Академія медичних наук України

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського

ОНИЩЕНКО ТЕТЯНА СТАНІСЛАВІВНА

УДК 612.233-007.271-036.12-085.234-02 : 616.1]-072.8

ВПЛИВ ТРИВАЛОЇ БРОНХОЛІТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ

НА СТАН СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ

У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ОБСТРУКТИВНИЙ БРОНХІТ

14.01.27 – пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Перцева Тетяна Олексіївна, завідувач кафедри факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дзюблик Олександр Ярославович, завідувач відділенням технологій лікування неспецифічних захворювань легень Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України;

доктор медичних наук, професор Петренко Василь Іванович, завідувач кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України.

Провідна установа: Кримський республіканський НДІ фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сєченова МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться 24.02.2003 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України (03680, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського (м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

Автореферат розісланий 23.01.2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У сучасній медицині проблема хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ), основною нозологічною одиницею яких є хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ), залишається в ряду найбільш актуальних у зв'язку з ростом захворюваності, тяжкістю ускладнень, а також тенденцією до підвищення смертності і стійкої втрати працездатності (Фещенко Ю.І., 1997; 2002). В останнє десятиліття в різних країнах світу частота ХОЗЛ сягає від 10 до 40 % (Овчаренко С.И., 1997). В Україні, за даними офіційної статистики, поширеність хронічного бронхіту становить, у середньому, 2,72 %. Проте, на думку спеціалістів, бронхо-легеневі захворювання зустрічаються набагато частіше; близько 6,5 млн. (13 %) громадян України хворіють на ХОБ або бронхіальну астму (Фещенко Ю.І., 1997; 2001). Опубліковані в 1997 році результати мультицентрового дослідження, проведеного в Європі, показали, що головними причинами смерті пацієнтів з ХОЗЛ є дихальна недостатність (38 %), легеневе серце (13 %), легеневі інфекції (11 %), емболії легеневої артерії (10 %), аритмії (8 %) та ін. (Zielinski, 1997).

Сучасні уявлення про сутність ХОБ декларують бронхіальну обструкцію головним і універсальним чинником усіх патологічних змін, що розвиваються при прогресуванні захворювання і призводять до хронічної дихальної недостатності (ДН) (Путов Н.В., 1989; Фещенко Ю.І., 2002; Чучалин А.Г., 1997; 1999; van Herwaarden C.L.A., 1996). Тому основне місце в медикаментозному лікуванні ХОБ займають бронхорозширюючі препарати, котрі є засобами базисної терапії (Фещенко Ю.І., 1998; 2002; van Herwaarden C.L.A., 1996; Gross N.J., 1990; Siafakas N.M., 1995).

Серцево-судинні ефекти b2-агоністів, теофілінів, антихолінергічних препаратів при короткочасному використанні достатньо добре вивчені та широко представлені в науковій літературі (Anderson W.M., 1986; Bittar G., 1991; Wong C.S., 1990; Crane J., 1989; Saito S., 1999; Chapman K.R., 1985). У той же час вплив тривалої бронхолітичної терапії на стан серцево-судинної системи практично не вивчений. Все вищезазначене свідчить про актуальність проведення досліджень з цієї проблеми.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана на кафедрі факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії як фрагмент планової науково-дослідної роботи на тему: “Вивчення особливостей перебігу захворювань бронхо-легеневої системи (хронічний бронхіт, бронхіальна астма, пневмонія) у віковому аспекті і розробка схем комплексної профілактики і лікування” (№ держреєстрації 0119U002120, шифр ІН.09.99).

Мета дослідження – підвищення ефективності і безпечності лікування хронічного обструктивного бронхіту шляхом розробки рекомендацій щодо проведення тривалої бронхолітичної терапії хворим на хронічний обструктивний бронхіт з урахуванням особливостей впливу бронхолітичних препаратів з різним механізмом дії на стан серцево-судинної системи.

Задачі дослідження:

· вивчити стан серцево-судинної системи у хворих на ХОБ за допомогою ехокардіографічного дослідження, добового моніторування електрокардіограми та артеріального тиску;

· встановити взаємозв'язки між показниками функції зовнішнього дихання, ступенем гіпоксемії та параметрами серцево-судинної системи у хворих на ХОБ;

· вивчити ефективність тривалої бронхолітичної терапії у хворих на ХОБ;

· визначити частоту та характер змін серцево-судинної системи на фоні тривалої бронхолітичної терапії препаратами з різним механізмом дії;

· розробити рекомендації щодо проведення і раціонального контролю ефективності й безпечності тривалої бронхолітичної терапії у хворих на ХОБ з урахуванням особливостей впливу бронхолітичних препаратів на стан серцево-судинної системи.

Об'єкт дослідження. Хронічний обструктивний бронхіт.

Предмет дослідження. Вплив тривалої бронхолітичної терапії препаратами з різним механізмом дії на функцію зовнішнього дихання та стан серцево-судинної системи у хворих на хронічний обструктивний бронхіт.

Методи дослідження. У роботі були використані спірометрія, пульсоксиметрія, тест 6-хвилинної ходьби, ехокардіографія, доплерехокардіографія, добове моніторування електрокардіограми (ЕКГ) та артеріального тиску (АТ) за Холтером, методика визначення концентрації еуфіліну в сироватці крові методом високоефективної рідинної хроматографії.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена комплексна оцінка стану серцево-судинної системи у хворих на ХОБ із використанням ехокардіографічного дослідження, добового моніторування ЕКГ та АТ за Холтером. Встановлено взаємозв'язок порушення функції зовнішнього дихання і серцево-судинної системи при ХОБ.

Доведено ефективність тривалої бронхолітичної терапії у хворих на ХОБ методом оцінки динаміки змін показників функції зовнішнього дихання та толерантності до фізичного навантаження.

