МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ТЕРНОПІЛЬСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ім. І.Я. Горбачевського

ПОБУЦЬКИЙ ОЛЕГ ОМЕЛЯНОВИЧ

УДК 616.37 – 002 – 08 + 616.015

КОМПЛЕКСНЕ ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ПАНКРЕАТИТ З ВИКОРИСТАННЯМ СИНТЕТИЧНИХ НЕЙРОПЕПТИДІВ

(Клініко – експериментальне дослідження)

14.01.03 – хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Тернопіль – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Шевчук Михайло Григорович,

Івано–Франківська державна медична академія МОЗ України,

завідуючий кафедрою госпітальної хірургії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, Боровий Євген Максимович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського, завідувач кафедри медицини невідкладних станів та діагностики і медичної інформатики МОЗ України.

доктор медичних наук, професор Мамчич Володимир Іванович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри хірургії.

Провідна установа: Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра факультетської хірургії.

Захист відбудеться 28 листопада 2002 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К .601.01 у Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України (46001, м. Тернопіль, майдан Волі, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України (46001, м. Тернопіль, вул. Руська, 12).

Автореферат розісланий 25 жовтня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради К 58.601.01

доктор медичних наук, професор Боднар Я.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострий панкреатит (ГП) в останні роки стає однією з найбільш актуальних і невирішених проблем невідкладної хірургії. Як свідчать джерела літератури, він займає третю сходинку в структурі гострих хірургічних захворювань органів черевної порожнини після гострого апендициту і гострого холециститу (В.Т. Зайцев і співавт. 1991, Artaza Varasa T. at al., 1994). В європейських країнах ГП вважають хворобою цивілізації, його частота станом на 1999 рік складала 10–20 випадків на 100 000 населення (Ю.М. Панцырев і співавт., 1999). В Україні захворюваність на ГП у 1999 році була ще вищою і становила 5,2 випадків на 10 000 населення (В.Ф. Саенко, 2000). Важливим є те, що на ГП хворіють переважно особи працездатного віку, а високі показники летальності, інвалідизації хворих і велика вартість лікування створюють важливу соціальну та економічну проблему (Ю.Н. Кошель і співавт., 1998; Е.Н. Клигуненко і співавт., 2000). Загальна летальність хворих на ГП залишається високою і при деструктивних формах захворювання становить 15–85% (А.А. Шалимов і співавт., 1997; И.А. Криворучко і співавт., 2000; T. Ito at al., 1994). При наростаючих формах захворювання летальність є ще вищою і сягає 70–80%, а при блискавичних – до 100% (А.А. Шалимов і співавт., 1994; J.A. Harris at al., 1995; В.С. Земсков і співавт., 2000).

Незважаючи на певний поступ у діагностиці та лікуванні ГП, до кінця не вивченою залишається роль ендокринних клітин дифузної ендокринної системи шлунково–кишкового тракту (ДЕС – системи, або APUD – системи) у регуляції фізіологічних процесів у підшлунковій залозі (ПЗ) та їх стан і функції при розвитку ГП. Низка науковців та фармацевтичних фірм упродовж останніх десятиріч вели спроби створити синтетичні аналоги гормонів клітин APUD – системи (Bruce H. Francis at al., 1990; В. А. Виноградов і співавт., 1988; В.П. Григоревский і співавт., 1989). Була створена нова група фармакологічних середників – так звані синтетичні нейропептиди. Серед них у клінічній практиці найширше використовуються Сандостатин® (фірма NOVARTIS, Швейцарія) і Даларгін® (Харківське ЗАТ “БІОЛЕК”, Україна). Якщо, згідно із рекомендаціями фірми NOVARTIS, одним із показань до застосування Сандостатину® є ГП та профілактика післяопераційного панкреатиту, то застосування вітчизняного Даларгіну® у лікуванні ГП є мало вивченим. Згідно з інструкцією (затверджена Фармакологічним Комітетом МОЗ України 26.09.96) застосування Даларгіну® рекомендують тільки при загостреннях виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, а також у комплексному лікуванні облітеруючих захворювань судин нижніх кінцівок. Із метою розширення показань до застосування Даларгіну® ми вивчили вплив вказаного препарату на перебіг ГП та його ускладнень.

