ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ОПАРІН ОЛЕКСІЙ АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК 616. 342-002. 44-085. 242. 4. 015; 616. 33-008. 821. 1.-074

ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ ПРИ ВИРАЗКОВІЙ

ХВОРОБІ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ У ОСІБ

МОЛОДОГО ВІКУ

14.01.02- внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків-2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії

післядипломної освіти МОЗ

України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Бабак Олег Якович

Інститут терапії АМН України,

м. Харків, завідувач відділом

гастроентерології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Хворостінка Володимир

Миколайович

Харківський державний медичний

університет МОЗ України,

завідувач кафедрою

факультетської терапії

доктор медичних наук, професор

Звягінцева Тетяна Дмитрівна

Харківська медична академія

післядипломної освіти МОЗ

України, завідувач кафедрою

гастроентерології

Провідна установа: Дніпропетровська державна

медична академія МОЗ України

кафедра госпітальної терапії №1

Захист дисертації відбудеться “23 “ травня 2002 року о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради

Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 610022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету за адресою 610022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

Автореферат розісланий “18” квітня 2002 року.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л. І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба дотепер залишається однією з актуальних проблем клінічної медицини, оскільки багато питань, пов'язаних із патогенезом і причиною хронізації виразкового процесу, появою ускладнень, призначенням оптимальної схеми противиразкової терапії продовжують стояти на порядку денному (В. Г. Передерій, 1997; Ю. А. Філіппов, 1997, 2001; В. Т. Івашкін. 1999; О. Я. Бабак, 2000; В. Е. Артамонов, 2001 і ін.).

Великий внесок у вирішення цих питань внесло відкриття 1983 року Helicobacter pylori (НР), що дозволило розробити принципово новий стратегічний напрямок терапії виразкової хвороби (ВХ) із включенням декількох антибіотиків і привести до різкого зниження її рецидивів. Однак і після цього підбадьорюючого факту в уявленнях про сутність виразкової хвороби залишається багато “білих плям”, тому що донині немає пояснень, чому виразковий дефект у більшості випадків одиночний, чому в ульцерогенній ситуації, коли має місце агресивний кислото-пептичний фактор, той чи інший ступінь інвазії НР, виразка може зарубцюватися спонтанно, а потім також раптово рецидивіювати, а також, чому ерадикації вдається домогтися далеко не у всіх 100 % хворих (І. А. Литовський, 1997; Е. С. Рисс, 1998; Т. Л. Лапіна, 1999; van der Hulst, 1996).

Причину цих невдач одні (А. В. Кудрявцева. 1999; F. Megraud, 1997; 1998) бачать у недотриманні пацієнтами призначень лікаря по прийому трьох-чотирьох антимікробних засобів чи одночасно в результаті дострокового припинення їхнього прийому через появу побічної дії антибіотиків (Т. Л. Лапіна, 1999).

Інші вважають, що причиною цього служить наявність різних патогенних варіантів чи бактерій формування резистентності НР до антимікробних препаратів у процесі лікування (В. Т. Івашкін, 1999; F. Megraud, 1997).

А треті наголошують на тій точці зору, що відсутність у частини хворих очікуваного ефекту від антимікробної терапії пов'язана з ігноруванням інших факторів ульцерогенезу і насамперед судинних розладів, що можуть бути додатково спровоковані самим НР-запаленням (Я. С. Ціммерман, 1998; Л. І. Аруїн, 1998; Е. С. Рисс, 1998; В. Г. Передерій, 2001 і ін.), оскільки НР і його екстракти активізують лейкоцити, що ушкоджують ендотелій судин слизуватої оболонки, викликаючи в ній трофічні порушення (D. Evans et al, 1994).

У зв'язку з вищевикладеним є актуальним подальше дослідження, присвячене вивченню механізму включення НР до патогенетичного ланцюжку виразкоутворення, з'ясуванню ролі НР у формуванні ендотеліальної дисфункції в НР-позитивних хворих на виразкову хворобу, а також пошуку додаткових шляхів корекції виявлених порушень.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок досліджень звязаний з науковою діяльністю та входить до тематичного плану Харківської медичної академії післядипломної освіти як фрагмент НДР кафедри терапії і клінічної фармакології “Патогенетичне обґрунтування фармакотерапії виразкової хвороби”. Шифр теми 2 б. 01, державний реєстраційний номер 0101U001865. Автором проведено дослідження ендотелина-1, оксиду азоту, продуктів ПОЛ, АОЗ, визначення швидкості кровотоку і діаметра черевного стовбура у хворих на ВХДК до і в процесі лікування з використанням ніфедіпіна.

Мета та задачі дослідження. Мета роботи - визначити роль і місце ендотеліальної дисфункції в патогенезі виразкоутворення в НР-асоційованих хворих і з урахуванням виявлених змін запропонувати найбільш оптимальні способи їхньої корекції.

Досягнення поставленої мети було реалізовано шляхом вирішення таких задач:

1.

2.

3.

4.

5.

Обєкт дослідження — 125 хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоціовану з Нр у віці від 18 до 45 років.

