Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця

ОСИПОВА ТЕТЯНА ФЕДОРІВНА

УДК 616.831.9-002-053.31

КЛІНІЧНА І МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

БАКТЕРІАЛЬНИХ МЕНІНГІТІВ

У НОВОНАРОДЖЕНИХ ДІТЕЙ

14.01.10-педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2002

Дисертація є рукописом.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті

Науковий керівник: доктор медичних наук,

Манолова Емма Павлівна,

професор кафедри факультетської педіатрії

Луганського державного медичного

університету

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ШУНЬКО ЄЛІЗАВЕТА ЄВГЕНІЇВНА,

зав. кафедрою неонатології Київської медичної

академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика

доктор медичних наук

АНДРУЩУК АЛІСА ОПАНАСІВНА,

професор кафедри педіатрії Національного

медичного університету ім. О.О.Богомольця

Провідна установа: Інститут охорони здоров’я дітей і підлітків

АМН України (м.Харків)

Захист дисертації відбудеться 21.03.2002 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця ( м. Київ, вул. Терешенківська, 23 )

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця ( м.Київ, вул.Зоологічна,1 )

Автореферат розіслано 22.02.2002 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої Ради А.Я. КУЗЬМЕНКО

Підписано до друку 29.10.2001 р. Формат 6984/16. Папір офсетний.

Друк різографічний. Ум. друк. арк. 1,16. Обл. - вид. арк. 1,16.

Наклад 100 примірників. Замовлення № 29.

Відділ видавництва Луганського державного медичного університету.

Україна, 91048, м. Луганськ, квартал 50-річчя Оборони Луганська, 1

Луганський державний медичний університет. Тел (0642) 57-08-22

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Інфекційно-запальні захворювання є однією з важливих проблем неонатології. Це обумовлено їх високою частотою у новонароджених і високими показниками летальності.

За даними Шунько Є.Є.,(1994), у 28,4% новонароджених з інфекційно-запальними захворюваннями розвивається сепсис, при чому часто уражаються оболонки і речовина головного мозку. Серед хворих на менінгіт дітей першого року життя на новонароджених припадає більше 50% (Бондар М.В.,1987, Запорожан В.Н.,1995). Захворюваність бактеріальним менінгітом новонароджених становить 0,26-1,14 на 1000 новонароджених (Самсигіна Г.А.1990 Ізвекова И.Я.,1994 Мощич П.А.,1994 Чернишова Л.І.,1994 Шабалов Н.П.,1997 Han B.K.,1998).

В структурі причин смерті новонароджених питома вага бактеріальних менінгітів дорівнює 3,5-8%, при цьому летальність доношених складає 52-80%, недоношені вмирають майже усі (Кожем’яка А.І.,2000 Крамарев С.О.,2000). Летальність при бактеріальному менінгіті залежить від виду збудника (Куанова Л.Б.,1989 Берестов А.И.,1990 Мазуріна Н.А.,1991 Nelson N.M.,1990). Так, у випадках менінгіту, що викликаний синьогнійною паличкою, летальність дорівнює 100%, іншими ентеробактеріями - 82%, грампозитивними коками - 50%.

У зв'язку з тим, що бактеріальний менінгіт у новонароджених розвивається на фоні перинатального ураження ЦНС, сепсису, внутрішньочерепного крововиливу, раннє розпізнавання захворювання утруднено. Залишаються нерозробленими критерії діагностики бактеріального менінгіту на початку захворювання (Манеров Ф.К.,1992), також не розроблені чіткі критерії ранньої диференціальної діагностики бактеріального і вірусного менінгітів у новонароджених дітей.

У літературі недостатньо освітлені розділи, що стосуються клініко-морфологічних особливостей вторинних бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей. Так, автори (Зінченко А.П.,1986 Цинзерлинг В.А.,1987 Івановська Т.Є.,1989 Черствий Є.Д.,1991) вважають, що морфологічні зміни в оболонках мозку при різних збудниках бактеріального менінгіту не відрізняються. Мало вивченими залишаються питання використання тестів для визначення ступеня ендогенної інтоксикації, показників активності перекисного окислювання ліпідів, імунологічних показників (Далімов Т.А.,1994 Андрущук А.О.,1999).

Дані щодо застосування антибактеріальних препаратів у якості емпіричної терапії бактеріального менінгіту в новонароджених суперечливі. Так, комітет з інфекційних хвороб Американської Академії педіатрії рекомендує призначати при бактеріальних менінгітах у новонароджених у якості емпіричної терапії цефалоспорини у сполученні з аміноглікозидами або ампіцилін. Навпаки, [Plotkin S.] не рекомендує призначати цефалоспорини III покоління в якості емпіричної терапії менінгіту. При лікуванні бактеріальних менінгітів у новонароджених недостатньо оцінені методи екстракорпоральної детоксикації (Красильніков Д.М., 1989 Межирова Н.М., 1996 Збаражський Ю.В., 1996).

Мало приділено уваги питанню прогнозування закінчень бактеріального менінгіту в новонароджених дітей (Мазуріна Н.А., 1991 Манеров Ф.К., 1992).

Враховуючи викладене вище, слід вважати перспективним більш глибоке вивчення проблеми вторинних бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано в рамках програми науково-дослідницької роботи кафедри факультетської педіатрії Луганського державного медичного університету “Вивчення впливу забруднення атмосферного повітря й інших чинників на здоров’я і захворюваність дітей і підлітків, що мешкають у регіоні Донбасу, розробка заходів щодо зміцнення їх здоров’я (номер держреєстрації 01900538883).

Мета даної роботи - удосконалення ранньої діагностики та лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей.

Для досягнення мети були сформульовані основні задачі :

1. Вивчити клінічні особливості, лабораторні показники і морфологічні зміни в центральній нервовій системі, властиві бактеріальним менінгітам різної етіології у новонароджених дітей.

2. Провести аналіз змін в етіологічній структурі бактеріальних менінгітів у новонароджених за останні 15 років.

