МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

НАДРАГА ОЛЕКСАНДР БОГДАНОВИЧ

УДК:616-53.32:616.839-08

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ВЕГЕТАТИВНИХ ДИСФУНКЦІЙ У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ І МЕТОДИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.10 Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті

ім. Данила Галицького

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор

Ткаченко Світлана Кузьмівна,

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького,

професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Андрущук Аліса Опанасівна, професор кафедри педіатрії №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета Євгенівна, завідувач кафедри неонатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

доктор медичних наук, професор Ліхачова Аза Сергіївна, професор кафедри неонатології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра неонатології.

Захист відбудеться 19.09.2002 р. о 13.30 год. на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, м. Київ, вул. Зоологічна 3.

Автореферат розісланий 06.04. 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Особлива увага в сучасній неонатології зосереджена на недоношених новонароджених немовлятах. У дітей, які народились перед-часно, у середньому втричі частіше виявляють захворювання нервової системи (ВолощукЯ. 1998, Yogman1995), у п’ять-шість разів частіше сома-тичні недуги (Карцева Т.В.,1999, Синюгіна Т.Н., 1997), сповільнення темпів психо-моторного та фізичного розвитку (Галиева С.Х., 1998, Ошхунова Ж.М., 1998, McCarton С.M.,1997). Зміни у стані здоров’я в таких дітей спостерігають не лише в періоді новонародженості, а в дошкільному та ранньому шкільному віці (Казьміна Л.В.,1992, Барнашев Ю.И.,1994, Grether2000). На сьогодні одно-значно доведено, що без покращення опіки за немовлятами, які народились недоношеними, не вдається як знизити показники дитячої смертності так і поліпшити здоров’я дитячого населення вцілому (Альбицкий В.Ю, 1998, Баранов А.А.,1999).

Одними з найвагоміших причин високої захворюваності і смертності передчасно народжених дітей є респіраторний дистрес (Володин Н.Н., 1998, Флеминг П., 1994) та гіпоксично-ішемічні пошкодження плода і новонародже-ного (Катонина С.П., 1987, Сідельніков В.М., 1995, Студенікін М.Я, 1993). Ці стани спричиняють глибокі, часто незворотні, порушення всіх органів і систем, особливо центральної та вегетативної нервової системи, дихальної, серцево-судинної системи (Маренко Н.Г., 1989, Федосєєв В.А.,1995).

У фетальному та постнатальному періодах життя дитини важливе значення відіграє вегетативна нервова система (ВНС), яка відповідає за численні функціональні зміни плода, що проходять у момент пологів, та за адаптацію дитини до зовнішнього середовища. Проблема дисбалансу відділів ВНС актуальна і для дітей періоду новонародженості, про що свідчать виявлені вегетативні порушення в немовлят протягом перших годин та днів життя (Дергачева З.М., 1996, Тищенко В.А., 1991, Segar1997).

Низка аспектів патогенезу, діагностики, лікування вегетативних дисфунк-цій у недоношених новонароджених є недостатньо вивченою. Через неуточненість клініки, патогенезу, прогностичного значення вегетативних дисфункцій у недоношених новонароджених не вирішеними залишаються питання корекції цих станів.

Наукова актуальність дослідження підкреслюється суперечливими даними стосовно таких аспектів проблеми, як стан вегетативної регуляції у недоношених новонароджених різного гестаційного і постнатального віку, інформативність та безпечність методів визначення показників вегетативної регуляції в новонароджених, патогенез розвитку вегетативних дисфункцій у немовлят, клінічна маніфестація розладів вегетативного тонусу і реактивності, особливості перебігу захворювань у недоношених новонароджених з вегетативними дисфункціями, принципи лікування розладів вегетативної регуляції у недоношених новонароджених (Бакай Н.С.,1996, Segar1996 Funkushima N., 1995, Gagnon R., 1994).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов'язана з науковою тематикою кафедри факультетської та шпитальної педіатрії Львівського державного медичного університету „Визначення прогностичного значення внутрішньоутробної і постнатальної гіпоксії у формуванні соматичної, неврологічної патології”, № держреєстрації 0198U000871.

Мета дослідження. Підвищити ефективність виходжування недоношених новонароджених створенням комплексу лікувальних заходів, розроблених на патогенетичних механізмах розвитку порушень вегетативної регуляції й особливостях клінічного перебігу патологічних станів на фоні зміненої вегетативної рівноваги.

Задачі дослідження:

1. Вивчити основні фактори ризику, що впливають на виникнення порушень вегетативної регуляції у недоношених новонароджених.

2. Визначити особливості вегетативної регуляції у недоношених: вихідного вегетативного тонусу, вегетативної реактивності, стану рецепторної і медіаторної ланок ВНС.

3. Встановити особливості перебігу респіраторного дистресу та гіпоксично-ішемічної енцефалопатії в недоношених новонароджених на тлі вегетативних порушень.

4. Створити патогенетичну модель розвитку порушень вегетативної регуляції в новонароджених, класифікацію вегетативних дисфункцій у немовлят.

5. Розробити принципи лікування новонароджених з порушеннями вегетативної регуляції та вивчити їхню ефективність.

Об’єкт дослідження: вегетативні дисфункції у недоношених новонароджених різного гестаційного та постнатального віку.

Предмет дослідження: стан вегетативної регуляції недоношених новонароджених залежно від гестаційного віку, перенесеної асфіксії, дихальних розладів. Особливості клініки, корекції вегетативних розладів у недоношених немовлят.

Методи дослідження: анамнестичні, клінічні – для оцінки стану дитини, важкості респіраторних розладів, неврологічного статусу, клінічного перебігу вегетативних дисфункцій, інструментальні – для визначення вихідного вегетативного тонусу, вегетативної реактивності, лабораторні – для оцінки кислотно-лужного, газового, електролітного складу крові, визначення медіаторів, активності рецепторів, статистичні – для аналізу отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше визначено частоту порушень вегетативного тонусу і вегетативної реактивності в недоношених дітей залежно від гестаційного віку та маси тіла при народженні та встановлено чинники ризику їхнього розвитку. Визначено ризик формування порушень вегетативної регуляції в недоношених новонароджених.