Предмет дослідження — ендотеліальна дисфункція при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованої з Нр у осіб молодого віку.

Методи дослідження — фіброгастродуоденоскопія (ФГДС), рентгенографія шлунка та дванадцятипалої кишки, ультразвукове дослідження органів травлення, виявлення Нр (уреазним і гістологічним методами та у мазках-відбитках), інтрагастральна рН-метрія, ендотелін-1- імуноферментним методом у плазмі крові, оксид азоту- спектрофотометрично, методом Грисса-Ілосвая у сироватці крові, ТБК-активні продукті за методом Андрєєвої Л. І. у сироватці крові, сульфгідрильні групи та видновлений глутатіон калориметричним методом у сироватці крові, швидкість регіонарного кровотоку в черевному стовбурі і його діаметр на апараті ALOKA-SSD-650.

Наукова новизна одержаних результатів. У проведеному дослідженні вперше було встановлено та розкрито новий механізм включення НР до патогенезу ВХДК: виявлено наявність ендотеліальної дисфункції в НР-асоційованих хворих на ВХДК; встановлено, що ступінь виразності ендотеліальної дисфункції взаємозалежний з клінічною картиною захворювання і ступенем виразності НР – інфікованості. Виявлений тісний кореляційний зв'язок між ступенем виразності ендотеліальної дисфункції і швидкістю регіонарного кровотоку, діаметром черевного стовбура, показниками системи ПОЛ та АОЗ; розроблені додаткові критерії прогнозування складності перебігу загострення ВХДК з урахуванням показників функції ендотелія. Дане нове патогенетичне обґрунтування доцільності включення ніфедипіна до комплексної схеми лікування ВХДК у хворих з ендотеліальної дисфункцією; розроблена й апробована оптимальна схема лікування ВХДК з урахуванням стану функції ендотелія.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено доцільність дослідження в НР-асоційованих хворих на ВХДК судинного фактора і насамперед, стану функції ендотелія як додаткового критерію оцінки ефективності проведеної терапії.

Запропоновано додаткові маркери прогнозування складності перебігу загострення ВХДК з урахуванням показників функції ендотелія.

Розроблено й апробовано нові підходи до лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки з включенням у схеми терапії препаратів, що поліпшують функцію ендотелія, зокрема, ніфедипіна, запропоновані оптимальні добові й курсові дозування препарату. Видано інформаційний лист “Патогенетичне обгрунтування застосування ніфедіпіна для корекції ендотеліальної дисфункції у хворих на дуоденальну виразку”.

Результати досліджень впроваджені в практичну роботу гастроентерологічного відділення Інституту терапії АМН України, гастроентерологічного відділення обласної студентської лікарні м. Харкова, у гастроентерологічному відділенні 2-ої Харківської міської клінічної лікарні, у терапевтичних відділеннях МСЧ № 1 і МСЧ № 2, обласної клінічної лікарні м. Харкова, у навчальний процес на кафедрах гастроентерології терапії і клінічної фармакології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Особисто дисертант здійснювал подбір тематичних хворих з ЯХДК, асоційованої з НР, для наступного обстеження та медикаментозного лікування їх в умовах стаціонару. Забезпечував всебічне обстеження хворих, у тому числі опит, огляд, науковий аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних досліджень. Здійснював контроль за ефективністю процесу лікування, а також динамічне спостереження за станом їх здоров’я. Самостійно застосував такі методи дослідження хворих, як: інтрагастральна рН- метрія, виявлення НР уреазним, у мазках-відбитках та гістологічним методами. Особисто визначив мету та планування завдання дослідження, проводив аналіз та математичну обробку отриманих результатів з використанням електронно-обчислювальної техніки. Акуратно вів наукову документацію за методами досліджень, що проводилися.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи повідомлені й обговорені на науково- практичній конференції молодих учених “Нові технології в медицині” (м. Харків, ХМАПО, грудень, 2000), на третій республіканський науково- практичній конференції “Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (м. Харків, НДІ терапії, листопад, 2000), конференції молодих учених ХДМУ (Харків, січень, 2001), на 5 Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (м. Тернопіль, травень, 2001), конференції молодих учених (м. Київ, КМАПО, червень, 2001), на Мiжнароднiй науково-практичнiй конференцii “Доcягнення та перспективи фармакотерапii захворювань органiв травлення” 17-18 жовтня 2001 долі в м. Полтавi.

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 15 робіт (13 без співавторів), з них 8 статей у спеціалізованих журналах і збірниках, визначених ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 117 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, чотирьох глав, висновку, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури. Робота ілюстрована 20 таблицями, 10 малюнками, що складає 5 сторінок. Бібліографічний покажчик містить 209 джерел, у тому числі 139 робіт іноземних авторів, що складає 21 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ.

Методика проведення досліджень.

В основу роботи покладені результати дослідження 125 хворих на ВХДК у стадії загострення і 19 практично здорових осіб контрольної групи.

Особи з ускладненим перебігом ВХДК і із супутньою патологією з дослідження виключалися.