Вперше вивчений вплив тривалої терапії b2-агоністом, антихолінергічним препаратом, пролонгованим препаратом теофіліну та комбінацією цих бронхолітичних засобів на стан серцево-судинної системи за показниками ехокардіографічного дослідження, добового моніторування ЕКГ та АТ.

Розроблено спосіб визначення вмісту еуфіліну шляхом рідинної хроматографії та спосіб визначення концентрації еуфіліну в сироватці крові.

Практичне значення одержаних результатів. У результаті проведеного дослідження у хворих на ХОБ виявлено опосередкований позитивний вплив тривалої бронхолітичної терапії на стан серцево-судинної системи, що характеризується зменшенням виразності змін, викликаних підвищенням тиску в легеневій артерії. Регулярне використання бронхолітичних препаратів протягом тривалого періоду дозволяє підвищити ефективність лікування хворих на ХОБ і знизити ризик розвитку серцево-судинних змін, зумовлених наявністю хронічної бронхіальної обструкції і гіпоксемії.

Виявлено ряд несприятливих серцево-судинних ефектів при тривалому застосуванні b2-агоністу, пролонгованого препарату теофіліну, комбінації бронхолітичних препаратів, врахування яких у практичній роботі зумовлює вибір оптимальних засобів лікування і контролю безпечності проведеної терапії, що, зрештою, призводить до підвищення ефективності лікування хворих на ХОБ.

Впровадження у практику розробленого способу визначення концентрації еуфіліну в сироватці крові дозволяє забезпечити контроль призначення адекватної дози препаратів теофіліну, що є важливою умовою їхнього безпечного застосування й ефективного лікування хворих на ХОБ.

Результати дослідження впроваджені у практику роботи терапевтичних відділень міських клінічних лікарень № 6 та № 9 м. Дніпропетровська, а також пульмонологічного відділення обласної клінічної лікарні ім. І.І.Мечникова. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі кафедри госпітальної терапії № 1 та кафедри факультетської терапії Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провела аналіз науково-патентної інформації з обраної тематики, розробила програму дослідження, визначила мету, задачі, методики дослідження, провела набір та обстеження хворих. Розшифровка даних функціональних методів дослідження, статистична обробка результатів проведені автором самостійно. Дисертант написала огляд літератури, провела аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформулювала висновки, розробила практичні рекомендації, оформила дисертаційну роботу й автореферат, підготувала ряд доповідей для наукових конференцій, наукові публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на конференціях студентів та молодих вчених Дніпропетровської державної медичної академії (м. Дніпропетровськ, 2000 р., 2001 р.); VІ Російському Національному конгресі "Человек и лекарство" (м. Москва, 1999 р.); II Національному з'їзді фармакологів України (м. Дніпропетровськ, 2001 р.); 11 Національному конгресі з хвороб органів дихання (м. Москва, 2001 р.); 11 конгресі Європейського респіраторного товариства (м. Берлін, 2001 р.); засіданнях кафедри факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії (2001р., 2002 р.), об'єднаному засіданні кафедр факультетської терапії та ендокринології і госпітальної терапії №1 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (2002 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових робіт, з яких 5 статей у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 7 публікацій у вигляді тез доповідей на конференціях. Отримано 2 патенти.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 126 сторінках, містить 25 таблиць і 2 рисунки. Складається із вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали і методи дослідження", трьох розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який налічує 244 джерела, у тому числі 20 вітчизняних і 224 закордонних.

Основний ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. У дослідження було включено 98 хворих на ХОБ у віці від 28 до 74 років (середній вік - (54,85 ± 1,09) роки), з тривалістю захворювання від 3 до 30 років (у середньому - (12,73 ± 0,65) років), серед них 32 (32,65 %) жінки і 66 (67,35 %) чоловіків.

Нами використані такі критерії включення хворих у дослідження: 1) наявність анамнестичних і клінічних ознак ХОБ будь-якої стадії; 2) вихідне значення ОФВ1 менше 80 % від належного; 3) зворотність бронхіальної обструкції - підвищення об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) менше, ніж на 15 % в фармакологічній пробі з b2-агоністом короткої дії; 4) відсутність регулярного прийому бронхолітичних препаратів протягом 2 тижнів до включення в дослідження. Критеріями виключення були: 1) відмова хворого брати участь у дослідженні; 2) наявність анамнестичних, клінічних, електрокардіографічних ознак ішемічної хвороби серця, гіпертонічної хвороби, пороків серця, кардіоміопатії; 3) наявність ознак хронічного легеневого серця в стадії декомпенсації, недостатності кровообігу стадії II-Б, III; 4) непереносимість інгаляційних бронхолітичних препаратів з різних причин; 5) необхідність прийому глюкокортикостероїдної терапії.

Діагностика та лікування хворих на ХОБ проводилися згідно з наказом № 311 МОЗ України від 30.12.1999 р.

Серед 98 хворих на ХОБ 1 стадія захворювання була діагностована у 22 (22,45 %) пацієнтів (середній вік - (52,00 ± 2,85) роки, середня тривалість захворювання - (7,44 ± 0,96) роки); 2 стадія – у 40 (40,82 %) хворих (середній вік - (52,53 ± 1,36) роки, середня тривалість захворювання - (11,43 ± 0,78) років); 3 стадія – 36 (36,73 %) хворих (середній вік - (59,11 ± 1,52) років, середня тривалість захворювання - (17,43 ± 0,91) років).