3. Оцінити перинатальні фактори ризику розвитку бактеріального менінігіту у новонароджених дітей.

4. Вивчити ефективність терапії хворих на бактеріальний менінгіт новонароджених різноманітними сполученнями антибіотиків у комплексі з засобами детоксикації. Обгрунтувати оптимальний режим лікування.

5. Вивчити параклінічні показники синдрому ендогенної інтоксикації, перекисного окислювання ліпідів і показників імунітету та їх використання в діагностиці і прогнозуванні перебігу бактеріального менінгіту у новонароджених дітей.

6. Розробити прогностичний алгоритм імовірного кінця бактеріального менінгіту у новонародженої дитини.

7. Скласти практичні рекомендації, що містять алгоритм оцінки ризику розвитку бактеріального менінгіту у новонароджених дітей, диференціальної діагностики бактеріального і серозного менінгіту, прогнозування перебігу захворювання, а також рекомендації щодо комплексного лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей.

Об’єкт дослідження: новонароджені діти, хворі на бактеріальний менінгіт.

Предмет дослідження: методи ранньої діагностики і комплексного лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей.

Методи дослідження: бактеріологічні, вірусологічні, серологічні, імунологічні, імуноферментні – для встановлення етіології менінгітів; клінічні і морфологічні – для вивчення особливостей менінігтів різної етіології; клінічні, біохімічні, імунологічні – для визначення стану і зрушень в організмі хворих; статистичні – для встановлення вірогідності отриманих даних, тісноти кореляції між явищами; багатофакторного аналізу за Вальдом для упорядкування діагностичних і прогностичних алгоритмів.

Наукова новизна. Виявлено клінічні і морфологічні особливості бактеріальних менінгітів різної етіології у новонароджених дітей. Вперше розроблені прогностичні програми дозволяють оцінити ризик розвитку бактеріального менінгіту у новонародженої дитини, на самому ранньому етапі хвороби встановити діагноз менінгіту бактеріальної або вірусної природи і визначити імовірний прогноз перебігу захворювання. Удосконалений метод лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей, який полягає в застосуванні цефалоспоринів III-IY покоління в комбінаціїї з аміноглікозидами, а у випадках тяжкого ступеня ендогенної інтоксикації - у сполученні з методами екстракорпоральної детоксикації, значно підвищує ефективність лікування, знижує летальність при даній патології.

Практичне значення отриманих результатів. Використання на практиці метода удосконаленого комплексного лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей цефалоспоринами III-IY покоління в комбінаціїї з аміноглікозидами, а у випадках тяжкого ступеня ендогенної інтоксикації - у сполученні з методами екстракорпоральної детоксикації, дозволяє підвищити ефективність лікування, скоротити термін перебування хворої дитини у стаціонарі на 6-7 днів, зменшити кількість летальних закінчень у 1,5 рази. Використання розроблених прогностичних і діагностичних алгоритмів, програм у табличному варіанті у практичній роботі неонатологічних відділень дозволяє своєчасно оцінити ризик розвитку бактеріального менінгіту у новонародженої дитини, провести диференціальний діагноз і встановити діагноз менінгіту бактеріальної або вірусної етіології, визначити імовірний прогноз перебігу хвороби.

Пропозиції щодо методів ранньої діагностики, прогнозування перебігу захворювання і удосконаленого метода лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей впроваджені в клінічну практику відділень патології новонароджених, II етапу виходжування недоношених новонароджених, дитячого анестезіолого-реанімаційного відділення для новонароджених дітей Луганського клінічного пологового будинку №2, а також у відділеннях дитячої багатопрофільної дитячої лікарні №3 м.Луганська та Лугинської районної дитячої лікарні Житомирської області. Результати дослідження використовуються в педагогічному процесі на кафедрах педіатрії Луганського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Проведено патентний пошук та складено документацію щодо планування дисертації. Проведено обстеження 182 новонароджених. Використовуючи метод послідовної процедури розпізнавання за Вальдом, автором виділено перинатальні фактори ризику розвитку бактеріального менінгіту у новонароджених дітей, вивчено клінічні особливості і вперше відзначено патоморфологічні відмінності уражень оболонок і речовини головного мозку у новонароджених, хворих на бактеріальний менінгіт різної етіології уточнено значення використання ряду клініко-лабораторних критеріїв для оцінки ступеня ендогенної інтоксикації при бактеріальному менінгіті у новонароджених доведено значну ефективність застосування цефалоспоринів III-IY покоління в комбінаціїї з аміноглікозидами, а у випадках тяжкого ступеня ендогенної інтоксикації у сполученні з методами екстракорпоральної детоксикації та антиоксидантними засобами в комплексному лікуванні бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей розроблено діагностичні і прогностичні алгоритми. Автор особисто провела узагальнення, аналіз та математичну обробку матеріалу, підготувала до друку матеріали за темою дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на науково-практичних конференціях “Антибактеріальна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (Київ, 2000 і 2001), засіданнях міського товариства педіатрів і обласної асоціації дитячих лікарів (Луганськ, 1999, 2000, 2001).

Публікації. за темою дисертації опубліковано 11 робіт, з них 7 у профільних виданнях, затверджених ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 141 сторінці машинопису. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, з них 177 вітчизняних і 85 зарубіжних. Робота ілюстрована 29 таблицями, 9 малюнками, 6 фотографіями мікропрепаратів.

OCHОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. В основу роботи покладені результати спостереження за 182 новонародженими, які перебували в 1995-1999 рр. В неонатологічних відділеннях пологового будинку, патології новонароджених, ІІ етапу виходжування недоношених новонароджених, інтенсивної терапії та реанімації новонароджених дитячої клінічної багатопрофільної лікарні №3 та Центру охорони материнства та дитинства м.Луганська. Основну групу складали 99 новонароджених, хворих на бактеріальний менінгіт (табл. 1).