Усім пацієнтам проводилося об'єктивне обстеження, ультразвукове, фіброгастродуоденоскопічне і рентгенологічне дослідження внутрішніх органів, рН-метрія шлункового соку, лабораторні дослідження крові, сечі, калу по загальноприйнятих методиках. Наявність НР визначали уреазним, гістологічним і методом мазків-відбитків.

Доведення наявності ендотеліна-1 у плазмі крові проводили імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 ELISA SYSTEM (code RPN 228) виробництва фірми AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Англія). Попередню екстракцію ЕТ-1 виконували на мікроколонках Amprep C 18, 100 мг (code RPN 1900), олігопептид елюювали тонітрилом у 1% розчині трифторацетата. Для оцінки ефективності екстракції одночасно з аналізованими зразками екстрагували контрольний зразок ЕТ-1 з відомою концентрацією (К). У якості К використовували стандарт із набору в концентрації 16 пмоль/л. Після проведення аналізу всіх зразків порівнювали вихідну й отриману концентрацію К и розраховували фактор корекції. У даній серії фактор корекції склав 2,78 (ефективність екстракції 77 %; екстракт із 1 мл плазми був розведений у 0,250 мол буфера, для аналізу використовували 0,1 мл, тобто, фактор корекції = 1,3 ( 2,5 = 3,25). Діапазон вимірів набору від 1 К 16 fmol /well/ 2,49- 39,87 pg /well/ чи 1- 16 пмоль / л аналізованої рідини.

Рівень оксиду азоту (нітриту) у сироватці крові визначали спектрофотометрично, методом Грісса-Ілосвая (В. Д. Ванханен, Г. А. Суханова, 1983) із сульфаниловою кислотою і нафтиламіном. Депротеїнізацію сироватки крові проводили 75 ммоль/л ZnSO4, 1,25 ммоль/л NaOH (T. Nakamura, Y. Ohyama., H. Masuda).

Калібрований графік будували в діапазоні від 10 до 10 г/мл нітриту (1,43 - 14,3 мкмоль / л). Визначення ТБК - активних продуктів у сироватці крові проводили за методом Л. І. Андрєєвої (1988) з використанням тест-набору для визначення перекису ліпідів НВО РЕАКОМ-ПЛЕКС (Росія). Визначення сульфгідрильних (SH) груп у сироватці крові проводили калориметричним методом за допомогою ДТНБ (5,5 дітіобіснітробензойної кислоти) за методом, описаним І. В. Верьовкіною та ін. (1977). Визначення відновленого глютатіона (GSH) у сироватці крові проводили також калориметричним методом, описаним N. W. Tietz, W. B. Sannders (1998).

Швидкість регіонарного кровотоку в черевному стовбурі і його діаметр визначали методом ехограм у режимі ехолокації і спектра потоку крові за допомогою імперсно-хвильової допплерографії, виконаної на апараті ALOKA-SSD-650.

Лікування хворих на ВХДК проводили відповідно до Маастрихтского консенсусу 2000-2. Призначалася потрійна терапія – омепразол по 20 мг 2 рази на день; амоксіциллін по 1000 мг 2 рази на день; кларитроміцин по 500 мг 2 рази на день протягом 7 днів, потім омепразол по 20 мг на день протягом 14 днів. Додатково до потрійної терапії в основній групі призначався ніфедипін по 10 мг 3 рази на день протягом 21 дня. Через 1 місяць після закінчення антихеликобактерной терапії пацієнтам поводилося контрольне дослідження на предмет викорінювання хелікобактерної інфекції.

Результати досліджень оброблені методом варіаційної статистики на персональному комп'ютері з застосуванням стандартних програм кореляційного аналізу з обчисленням середніх арифметичних величин: M, m, . Вірогідність показників оцінювали за t-критерієм Стьюдента, різницю вважали достовірною при р 0,05. Застосовували також кореляційний аналіз- метод парної кореляції. Ступінь кореляційного зв'язку оцінювали в такий спосіб:

r = 0,7 – 1 — високий ступінь кореляції; r = 0,5 - 0,7 — середній ступінь; r 0,5 — слабкий ступінь.

Результати дослідження та їх обговорення.

Під наглядом знаходилося 125 НР-позитивних хворих на ВХДК, у тому числі чоловіків — 97 (77,6 %), жінок 28 — (22,4 %). У віковому аспекті обстежені хворі розподілилися в такий спосіб : до 20 років - 35 (28,6 %), 20 - 29 років — 56 (44,8 %), 30 - 39 років — 22 (17,6 %), 40 - 45 років — 12

(9,6 %). Основну кількість складали молоді особи віком до 30 років (72,8 %).

Контрольну групу складали 19 практично здорових осіб: 15 чоловіків (78,8 %) і 4 жінки (21,2 %) віком 18 - 45 років.

ВХДК була уперше виявлена у 39 (31,2 %) пацієнтів, із тривалістю виразкового анамнезу від 1 до 5 років — у 47 (37,6 %) , від 6 до 10 років — у 21 (16,8 %) і більш 10

років — у 18 (14,4 %).