У літературі наведено велику кількість лабораторних методів діагностики ГП, проте висліди більшості з них не є специфічними і не завжди інформативними (В.П. Андрющенко і співавт., 1998; В.И. Бондарев і співавт., 1999; А.А. Переяслов, 1999). Це спонукало до створення цілих тестувальних систем та діагностичних шкал для оцінки тяжкості стану хворих і прогнозу захворювання, однак вони не дозволяють оцінювати стан хворих упродовж тривалого часу, громіздкі і не завжди уможливлюють оцінку ефективності лікування (М.М. Гвоздяк і співавт., 1999; А.А. Шалимов і співавт., 2000; Ю.П. ДиМанго, 1999; В.І. Мамчич і співавт., 1999). У зв’язку з цим актуальним є впровадження нових лабораторних методів діагностики, придатних для визначення ступеня тяжкості панкреонекрозу на етапах його перебігу.

В Україні і за кордоном відсутня єдина доктрина хірургічного лікування хворих із некротичними формами ГП. Хірургічна тактика, основні принципи хірургічних втручань нерідко полярні, дискусійні, а методи операцій варіюють від максимально бережливих – лапароскопічне дренування черевної порожнини, перитонеальний діаліз при ферментному перитоніті до радикальних – резекції ПЗ чи панкреатектомії при панкреонекрозі (Є.М. Боровий і співавт., 1998; М.Д. Василюк і співавт., 1998; В.И. Лупальцов і співавт., 2000). Залишаються нерозв’язаними вибір хірургічної тактики, метод і обсяг хірургічного втручання за різних форм ГП, зокрема у хворих з біліарним панкреатитом (М.Г. Шевчук і співавт., 1998; И.А. Криворучко і співавт., 1998) та гострим некротичним панкреатитом (ГНП), особливо за умов інфікування сальникової сумки та вогнищ панкреонекрозу. Серед хірургів залишається багато прихильників “ранніх” лапаротомій при ГНП з наступними програмованими релапаротоміями (М.М. Мамакеев і співавт., 1998), хоча стає очевидним, що ранні хірургічні втручання при цій патології, за винятком біліарної етіології захворювання, не завжди ефективні (М.П. Павловський і співавт., 1999).

Поява нових методів лікування органних порушень, потужних антибактеріальних препаратів, засобів пригнічення зовнішньосекреторної функції ПЗ, зокрема синтетичних нейропептидів, спонукає спеціалістів переглядати хірургічну тактику, змінюючи її на максимально відстрочену, вдосконалювати консервативну терапію, використовувати малоінвазивні хірургічні технології – відеолапароскопію та черезшкірні пункційні втручання у сальникову сумку (С. Letoublon at al., 1996; М.Ю. Ничитайло і співавт., 2000).

Застосування синтетичних нейропептидів, спрямоване на покращення результатів комплексного хірургічного лікування хворих на ГП визначає актуальність проведених нами досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом комплексної наукової роботи кафедри госпітальної хірургії Івано–Франківської державної медичної академії: “Клініко–функціональна характеристика малоінвазивних оперативних втручань у хворих на жовчнокам’яну хворобу і гострий панкреатит” (Державна реєстрація №01014008340, виконаної в період 1996–2000 рр.), при виконанні якої автором проведено дослідження ефективності застосування синтетичних нейропептидів у лікуванні хворих на ГП, доцільності перегляду хірургічної тактики у хворих з панкреонекрозом із наданням переваги максимально допустимій консервативній терапії та малоінвазивним хірургічним втручанням.

Мета дослідження: покращити результати комплексного хірургічного лікування хворих на гострий панкреатит, удосконалити хірургічну тактику при різних клінічних формах гострого панкреатиту через застосування синтетичних нейропептидів, їх ендолімфатичне та інтраопераційне введення.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: гострий панкреатит.

Предмет дослідження: комплексне хірургічне лікування хворих на гострий панкреатит із застосуванням синтетичних нейропептидів.