Таблиця 1

Характеристика хворих на бактеріальний менінгіт новонароджених дітей за статтю, терміном виникнення і кінцем захворювання

Термін появи менінгіту |

n |

Хлопчики |

Дівчатка | Кінець захворювання

Сприятливий | Летальний

На 1-7 добу життя | 72 | 54 | 18 | 17 | 55

На 8-21 добу життя | 27 | 21 | 6 | 17 | 10

Всього | 99 | 75

(75,8%) | 24 (24,2%) | 34

(34,3%) | 65

(65,7%)

Контрольну групу склали 83 новонароджених, 50 з яких не мали ознак менінгіту і здорові немовлята (30), з перинатальною патологією (20) та з серозним ентеровірусним менінгітом (33).

Клінічне спостереження складалося з вивчення та аналізу факторів перинатального ризику, встановлення ранніх клінічних симптомів менінгіту, дослідження особливостей клінічного перебігу бактеріальних менінгітів різної етіології.

Обов’язковий обсяг лабораторних досліджень включав клінічний аналіз крові, загальний аналіз сечі, копрограму. Хворим немовлятам з підозрою на менінгіт проводилося біохімічне і бактеріологічне дослідження спинномозкової рідини і крові, а також мікроскопія осаду ліквору.

З метою встановлення антибіотикорезистентності виділених штамів вивчена чутливість до 10 антибіотиків (напівсинтетичних пеніцилінів, аміноглікозидів, цефалоспоринів) методикою розведень у рідкому живильному середовищі (С.М.Навашин, І.П.Фоміна, 1982). Вірусологічне дослідження фекалій, змивів з носоглотки та секційного матеріалу здійснювалося в Луганській обласній вірусологічній лабораторії (завідуюча Кириліна А.І). Патоморфологічне і гістологічне дослідження органів померлих від менінгіту новонароджених здійснювалося в цитологічній лабораторії (завідуюча О.Ю.Уманська) Луганського обласного патологоанатомічного відділення. Дослідження імунологічних показників проводили в Луганській міській біохімічній лабораторії. Т-клітинну ланку імунітету вивчали за допомогою методу спонтанного розеткоутворювання з еритроцитами барана (Е-РОК) за методикою Jondal M. і співавт. (1972). Для характеристики гуморальної ланки імунітету визначали кількість В-лімфоцитів методом розеткоутворювання з еритроцитами барана (ЕАС-РОК) за зазначеною вище методикою, а також визначення основних класів імуноглобулінів методом радіальної імунодифузії в агаровому гелі за Mancini (1965). Фагоцитарну спроможність лейкоцитів оцінювали за результатами проби з відновленням нітросинього тетразолія (НСТ- тест) у його спонтанному варіанті за методом Park B.N. та співавт. (1968) у модифікації Маянського А.І.,(1984). Фагоцитарну активність нейтрофілів оцінювали за методикою Є.А.Кост та співавт (1975). Для оцінки поглинальної спроможності лейкоцитів використана одноденна мікробна культура Е.соli М 17.

З метою оцінки синдрому ендогенної інтоксикації, як показника тяжкості перебігу й ефективності лікування гнійних менінгітів у новонароджених, проводили визначення індексу ендогенної інтоксикації (ІЕІ) за методом А.А.Тогайбаєва (1988), рівня середньомолекулярних пептидів (СМП) за методом Н.І.Габріел’яна, В.А.Ліпатової (1984) з визначенням індексу розподілу (ІР) середньомолекулярних пептидів на спектрофотометрі при довжинах хвиль 254 і 280 нм за методом Н.І.Іванова (1987). Паралельно визначали рівень проміжного продукту перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ): гідроперекисів ліпідів (ГП) за методикою Гаврилова В.Б. (1983) і кінцевого метаболіту перекисного окислювання ліпідів - малонового діальдегіду (МДА) за методом М.С.Гончаренко (1985). Для визначення антиоксидантної спроможності еритроцитів визначали перекисний гемоліз еритроцитів за методом Линчевської А. А. (1985). Також для оцінки тяжкості синдрому ендогенної інтоксикації визначали рівень проміжних циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) за методом преципітації в розчині поліетиленгліколю (Петров В.І., 1983). Результати досліджень опрацьовані методом варіаційної статистики на персональному комп’ютері Pentium-ММХ-233 з обчисленням вірогідності даних за Ст’юдентом (t) і Фішером (), а також коефіцієнту кореляції (r). Для упорядкування діагностичних і прогностичних алгоритмів використовували метод неоднорідної послідовної статистичної процедури розпізнавання за Вальдом.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Ретроспективний аналіз результатів бактеріологічних обстежень новонароджених з бактеріальним менінгітом в 1985-1999 рр. дозволив встановити значні зміни етіологічної структури бактеріальних менінгітів. Так, в 1985-1989 рр. грамнегативна і грампозитивна мікрофлора виділялася з спинномозкової рідини хворих майже з однаковою частотою, в 1990-1994 рр. грамнегативна мікрофлора зросла до 73,3%, а в 1995-1999 рр. становила 82,3%.

У 99 новонароджених, хворих на бактеріальний менінгіт, із спинномозкової рідини були виділені такі штами мікроорганізмів: Kl. pneumoniae (21,2%), Enterobacter spp. (19,4%), Ps. aeruginosae (16,9%), Pr. vulgaris et mirabilis (3,2%), E.coli (0,6%), Staph. aureus (14,4%), Staph. epidermidis (21,2%), Cand.albicans (3,1%). У 77 (77,8%) хворих мікрофлора виділена у вигляді монокультури, у 22 (22,2%) – змішана мікрофлора або в динаміці захворювання відбулася зміна збудника. При виділенні від хворого з декількох вогнищ різних штамів мікроорганізмів етіологічна роль відводилась збуднику, який неодноразово виділявся із спинномозкової рідини, крові та органів померлих хворих з початку і в динаміці захворювання. Етіологія менінгіту у 99 новонароджених наведена в табл.2, з якої видно, що грамнегативні бактерії в 1,6 рази частіше, ніж грампозитивні коки, відіграють роль етіологічного фактора при менінгіті у новонароджених дітей, а Enterobacter spp. и Proteus spp. у 1,5 – 2 рази частіше спричиняють летальний кінець захворювання.