Щорічні загострення відзначалися у 86 (68,8 %) хворих. Причому, одноразово на рік — у 28 (22,4 %) пацієнтів, а в інших 11 (8,8 %) загострення спостерігалися рідше — раз на 2- 3 роки.

Кислотність шлунка була зареєстрована:

підвищена — у 78 (62,4 %), у межах норми — у 43 (34,4 %) і тенденція до зниження — у 4 (3,2 %) обстежених хворих.

За даними ФГДС у всіх пацієнтів виразки луковиці дванадцятипалої кишки були одиночними, з них, в області передньої стінки луковиці — у 79 (63,2 %), задньої

стінки — у 46 (36,8 %) хворих.

У клінічній картині у 76 пацієнтів (61 %) переважав болючий синдром, а у 49 (39 %) — диспепсичний.

Інфікованість НР 1 ступеню була виявлена в 62

(49, 6%), 2-ої постерігалася — у 42 (33,6 %) і 3-ої — виявлена у 21 (16,8 %) пацієнта.

У процесі дослідження встановлено, що в пацієнтів з ВХДК у період загострення захворювання, як правило, реєструвалося підвищення в плазмі крові ЕТ- 1. У 102 хворих (81,6 %) його вміст перевищував показники здорових людей більш, ніж у 2-3 рази, в інших 23 —

(18,4 %) це підвищення було незначним ( у 5 з них воно не виходило за рамки коливань осіб контрольної групи). У середньому, рівень ендотеліна-1 у хворих на ВХДК вірогідно (р < 0,001) перевищував нормальні показники і склав – 7,51 0,42 пмоль \ л при нормі — 1,62 0,20

пмоль \ л.

Зміст оксиду азоту в сироватці крові хворих на ВХДК, навпаки, як правило, був знижений. У 102 хворих (81,6 %) це зниження було значне і склало

1,45 0,06 г \ мл при нормі 2,42 0,06 г \ мл

(р 0,001). У той же час, у 23 (18,4 %) - з обстежених хворих рівень досліджуваного показника практично не відрізнявся від його коливань у здорових осіб.

Одночасно з заёгальної групи хворих у 98 пацієнтів (78,4 %) була значно знижена швидкість регіонарного кровотоку в черевному стовбурі в порівнянні з контролем і склала 7,6 0,1 м\сек проти 14,4 0,1 м\сек (р 0,001). У 27 з обстежених хворих (21,6 %) зазначений показник знаходився на рівні нижньої границі норми і визначалася в межах 9-10 м\сек.

В обстежених хворих, як правило, паралельно з реєстрацією уповільнення швидкості регіонарного кровотоку мало місце звуження діаметра черевного стовбура, що склав 0,7 0,1 см, що вірогідно відрізнялося від показників контрольної групи – 0,99 0,1 см (р 0,05).

Ми спеціально вивчили можливі взаємозв'язки між досліджуваними показниками. Було встановлено, що, чим вище піднімався рівень ЕТ-1 у хворих, тим частіше в тих же хворих відзначався нижчий рівень оксиду азоту і саме в цих хворих була найповільнішою швидкість регіонарного кровотоку в черевному стовбурі і вужчим його діаметр. Виняток складали 6 пацієнтів (4,8 %), у яких цей взаємозв'язок знайти не удалося.

Пошук у обстежених пацієнтів показників ПОЛ дозволив виявити такі закономірності. Рівень ТБК- активних продуктів у сироватці крові був вірогідно вище норми і склав 12,16 0,51 мкмоль\л) проти

4,6 0,36 мкмоль\л. Причому, у 95 хворих (76 %) зміст ТБК-активних продуктів у крові було високим і коливалося від 6,3 до 20,6 мкмоль\л, у 23 (18,4 %) — знаходилося на верхній межі норми, і у 7 (5,6 %) — воно не виходило за рамки контролю (5-4 мкмоль\л).

Паралельно з підвищенням продуктів ПОЛ в хворих на ВХДК спостерігалося зниження змісту SH-груп і відновленого глютатіона. У середньому рівень SH-груп опустився до 896,2 21,8 (при нормі

1348,92 19,8 мкмоль\л), а рівень відновленого

глютатіона — до 309,6 13, 7 (при нормі 1018,42 19, 1 мкмоль\л).

Слід зазначити, що в 98 (78,4 %) хворих рівень у крові зазначених показників був набагато нижче (визначаючись в інтервалі від 537 до 700 і від 160 до 420 (мкмоль\л), відповідно, ніж в осіб контрольної групи — від 1095 до 1410 і від 905 до 1280 (мкмоль\л), відповідно.

Між зазначеними показниками виявлена пряма кореляційна залежність: чим більше виступали порушення функції ендотелія, тим вище піднімався рівень ТБК - продуктів і нижче ставали показники АОЗ. Найвищий коефіцієнт кореляції (r) установлений між підвищенням змісту ЕТ-1 і збільшенням концентрації ТБК - продуктів (r = 0,81), зниженням рівня відновленого глютатіона (r = 0,79).