Рандомізованим хворим на ХОБ легкої та середньої важкості перебігу призначали монотерапію антихолінергічним препаратом, b2-агоністом або теофіліном пролонгованої дії; хворим на ХОБ середнього та тяжкого перебігу призначали комбіновану бронхолітичну терапію. Таким чином, усі хворі на ХОБ були розподілені на сім клінічних груп:

1-а група, (ІБ) – 15 пацієнтів, які приймали інгаляції антихолінергічного препарату іпратропіума броміду (ІБ, 0,021 мг в одній інгаляційній дозі) по 0,042 мг 3 рази на добу;

2-а група, (С) – 13 хворих, які приймали b2-агоніст короткої дії сальбутамола сульфат (С, 100 мкг в одній інгаляційній дозі) по 200 мкг 3 рази на добу;

3-я група, (Т) – 13 хворих, які приймали препарат групи метилксантинів пролонгованої дії - теопек (Т) по 300 мг 2 рази на добу;

4-а група, (ІБ+Ф) – 17 пацієнтів, які використовували як тривалу бронхолітичну терапію комбінований препарат, що містить в одній інгаляційній дозі 21 мкг ІБ і 50 мкг фенотерола гідроброміду (Ф), по 0,042 мг ІБ та 100 мкг Ф 3 рази на добу;

5-а група, (ІБ+С) – 16 хворих, які приймали інгаляції комбінованого бронхолітичного препарату, що містить в одній інгаляційній дозі 0,020 мг ІБ і 120 мкг С, по 0,040 мг ІБ та 240 мкг С 3 рази на добу;

6-а група, (ІБ+Ф+Т) – 12 хворих, які приймали комбіновану терапію, що включала інгаляції комбінованого бронхолітичного препарату по 0,042 мг ІБ та 100 мкг Ф 3 рази на добу, прийом Т по 300 мг 2 рази на добу;

7-а група, (ІБ+С+Т) – 12 хворих, які приймали Т по 300 мг 2 рази на добу та інгаляції комбінованого бронхолітичного препарату, що містить в одній інгаляційній дозі 0,020 мг ІБ і 120 мкг С, по 0,040 мг ІБ та 240 мкг С 3 рази на добу.

Для оцінки ефективності лікування хворих на ХОБ при проведенні спірометрії за допомогою комп'ютерного спіроаналізатора MasterLab фірми “Erich Jaeger” (Німеччина) використовувалися чотири стандартні показники функції зовнішнього дихання (ФЗД) (ОФВ1, форсована життєва ємкість легень (ФЖЄЛ), індекс Тіффно, пікова об'ємна швидкість видиху (ПОШвид), вивчалися сатурація кисню (SaO2) та результати тесту 6-хвилинної ходьби, які проводились до початку та після 6 місяців лікування. По закінченні курсу терапії також оцінювався абсолютний приріст показника ОФВ1, виражений у відсотках до належного (DОФВ1).

З метою вивчення структурно-функціонального стану серця у хворих на ХОБ проводили ехокардіографічне (ЕхоКГ) дослідження в М- і В- режимах, імпульсне доплерівське сканування за допомогою апарата “Ultramark-9” (ALT, США) за стандартною методикою (Бобров В.О., 1997; Зиц С.В., 2000; Шиллер Н., 1993). Оцінювали такі ЕхоКГ параметри: діаметр аорти на рівні клапанів (Ао), передньо-задній розмір лівого передсердя (РЛП), товщину міжшлуночкової перегородки в період діастоли (ТМШПд), товщину міокарда задньої стінки лівого шлуночка в період діастоли (ТМЗСЛШд), кінцево-систолічний розмір правого шлуночка (КСРПШ), фракцію викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), ударний об'єм лівого шлуночка (УОЛШ), ступінь укорочення передньо-заднього розміру ЛШ під час систоли (DSЛШ), ЕТК/АТК, розмір виносного тракту правого шлуночка (ВТПШ), площу правого передсердя в систолу (SППс), площу правого передсердя в діастолу (SППд), площу правого шлуночка в систолу (SПШс), площу правого шлуночка в діастолу (SПШд). З ЕхоКГ-ознак, що вказують на підвищення тиску в системі легеневої артерії, вивчали наступні показники: товщину передньої стінки правого шлуночка (ТПСПШ), кінцево-діастолічний розмір правого шлуночка (КДРПШ), діаметр нижньої порожнистої вени (НПВ), рівень середнього тиску в легеневій артерії (СТЛА), що визначали за методикою А.Kitabatake (1983). Тиск у легеневій артерії (ЛА) вважали підвищеним при рівні СТЛА, що дорівнював або перевищував 20 мм рт. ст.

Добове моніторування АТ (ДМАТ) проводили за допомогою приладу АВРМ-02 фірми “Meditech” (Угорщина) з використанням стандартної манжети нормального розміру. Реєстрація АТ і частоти пульсу здійснювалася у фазі компресії осцилометричним методом. Інтервал між вимірами в денний час становив 30 хвилин, у період нічного відпочинку - 60 хвилин. Після завершення дослідження дані 24-годинного циклу вимірів за допомогою інтерфейсного кабелю переносилися у персональний комп'ютер для наступного аналізу і відображення отриманих результатів на дисплеї монітору у вигляді статистичного звіту. Аналізували такі кількісні показники за весь період моніторування: середні показники систолічного АТ (САТ), діастолічного (ДАТ), пульсового (ПАТ), середнього АТ (СрАТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС); варіабельність САТ (ВСАТ), ДАТ (ВДАТ) і ЧСС (ВЧСС) протягом доби; ступінь нічного зниження АТ (добовий індекс САТ і ДАД – ДІСАТ, ДІДАТ). Проводили порівняльний аналіз добового профілю АТ у групах хворих на ХОБ за весь період моніторування з урахуванням нормальних значень параметрів, наведених у рекомендаціях (Ольбинская Л.И., 1998), а також оцінювали показники ДМАТ у динаміці.