Таблиця 2

Етіологічна характеристика бактеріального менінгіту в новонароджених дітей

Збудник | Кількість дітей, хворих на бактеріальний менінгіт | Сприятливий перебіг захворювання | Летальний кінець захворювання

абс. | % | абс. | Абс.

Клебсієла | 21 | 21,2 | 9 | 12

Ентеробактер | 18 | 18,2 | 5 | 13

Синьогнійна паличка | 16 | 16,2 | 5 | 11

Протей | 5 | 5,0 | 1 | 4

Ешеріхія | 1 | 1,0 | - | 1

РАЗОМ | 61 | 61,6 | 20 | 41

Стафілокок | 38 | 38,4 | 14 | 24

УСЬОГО | 99 | 100 | 34 | 65

Вивчена чутливість виділених штамів бактерій до антибіотиків. Виявлено, що найбільшу активність по відношенню до грамнегативної мікрофлори проявили цефуроксим, до якого були чутливими 73,5% штамів Kl.pneumoniae і 64,5% штамів Enterobacter spр., та цефтазидім, до якого проявили чутливість 64,5% Enterobacter sp. і 61,7% Kl.pneumoniae. Серед аміноглікозидів найбільш активним був амікацин, до якого чутливість Kl.pneuPs.aeruginosae та Enterobacter sp. була майже в 2 рази більшою у порівнянні з гентаміцином. По відношенню як до грамнегативних збудників менінгіту, так і до грампозитивних слід зазначити найбільшу активність цефуроксиму та цефтазидіму. Високу антибіотикостійкість проявили штами Proteus sp. (60%) і Ps. аeruginosae (20%). Стійкими до застосованих антибіотиків виявилися також Enterobacter sp. (16,1%), Staphуlococcus sp. (14%) і Kl. pneumoniae (11,7%). Зазначені штами мали маркери стійкості одночасно до 5 і більше антибактеріальних препаратів, що використовуються в акушерських і неонатологічних стаціонарах, що значно ускладнювало лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей.

На підставі метода неоднорідної послідовної процедури розпізнавання за Вальдом нами проаналізовані несприятливі чинники, які могли б вплинути на виникнення бактеріального менінгіту в 99 хворих на менінгіт новонароджених і 50 новонароджених дітей контрольної групи. Ранжировані в порядку інформативності і виражені в балах чинники внесені в прогностичну програму оцінки ризику виникнення бактеріального менінгіту в новонародженої дитини на ранньому етапі захворювання (табл.3). Сума ПК 46 і більше свідчить про високий ризик розвитку бактеріального менінгіту в новонародженої дитини, сума ПК від -14 і більше свідчить про мінімальний ризик розвитку захворювання.

Таблиця 4

Критерії імовірного прогнозу розвитку бактеріального менінгіту в новонароджених дітей

Ознаки | Прогностичний коефіцієнт (ПК)

"так" | "ні"

Асфіксія в пологах | 8 | -4

Безводний проміжок у пологах більше 6 год | 8 | -2

Мертвонародження, аборти в анамнезі матері | 8 | -2

Гнійно-запальні захворювання матері | 7 | -5

Інфекції сечостатевої системи матері | 7 | -4

Внутрішньочерепний крововилив у дитини | 6 | -2

Загроза переривання вагітності | 6 | -2

Акушерські посібники в родах | 4 | -2

Наявність меконію в навколоплідних водах | 4 | -2

Гестози вагітності | 3 | -4

Проф.шкідливості та важкі умови праці матері | 4 | -2

Недоношеність, синдром ЗВУР | 2 | -6

Виявлені клініко-морфологічні особливості вторинних менінгітів різної етіології. Менінгіт, викликаний збудниками кишкової групи – ентеробактер, протей, кишкова паличка, розвивався в основному у дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку, недоношених новонароджених, дітей з вадами розвитку ЦНС (протейний менінгіт у дітей з синдромом Арнольда-Кіарі) і характеризувався вираженим токсикозом та частим розвитком ДВЗ-синдрому. Патоморфологічні особливості - поряд з інфільтрацією м'якої мозкової оболонки нейтрофілами відзначалися множинні крововиливи в речовину головного мозку й інші органи. Менінгіт, обумовлений синьогнійною паличкою і стафілококом, характеризувався наявністю в більшості хворих септичних вогнищ в інших органах, хвилеподібним перебігом, несприятливим кінцем у 69% і 63% випадків відповідно. Патомофологічними особливостями явилося гнійне просочування м'якої мозкової оболонки, абсцеси в речовині мозку, гнійний вентрикуліт, виразково-некротичний ентероколіт більше ніж у половини померлих. Клебсієльозний менінгіт, який розвинувся у дітей з пневмонією, характеризувався безгарячковим гострим перебігом, швидкою санацією спинномозкової рідини при сприятливому перебігу, летальними закінченнями в 57% випадків. Патоморфологічними особливостями явилися помірна інфільтрація м'якої мозкової оболонки нейтрофілами, гнійний вентрикуліт і виразково-некротичний ентероколіт відзначені в третини хворих.

Проведений аналіз клінічних проявів і характеру змін у ЦНС у хворих із внутрішньочерепними крововиливами (ВЧК) виявив, що з 18 дітей у 13 розвинувся бактеріальний менінгіт, у 5 - асептичний травматичний менінгіт. Вивчені клініко-морфологічні особливості бактеріального менінгіту на фоні ВЧК, у переважній більшості випадків (72%) менінгіт був викликаний грамнегативними збудниками. Особливостями бактеріальних менінгітів, збудниками яких явилася змішана бактеріальна флора, були дуже тяжкий перебіг та висока летальність (81,8%).

