-наль-них змін в гастро-дуоде-нальній зоні, розробка методів діагнос-тики сприяє можливості прогнозування, обґрун-ту--ванню комплексного лікування вперше виявленої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

Особистий внесок здобувача (70%) полягає в клінічному підборі матеріалу, проведенні

дослідження та аналізу одержаних результатів.

3.

Особистий внесок здобувача (65%) полягає в клінічному підборі матеріалу, проведенні лабораторного дослідження та аналізу одержаних результатів, підготовці статті до друку.

4.