Добове моніторування ЕКГ (ДМЕКГ) проводили за допомогою системи кардіомоніторування "Ритм". Використовували розташування електродів, що забезпечувало реєстрацію ЕКГ у модифікованих грудних відведеннях, близьких до V1-2 і V5-6. Критеріями наявності визначених порушень ритму (ПР) служили класичні ЕКГ-ознаки (Орлов В.Н., 1997). Для оцінки ступеня тяжкості виявлених порушень серцевого ритму використовували шкалу градацій, запропоновану Lown B. і Wolf M. (1977 р.). Проводилася також оцінка процесів реполяризації міокарда, зокрема зміна сегмента ST. Аналіз ЕКГ-змін, зумовлених прийомом бронхолітичних препаратів протягом 6 місяців, проводився з використанням критеріїв, згідно з методикою, запропонованою Ноніковим В.Є. і співавторами (1993 р.): 1) якщо до застосування препарату ПР не визначалося, то враховували виникнення будь-якої ектопічної активності; 2) якщо і до прийому препарату реєструвалися екстрасистоли, то ПР враховувалося в тих випадках, коли після застосування препарату їх кількість збільшувалася на 50 % або з'являвся новий вид аритмії. Результати ДМЕКГ аналізували до початку лікування та через 6 місяців прийому бронхолітичної терапії.

Визначення концентрації еуфіліну в сироватці крові проводили методом високоефективної рідинної хроматографії на приладі "Миллихром-1А" запропонованим нами способом (Спосіб визначення вмісту еуфіліну шляхом рідинної хроматографії: Пат. 45278 А України, МПК G01N30/00, G01N30/02 / О.Л.Дроздов, Т.О.Перцева, В.Г.Варченко, О.К.Вяткін, В.П.Маматов, О.Ю.Красновська, Т.С.Онищенко (Україна), Дніпропетровська державна медична академія (Україна); Дніпропетровський державний центр стандартизації, метрології та сертифікації (Україна); - Заяв. № 2001107279; Заявл. 25.10.01; Опубл. 15.03.02. Бюл. № 3. Спосіб визначення концентрації еуфіліну в сироватці крові : Пат. 45287 А України, МПК G01N30/00, G01N30/02, G01N33/15 / Т.О.Перцева, О.Л.Дроздов, В.Г.Варченко, О.К.Вяткін, В.П.Маматов, О.Ю.Красновська, Т.С.Онищенко (Україна), Дніпропетровська державна медична академія (Україна); Дніпропетровський державний центр стандартизації, метрології та сертифікації (Україна); - Заяв. № 2001117810; Заявл. 15.11.01; Опубл. 15.03.02. Бюл. № 3.).

Статистичне опрацювання матеріалу проводили на персональному комп'ютері за допомогою програми “Microsoft Excel 97” і пакету прикладних програм “Statistica”. Для встановлення наявності або відсутності зв'язку між показниками використовували методи параметричної кореляції Пірсона (r) і визначення коефіцієнта рангової кореляції Спірмена (r). Для з'ясовування значущості коефіцієнтів кореляції застосовували критерій Стьюдента. Значущість впливу бронхолітичної терапії препаратами з різним механізмом дії на стан кардіореспіраторної системи і ступінь артеріальної гіпоксемії визначали за допомогою параметричних (t-критерій Стьюдента) і непараметричних (Т-критерій Уілкоксона) критеріїв для перевірки гіпотези про розбіжності між середніми значеннями у випадку порівняння двох залежних вибірок (Поллард Дж., 1982; Лапач С.Н., 2000; Сергиенко В.И., 2000).

Результати досліджень.

1. Взаємозв'язок функції зовнішнього дихання та стану серцево-судинної системи у хворих на ХОБ.

У результаті проведеного кореляційного аналізу показників ФЗД, SaО2 і ЕхоКГ-параметрів виявлено достовірний зворотний зв'язок між ОФВ1 (r=-0,56, р=0,0004), ПОШвид (r=-0,51, р=0,0006), SaО2 (r=-0,45, р=0,0004) і ТПСПШ; між товщиною МШП у діастолу та ОФВ1 (r=-0,45, р<0,05), SaО2 (r=-0,37, р<0,05); достовірний (р<0,05) кореляційний зв'язок КДРПШ і КСРПШ з ОФВ1 (відповідно r=-0,24 і r=-0,25), з SaО2 (відповідно r=-0,35, r=-0,17); між площею ПШ у систолу й ОФВ1 (r=-0,52, р=0,0002), ПОШвид (r=-0,42, р=0,0008), SaО2 (r=-0,39, р=0,0001), площею ПШ у діастолу й ОФВ1 (r=-0,45, р=0,0001), ПОШвид (r=-0,29, р=0,0048), SaО2 (r=-0,32, р=0,0025); достовірний (р<0,05) кореляційний зв'язок SППс і SППд з ОФВ1 (відповідно r=-0,31, r=-0,29), ПОШвид (відповідно r=-0,26, r=-0,27). Виявлено достовірну зворотнопропорційну залежність між розміром ВТПШ і ОФВ1 (r=-0,35, р=0,0001), ПОШвид (r=-0,29, р=0,0045), SaО2 (r=-0,26, р=0,0108), розміром НПВ і ОФВ1 (r=-0,49), SaО2 (r=-0,48). Встановлено наявність достовірної зворотнопропорційної залежності між ЕТК/АТК і ОФВ1 (r=-0,23, р=0,02). Крім того, помічена залежність діастолічної функції ПШ від його розмірів, про що свідчить достовірний кореляційний зв'язок між ЕТК/АТК і наступними показниками: ТПСПШ (r=-0,20, р=0,046), КДРПШ (r=-0,29, р=0,003), КСРПШ (r=-0,22, р=0,03), SПШс (r=-0,41, р=0,0005), SПШд (r=-0,29, р=0,005).