Нами проаналізовані клініко-лабораторні показники у перші дні хвороби менінгітів бактеріальної природи у 99 новонароджених дітей та ентеровірусної етіології у 33 дітей. Особливості генералізованої форми вірусної інфекції в результаті внутрішньоутробного зараження вірусами ЕСНО-11, ЕСНО- 19, ЕСНО-27 проявлялися у новонароджених дітей ураженням центральної нервової системи, серця та печінки, розвитком синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згор-тання крові та несприятливим кінцем захворювання у більшості дітей. Генералізована ентеровірусна інфекція у новонароджених дітей при вірогідному постнатальному інфікуванні, за нашими даними, в більшості випадків мала сприятливий кінець.

На підставі розподілу частоти і діагностичної значимості окремих ознак нами виділені основні критерії диференціальної діагностики бактеріальних і серозних менінгітів у новонароджених дітей (табл.4). При сумі діагностичних коефіцієнтів (ДК) від 7 до 25 балів діагноз вторинного бактеріального менінгіту підтверджується, при сумі діагностичних коефіцієнтів від -13 і вище можна діагностувати ураження мозку і оболонок ентеровірусної етіології та на ранніх етапах відкоригувати терапію.

Таблиця 4

Критерії диференціальної діагностики менінгітів вірусної і бактеріальної етіології

Ознака | Діагностичний коефіцієнт (ДК)

"так" | "ні"

Патологічні вагітність (гнійно-запальні захворювання) і пологи (безводний проміжок 6 год) | 7 | -6

Локальні форми запальних захворювань у новонароджених (везікулопустульоз, гнійний омфаліт, гнійний конюнктивіт) |

5 |

-4

Вогнища гнійно-септичної інфекції (гнійний трахеобронхіт, пневмонія й ін.) у немовлят | 4 | -6

Наростання в динаміці інтоксикації та гіпотрофії | 3 | -3

Нейтрофіли в СМР 75% | 3 | -2

НСТ спонтанний 20% | 3 | -2

ГРВІ в матері перед пологами | 2 | -5

Білок в ЦСР 1,0 г/л | 2 | -1

У четвертому розділі наведені методи комплексного лікування і обговорюються результати оцінки ефективності антибіотичної терапії бактеріального менінгіту у новонароджених дітей, які одержували полусинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I-II покоління і цефалоспорини III-IY генерації. В усих випадках зазначені вище препарати застосовувалися в сполученні з гентаміцином або амікацином.

Критеріями ефективності лікування були поліпшення стану дітей за клінічними ознаками, термін санації цереброспінальної рідини, нормалізація кількості лейкоцитів і нейтрофілів у периферичній крові, показники ендогенної інтоксикації (табл.5), ПОЛ (табл.6) фагоцитозу, НСТ-тесту, наявність або відсутність повторного виділення збудників із спинномозкової рідини або зміна збудника, а також кількість летальних закінчень у групах дітей, що одержували ці сполучення антибіотиків.

Таблиця 5

Показники синдрому ендогенної інтоксикації у хворих на бактеріальний менінгіт новона-роджених, які одержували полусинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I-II і III-IY генерації (M±m)

Показ-ник ендоген-ної інтокси-кації | Антибіотик

До лікування | На 8-10 день лікування

1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3

Полусин-тетичні пеніци-ліни

n=10 | Цефалос-порини

I-II покоління

n=11 | Цефалос-порини

III-IY покоління

n=13 | Полусин-тетичні пеніци-ліни

n=10 | Цефалос-по-рини

I-II покоління

n=11 | Цефалос-по-рини

III-IY покоління

n=13

СМП280,

Опт.од. | 1,22±0,09 | 1,28±0,04 | 1,21±0,08 | 1,1±0,04 | 0,9±0,04 | 0,7±0,03

Р | Р1-3, 2-3>0,05 | Р1-3, 2-3<0,05

СМП254,

Опт.од. | 1,11±0,3 | 1,0±0,05 | 0,71±0,03 | 0,7±0,03 | 0,71±0,03 | 0,6±0,05

Р | Р1-3, 2-3>0,05 | Р1-3, 2-3<0,05

ІЕІ,% | 68,2±3,1 | 67,1±2,9 | 65,0±3,0 | 42,1±2,1 | 39,9±2,4 | 31,0±2,01

Р | Р1-3, 2-3>0,05 | Р1-3, 2-3<0,05

У комплексній терапії цефалоспорини III-IY покоління виявилися більш ефективними у порівнянні з полусинтетичними пеніцилінами або цефалоспоринами I-II покоління, що висловилося в ранній, на 2-4 дні, нормалізації температури тіла, показників спинномозкової рідини: цитозу, білка, цукру, показників периферичної крові: відносної кількості лейкоцитів, нейтрофілів, ранньому зникненні судомів та шкірної гиперестезії.

Достовірна нормалізація показників фагоцитозу нейтрофілів при використанні цефалоспоринів III-IY покоління в комбінації з аміноглікозидами II генерації у сполученні з антиоксидантними препаратами наступала у середньому на 3-5 днів раніше, ніж при лікуванні полусинтетичними пеніцилінами або цефалоспоринами I-II покоління.

Повторне виділення збудників із спинномозкової рідини у ході комплексної терапії спостерігалося в третини хворих, що одержували в якості основного антибіотика ампіцилін. У дітей, які одержували цефалоспорини I-II і III-IY покоління повторного виділення не спостерігалося. Середнє перебування в стаціонарі хворих, які одержували цефалоспорини III-IY генерації, скорочувалося на 3-5 днів у порівнянні з хворими, які лікувались ампіциліном і цефалоспоринами I-II покоління. З 25 новонароджених, що одержували цефалоспорини III-IY покоління, летальний кінець захворювання настав у 12 випадках (48,0±3,2%), із 34 дітей, які одержували цефалоспорини I-II покоління, померло 23 дитини (67,0±4,0%), у 30 (75,0±2,1%) новонароджених настав летальний кінець із 40 дітей, що одержували полусинтетичні пеніциліни, що ще раз доводить з позицій доказової медицини перевагу цефалоспоринів у порівнянні з пеніцилінами щодо лікування новонароджених з бактеріальними менінгітами.