Методи дослідження. В умовах експериментального панкреатиту з допомогою електронної мікроскопії вивчали і порівнювали зміни ультраструктури кровоносних та лімфатичних капілярів під впливом синтетичних нейропептидів: Даларгіну® і Сандостатину®. Методом гістологічного дослідження вивчали морфо-функціональний стан ендокринних клітин слизової оболонки ДПК на фоні застосування нейропептидів. Для оцінки загального стану хворих та аналізу динаміки показників ендогенної інтоксикації виконували загальноклінічні дослідження (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, коагулограму, визначення вмісту глюкози в крові, загальний аналіз сечі, електрокардіографію). Ступінь тяжкості ГП і ендотоксикозу оцінювали за вмістом пептидів середньої молекулярної маси (ПСММ), лейкоцитарним індексом інтоксикації за Кальф-Каліфом (ЛІІ), цитобіохімічним індексом інтоксикації (ЦБІІ), цитобіохімічним індексом регресії ендотоксикозу (ЦБІРЕТ), концентрацією продуктів перекисного окислення ліпідів у крові хворих: малонового діальдегіду (МДА) і дієнових кон’югатів (ДК). Для вибору індивідуальної хірургічної тактики і методу оперативного втручання проводили ультразвукове дослідження (УЗД) з допплерографічним картуванням, комп’ютерну томографію (КТ) з контрастним підсиленням, бактеріологічне дослідження перитонеального ексудату і матеріалу, отриманого під час черезшкірних пункцій сальникової сумки; виконували езофагогастродуоденофіброскопію (ЕГДФС), а за необхідності – ендоскопічну ретроградну холангіопанкреатикографію (ЕРХПГ) та папілосфінктеротомію (ПСТ).

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в умовах експерименту встановлено позитивний вплив Даларгіну® на ультраструктурну організацію ендотеліоцитів кровоносних та лімфатичних капілярів у тканині підшлункової залози при панкреонекрозі. Виявлено, що при застосуванні Даларгіну® в структурних елементах гемокапілярів відбуваються виражені відновні внутрішньоклітинні процеси, простежується менше ділянок із деструктивними змінами, ядра ендотеліоцтів набирають кулястої форми з рівномірним розміщенням хроматину в нуклеоплазмі, збільшується кількість внутрішньоклітинних органел, гранулярна ендоплазматична сітка має вигляд добре розгалужених канальців, на мембранах яких розміщена значна кількість рибосом, у периферичній частині цитоплазми зменшується набряк і добре диференціюються фенестри і пори. Виявлено розширення просвіту лімфатичних капілярів, збільшення стиків між клітинами ендотелія, у порівнянні з контрольною групою тварин.

Уперше вивчено кількісні та якісні морфофункціональні зміни ендокринних клітин слизової оболонки дванадцятипалої кишки під впливом нейропептидів при гострому експериментальному панкреатиті. При застосуванні нейропептидів, зокрема Даларгіну®, встановлено істотне збільшення кількості аргірофільних і аргентафінних клітин у порівнянні з контрольною групою тварин та зростання їх завантаженості секреторними гранулами аж до стану „екструзійного” блоку, що свідчить про блокуючий вплив нейропептидів на функціональний стан ендокриноцитів і зовнішньосекреторну функцію підшлункової залози.

Згідно із сучасними уявленнями про патогенез ендогенної інтоксикації вперше запропоновано модифіковану класифікацію ендотоксикозу на підставі розрахунку цитобіохімічного індексу інтоксикації та цитобіохімічного індексу регресії ендотоксикозу, що дало змогу визначати ступінь ендогенної інтоксикації впродовж усього періоду лікування хворих.

Уперше доведено доцільність ендолімфатичного застосування синтетичних нейропептидів у комплексному хірургічному лікуванні хворих на панкреонекроз, а також високу ефективність внутрішньовенного введення Даларгіну® під час хірургічних вручань, що дозволило ефективно долати вияви поліорганної недостатності в ранньому післяопераційному періоді, досягнути скорочення термінів стаціонарного лікування хворих, зменшити відсоток летальності.

Вперше обґрунтовано і доведено ефективність комплексної хірургічної тактики, при якій застосування синтетичних нейропептидів дозволяло пріоритетно використовувати малоінвазивні методи хірургічних втручань як у ранній ензимно–токсичний період захворювання, так і за наявності локальних постнекротичних ускладнень, а лапаротомні втручання переважно при гнійно–септичних ускладненнях панкреонекрозу.

Практичне значення отриманих результатів. Наукові положення та висновки дисертаційної роботи адаптовані для впровадження та застосування у клінічній практиці.