Встановлено достовірний кореляційний зв'язок СТЛА з показниками ФЗД: ОФВ1 (r=-0,64, р=0,0007), ПОШвид (r=-0,59, р=0,0009), ФЖЄЛ (r=-0,38, р=0,0003), а також із відсотком насичення крові киснем (r=-0,56, р=0,0007). Крім того, були отримані дані про пряму кореляційну залежність між СТЛА і товщиною міокарда ПШ (r=0,36, р=0,0004), КДРПШ (r=0,13, р<0,05), КСРПШ (r=0,58, р<0,05), площею ПШ у систолу (r=0,33, р=0,0014) та діастолу (r=0,22, р=0,033), розміром ВТПШ (r=0,27, р=0,009), розміром НПВ (r=0,39, р<0,05), СТЛА та площею ПП у систолу (r=0,31, р=0,003) і діастолу (r=0,34, р=0,001), що свідчить про залежність виразності змін правих відділів серця від рівня СТЛА у хворих на ХОБ.

Виявлено достовірний кореляційний зв'язок між DSЛШ і ОФВ1 (r=0,21, р=0,034); ФВЛШ і ОФВ1 (r=0,30, р=0,0024), ПОШвид (r=0,26, р=0,0091), ФЖЄЛ (r=0,22, р=0,0273), SaО2 (r=0,25, р=0,0147); УОЛШ і SaО2 (r=0,25, р<0,05); розміром ЛП і ФЖЄЛ (r=0,30, р<0,05). Встановлено достовірну зворотну залежність між рівнем СТЛА і DSЛШ (r=-0,32, р=0,002), ФВЛШ (r=-0,37, р=0,0008); SПШс, SПШд і ФВЛШ (відповідно, r=-0,41, р=0,0003 і r=-0,27, р=0,007), SПШс і DSЛШ (r=-0,30, р=0,0023), що свідчить про погіршення гемодинамічних показників роботи ЛШ в умовах збільшення розмірів ПШ.

Таким чином, наведені дані про взаємозв'язок ЕхоКГ-параметрів і показників ФЗД, SaО2 підтверджують точку зору про залучення в патологічний процес при ХОБ як правих, так і лівих відділів серця і прогресування серцево-судинних змін при прогресуванні захворювання і підвищенні виразності ДН (Александров А.Л., 1990; 1991; Казанбиев Н.К., 1994; Черейская И.К., 1991).

У результаті проведеного кореляційного аналізу показників ФЗД і параметрів ДМАТ виявлено достовірний зворотний кореляційний зв'язок між ОФВ1, SaО2 і середньодобовими значеннями САТ (відповідно rОФВ1=-0,24, р=0,02 і rSaО2=-0,32, р=0,001), варіабельністю САТ (rОФВ1=-0,32 і r SaО2=-0,31, р<0,05), між ПОШвид і САТ (r=-0,22, р=0,03). Це, на наш погляд, може свідчити про те, що підвищення АТ у обстежених хворих на ХОБ носить пульмоногенний характер і є наслідком гіпоксії.

При амбулаторному 24-годинному моніторуванні ЕКГ у хворих на ХОБ найчастіше реєструвалися надшлуночкові ПР (76,53 % випадків), частота суправентрикулярних аритмій малих градацій (69,39 % хворих) переважала над аритміями великих градацій (7,14 %). Шлуночкову екстрасистолічну аритмію виявлено у 50 (51,02 %) хворих: у 35 (35,71 %) випадках у вигляді шлуночкової екстрасистолії (ШЕ) LI і LII класу, відповідно до класифікації B.Lown і M.Wolf, у 15 (15,31 %) - ШЕ LIII і LIV класу. Сполучення суправентрикулярних і шлуночкових ПР спостерігалося у 32 (32,65 %) пацієнтів. Порушення процесів реполяризації у вигляді депресії сегмента ST за косовисхідним типом, що реєструється при ЧСС більш 100 уд./хв., виявлене у 29 (29,59 %) хворих на ХОБ. Всі вищевказані виявлені ЕКГ-зміни були клінічно безсимптомними, не супроводжувалися скаргами пацієнтів.

При проведенні кореляційного аналізу у обстежених хворих виявлена достовірна (р<0,05) зворотна кореляційна залежність між ОФВ1 і частотою виникнення суправентрікулярної екстрасистолії (СЕ) (r=-0,30) і ШЕ (r=-0,47), порушенням процесів реполяризації міокарда (r=-0,26), між ФЖЄЛ і СЕ (r=-0,23). Встановлено достовірний (р<0,05) кореляційний зв'язок між ступенем гіпоксемії та виявленими суправентрикулярними і шлуночковими ПР (відповідно r=-0,25, r=-0,48), а також епізодами депресії сегмента ST (r=-0,40). Крім того, виявлена достовірна (р<0,05) залежність шлуночкової аритмії від товщини передньої стінки правого шлуночка у діастолу (r=0,37), зв'язок між товщиною МШП і частотою виникнення суправентрикулярних ПР (r=0,23). Аналіз даних свідчить про те, що ЕКГ-зміни у хворих на ХОБ залежали від ступеня вираженості артеріальної гіпоксемії і бронхіальної обструкції.

Таким чином, встановлений нами зв'язок між порушеннями функції зовнішнього дихання і показниками серцево-судинної системи свідчить про те, що у хворих на ХОБ серцево-судинні зміни прогресують при підсиленні бронхіальної обструкції та збільшуванні артеріальної гіпоксемії.

2. Вплив тривалої бронхолітичної терапії на показники функції зовнішнього дихання, ступінь насичення артеріальної крові киснем і толерантність до фізичного навантаження у хворих на ХОБ.

У результаті тривалої бронхолітичної терапії ІБ виявлено достовірне (р<0,025) підвищення ОФВ1, відзначена позитивна динаміка ФЖЄЛ і ПОШвид, а також достовірне (р<0,025) підвищення SaO2. DОФВ1, в середньому, у хворих 1-ї групи склав (4,24 ± 1,10) %.