Вперше на основі проведеного комплексу функціональних і лабораторних обстежень встановлено динаміку постнатального формування різних відділів вегетативної нервової системи у народжених передчасно немовлят.

Вивчення екскреції біогенних амінів із сечею, визначення чутливості адренергічних рецепторів та транспортної функції катехоламінів еритроцитами дало змогу розширити уявлення про механізм виникнення вегетативних порушень у немовлят раннього віку.

Висвітлено нові сторони патогенезу вегетативних дисфункцій, із нових позицій розглянуто патологічні зміни, які виникають в організмі немовлят при перенесеній інтранатальній асфіксії й респіраторному дистресі; розроблено патогенетичну модель розвитку вегетативних дисфункцій і методи їх лікування.

Вперше обґрунтовано доцільність включення в загальний комплекс заходів виходжування передчасно народжених немовлят методу лікування патологічних змін вихідного вегетативного тонусу і вегетативної реактивності, який базується на особливостях догляду, проведенні лікувальних процедур, стимулюючій терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані в результаті проведених досліджень нові дані про особливості постнатальної адаптації недоношених новонароджених які мають розлади вегетативної регуляції.

Визначено перинатальні чинники, що негативно впливають на стан вегетативної регуляції в передчасно народжених немовлят. Висвітлено роль патологічних змін вегетативного тонусу і вегетативної реактивності у перебігу респіраторного дистресу і гіпоксично-ішемічної енцефалопатії в недоношених новонароджених. На основі проведених досліджень патогенетично обґрунтовано схему лікування розладів вегетативної регуляції у недоношених новонароджених.

Розроблено метод корекції порушень вегетативної регуляції у новонароджених із застосуванням еуфіліну (Патент України А61К31/00 №33767A).

Створено робочу класифікацію вегетативних дисфункцій у недоношених немовлят.

Запропоновано принципово новий метод та пристрій для збирання сечі для досліджень у недоношених новонароджених (Патент України А61F5/44, №40293A), який значно підвищує ефективність забору сечі протягом доби для визначення рівня екскреторних катехоламінів.

Результати дослідження впроваджені в роботу пологового будинку Львівської ОКЛ, Львівському обласному перинатальному центрі, пологових будинках м. Львова, м. Дрогобича, м. Самбора Львівської області, Полтавській обласній дитячій клінічній лікарні, відділенні новонароджених Волинської ОКЛ, Обласній дитячій лікарні м. Ужгорода. Результати роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрі факультетської та шпитальної педіатрії, кафедрі педіатрії і неонатології факультету післядипломної освіти ЛДМУ.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Автор проаналізував вітчизняну та закордонну літературу з досліджуваної проблеми, особисто планував мету роботи та завдання дослідження. Підбір хворих, інструментальні, клінічні дослідження автор виконав самостійно. Автор створив комп’ютерну базу даних результатів обстеження дітей, самостійно статистично опрацював результати, написав усі розділи дисертації та сформулював висновки і практичні рекомендації.

Підбір, клінічне обстеження хворих, визначення стану вихідного вегетативного тонусу і реактивності, збір добової сечі для визначення катехоламінів, цитохімічне дослідження еритроцитів периферичної крові було проведено дослідником особисто.

Здобувач провів аналіз результатів досліджень, застосовуючи сучасні статистичні комп’ютерні програми, на підставі чого були підготовлені до друку всі наукові праці, підготовлена до захисту дана дисертація, авторські свідоцтва.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було оголошено на I Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 1997), науковій конференції до 25 річчя Львівської лікарні швидкої та невідкладної допомоги (Львів, 1997), науково-методичних конференціях “Клінічна лекція”, “Семінар у медицині та фармації” (Київська медична академія післядипломної освіти, 1998, 1999), з’їзді педіатрів 1999, V з’їзді ВУЛТ (Київ, 1997), VII конгресі СФУЛТ (Ужгород, 1998), Науково-практичні конференції з дитячої ревмокардіології (Львів, 2001), Українсько-польській конференції з неонатології (Київ, ), науково-практичній конференції “Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених (Київ, ), на засіданнях обласного товариства педіатрів (1997-2000), на форумі: Children’s Environmental II: A Global Forum for Action (Washington, 2001).

Публікації. Усього за матеріалами дисертації опубліковано 33 друкованих праць, із них самостійних 25, у тому числі в наукових фахових журналах 23 статті.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 4-х розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який включає 547 джерел. Робота викладена на 324 сторінках машинописного тексту та проілюстрована 53 таблицями та 19 рисунками.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Під спостереженням знаходилось 379 недоношених новонароджених дітей. Основну групу сформували 332 недоношених, які перенесли інтранатальну асфіксію. У 42 новонароджених інтранатальна асфіксія була єдиним клінічним діагнозом (підгрупа 1), у 253 немовлят діагностовано респіраторний дистрес (підгрупа 2), а в 37 дітей на фоні асфіксії у перші години життя розвинулася хвороба гіалінових мембран (підгрупа 3). Гестаційний вік 32 (9,65%) новонароджених був менший ніж 28 тижнів, 115 (34,63%) дітей 2831 тиждень, 93 (28,10%) немовлят при народжені мали гестаційний вік 3234 тижнів і 92 (27,71%) дітей 3536 тижнів. До контрольної групи увійшли 47 умовно здорових недоношених новонароджених з аналогічним розподілом за масою й гестаційним віком. Обстеження недоношених основної та контрольної групи проводилося на 34, 10 і 30 дні постнатального віку.