Таблиця 6

Показники ПОЛ у хворих на бактеріальний менінгіт новонароджених, які одержували полусинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I-II або III-IY

покоління (M±m)

Показники

ПОЛ | Антибіотики

До лікування | На 8-10 день лікування

1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3

Полусин-те-тичні пеніцилі-ни

n=10 | Цефалос-по-рини

I-II покоління

n=11 | Цефалос-по-рини

III-IY покоління

n=13 | Полусин-те-тичні пеніцилі-

ни

n=10 | Цефалос-по-рини

I-II покоління

n=11 | Цефалос-по-рини

III-IY покоління

n=13

МДА (мкмоль/л в еритр.) | 20,1±1,4 | 20,4±1,5 | 19,4±0,8 | 17,2±0,9 | 16,1±1,0 | 14,8±0,7

Р | Р1-3, 2-3>0,05 | Р1-3<0,05; р2-3>0,05

ГП (од/мл плазми) | 0,89±0,07 | 0,85±0,04 | 0,84±0,08 | 0,78±0,08 | 0,71±0,04 | 0,6±0,05

Р | Р1-3, 2-3>0,05 | Р1-3<0,05; р2-3>0,05

ПГЕ

(% гемолізу) | 21,9±0,8 | 22,1±0,91 | 20,4±1,1 | 17,1±0,4 | 17,0±0,31 | 16,1±0,4

Р | Р1-3, 2-3>0,05 | Р1-3, 2-3>0,05

У зв'язку з тим, що при бактеріальних менінгітах має місце синдром ендогенної інтоксикації тяжкого ступеня, доцільним з?явилося проведення детоксикаційних засобів лікування даного стану. Нами проведена оцінка методів екстракорпоральної детоксикації: квантових методів (аутогемотрансфузії ультрафіолетово опроміненої крові, внутрішньовенного лазерного опромінення крові), а також гемосорбції і плазмаферезу в 24 новонароджених. Групою порівняння були 20 новонароджених, яким зазначені методи не застосовувалися. Ефективність лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей оцінювалась за вище означеними критеріями. У хворих, в лікуванні яких використовували методи екстракорпоральної детоксикації, зникнення патологічних симптомів з боку нервової і серцево-судинної систем наступало майже в 2 рази швидше, санація цСР наступала на 2 дні раніше, терміни нормалізації відносних показників лейкоцитів і нейтрофілів периферичної крові скорочувалися в 1,5 рази, показники СМП280 знижувалися швидше в 2 рази, СМП254 у 1,6 рази, фагоцитарна активність лейкоцитів підвищувалася в 1,6 рази, фагоцитарне число в 1,4 рази, активність НСТ-тесту знижувалася в 1,4 рази у порівнянні з хворими, яким у комплексній терапії екстракорпоральні методи не застосовувалися. Також відзначено, що в групі дітей, котрим додатково до основного лікування застосовувалися методи екстракорпоральної детоксикації, спостерігалося скорочення часу перебування в стаціонарі в 1,7 рази.

На основі оцінки ознак бактеріального менінгіту складено алгоритм прогнозування імовірного кінця бактеріального менінгіту у новонародженої дитини на ранніх термінах захворювання (табл.7). При умові підсумовування ПК складе 24 і менше, перебіг менінгіту очікується сприятливим, при сумі 70 балів і більше імовірний летальний кінець менінгіту.

Таблиця 7

Критерії імовірності прогнозу кінця бактеріального менінгіту у новонародженої дитини

Фактори | Прогностичний коефіцієнт (ПК)

"так" | "ні"

Недоношеність, синдром ЗВУР | 12 | -2

Тромбоцитопенія | 12 | -2

Лейкопенія | 12 | -2

Внутрішньочерепний крововилив | 11 | -4

Коматозний стан на початку захворювання | 11 | -4

Наявність гнійно-запальних захворювань у новонародженого до початку менінгіту | 10 | -3

Токсикоз 3 діб | 10 | -6

Білково-клітинна дисоціація в СМР | 9 | -3

Підвищення ІЕІ 75% | 7 | -5

Тривале випинання великого тім'ячка | 6 | -3

Судоми | 6 | -3

Вміст цукру в СМР 2,4 ммоль/л | 6 | -4

Асфіксія під час пологів | 6 | -2

Білок СМР 3 г/л | 6 | -4

Початок хвороби в ранньому неонатальному періоді | 5 | -3

ВИСНОВКИ

1. Виявлено клініко-морфологічні особливості бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей. Менінгіт, викликаний збудниками кишкової групи – ентеробактер, протей, кишкова паличка, розвивався в основному у недоношених дітей, немовлят з вадами розвитку ЦНС і характеризувався вираженою інтоксикацією, ДВЗ-синдромом. Патоморфологічні особливості - поряд з рясною інфільтрацією м'якої мозкової оболонки нейтрофілами, - множинні крововиливи в речовину мозку й інші органи (ДВЗ-синдром).

Клебсієльозний менінгіт у новонароджених характеризувався безгарячковим гострим перебігом, швидкою санацією спинномозкової рідини у дітей з сприятливим кінцем захворювання. Летальний кінець менінгіту відзначено в 57,1% випадків. Патоморфологічні особливості - помірна інфільтрація м'якої мозкової оболонки нейтрофілами, гнійний вентрикуліт у 48,3% та виразково-некротичний ентероколіт у 58,3% випадків.

Менінгіт, обумовлений Ps.aeruginosae та Staphуlococcus spp., характеризувався в більшості хворих хвилеподібним перебігом та несприятливим кінцем захворювання у 68,8% та 63,2% випадків відповідно. Патоморфологічні особливості - гнійне просочування м'якої мозкової оболонки, абсцеси в речовині мозку, гнійний вентрикуліт в 54,2% та 58,6% випадків, виразково-некротичний ентероколіт також у 54,2% та 58,6% випадків відповідно.