Аналогічна динаміка змін показників ФЗД і SaO2 спостерігалася у хворих 2-ї групи, які приймали С, проте приріст ОФВ1 склав у середньому (1,41 ± 0,48) %.

У хворих 3-ї групи бронхолітична терапія Т протягом 6 місяців не викликала статистично значущої зміни спірометричних показників, але достовірно (р<0,025) збільшила SаО2. DОФВ1 у пацієнтів цієї групи в середньому склав (0,71 ± 0,41) %.

Рис. 1. Приріст ОФВ1 у результаті лікування хворих на ХОБ.

При аналізі динаміки показників ФЗД у хворих на ХОБ 4-ї (ІБ+Ф) і 5-ї (ІБ+С) груп відзначене достовірне (р<0,025) підвищення ОФВ1, ФЖЄЛ, ПОШвид, спостерігалося статистично значуще (р<0,025) збільшення SaO2. Приріст ОФВ1, в середньому, у 4-й і 5-й групах складав (5,41 ± 1,02) % і (5,37 ± 0,92) % відповідно.

У результаті тривалої бронхолітичної терапії у пацієнтів 6-ї (ІБ+Ф+Т) і 7-ї (ІБ+С+Т) груп виявлене достовірне покращання ОФВ1, ФЖЄЛ і ПОШвид, зменшення ступеня гіпоксемії. Приріст ОФВ1 у хворих 6-ї групи в середньому становив (5,62 ± 1,31) %, у осіб 7-ї групи - (5,35 ± 0,93) %.

У хворих на ХОБ усіх груп до кінця періоду спостереження відзначалося достовірне (р<0,05) збільшення дистанції, пройденої в тесті 6-хвилинної ходьби (рис. 2).

Таким чином, тривала монотерапія ІБ, С у пацієнтів з ХОБ 1-ї та 2-ї стадії і комбінована бронхолітична терапія у хворих на ХОБ 2-ї та 3-ї стадії сприяє достовірному зменшенню бронхіальної обструкції, ступеня артеріальної гіпоксемії та підвищенню толерантності до фізичного навантаження. Незважаючи на відсутність значного впливу на показники ФЗД монотерапії пролонгованим препаратом теофіліну при середній концентрації еуфіліну в сироватці крові (3,77 ± 0,35) мг/л, у хворих на ХОБ 1-ї та 2-ї стадії спостерігається достовірне зменшення ступеня гіпоксемії та підвищення толерантності до фізичного навантаження.

Рис. 2. Вплив тривалої бронхолітичної терапії на толерантність до фізичного навантаження у хворих на ХОБ за результатами тесту 6-хвилинної ходьби.

3. Вплив тривалої бронхолітичної терапії препаратами з різним механізмом дії на стан серцево-судинної системи у хворих на ХОБ.

Аналіз динаміки ЕхоКГ-показників у хворих 1-ї групи, які приймали інгаляції ІБ, показав, що в результаті 6 місяців лікування достовірно (р<0,025) зменшилися ТПСПШ, ТМШПд, КДРПШ, КСРПШ, розміри ВТПШ і НПВ, істотно (р<0,025) знизився рівень СТЛА. ЕхоКГ-показники, що характеризують скорочувальну функцію лівого шлуночка (ЛШ), достовірно не змінилися, проте мали тенденцію до підвищення. За даними ДМАТ у хворих 1-ї групи спостерігалася тенденція до зниження САТ і його варіабельності, тенденція до збільшення ДІСАТ, достовірне (р<0,05) збільшення ДІДАТ, середньодобових значень ПАТ, зменшення ДАТ, СрАТ і ЧСС. Порівняння результатів ДМЕКГ, проведеного до і після 6 місяців лікування ІБ, показало, що кількість попередньо зареєстрованих СЕ і ШЕ не тільки не збільшилася, а навіть зменшилася відповідно на 28,48 % і 13,18 %; виникнення нових видів аритмій не відзначалося; достовірно (р<0,05) зменшилася максимальна ЧСС; відзначено зменшення кількості епізодів депресії сегмента ST на 43,33 % у порівнянні з їхньою вихідною кількістю.

У результаті тривалої бронхолітичної терапії С у хворих 2-ї групи такі ЕхоКГ-показники, як ТМЗСЛШд, ТПСПШ, НПВ, площі ПП і ПШ у фази серцевого циклу, істотно не змінилися, проте достовірно (р<0,025) зменшилися КДРПШ, КСРПШ, ВТПШ, знизився СТЛА. У той же час, виявлено достовірне (р<0,05) збільшення DSЛШ, УОЛШ, ФВЛШ. Статистично значущого впливу тривалої терапії С на середньодобові показники 24-годинного моніторування АТ не виявлено. Проте зафіксовано достовірне (р<0,025) збільшення максимального і середньодобового значення ЧСС, її варіабельності у порівнянні з вихідними значеннями. До кінця періоду спостереження у пацієнтів 2-ї групи виявлена тенденція до збільшення числа СЕ і ШЕ відповідно на 35,26 % і 29,03 % від їхньої вихідної кількості; поява у 4 (30,77 %) пацієнтів рідких одиничних монотопних СЕ, у 3 (23,08 %) випадках відмічено появу шлуночкової ектопічної активності у вигляді ШЕ LI класу. ПР високих градацій у результаті прийому С зареєстровано не було.