У даній роботі використано анамнестичні, клінічні, лабораторні, інструментальні, статистичні методи дослідження. Складено програму дослідження, що передбачала повне клінічне обстеження новонародженого, комплексне визначення стану вегетативної нервової системи, діагностику рівня ураження ВНС рецепторного, медіаторного.

Тяжкість стану новонароджених оцінювали за шкалою D.K.Richardson (Fleisher1997, Richardson1993). Ступінь тяжкості респіраторного дистресу немовлят, які не отримували інтенсивної дихальної терапії, було визначено за шкалою Доунеса (Зайцев), а новонароджених з респіраторною підтримкою (СДППТ чи ШВЛ) за методом M.Palta (1990).

Проведено аналіз результатів моніторування систолічного, діастолічного, середнього артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, частоти дихання. Розраховано стан центральної гемодинаміки (хвилинний об'єм, систолічний індекс) і показники периферичного кровообігу (питомий периферичний опір) за методиками П.С.Мощича (1996), В.Н.Орлова).

Електрокардіограми записували на 3 канальному електрокардіографі Marquette Electronic inc. та розшифровували за рекомендаціями В.П.Медвєдєва (2000), А.П.Мєшкова (2000). Нейросонографію новонародженим проводили на апараті Sigma за стандартними методиками (Воєводин, Rumack С.M, 1991, Teele R.L., 1991). Параклінічні дослідження передбачали щоденне проведення всім немовлятам основної групи загального аналізу крові з визначенням гематокриту, кількості тромбоцитів, розрахунком лейкоцитарного індексу, загального аналізу сечі, копрології. Електроліти у крові (натрій, калій, іонізований кальцій) визначали на автоматичних аналізаторах іонів AVL 9180. Всім новонародженим основної групи визначали газовий та кислотно-лужний склад артеріальної крові на апараті AVL-3 фірми Radiometr.

Для реалізації системного підходу комплекс функціональних методів дослідження стану вегетативної нервової системи передбачав визначення вихідного вегетативного тонусу і вегетативної реактивності. Базовими методами обстеження було проведення спектрального аналізу серцевого ритму (Witte H., 1992, Tenvoorde1990) та аналіз кардіоінтервалограм за методом Р.М. Баєвского. Запис кардіоінтервалограм проводився під час спокійного сну дитини, у першій половині дня на комплексі монітор-реєстратор Hewlett-Psckard 78801B - 78171A. За допомогою методу швидкої трансформації Фур’є (Parati G., 1995, Bootsma) було розраховано потужність низькочастотного компонента (LF) у діапазоні 0,04-0,1 Hz, високочастотної складової (HF) – 0,1-0,4 Hz, дуже низькочастотної складової (VLF) – 0,01-0,04 Hz. (Karmaker J., 1997, Sibony), індекс симпатико- вагусного балансу LF/HF (Ogawa1993). Дослідження барорефлесу проводилося відповідно до рекомендацій J.C.(1987), G.E.(1997).

Для оцінки стану вегетативної реактивності всім дітям проводили солярну пробу, пробу Ашнера, визначали дермографізм, досліджували реакцію зіниць на інстиляцію розчинів мезатону та пілокарпіну, проводили визначення рефлекторної відповіді на холодове подразнення чола (Ramet J.,1995, Lagercrantz H., 1990, Kahn A., 1983). Сумарну оцінку стану вегетативної регуляції здійснювали враховуючи клінічні дані, результатів дослідження серцевого ритму, тестів та проб. Визначення катехоламінів у добовій сечі проводили методом високоефективної рідинної хроматогафії. Забір сечі немовлят проводено за допомогою оригінального сечозбірника власної розробки. Катехоламіни в еритроцитах периферичної крові визначали за методом Г.И.Мардар). Визначення чутливості рецепторів еритроцитів до катехоламінів проводили за методом Л.М.Калініна (1990), В.Н. Сомінского (1989). Як стандарти використовували препарати фірми Sigma (Австрія).

У дітей, які перебували на апаратному диханні, чи отримували оксигенотерапію, фіксувались дані про початок проведення респіраторної терапії, вміст киcню в дихальній суміші, інспіраторний тиск, експіраторний тиск, частоту вентиляції. Названі показники в аналізі використовувались і як самостійні величини і одночасно з даними газометрії для розрахунків індексу вентиляції, індексу оксигенації, індексу ефективності вентиляції, артеріально-аортального градієнта (Baumgart1992, Speer1992). У недоношених новонароджених, які знаходилась на ШВЛ через ендотрахеальну інтубаційну трубку, фіксували і рецепторну відповідь на проведення санації дихальних шляхів а також на подразнення рецепторів трахеї і бронхіального дерева. У немовлят, у яких спостерігались епізоди апное чи періодичного дихання, розраховували індекс апное (Curzi-Dascalova1996, Goto K., 1999).

Усі отримані дані: анамнезу, клінічного спостереження, лабораторних та інструментальних обстежень, результати моніторування, дані про стан симпатико-парасимпатичного балансу заносили у спеціально розроблені форми обстеження та в комп’ютерні бази даних. Статистичний аналіз отриманих результатів проводився на персональному комп’ютері Pentium-II 466, із використанням програм Fox-Pro .5, MSExel 7.0, Statistica .1. Проводено рандомізацію, верифікацію вибірок, розрахунок середніх показників, середньо квадратичного відхилення, стандартної помилки. Достовірні відмінності оцінено за параметричними (t- критерій) і непараметричними критеріями (Вітней-Манн U-тест, Q-тест, 2), виконано кореляційний, регресійний, факторний аналіз (Журавлева К.И.,1981, Власов В.В., 1988, Hogg R.V.,1970)

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ.

Відповідно до анамнестичних даних, фізіологічний перебіг вагітності спостерігався лише в 53 жінок (17,32%). Ускладнення вагітності були як і вагомим чинником передчасного її закінчення, так і передумовою розвитку внутрішноутробньої гіпоксії і асфіксії новонароджених. Найчастіше вагітність ускладнювалася гестозами, кровотечами, змінами об’єму довколоплідної рідини. 25 (7.53%) дітей народилися від багатоплідної вагітності. Нормальні, неускладнені пологи відзначено лише в 23,14% випадків.