Також установлено, що серед цих 102 хворих, що мають істотні відхилення в спектрі досліджуваних показників, глибина виявлених порушень знаходилася у визначеній залежності від клінічних особливостей перебігу ВХДК (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Рівень ЕТ-1, оксиду азоту, діаметра і швидкості

регіонарного кровотоку черевного стовбура

Клінічні критерії | ЕТ-1 у плазмі крові (пмоль\л) | Оксид азоту

у сироватці крові (м\л) | Швидкість кровотока в черевному стовбурі (м\сек) | Діаметр черевного стовбура (див)

Тривалість ВХДК:

Уперше виявлена

1-5 років

6-10 років

більше

10 років |

7,39 0,44

7,48 0,49

7,58 0,51

7,88 0,52 |

1,52 0,10

1,45 0,06

1,40 0,05

1,35 0,11 |

7,8 0,1

7,5 0,1

7,6 0,1

6,9 0,1 |

0,80 0,1

0,75 0,1

0,65 0,1

0,60 0,1

Провідний синдром:

больовий

диспепсич-ний |

7,15 0,18

7,94 0,32 |

1,54 0,05

1,31 0,07 |

8,1 0,11

6,4 0,11 |

0,68 0,1

0,85 0,1

Рецидиви:

часті

рідкі |

7,54 0,53

7,20 0,50 |

1,53 0,07

1,44 0,06 |

7,5 0,12

7,7 0,11 |

0,68 0,1

0,73 0,1

Ступінь інфікованості НР:

виражена

помірна

слабка |

8,25 0,14

7,50 0,10

7,00 0,21 |

1,25 0,05

1,45 0,05

1,61 0,06 |

6,6 0,11

7,5 0,10

8,1 0,14 |

0,51 0,1

0,70 0,1

0,76 0,1

Контроль | 1,62 0,20 | 2,42 0,06 | 14,4 0,1 | 0,90 0,1

Зокрема, найбільш чітку тенденцію до збільшення змісту ЕТ-1, зниження рівня оксиду азоту, зменшення швидкості регіонарного кровотоку і діаметра черевного стовбура, підвищення змісту ТБК-продуктів і зменшення АОЗ ми спостерігали в хворих, що страждають на ВХДК, у клінічній картині в який провідним був диспепсичний синдром.

В осіб з провідним у клініці болючим синдромом зміни в цих показниках у порівнянні з нормою також були статистично достовірними

(р 0,001). Однак, у середньому ці зміни були статистично вірогідно менш виражені, ніж у хворих з диспепсичним синдромом (див. таблиці 1, 2).

Відзначено, що чим вищим у хворих на ВХДК був ступінь інфікованості слизуватої оболонки шлунка НР, тим вище в плазмі крові визначалися показники рівня ЕТ-1, і нижче – показники змісту оксиду азоту. При цьому було зафіксовано, що при меншій швидкості регіонарного кровотоку і при вужчому діаметрі черевного стовбура зростав рівень ТБК-продуктів і зменшувалася концентрація сульфгідрильних з'єднань (див. таблиці 1, 2). У середньому у хворих із третім ступенем інфікованості НР ці зміни були більше виражені в порівнянні з іншими групами і складали статистично достовірну різницю не тільки в порівнянні з нормою, але і із середніми показниками хворих з першим ступенем інфікованості НР. У хворих із другим ступенем інфікованості НР зміни були трохи менше (р 0,05), ніж у осіб із третім ступенем, але визначалися трохи (р 0,05) вище, ніж у хворих з першим ступенем інфікованості НР. Однак у порівнянні з нормою різниця в хворих із другим ступенем інфікованості НР, як і в осіб з першим ступенем інфікованості, була статистично достовірною (р 0,001). В міру збільшення ступеня інфікованості слизуватої шлунка НР виявлений взаємозв'язок ставав тіснішим і коефіцієнт кореляції піднімався від 0,68 до 0,91.

Хотілося б відзначити, що у хворих із тривалим виразковим анамнезом, особливо строком 10 років і при частих загостреннях захворювання, у порівнянні з уперше виявленою виразкою, порушення в спектрі досліджуваних параметрів мали тенденцію до більш істотних порушень показників функції ендотелія, а також у системі ПОЛ і АОЗ.

Таблиця 2

Зміст ПОЛ і АОЗ у хворих на ВХДК

у залежності від клінічних показників

Показники | ТБК-продукти

(мкмоль/л) | SH(мкмоль/л) | GSH(мкмоль/л)

Тривалість

захворювання:

К 1 року

1-

6- 10 років

більш 10 років |

11, 86 0, 52

12, 15 0, 54

12, 44 0, 42

12, 53 0, 61 |

916, 1 22, 3

890, 1 20, 9

884, 0 21, 9

881, 3 22, 1 |

321, 4 20, 4

312, 1 18, 9

297, 4 21, 10

291, 4 22, 05

Провідний синдром:

диспепсич.