У хворих 3-ї групи, які приймали пролонгований препарат метилксантину протягом 6 місяців, відбулися наступні гемодинамічні зміни: достовірно (р<0,05) зменшилися ТПСПШ, КДРПШ, КСРПШ, розмір ВТПШ і НПВ, SППд; істотно (р<0,025) знизився СТЛА і нормалізувався у всіх хворих, які мали вихідний підвищений рівень цього показника; статистично значуще (р<0,025) збільшилися показники скорочувальної функції міокарда ЛШ (DSЛШ, УОЛШ, ФВЛШ). При вивченні впливу тривалої терапії Т на системний АТ за допомогою показників ДМАТ після 6 місяців лікування виявлено достовірне (р<0,025) зниження ДАТ і СрАТ, збільшення ВСАТ, ПАТ, ЧСС і ВЧСС, відзначена тенденція до збільшення середньодобового значення САТ, ступеня нічного зниження САТ і ДАТ. Слід зазначити, що за даними СМЕКГ у хворих 3-ї групи спостерігалося статистично значуще (р<0,05) збільшення середнього значення максимальної ЧСС, зареєстрована тенденція до збільшення числа СЕ і ШЕ відповідно на 38,53 % і 35,48 % від вихідної кількості, у 3 (23,08 %) випадках виявлено виникнення одиничних політопних ШЕ. У той же час регулярне використання Т не викликало зміни морфології сегмента ST. Концентрація еуфіліну в сироватці крові у хворих 3-ї групи, в середньому, становила (3,77 ± 0,35) мг/л.

Отримані у хворих 2-ї та 3-ї групи дані свідчать про небезпечність тривалої бронхолітичної монотерапії сальбутамола сульфатом і теопеком, з погляду на серцево-судинну систему, незважаючи на ряд позитивних кардіореспіраторних ефектів. Про це свідчить установлена можливість виникнення ПР, позитивний хронотропний та інотропний ефекти, в умовах яких підвищується потреба міокарда в кисні.

У хворих 4-ї групи, котрі приймали тривалу терапію інгаляційним бронхолітичним препаратом ІБ+Ф, достовірно (р<0,025) зменшилися гіпертрофія міокарда і дилатація порожнини ПШ, розмір ВТПШ і НПВ, площа ПШ у період систоли і діастоли; нормалізувався рівень СТЛА і склав, у середньому, (14,81 ± 0,70) мм рт.ст. Достовірно не змінилися УОЛШ, площі ПП у фази серцевого циклу. У той же час зареєстровано збільшення (р<0,025) ФВЛШ і DSЛШ, що свідчить про покращення скорочувальної функції міокарда ЛШ. Тривала інгаляційна терапія комбінованим препаратом ІБ+Ф сприяла достовірному (р<0,025) зниженню середньодобових значень ДАТ, його варіабельності, СрАТ, ЧСС; збільшенню (р<0,025) ступеня нічного зниження САТ при наміченій тенденції до зменшення середньодобових показників САТ і ВСАТ. За даними ДМАТ, після лікування у 2 (11,76 %) пацієнтів відзначалася нормалізація середньодобового рівня САТ і у 1 (5,88 %) пацієнта - ДАТ при вихідному підвищеному значенні цих показників. У хворих 4-ї групи в кінці періоду спостереження виявлено достовірне (р<0,05) зменшення максимальної ЧСС. Аналіз частоти ПР показав, що кількість СЕ зменшилася на 24,69 %, ШЕ - на 41,22 %. Нові види аритмій та істотний вплив бронхолітичної терапії на процеси реполяризації міокарда при ДМЕКГ не були виявлені.

Щодо хворих 5-ї групи, які приймали інгаляції комбінованого препарату ІБ+С, то після 6 місяців лікування у них спостерігалася приблизно схожа з 4-ю групою динаміка ЕхоКГ-показників, а саме: достовірно (р<0,05) зменшилися ТПСПШ, КДРПШ, розмір ВТПШ і НПВ, SПШд і SППс, рівень СТЛА; збільшився УОЛШ; ФВЛШ і DSЛШ мали тенденцію до збільшення; ТМЗСЛШд, SПШс і SППд достовірно не змінилися. Оцінюючи вплив тривалої терапії комбінованим бронхолітичним препаратом ІБ+С на рівень системного АТ за показниками ДМАТ у пацієнтів 5-ї групи, можна простежити достовірне (р<0,025) зниження середньодобових значень ДАТ, СрАТ, ЧСС і ВЧСС, а також відсутність статистично значущих змін середньодобових показників САТ, ДІСАТ, ВДАТ, ДІДАТ, ПАТ. При аналізі результатів ДМЕКГ після 6 місяців лікування виявлено значне (р<0,05) зменшення максимальної ЧСС, тенденція до зменшення кількості СЕ (на 21,08 % від вихідного числа) і ШЕ (на 25,55 % від вихідної кількості). В кінці періоду спостереження у двох (12,50 %) пацієнтів 5-ї групи була відсутня зареєстрована до початку лікування депресія сегмента ST.

Таким чином, тривала бронхолітична терапія комбінованими інгаляційними препаратами, що містять холінолітик та b2-агоніст, у хворих на ХОБ 4-ї і 5-ї груп опосередковано позитивно впливала на стан серцево-судинної системи, що було зумовлено зменшенням у результаті лікування ступеня бронхіальної обструкції та гіпоксемії. За нашими даними, прийом цих препаратів не спричиняв аритмогенної дії, проте ми не виключаємо можливості провокування ПР у пацієнтів із супутньою кардіальною патологією.