У недоношених основної групи інтранатальну асфіксію тяжкого ступеня діагностовано у 81 (24.39%) дитини, середнього ступеня тяжкості в 251 (75,61%) новонародженого. За даними клінічного обстеження, у дітей з основної групи, які перенесли інтранатальну асфіксію, у ранній неонатальний період, крім гіпоксично-ішемічної енцефалопатії спостерігались ураження серцево-судинної системи (20,48%), органів дихання (53,61%), рідше діагностовано зміни зі сторони сечовидільної системи, травного тракту (5,42% і 7,90% відповідно). У віці 10 днів у недоношених даної групи виявили ураження ЦНС (61,18%), кардіопатію (14,10%), зміни зі сторони сечовидільної системи (2,3%), метаболічні й електролітні порушення (10,12%). До кінця першого місяця життя симптоми енцефалопатії утримувались у 22,35% дітей, частота ураження серцево-судинної, дихальної, сечовидільної системи значно зменшилася і в сумі становила 8,84%.

Поширеність певних нозологічних форм респіраторного дистресу була достовірно пов’язана з масою немовлят при народженні та їхнім гестаційним віком. Частота хвороби гіалінових мембран знижувалася зі збільшенням маси при народжені (r=0,388, p<0,001), гестаційного віку (r=0,425, p<0,005); зворотна тенденція була притаманна транзиторному тахіпное новонароджених (r=0,382, p<0,05), та синдрому меконіальної аспірації (r=0,316, p<0,05). Із наростанням гестаційного віку зменшувалася кількість немовлят із вродженими ателектазами (r=–0,273, p<0,01). Достовірного зв’язку між частотою випадків вроджених пневмоній і гестаційним віком виявлено не було.

Порівняльний аналіз даних анте- інтранатального анамнезу дітей з основної групи, та дітей з контрольної групи дав змогу виявити ті чинники, які мають найвагоміший вплив на розвиток вегетативних дисфункцій у недоношених немовлят. На першому етапі було виділено 28 чинників ризику, які було виявлено в перинатальний період життя дитини, а також враховано стать дитини, стан здоров’я матері до початку вагітності. Фактори ризику виникнення вегетативних дисфункції розраховано методом покрокової логістичної регресії.

Остаточну модель розвитку порушень вихідного вегетативного тонусу і вегетативної реактивності можна подати у такому вигляді:

In(Rr)= 1,79 0,133*(Вік матері) + 0,689*(Анемія в матері) + 0,789*(Інфекційні хвороби вагітної) + 0,892*(Розлади плацентарного кровообігу) 0,634*(Гестаційний вік)

Отже, ризик вегетативних порушень визначають першочергово несприятливі умовами перебігу вагітності, що призводять до гіпоксії плода – анемія та інфекційні захворювання вагітної. Не менш важливе значення мають розлади плацентарного кровотоку: передлежання плаценти, її передчасне відшарування. Ризик виникнення вегетативних дисфункцій обернено пропорційний до тривалості вагітності й віку матері. Визначені несприятливі чинники часто поєднуються між собою, спричиняють розвиток складного комплексу патофізіологічних змін в організмі недоношених дітей, що змінюють перебіг постнатальної адаптації і спричиняють маніфестацію синдрому вегетативної дисфункції.

Пріоритети нашого дослідження вивчення розладів вегетативної регуляції передчасно народжених дітей на тлі морфофункціональної незрілості практично всіх органів та систем протягом перших днів постнатального віку у період становлення функції вегетативної нервової системи.

За результатами багатофакторного аналізу, виділено 2 типи подразників вегетативної нервової системи в недоношених новонароджених екзогенні і ендогенні. До ендогенних чинників, які в переважно пов’язані з морфофункціональною незрілістю та із захворюваннями дітей і стимулююче чи супресивно впливають на відділи ВНС, ми відносимо гіпоксію, ацидоз, гіпо- та гіперглікемію, гіпербілірубінемію, анемію. Екзогенні чинники температура оточення, вміст кисню в дихальній суміші, освітлення, тактильна стимуляція, седативна терапія. На початкових етапах ендо- та екзогенні чинники (чи їхнє поєднання) призводить до стимулювання симпатичного чи парасимпатичного відділу ВНС, що проявляється в підсиленні або послабленні адрен- і холінергічних впливів. Тривалий та надмірно інтенсивний вплив цих факторів через переподразнення реалізується в гіпофункцію ланок ВНС.

Стан вихідного вегетативного тонусу в дітей основної та контрольної груп в перші 4 – 5 днів постнатального віку достовірно (р<0,05) залежав від гестаційного віку дитини. Зокрема, частота симпатикотонії в немовлят з основної групи зменшувалася від 70,72% до 54,05%, а частота парасимпатикотонії зростала від 0% до 13,51% залежно від гестаційного віку новонароджених (від 26 тижнів до 36 тижнів).

Варіабельність серцевого ритму і загальна спектральна потужність у новонароджених, які перенесли асфіксію в пологах, зростала зі збільшенням постнатального віку, але залишалася достовірно нижчою, ніж у дітей з контрольної групи (p<0,01). У новонароджених з хворобою гіалінових мембран приріст потужності спектру серцевого ритму спостерігався лише з 10 дня життя дитини і, незважаючи на відносно високі темпи зростання, загальна спектральна потужність у віці одного місяця була достовірно нижчою, ніж у новонароджених з основної групи, які не мали дихальних розладів, і навіть не досягнула показників, які виявлені при першому обстеженні в дітей контрольної групи.