больовий |

14, 42 0, 5

10, 77 0, 6 |

846, 3 19, 2

928, 8 24, 1 |

305, 6 19, 8

367, 3 20, 4

Ступінь інфікованості НР:

слабка

помірна

виражена |

10, 9 0, 4

12, 2 0, 5

14, 1 0, 3 |

915, 4 14, 1

890, 4 19, 6

841, 1 15, 1 |

320, 1 18, 96

309, 4 20, 14

281, 4 19, 11

Рецидиви:

часті

рідкі |

12, 23 0, 51

11, 5 0, 6 |

895, 14 19, 8

907, 11 21, 3 |

308, 58 19, 7

320, 12 20, 1

Контроль | 4,60 0,36 | 1348, 92 19, 3 | 1018, 42 19, 1

Таким чином, у хворих на ВХДК, асоційованих НР, у період загострення захворювання розвивається ендотеліальна дисфункція, тому що порушується співвідношення NO (вазодилятаторів) і ЕТ-1 (вазоконстрикторів). У створених умовах, коли збільшується рівень ЕТ- 1 і падає концентрація оксиду азоту, може підвищуватися тонус судин - знижуватися кровоток (про що свідчило зменшення діаметра і швидкості регіонарного кровотоку в черевному стовбурі), що багато в чому сприяє створенню сприятливих умов для розвитку ішемії тканини з наступною генерацією реактивних кисневих метаболітів (про що свідчило підвищення рівня ТБК-активних продуктів у сироватці крові) і зниження показників АОЗ слизуватої (за даними отриманих результатів рівня сульфгідрильних з'єднань у сироватці крові). В умовах гіпоксії, що створилися, можливе ушкодження слизуватої і формування виразкового дефекту.

У свою чергу збільшення продуктів ПОЛ, що з'являється у відповідь на гіпоксію, викликану ендотеліальною дисфункцією, спочатку спровокованою НР-запаленням, може потім сприяти підвищенню тонусу судин внаслідок інактивації оксиду азоту і привести також до уповільнення регіонарного кровотоку і гіпоксії, замикаючи тим самим коло патогенетичного ланцюжка ульцерогенезу, від стану якого надалі залежить клінічний перебіг виразкової хвороби.

Тому вирішення цієї проблеми ми бачили не тільки в проведенні хворим стандартної антихелікобактерної терапії, але й у доцільності додаткового призначення до лікування антагоністів кальцію і насамперед ніфедипіна, здатного з урахуванням його фармакологічних властивостей прямо впливати на функцію ендотеліальних клітин, на тонус судин і гіпоксію (Л. Т. Мала із співавт., 2000; T. Luscher et al., 1993).

Для підтвердження висловлених припущень було проведене дослідження в динаміці у 102 хворих з вірогідно вираженими порушеннями функції ендотелія, що методом випадкового вибору були розділені на дві лікувальні групи.

До першої (основної) групи ввійшло 67 хворих на ВХДК, яким додатково до базисної терапії (омепразол, кларитроміцин, амоксициллін) призначали ніфедипін по 10 мг три рази на день протягом трьох тижнів.

До другої групи ввійшло 35 хворих на ВХДК, яким була призначена винятково базисна терапія.

Порівняльний аналіз результатів лікування хворих обох груп показав, що у 82 % хворих основної групи на два дні раніше купіювався больовий синдром, швидше зникли диспепсичні розлади в порівнянні з хворими другої групи. У середньому, термін купірування больового (3,7 0,4 дні) і диспепсичного (5,5 0,8 дня) синдромів у хворих першої групи був істотно (р < 0,05) менше, ніж у хворих другої групи (5,6 0,5 і 7, 10 0,4, відповідно).

Важливо відзначити, що особливо ефективним було додавання ніфедипіна тим хворим, у клініці яких основним був диспепсичний синдром.

До кінця курсу лікування у всіх хворих основної групи наступило повне загоєння виразок без грубого “червоного” рубця і вираженої деформації, у той час як серед хворі групи порівняння в 52 % пацієнтів загоєння супроводжувалося утворенням рубця і деформацією луковиці, а в 10 % обстежені виразки тільки зменшилися в розмірах і повної епітелізації не відбулося.

Паралельно з наочним клінічним ефектом у хворих основної групи в порівнянні з другою була показовішою динаміка зниження рівня ендотеліна-1 у плазмі крові (з 8,39 0,41 до 1,90 0,23 проти з

8,34 0,41 до 3,29 0,21 у хворих другої групи), з підвищення оксиду азоту в сироватці крові

(з 1,28 0,10 до 2,21 0,07 проти з 1,20 0,10 до

1,84 0,10 у хворих другої групи), зі збільшення діаметра і швидкості регіонарного кровотоку черевного стовбура (з 0,50 0,10 до 0,89 0,10 і з 6,3 0,14 до

13,8 0,70 проти 0,51 0,10 до 0,72 0,10 і з 6,5 0,14 до 10,1 0,90), а також зі зменшення концентрації ТБК-активних продуктів у сироватці крові (з 12,2 0,52 до 5,0 0,70 проти з 12,1 0,60 до 7,4 0,60 у хворих другої групи) і підйому рівня SH-груп і відновленого глютатіона в сироватці крові (з 896,8 21,1 до

1320,0 24,1 і з 309,1 13,8 до 1007,1 11,4 проти з 895,4 22,6 до 1105,4 26,4 і з 310,5 13,6 до

901,4 16,3 у хворих другої групи).