У хворих 6-ї групи проведене дослідження впливу бронхолітичної терапії, що включала прийом пролонгованого препарату метилксантину та інгаляції комбінованого бронхолітичного препарату ІБ+Ф, показало сприяння лікування достовірному (р<0,05) покращенню показників, що вказують на підвищення тиску у ЛА: ТПСПШ, КДРПШ, розмір НПВ, рівень СТЛА, а також SПШс, SПШд. Не дивлячись на те, що ТПСПШ і КДРПШ достовірно зменшилися, проте не нормалізувалися і складали, в середньому, (0,62 ± 0,02) см і (2,51 ± 0,16) см відповідно. Також спостерігалося значне (р<0,025) збільшення показників скорочувальної функції міокарда ЛШ. Динаміка показників ДМАТ характеризувалася достовірним (р<0,05) збільшенням у результаті лікування середньодобових значень варіабельності САТ, ступеня нічного зниження САТ і ДАТ, ПАТ, ЧСС і ВЧСС. Прийом Т та інгаляцій комбінованого препарату ІБ+Ф, за даними ДМЕКГ, спричинив достовірне (р<0,05) збільшення середнього значення максимальної ЧСС; тенденцію до збільшення числа СЕ і ШЕ відповідно на 23,66 % і 36,11 % від вихідної кількості, у одного (8,33 %) пацієнта зареєстровано виникнення СЕ, у двох (16,67 %) – монотопна і політопна ШЕ; зміна стану процесів реполяризації міокарда зареєстрована не була. Концентрація еуфіліну в сироватці крові у хворих 6-ї групи в середньому становила (3,81 ± 0,40) мг/л.

У пацієнтів 7-ї групи, які приймали Т і інгаляції комбінованого бронхолітичного препарату ІБ+С, після 6 місяців лікування спостерігалося достовірне (р<0,05) зменшення наступних ЕхоКГ-показників: ТПСПШ, КДРПШ, КСРПШ, НПВ, ВТПШ, SПШс, SППс, СТЛА. У той же час зберігалася гіпертрофія міокарда та дилатація порожнини ПШ: в середньому ТПСПШ становила (0,63 ± 0,02) см, КДРПШ – (2,53 ± 0,14) см. Показники скорочувальної функції міокарда ЛШ достовірно (р<0,025) збільшилися. За даними 24-годинного моніторування АТ, виявлено достовірне (р<0,05) збільшення в результаті лікування ступеня нічного зниження САТ і ДАТ, середньодобових значень ЧСС і ВЧСС. Дослідження впливу тривалої бронхолітичної терапії у хворих 7-ї групи на процеси збудження міокарда виявило тенденцію до збільшення частоти реєстрації СЕ і ЖЕ (відповідно на 28,29 % і 37,72 % від їхньої вихідної кількості); виникнення політопної ШЕ у 16,67 % пацієнтів, СЕ – у 8,33 %. Концентрація еуфіліну в сироватці крові у хворих 7-ї групи становила, в середньому, (3,96 ± 0,35) мг/л.

Враховуючи результати дослідження у пацієнтів 6-ї та 7-ї групи, можна стверджувати, що тривала бронхолітична терапія пролонгованим препаратом метилксантину та комбінованим інгаляційним препаратом у хворих на ХОБ тяжкого перебігу виявилася ефективною, проте була недостатньою для усунення гіпоксемії, ознак підвищеного тиску у легеневій артерії, у деяких хворих провокувала підвищення ЧСС та виникнення ПР, сприяла підвищенню скорочувальної функції міокарда ЛШ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального завдання сучасної пульмонології - підвищення ефективності і безпечності лікування хронічного обструктивного бронхіту шляхом розробки рекомендацій щодо проведення тривалої бронхолітичної терапії хворим на хронічний обструктивний бронхіт з урахуванням особливостей впливу бронхолітичних препаратів з різним механізмом дії на стан серцево-судинної системи.

1. Сучасні терапевтичні програми щодо лікування хронічного обструктивного бронхіту рекомендують використовувати бронхолітичні препарати як базисну терапію, яка призначається протягом тривалого часу. Ефективність застосування бронхорозширюючих препаратів при усуненні бронхообструктивного синдрому доведена, і встановлений ряд можливих побічних ефектів при короткочасному використанні цих препаратів. Проте безпека тривалої терапії b2-агоністами, антихолінергічними препаратами, метилксантинами практично не вивчена. Все це обумовило необхідність проведення досліджень з питання впливу тривалої бронхолітичної терапії на стан серцево-судинної системи у хворих на хронічний обструктивний бронхіт.

2. У зв'язку з тим, що зміни серцево-судинної системи при хронічному обструктивному бронхіті можуть бути викликані як наявністю самого захворювання, так і бути наслідком прийому лікарських препаратів, дослідження було проведено в двох основних напрямках. Перший включав виявлення взаємозв'язку порушень функції зовнішнього дихання і стану серцево-судинної системи, другий – вивчення впливу тривалої бронхолітичної терапії препаратами з різним механізмом дії на показники кардіореспіраторної системи, отримані за допомогою комп'ютерної спірометрії, ехокардіографії, доплеркардіографії, добового моніторування електрокардіограми та артеріального тиску.

3. Встановлено взаємозв'язок порушення функції зовнішнього дихання і серцево-судинної системи у хворих на хронічний обструктивний бронхіт: погіршення показників, що вказують на підвищення тиску в легеневій артерії, тенденцію до зменшення скорочувальної здатності міокарда лівого шлуночка, збільшення частоти і ступеня тяжкості суправентрикулярних та шлуночкових порушень ритму, тенденцію до підвищення середньодобових показників систолічного артеріального тиску при прогресуванні бронхіальної обструкції.

4. Тривала бронхолітична терапія при хронічному обструктивному бронхіті опосередковано позитивно впливає на показники, що вказують на підвищення тиску в системі легеневої артерії: товщину міокарда передньої стінки правого шлуночка, розмір правого шлуночка в діастолі, діаметр нижньої порожнистої вени, рівень середнього тиску у легеневій артерії.

5. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт 1-ї та 2-ї стадії тривала бронхолітична терапія іпратропіума бромідом сприяє збільшенню ступеня нічного зниження артеріального тиску, зменшенню середньодобових значень діастолічного артеріального тиску та ЧСС, викликає тенденцію до зменшення кількості суправентрикулярних та шлуночкових порушень серцевого ритму.

6. Тривала бронхолітична монотерапія сальбутамола