Швидкий приріст цієї складової спектру серцевого ритму у новонароджених, які перенесли асфіксію нетяжкого ступеня, був у період між 3 10 днем життя дитини, а в недоношених з СДР відзначався лише між 10 та 30 днями постнатального віку. Абсолютна потужність низькочастотного компонента в усіх підгрупах основної групи протягом усього часу спостереження залишалась достовірно нижчою (p<0,01), ніж у відповідних вікових періодах контрольної групи (рис.1).

За результатами визначення вегетативної реактивності у 41,05% недоношених новонароджених з основної групи протягом раннього неонатального періоду діагностовано нормальну (симпатикотонічну) вегетативну реактивність. У новонароджених із контрольної групи цей показник становив 54,13% (p<0,05). Асимпатикотонічну реактивність спостережено в 39,30% дітей з основної групи та в 33,19% з контрольної. Надмірну активацію симпатичного відділу ВНС при проведені ортостатичної проби (гіперсимпатикотонічна вегетативна реактивність) виявлено в 19,65% недоношених з основної групи і в 12,68% (p<0,05) дітей із контрольної групи.

У 5,88% немовлят з основної групи при парасимпатикотонічному вихідному вегетативному тонусі діагностовано асимпатикотонічну вегетативну реактивність, у 17,64% виявлено гіперсимпатикотонічну реактивність. У дітей з симпатикотонічним вегетативним тонусом у 10 разів частіше визначено асимпатикотонічну вегетативну реактивність (у 52,34%), а гіперсимпатикотонічну – лише у 11,67% (p<0,05). Результати визначення вегетативної реактивності методом ортостатичної проби збігалися з даними проведення пресорних проб (проба Ашнера (r=0,221, p<0,05), із результатами визначення солярного рефлексу (r=0,192, p<0,05), з індексом RR 30:15 (r=0,155, p<0,01).

На відміну від вихідного вегетативного тонусу. у недоношених новонароджених основної і контрольної груп стан вегетативної реактивності не залежав від маси при народженні чи гестаційного віку, а визначався лише станом вихідного вегетативного тонусу. Між параметрами, що характеризують вихідний вегетативний тонус і вегетативну реактивність, визначено помірну негативну кореляцію r=0,391 (p<0,01). Це підтверджує чітку закономірність, яка описана під назвою “закону вихідного рівня”: що більше виражена перевага симпатичного відділу ВНС у стані спокою, то менше він додатково задіяний при стимуляції (при проведенні ортостатичної проби).

Однак у ранній неонатальний період ця закономірність притаманна тільки недоношеним новонародженим гестаційного віку до 32 тижнів і не виявлена у дітей, які народилися від вагітностей тривалістю 32 36 тижнів. У дітей перших днів життя з контрольної групи кореляційні співвідношення між вегетативним тонусом і вегетативною реактивністю виражені менше (r=0,172, p<0,05), ймовірно через, менше лабільні показники вихідного вегетативного тонусу. На відміну від немовлят з основної групи, у недоношених із контрольної групи при ортостатичній пробі відбувалась достатня активація симпатичного відділу ВНС та збільшувались ознаки симпатикотонії, що підтверджує достатню барорецепторну активність. Найкраще ця закономірність була виражена в дітей із вихідною парасимпатикотонією та нормотонією. При симпатикотонії, як і в немовлят із основної групи, переважала асимпатикотонічна відповідь.

Респіраторний дистрес на фоні перенесеної асфіксії тяжкого ступеня призводив до подальшої стійкої переваги адренергічної регуляції, яка проявлялася в зниженні спектральної потужності всіх компонент спектру серцевого ритму. Зокрема сумарна спектральна потужність при асфіксії новонароджених тяжкого ступеня становила 858,60±44,00 мс2 (тут і надалі А±SD) при поєднанні тяжкої інтранатальної асфіксії та респіраторного дистресу потужність спектру знижувалася і становила 808,05±69,26 мс2 (p<0,01), а при розвитку СДР – 266,81±55,04 мс2 (p<0,01).

Порушення вегетативної рівноваги в недоношених новонароджених із гіпоксично-ішемічною енцефалопатією і респіраторним дистресом доповнювали клінічну картину основного захворювання численними симптомами, серед яких були: зміна кольору шкіри, локальний ціаноз, пастозність, набряки, зниження діурезу, підсилення або зниження перистальтики кишок, зміна в’язкості секрету дихальних шляхів. Більшу загрозу для життя немовлят становили коливання артеріального тиску, зміни частоти серцевих скорочень, частоти і характеру дихання, зумовлені надмірними холінергічними чи адренергічними впливами.

Симпатикотонія в недоношених новонароджених клінічно проявлялася в блідості, сіруватому відтінку шкіри, локальному ціанозі. Немовлята мали схильність до гіпертермії, швидко перегрівалися і переохолоджувалися. Порушення гемодинаміки проявлялися також різницею температури тулуба і кінцівок. Температура кінцівок була нижчою на 11.3С. Описані зміни шкіри, температури тіла спостерігалися в недоношених новонароджених навіть при дотриманні всіх необхідних умов. Для таких дітей була характерна досить висока фізіологічна втрата маси тіла, яка залежно від маси при народженні в середньому становила 15,712,18%. Типовим був знижений діурез, часті рідкі випорожнення. Середня тривалість перебування в кювезі недоношених, чия маса при народжені була нижчою ніж 1500 г, становила 12,513,11 дні.

Парасимпатикотонія в новонароджених недоношених дітей характеризувалась блідо-рожевим, чи рожевим кольором шкіри, вираженим судинним малюнком. Характерними були мармуровість, підвищена вологість шкіри, червоний дермографізм. Відзначалось розширення підшкірних вен, у 13,20% новонароджених спостерігався симптом Арлекіна. Переважно ці немовлята були пастозні, до 3 5 днів постнатального віку утримувалися набряки. При незначних змінах термооточення діти легко перегрівалися та переохолоджувалися. Фізіологічна втрата маси тіла не перевищувала в середньому 7,340,85%. Час перебування недоношених дітей із низькою масою тіла при народженні в кювезі в середньому складав 18,312,40 днів.