2. Тяжкий перебіг бактеріального менінгіту, у більшості випадків із летальним кінцем, спостерігався в новонароджених з внутрішньочерепними крововиливами і вродженими вадами розвитку ЦНС. У дітей з асептичним менінгітом на фоні внутрішньочерепної пологової травми перебіг хвороби був сприятливим.

3. Найбільш вагомими чинниками, що сприяють розвитку бактеріального менінгіту в новонароджених дітей, з боку матері виявилися безводний проміжок у пологах більше 6 год, аборти, ендометрит в анамнезі, загроза переривання вагітності, професійні шкідливості, гестози вагітності, з боку дитини - внутрішньоутробна гіпоксія й асфіксія, внутрішньочерепний крововилив, недоношеність і синдром затримки внутрішньоутробного розвитку.

4. В звязку з наявністю загальних симптомів ураження ЦНС при менінгітах бактеріальної та вірусної етіології в перші дні хвороби з метою уникнення утруднень в диференціюванні цих захворювань у новонароджених нами розроблена диференціально-діагностична програма.

5. У лікуванні бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей найбільше виражений терапевтичний ефект спостерігався при використанні цефалоспоринів III-IY покоління разом з аміноглікозидами II генерації у сполученні з методами екстракорпоральної детоксикації та використанням антиоксидантних засобів. Перевага цефалоспоринів III-IY покоління перед полусинтетичними пеніцилінами і цефалоспоринами I-II генерації виявлялася в скороченні тривалості менінгеального синдрому на 1-3 дні, нормалізації показників спинномозкової рідини на 1-3 дні, скороченні термінів перебування хворих у стаціонарі на 6-7 днів, зниженні летального кінця менінгіту в 1,5 рази.

6. Для оцінки тяжкості хвороби та ефективності лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей у діагностичному процесі використовували показники ендогенної інтоксикації, активності перекисного окислювання ліпідів і показники імунітету: фагоцитоз нейтрофілів, фагоцитарне число, НСТ-тест. Нормалізація цих показників при використанні цефалоспоринів III-IY покоління в комбінації з аміноглікозидами II покоління, методами екстракорпоральної детоксикації в сполученні з антиоксидантними засобами наставала на 3-5 днів раніше, ніж при лікуванні полусинтетичними пеніцилінами або цефалоспоринами I-II покоління у сполученні з аміноглікозидами I-II генерації.

7. За останні 15 років відзначено неухильний процес зміни збудників бактеріального менінгіту в новонароджених дітей: у 1985-1989 рр. грампозитивні та грамнегативні культури мікроорганізмів виділялися з спинномозкової рідини однаково часто, у 1990-1994 рр. кількість грамнегативних збудників зросла у 1,5 рази, у 1995-1999 рр. грамнегативну мікрофлору виділено у 82% хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. До комплексної терапії бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей необхідно включати цефалоспорини III-IY покоління в сполученні з аміноглікозидами II генерації, методами екстракорпоральної детоксикації та антиоксидантними засобами, що дозволяє підвищити ефективність лікування, скоротити терміни перебування хворого в стаціонарі на 6-7 днів, зменшити кількість летальних закінчень у 1,5 рази.

2. Для оцінки ступеня ризику розвитку бактеріального менінгіту в новонародженої дитини доцільно використовувати запропоновану прогностичну програму в табличному варіанті, у якій відображені чинники ризику з боку матері і дитини, виражені в балах.

3. У зв'язку з наявністю загальних симптомів ураження ЦНС у новонароджених із бактеріальним і вірусним менінгітом, варто використовувати запропоновану диференціально-діагностичну таблицю, що дасть можливість своєчасно розпізнати природу захворювання і призначити відповідну етіотропну терапію.

4. Розроблений прогностичний алгоритм, складений на підставі оцінки симптомів бактеріального менінгіту, дозволяє практичному лікареві скласти імовірний прогноз перебігу хвороби і провести коригуючу терапію на ранньому етапі захворювання.

Список надрукованих наукових праць за темою дисертації

1. Клинико-эпидемиологическая характеристика внутриутробных поражений головного мозга у новорожденных детей // Ювілейний збірник тез молодих вчених та спеціалістів.-Луганськ.-1996.-С.52-54.

2. Клинико-морфологическая характеристика гнойно-воспалительных поражений центральной нервной системы у новорожденных детей // Актуальные вопросы охраны здоровья детей и подростков Донбасса.-Вып.1.-Луганск.-1996.-С.58-60.

3. Гнійні менінгіти у новонароджених дітей // Актуальні питання охорони здоровя дітей та підлітків Донбасу.-Вип.2.-Луганськ.-1997.-С.62-63.

4. Особенности менингита клебсиеллезной этиологии у новорожденных детей // Актуальні питання охорони здоровя дітей та підлітків Донбасу.- Вип.5.-Луганськ.-1999.-С.51-54.

5. Клинические особенности и иммунные сдвиги при гнойном менингите у новорожденных детей // Український медичний альманах.-2000.-№4.-С.182-183.

6. Клініко-анатомічна характеристика менінгіту та менінгоенцефаліту у немовлят першого місяця життя з вродженим токсоплазмозом // Український медичний альманах.-2000.-№2.-С.150-152.

7. Прогнозирование риска возникновения бактериального менингита у новорожденных детей // Український медичний альманах.-2000.-№5.-С.148-150.

8. Критерии прогноза исходов бактериального менингита у новорожденного ребенка // Український медичний альманах.-2000.-№7.-С.138-140.

9. Індекс ендогенної інтоксикації як показник ефективності лікування менінгіту у новонароджених дітей / Тези до науково-практичної конференції "Антибактеріальна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії" , яка відбулася 18-19 квітня 2000 року у м. Києві // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№3.-С.53-54.

10.Використання НСТ-тесту для діагностики та оцінки ефективності лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей / Тези до науково-практичної конференції "Антибактеріальна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії", яка відбулася 17-18 квітня 2001 року у м. Києві // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2001.