У результаті чого у хворих основної групи, що одержували додатково ніфедипін, до кінця лікування середній рівень досліджуваних показників, суттєво

(р < 0,05) випередивши цей показник у хворих другої групи, практично зрівнявся з нормою (р > 0,05), у той час як у хворих другої групи рівень досліджуваних тестів до кінця лікування в порівнянні з нормою складав ще достовірну різницю (р < 0,05).

Через 1 місяць у НР-позитивних хворих після закінчення лікування в основній групі ерадикація хелікобактерної інфекції склала 92 %, у групі контролю – 86 %.

Виявлений позитивний ефект підтвердив наші припущення, що ніфедипін може сприяти поліпшенню регіонарного кровотоку, у тому числі й у вогнищі запалення. Це зв'язано з механізмом дії препарату, суть якого полягає в забезпеченні впливу оксиду азоту на гладкі м'язи судин, вплив на взаємодію між ендотелієм і гладком’язовими клітинами судин. Крім того, ніфедипін здатний придушувати ендотелініндуковану активацію макрофагів і лейкоцитів (Л. Т. Мала, 2000; T. Lusсhеr et al., 1993; W. Kiowсki, 1991), тобто, блокувати ті ж вузлові моменти, через які НР, провокуючи ендотеліальну дисфункцію, “запускає” судинний фактор до патогенетичного ланцюжка ульцерогенезу. Тому включення ніфедипіна до схеми лікування НР-позитивних хворих на ВХДК із порушенням функції ендотелія клінічно виправдане і патогенетично обґрунтовано.

ВИСНОВКИ.

При загостренні ВХДК у НР-асоційованих хворих виникає ендотеліальна дисфункція, про що свідчить статистично достовірне підвищення рівня ЕТ- 1 при одночасному зменшенні концентрації оксиду азоту, звуженні діаметра і зниженні швидкості регіонарного кровотоку в черевному стовбурі.

У НР- асоційованих хворих на ВХДК ендотеліальна дисфункція є однією з причин розвитку гіпоксії, про що свідчить наявність чіткої кореляційної залежності між збільшенням змісту ЕТ-1 у плазмі крові, зниженням рівня оксиду азоту в сироватці крові, ступенем порушення регіонарного кровотоку в черевному стовбурі і підвищенням концентрації ТБК-активних продуктів у сироватці крові, а також зниженням рівня сульфгідрильних з'єднань у сироватці крові (SH-груп і відновленого глютатіона) .

Одним з механізмів включення НР до патогенетичного ланцюжка виразкоутворення може служити ендотеліальна дисфункція, спочатку спровокована хелікобактерним запаленням слизуватої оболонки гастродуоденальної зони.

Підвищення продуктів ПОЛ при одночасному зниженні процесів АОЗ і низькому рівні оксиду азоту в НР- асоційованих хворих на ВХДК може бути додатковим джерелом повторного “запуску” судинного фактора в ульцерогенез і надалі впливає на перебіг і результат захворювання.

Глибина виявлених порушень ендотеліальної дисфункції, ПОЛ і АОЗ залежить від особливостей клінічного перебігу ВХДК і збільшується по мірі збільшення ступеня інфікованості НР, тривалості перебігу ВХДК.

Включення ніфедипіна до антихелікобактерної терапії ВХДК у хворих з ендотеліальною дисфункцією сприяє прискоренню настання клінічної ремісії, скороченню термінів і підвищенню якості загоєння виразок.

Додавання ніфедипіна НР- асоційованим хворим ВХДК робить істотний вплив, що коригує ендотеліальну дисфункцію, перебіг процесів ПОЛ й АОЗ, про що свідчить статистично достовірна перевага в них динаміки зниження ЕТ- 1, підвищення змісту оксиду азоту, збільшення діаметра і швидкості регіонарного кровотоку черевного стовбура, зниження рівня ТБК- активних продуктів, підвищення концентрації сульфгідрильних з'єднань (SH- груп і відновленого глютатіона), у порівнянні з хворими, що не одержували ніфедипін.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.

1.

2.

3.

4.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ

З ТЕМИ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Опарин А. А. Эффективность гипербарической оксигенации при лечении язвенной болезни, ассоциированной и неассоциированной с Helicobacter pylori // Медицина сегодня и завтра, 2001.— № 1.— С. 56 - 58.

2. Опарин А. А. Сравнительная оценка состояния микроциркуляции и перекисного окисления липидов у больных с ассоциированной и не ассоциированной Helicobacter pylori язвенной болезнью // Медицина сегодня и завтра, 2001.— № 2.— С. 60 - 62.

3. Опарiн O. А. Роль нiфедипiну в корекцiї ендотелiальної дисфункцiї при виразковiй хворобi дванадцятипалої кишки //Клiнiчна фармацiя, 2001.— Т. 5, № 2.— С. 28-30.

4.