У немовлят з парасимпатикотонічним вихідним вегетативним тонусом спостережено гіперсекрецію залоз шлунково-кишкового тракту, дихальних шляхів. Лише часті повторні санації дихальних шляхів давали змогу зменшити дихальні розлади та утримувати на допустимому рівні показники оксигенації. Толерантність до молока при ентеральному харчуванні була задовільною, проте зі шлункового зонда теж спостерігалось надмірне виділення слизу і шлункового соку.

При розгляді патогенезу вегетативних дисфункцій у недоношених одне з чільних місць у цьому процесі посідають перинатальні ураження ЦНС. Це підтверджують виявлені в результаті дослідження вірогідні кореляційні зв’язками між вегетативним тонусом і ступенем тяжкості неврологічних порушень, змінами при нейросонографічному обстеженні. Можна погодитися з твердженням учених (Тастанбеков Б.Д.,1980, Майданник В.Г.,2000) про те, що патоморфологічною основою вегетативних дисфункції можуть бути ушкодження вищих вегетативних центрів ядер продовгуватого мозку, гіпоталамуса, спричинені набряком, розвитком мозкової гіпертензії, ішемією, дисонансом виділення біологічно активних речовин.

У новонароджених основної групи тяжке та середньо тяжке ураження ЦНС супроводилося симпатикотонією (r=0,172, p<0,05). При енцефалопатії середньої важкості в ранній перинатальний період частота симпатикотонії становила 52,81%, при середньотяжкому перебігові цей відсоток підвищувався до 63,09% і зростав до 76,12% при енцефалопатії тяжкого ступеня. Наростання відсотку недоношених з симпатикотонією супроводжувалися тим, що кількість немовлят з нормотонією і парасимпатикотонією достовірно зменшувалася (p<0,05).

Достовірний позитивний кореляційний зв’язок (r=0,455, p<0,01) між тяжкістю перенесеної інтранатальної асфіксії і перевагою адренергічної регуляції виявлено у немовлят із респіраторним дистресом. У новонароджених, які перенесли асфіксію в пологах, але не мають ознак респіраторного дистресу, достовірного зв’язку між ступенем тяжкості інтранатальної асфіксії та постнатальними змінами вегетативної рівноваги не виявлено; ознаки симпатикотонії були найбільше виражені в недоношених, які мали ознаки асфіксії середнього ступеня тяжкості (p<0,05).

Особливості стану вегетативної регуляції в новонароджених основної та контрольної груп спричинили патологічні коливання частоти дихання, частоти серцевих скорочень, артеріального тиску. Залежно від вихідного вегетативного тонусу змінювалася у немовлят і частота порушень ритму серця. У новонароджених з основної групи тахікардія визначалася частіше (p<0,05), ніж брадикардія та інші порушення ритму серця. За даними добового спостереження, у новонароджених основної групи з перевагою симпатикотонії достовірно зростала частота серцевих скорочень (r=0,281, p<0,01), зменшувалось середнє квадратичне відхилення частоти серцевих скорочень (r=0,156, p<0,01). Проте ці закономірності неоднаково спостерігались в усіх підгрупах. Сильна позитивна кореляція між частотою серцевих скорочень і станом вегетативної регуляції була в контрольній групі (r=0,891, p<0,001), менше виражений зв’язок відмічено в недоношених з асфіксією (без респіраторних розладів, r=0,569, p<0,001), та в дітей із нетяжким перебігом респіраторного дистресу (r=0,248, p<0,005). У немовлят з хворобою гіалінових мембран достовірного кореляційного зв’язку між цими показниками не виявлено.

У недоношених з основної групи частота епізодів брадикардії була обернено пропорційна, а частота тахікардії прямо пропорційна до зростання адренергічних впливів. Протилежні зміни спостерігалися при парасимпатикотонії. Середні величини артеріального тиску в дітей із перевагою центральних механізмів регуляції були нижчими, ніж при перевазі механізмів саморегуляції. Зокрема, при зсуві вегетативної рівноваги до симпатикотонії достовірно знижувався систолічний артеріальний тиск (r=0,203, p<0,001). Аналогічно змінювався діастолічний (r=0,135, p<0,05) і середній артеріальний тиск (r=0,177, p<0,005). Між пульсовим тиском і станом вегетативної регуляції у новонароджених з основної групи визначено негативні кореляційні коефіцієнти (r=0,110, p<0,005). Коефіцієнт варіації артеріального тиску в недоношених новонароджених, розрахований за результатами добового моніторування, достовірно підвищувався при зростанні симпатикотонії (r=0.128, p<0,05).

У новонароджених із вихідною парасимпатикотонією артеріальний тиск достовірно корелював зі станом вегетативної реактивності (r=0,511, p<0,05), значно менше виражена ця кореляція при вихідній нормотонії (r=0,122, p<0,05). У дітей з симпатикотонічним вихідним вегетативним тонусом відсутній достовірний кореляційний зв’язок між середніми величинами систолічного артеріального тиску і станом вегетативної реактивності.

Зростання частоти серцевих скорочень і коливання артеріального тиску відбивалися на фракції серцевого викиду. Так хвилинний об’єм кровообігу дітей основної групи підвищувався при перевазі симпатичної нервової системи і знижувався при парасимпатикотонії. У немовлят із СДР абсолютні показники хвилинного об'єму кровообігу були достовірно нижчі, ніж у недоношених з асфіксією та респіраторним дистресом. У дітей основної групи з перевагою центрального типу регуляції підвищений серцевий викид у стані спокою поєднувався з високим питомим периферичним опором.