11.Ушкодження мозкових оболонок і речовини головного мозку запального характеру у новонароджених дітей з внутрішньочерепною пологовою травмою // Перинатологія та педіатрія.-2001.-№1.-С.46-48.

АНОТАЦІЯ

Осипова Т.Ф. Клінічна і морфологічна характеристика, діагностика та лікування бактеріальних менінгітів у новонароджних дітей. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю – 14.01.10 – педіатрія. Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2001.

Дисертація присвячена проблемам ранньої діагностики та лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей. Виявлено найбільш вагомі чинники, що сприяють виникненню бактеріального менінгіту в новонароджених дітей. У роботі викладені клінічні та морфологічні особливості батеріальних менінгітів різної етіології у новонароджених дітей, наведені імунологічні показники, а також результати дослідження рівня ендогенної інтоксикації даного контингенту дітей. У новонароджених з внутрішньочерепними крововиливами і вродженими вадами розвитку ЦНС спостерігався тяжкий перебіг бактеріального менінгіту переважно з летальним кінцем. Розроблено програму диференційної діагоностики бактеріальних та вірусних менінгітів. Виявлено, що за останні 5 років в якості збудників бактеріального менінгіту у новонароджених дітей у 82% випадків виділено грамнегативну мікрофлору. Запропоновано для лікування бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей використовувати цефалоспорини III-IY покоління разом з аміноглікозидами II генерації. У звязку з тим, що при бактеріальних менінгітах у новонароджених з сепсисом спостерігається тяжкий синдром ендогенної інтоксикації , поряд з антибактеріальною терапією доцільно використовувати методи екстракорпоральної детоксикації. Застосування вказаних вище методів у комплексному лікуванні бактеріальних менінгітів у новонароджених дітей сприяло ранньому зникненню симптомів менінгіту, скороченню термінів перебування хворих у стаціонарі на 6-7 днів, зниженні кількості летальних закінчень менінгіту в 1,5 рази. Розроблено прогностичний алгоритм імовірного прогноза кінця бактеріального менінгіту у новонароджених дітей.

Ключові слова: новонароджені, бактеріальний менінгіт, клініка, морфологія, рання діагностика, лікування, прогнозування.

АННОТАЦия

Осипова Т.Ф. Клиническая и морфологическая характеристика, диагностика и лечение бактериальных менингитов у новорожденных детей. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности – 14.01.10 – педиатрия. Национальний медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 2001.

Диссертация посвящена вопросам клиники, морфологии, проблемам ранней диагностики и лечения бактериальных менингитов у новорожденных детей.

Выявлены клинико-морфологические особенности бактериальных менингитов у новорожденных детей. Менингит, вызванный возбудителями кишечной группы: энтеробактером, протеем, кишечной палочкой, характеризовался выраженной интоксикацией, ДВС-синдромом. Патоморфологические особенности - обильная инфильтрация мягкой мозговой оболочки нейтрофилами и множественные кровоизлияния в вещество мозга.

Клебсиеллезный менингит характеризовался безлихорадочным острым течением, быстрой санацией спинномозговой жидкости у детей з благоприятным исходом заболевания. Летальный исход менингита отмечен в 57,1% случаев. Патоморфологические особенности - умеренная инфильтрация мягкой мозговой оболочки нейтрофилами, гнойный вентрикулит в 48,3% случаев.

Менингит, обусловленный Ps.aeruginosae и Staphуlococcus spp., характеризовался у большинства больных волнообразным течением и неблагоприятным исходом заболевания в 68,8% и 63,2% случаев соответственно. Патоморфологические особенности - гнойное пропитывание мягкой мозговой оболочки, абсцессы в веществе мозга, гнойный вентрикулит.

У новорожденных с внутричерепными кровоизлияниями и врожденными пороками развития ЦНС наблюдалось тяжелое течение бактериального менингита, в большинстве случаев с летальным исходом.

Выявлены наиболее весомые факторы, которые способствуют возникновению бактериального менингита у новорожденных детей. Разработана программа дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных менингитов у новорожденных детей.

В связи с тем, что за последние 5 лет в качестве возбудителей бактериального менингита у новорожденных детей в 82% случаев выделена грамотрицательная микрофлора, поэтому для лечения бактериальных менингитов у новорожденных целесообразно использовать цефалоспорины III-IY поколения в сочетании с аминогликозидами II генерации. Доказано, что при бактериальных менингитах у новорожденных с сепсисом наблюдается синдром

эндогенной интоксикации, причем с позиций доказательной медицины установлено, что при бактериальных менингитах практически у всех новорожденных с сепсисом наблюдается синдром эндогенной интоксикации тяжелой степени, уменьшение тяжести которого наблюдается от применения методов экстракорпоральной детоксикации. Преимущество цефалоспоринов III-IY поколения перед полусинтетическими пеницилинами и цефалоспоринами I-II генерации выражалось в сокращении длительности менингеального синдрома на 1-3 дня, нормализации показателей спинномозговой жидкости: цитоза, белка, сахара на 1-3 дня, ранней на 2-4 дня нормализации температуры тела, показателей периферической крови, сокращении сроков пребывания больных в стационаре на 6-7 дней, снижении летального исхода менингита в 1,5 раза.

Для оценки тяжести болезни и эффективности лечения бактериальных менингитов у новорожденных детей в диагностическом процессе использовали показатели эндогенной интоксикации: среднемолекулярные пептиды (СМП), индекс распределения среднемолекулярных пептидов (ИР СМП), индекс эндогенной интоксикации (ИЭИ), показатели активности перекисного окисления липидов: малоновый диальдегид (МДА), гидроперекиси (ГП), перекисный гемолиз эритроцитов (ПГЭ) и показатели иммунитета: фагоцитоз нейтрофилов (ФН), фагоцитарное число (ФЧ), нитросиний тетразолий тест (НСТ). Нормализация этих показателей при использовании цефалоспоринов III-IY поколения в комбинации с аминогликозидами II поколения и