5. Нiфедипiн, як засiб корекцiї показникiв ендотелiальної дисфункцiї та перекисного окислення ліпідів у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки / Опарiн А. Г., Опарiн О. А., Благовещенська А. В., Дьолог М. В., Яковенко О. Л., Чонка В. Ю., Кореновський I. П. // Мiжвiдомчий збiрник, Гастроентерологiя, Днiпропетровськ, 2001, Вип. 32, С. 155-159. Автором проведені дослідження рівня ЕТ-1, NO, швидкості кровотоку та діаметру черевного стовбура і здійснений математичний аналіз отриманих результатів.

6. Опарин А. А. Состояние эндотелиальной дисфункции при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Вiсник проблем бiологiї i медицини.— 2000.— №

5-6.— C. 85- 87.

7. Опарин А. А. Роль Helicobacter pylori в механизме эндотелиальной дисфункции при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Вiсник проблем бiологiї i медицини.— 2001.— № 1.— С. 100- 103.

Опарин А. А. Влияние нифедипина на состояние перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной активности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Шупика.— Вип. 10, кн. 3.— Київ, 2001. — С. 888 - 892.

9. Опарин А. А. Сравнительная оценка применения трентала и нифедипина для коррекции сосудистых нарушений у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Материалы 3-ей Республиканской научно-практической конференции “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”, Харьков, 16-17 ноября 2000 г. — С. 208 - 209.

10. Опарин А. А. Значение эндотелиальной дисфункции в механизме развития болевого синдрома у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Збiрник тез конференцiї молодих вчених Харкiвського державного медичного унiверситету “Медицина третього тисячолiття”, Харкiв, 17- 18 сiчня 2001 р.— С. 80.

11. Опарин А. А. Состояние периферической микроциркуляции у больных язвенной болезнью, инфицированных и неинфицированных Helicobacter pylori // Матерiали науково-практичної конференцiї молодих вчених Харкiвської медичної академiї пiслядипломної освiти “Нові технології в медицині”, 21 грудня 2000 р.— С. 9.

12. Опарин А. А. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе язвенной болезни // Матерiали науково-практичної конференцiї молодих вчених Харкiвської медичної академiї післядипломної освiти “Нові технології в медицині”, 21 грудня 2000 р.— С. 9 - 10.

13. Опарин А. А. Влияние нифедипина на качество и сроки заживления язвенного дефекта у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, инфицированных Helicobacter pylori // Матеріали V Міжнародного конгресу студентів і молодих учених, приуроченого до 10-ї річниці незалежності України, Тернопіль, 10-12 травня 2001 р. — С. 20.

14. Опарин А. А. Роль изменений биоэнергетики слизистой желудка в механизме диспепсического синдрома при язвенной болезни // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти “Медицина на межi столiть: вiдкриття та перспективи”, Харкiв, 20 грудня, 1999.— С. 18.

15. Опарин А. А. Helicobacter pylori в механизме нарушения регионарного и периферического кровотока у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Проблеми медичної науки та освіти.— 2001.— № 3.— С. 66 - 67.

16. Опарин А.Г., Опарин А.А. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки//Клиническая медицина. 2002. № 1. С. 53-54. Автором проведені дослідження рівня ЕТ-1, NO, швидкості кровотоку та діаметра черевного стоввбура, продуктів ПОЛ і здійснений математичний аналіз отриманих результатів.

АНОТАЦІЯ

Опарін О. А. Ендотеліальна дисфункція при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки в осіб молодого віку.— Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.02 — Внутрішні хвороби. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2002.

Дисертаційна робота присвячена вивченню стану функції ендотелія з метою розкриття механізму включення Нр до патогенезу виразкоутворення і пошуку нових шляхів його корекції.

В основу роботи покладені дослідження 125 хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки (ВХДК), асоційованих із Нр, віком від 18 до 45 років і 19 практично здорових осіб того ж віку контрольної групи.

У процесі дослідження встановлено, що у хворих на ВХДК більш, ніж у 82 % , істотно підвищується рівень ендотеліна-1 (ЕТ-1) у плазмі крові, наочно знижується зміст оксиду азоту в сироватці крові й одночасно зменшуються розміри діаметра черевного стовбура і швидкість регіонарного кровотоку в ньому, тобто виникає ендотеліальна дисфункція.

Виявлена дисфункція ендотеліальных кліток супроводжується одночасним порушенням процесів ПОЛ (про що свідчить статистично достовірне підвищення ТБК-активних продуктів), а також зниженням антиоксидантного захисту (про що свідчить статистично достовірне зниження концентрації SH - груп і відновленого глютатіона в сироватці крові). Виявлено, що між параметрами досліджуваних тестів існує тісний кореляційний зв'язок, який був більше виражений в осіб, що страждають виразковою хворобою більше 5 років, особливо при високому ступеню інфікованості Нр і провідним у клініці диспепсичним синдромом.

Доведено, що включення ніфедипіна до антихелікобактерної терапії хворим на ВХДК, асоційованим Нр, прискорює настання клінічної ремісії, скорочує терміни і підвищує