У недоношених основної групи з нормотонією протягом перших днів життя не було виявлено кореляційного зв’язку між параметрами штучної вентиляції легень та величинами артеріального тиску. При парасимпатикотонії з підвищенням інспіраторного тиску різко знижувалися показники систолічного артеріального тиску (r=0,889, p<0,01), а при підвищенні експіраторного тиску підвищувався діастолічний (r=0,751, p<0,05) та середній артеріальний тиск (r=0,896, p<0,05). Це можна пояснити і високою активністю барорецепторів висхідного відділу дуги аорти при парасимпатикотонії і швидкою нормалізацією показників артеріального тиску в новонароджених з артеріальною гіпотензією при проведені респіраторної терапії.

Під час аналізу кореляційних зв’язків між показниками гемодинаміки і параметрами штучної вентиляції легенів встановлено, що недоношені новонароджені з основної групи, у яких виявлено симпатикотонію, реагували на підвищення частоти вентиляції зниженням систолічного (r=0,225, p<0,05), діастолічного і середнього тиску (r=0,213, p<0,01). Зростання інших параметрів керованого дихання не впливало на середньодобові показники артеріального тиску.

Отже, у недоношених з автономним типом регуляції гемодинаміка характеризувалася вищою досконалістю (нижча частота серцевих скорочень, вищий ударний об’єм, нижчий хвилинний об’єм кровообігу і загальний периферичний судинний опір), порівняно з недоношеними, у яких виявлено центральний тип регуляції.

Дисфункції вегетативної регуляції в новонароджених зумовлювали й порушення дихальної системи, які передусім характеризувались розладами зовнішнього дихання і анормальним дихальним патерном. В основній і в контрольній групах частота дихання у недоношених збільшувалася з підвищенням ознак симпатикотонії. Парасимпатикотонія характеризувалась достовірно меншою кількістю дихальних рухів немовлят за хвилину (p<0.01). Основними видами порушення зовнішнього дихання в немовлят основної групи були апное, неритмічне дихання, поверхневе дихання. Стан 61,07% недоношених основної групи вимагав використання ШВЛ, СДППТ для корекції дихальної недостатності, апное чи респіраторного ацидозу. У недоношених з основної групи частота апное була достовірно вищою при парасимпатикотонії (p<0,05), вищим був індекс апное. Останній у новонароджених із парасимпатикотонією становив 0,02710,012 од, при симпатикотонії 0,0091010,003 одиниць (p<0,05) і при нормотонії дорівнював 0,01820,001 од. (p<0,01).

Особливостями стану вихідного вегетативного тонусу і вегетативної реактивності були також тяжкість перебігу респіраторних розладів та розвиток дихальної недостатності в недоношених новонароджених. Тяжкість респіраторних розладів у немовлят основної групи зростала як при збільшені вихідної симпатикотонії, так і при патологічних змінах вегетативної реактивності. Індекс тяжкості респіраторного дистресу (ІВРД) при парасимпатикотонії становив 25,70±3,65 од., при симпатикотонії 26,33±2,70 од. та при нормотонії 33,54±1,88 од. (p<0,05).

На відміну від вихідного вегетативного тонусу, стан вегетативної реактивності не асоціювався з конкретними клінічними симптомами і нам не вдалося чітко розмежувати клінічні особливості перебігу СДР та гіпоксично-ішемічної енцефалопатії в недоношених із різними видами вихідної вегетативної реактивності. Проте, за даними індивідуального аналізу перебіг захворювань у недоношених новонароджених переважно визначався станом вихідного вегетативного тонусу одночасно зі змінами вегетативної реактивності.

На основі виявлення особливостей клінічного перебігу розладів вегетативної регуляції нами розроблено робочу класифікацію вегетативних дисфункцій у новонароджених (табл.1).

Відповідно до класифікації, запропоновано поділяти вегетативні дисфункції в немовлят на первинні (які спостерігаються рідко, переважно при спадкових неврологічних захворюваннях) і вторинні стани, які виникають як ускладнення чи супутня патологія при більшості захворювань періоду новонародженості.

За рівнем виникнення вегетативні дисфункції в немовлят найчастіше розвиваються на надсегментарному рівні при втягнені в патологічний процес гіпоталамусу, лімбічної системи. Органічні захворювання периферичної нервової системи, у першу чергу, пологові спінальні травми спричиняють розвиток сегментарних пошкоджень вегетативної нервової системи.

Табл.1.

Класифікація вегетативних дисфункцій у недоношених новонароджених

За походженням | За рівнем ураження | За станом

вегетативного тонусу | За станом вегетативної реактивності

Первинні

Вторинні, зумовлені

- асфіксією

- пологовими

травмами

- вродженими

вадами

- інфекціями |

Сегментарні

Над-

сегментарні | З перевагою

пара-

симпатикотонії

З перевагою симпатикотонії

Без порушення вегетативного

балансу (нормотонія)

Без чіткої диференціації |

Асимпатикотонічна

Симпатико-

тонічна

Гіперсимпатико-

тонічна

Для дітей періоду новонародженості оптимальними показниками, які характеризують вегетативний гомеостаз, можна вважати стан вихідного вегетативного тонусу та вегетативної реактивності. За станом вегетативного тонусу запропоновано виділяти парасимпатикотонічний, симпатикотонічний тонус і нормотонію як стан відносної вегетативної рівноваги. Вегетативна реактивність оцінюється як асимпатикотонічна недостатня, симпатикотонічна задовільна, і гіперсимпатикотонічна, чи надмірна.

Для діагностики вегетативних дисфункцій ми вважали доцільним визначати вихідний вегетативний тонус і вегетативну реактивність, оскільки клінічний перебіг захворювань у немовлят їх прогноз залежать не від стану вегетативного тонусу і реактивності окремо, а від поєднання цих показників.

Серед дев’яти можливих поєднань вегетативного тонусу і вегетативної реактивності в основній групі було додатково виділено три підгрупи. Це поєднання симпатикотонічного вегетативного тонусу і гіперсимпатикотонічної реактивності, вихідної симпатикотонії і асимпатикотонічної реактивності, нормотонії і асимпатикотонічної реактивності. До кожної підгрупи увійшло від 25 до 60 немовлят, що забезпечило репрезентативність, інформативність та достовірність статистичних результатів. За середніми показниками маси при народжені, гестаційного, постнатального віку статистичні дані немовлят трьох згаданих поєднань вихідного вегетативного тонусу і реактивності не відрізнялися. Проте у недоношених, в яких діагностовано симпатикотонічний вегетативний тонус та асимпатикотонічну реактивність, середня оцінка за шкалою Апгар на 1-й і 5-й хвилині була достовірно нижча (p<0,01) від немовлят з інших підгруп.

У 21 дитини, із симпатикотонічним вегетативним тонусом та гіперсимпатикотонічною реактивністю тяжкість стану при поступленні за шкалою гострої фізіології новонароджених була оцінена в 4,01±0,32 бали. До 3-го дня постнатального віку їхній стан стабілізувався, індекс тяжкості знизився до 2,75±0,08 бали. У цих немовлят середня величина систолічного артеріального тиску становила 62,46±8,36 мм.рт.ст., проте був найнижчий резидуальний пульсовий тиск (48,99±3,38 мм.рт.ст.). У 36,8% немовлят цієї підгрупи протягом доби спостереження відзначено епізоди артеріальної гіпотензії.

При зниженні артеріального тиску швидко включалися компенсаторні механізми: середні показники частоти серцевих скорочень (152,27±12,40 за 1 хв.), загальний периферичний опір (4507,63±367,90дін/с/см-5) були статистично достовірно вищі (p<0,05), ніж у новонароджених з іншими поєднаннями вегетативного тонусу і реактивності. Епізодів брадикардії протягом доби спостереження у них не виявлено, проте найвищою була частота випадків тахікардії, які зареєстровані у 31,56% недоношених (p<0,05).

Можна припустити, що в цих новонароджених високий загальний периферичний опір поєднувався зі спазмом артеріол малого кола кровообігу і подальшим розвитком легеневої гіпертензії. Про це свідчить прогресування дихальної недостатності на тлі тяжкого перебігу респіраторного дистресу чи постасфіктичного ураження легень. Індекс тяжкості респіраторного дистресу становив 38,91±2,55 од., що було достовірно вище, ніж в інших підгрупах (p<0.01). Дихальні розлади супроводжувались високими показниками індексу оксигенації (14,59±0,71од.), артеріально-аортального градієнта (382,17±42,11од.), які є маркерами порушень у ланці вентиляція-перфузія. Новонароджені вимагали агресивних параметрів штучної вентиляції легенів (ВІ=642,10±88,62од.) для підтримання належної оксигенації, при цьому ефективність вентиляції залишалася невисокою (ІЕВ=0,41±0,056 од.).

Вазоконострікція на тлі надмірної вегетативної реактивності призводила до зменшення кровоплину в мозку, що проявлялося в 55,61% немовлят тяжкою неврологічною симптоматикою. У цих недоношених у більшості випадків виявлено гіпоксично-ішемічну енцефалопатію тяжкого ступеня, ознаками якої були атонія, судоми, арефлексія, ступор. Частота ураження мозку тяжкого ступеня в цих немовлят була значно вищою, ніж при інших поєднаннях вегетативного тонусу і реактивності (p<0,05).

При нейросонографії описані судинні та регуляторні порушення проявлялися в підвищеній інтрапаренхіматозній ехогенності, яку діагностовано в 45,19% дітей. Проте, в цих новонароджених, очевидно, добре функціонували системи ауторегуляції мозкового кровотоку, і тому лише в однієї дитини (4,55%) виявлено перивентрикулярну лейкомаляцію, а ознак внутрішньочерепних та внутрішньошлуночкових крововиливів не виявлено ні при ультразвуковому дослідженні, ні при аутопсії померлих. У цій підгрупі немовлят була найвища летальність (14,28%), основними причинами смерті були кардіореспіраторна недостатність, генералізований інфекційний процес.

І

ншу клінічну картину перебігу респіраторного дистресу та гіпоксично-ішемічної енцефалопатії виявлено в підгрупі недоношених із поєднанням вихідної симпатикотонії з асимпатикотонічною вегетативною реактивністю. На момент поступлення за шкалою гострої фізіології новонароджених стан оцінено в 4,85±0,57 бали (p<0,05), до третьої доби життя їх загальний стан дещо покращав (4,350,63 бали).

У цих немовлят середні показники артеріального тиску були в межах вікової норми, достовірно рідше зафіксовано епізоди артеріальної гіпотензії (у 25,00%, p<0,05) при незмінній, порівняно з попередньою підгрупою, частоті артеріальної гіпертензії (16,21%). Через нижчу барорецепторну активність вегетативної нервової системи частота епізодів рефлекторної тахікардії становила лише 12,10%, нижчими були й середньодобові величини частоти серцевих скорочень (140,88±11,43, p<0,05).

Центральна гемодинаміка характеризувалась достовірно нижчим загальним периферичним опором (4081,55±183,12 дін/с/см-5, p<0,05) та вищим систолічним індексом (7,69±0,33л/хв/м2, p<0,05) при майже незмінних показниках хвилинного об’єму кровотоку і артеріального тиску.

Розлади дихання в дітей цієї підгрупи були виражені значно менше (ІВРД=26,16±2,89од, p<0,05). Кращим, ніж у попередній підгрупі, були індекс оксигенації (9,05±0,52од, p<0,05), артеріально-альвеолярний градієнт (220,72±34,19од, p<0,05). Ці немовлята вимагали нижчих параметрів респіраторної терапії (p<0,05), ефективність якої була вірогідно, вищою, (ІЕВ=0,68±0,11од, p<0,05).

За неврологічною симптоматикою, яка переважно відзначалася тремором, підвищеною збудливістю, млявістю, гіпотонією, у 84,5% дітей було діагностовано гіпоксично-ішемічне ураження мозку легкого і середнього ступеня тяжкості. При нейросоногафічному обстеженні підвищену