У комплексі діагностичних заходів запропоновано, як обов’язковий, метод визначення пептидів середньої молекулярної маси (ПСММ), що покращує ранню діагностику панкреонекрозу (свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію “Метод ранньої діагностики панкреонекрозу” за № 17/2444 від 14.01.2001 р.). Сформульовано і рекомендовано для практичного використання основні принципи лікування хворих на гострий панкреатит із застосуванням синтетичних нейропептидів.

За умови обов’язкового застосування Даларгіну® чи Сандостатину® переглянуто і встановлено чіткі показання до здійснення відеолапароскопічних втручань у хворих з панкреонекрзом, ускладненим ферментним перитонітом. Визначено показання до ранніх лапаротомних оперативних втручань у хворих із гострим некротичним панкреатитом біліарної етіології у поєднанні з інтраопераційним внутрішньовенним введенням нейропептидів.

На фоні застосування нейропептидів визначено і науково обґрунтовано хірургічну тактику у хворих з аліментарною етіологію панкреонекрозу, яка передбачає максимально відстрочене консервативне лікування з ендолімфатичним введенням антибіотиків і нейропептидів (свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію “Ендолімфатичне введення Сандостатину® при лікуванні гострого панкреатиту” за № 29/29.2412 від 14.09.2000 р.). Основним показанням до виконання лапаротомії при виникненні гнійно–септичних ускладнень панкреонекрозу вважається клінічна картина панкреатичного сепсису за підтвердження причини його виникнення на підставі даних комп’ютерної томографії з контрастним підсиленням, УЗД і бактеріологічного дослідження матеріалу, отриманого під час черезшкірних пункцій сальникової сумки.

Результати наукових досліджень впроваджені в лікувально–діагностичну роботу хірургічних, реанімаційних і діагностичних відділень Івано–Франківської обласної клінічної лікарні, Івано–Франківської міської клінічної лікарні № 1, центральних районних лікарень Івано–Франківської області. Основні наукові положення дисертації залучено у матеріали лекцій та практичних занять із студентами, субординаторами, лікарями–інтернами, курсантами передатестаційного циклу на кафедрі госпітальної хірургії Івано–Франківської державної медичної академії. Вказане підтверджено 11 актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання результатів дослідження є основним і полягає у виборі обсягу та методів дослідження, визначенні мети і формулюванні задач, самостійному проведенні інформаційно–патентного пошуку, в аналізі літературних джерел за темою дисертації. Автор самостійно виконував оперативні втручання на експериментальних тваринах, проводив збір матеріалу для електронної мікроскопії та гістологічного дослідження, виконував підрахунок ендокриноцитів. Морфологічні і гістологічні дослідження виконував особисто здобувач із консультативною допомогою зав. кафедри нормальної анатомії людини Івано–Франківської державної медичної академії, Заслуженого діяча науки і техніки України, доктора медичних наук, професора Б.В. Шутки. У клінічних умовах більшість лапаротомних, лапароскопічних та черезшкірних пункційних втручань виконав здобувач або вони виконані із його безпосередньою участю. Дисертант здійснював катетеризацію лімфатичних судин та проводив ендолімфатичне введення медикаментозних середників, виконував обчислення динамічних показників ЛІІ, ЦБІІ та ЦБІРЕТ. Автор особисто сформував базу даних, виконав статистичне обчислення результатів дослідження та узагальнення результатів наукової роботи, сформулював висновки і написав усі розділи дисертації. У роботах, опублікованих у співавторстві, здобувач самостійно зібрав матеріал, виконав огляд літератури, здійснив статистичне обчислення результатів досліджень, сформулював узагальнення і висновки.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження і основні положення дисертації висвітлені на VIII Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Трускавець, 2000); науково–практичній конференції “Діагностика та методи комплексного лікування гострої патології панкреатодуоденобіліарної області” (Чернівці, 2000); II Українському конгресі по мінімальній інвазивній і ендоскопічній хірургії (Київ, 2001); Всеукраїнській конференції за міжнародною участю “Актуальні проблеми відновлювальної хірургії” (Запоріжжя, 2001); засіданнях обласного наукового товариства хірургів Івано–Франківської області (Івано–Франківськ, 2000, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 друкованих робіт, у тому числі 7 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (6 статей – одноосібних), 4 – у матеріалах і тезах конференцій.

Cтруктура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 213 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, 7 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Дисертацію ілюструють 18 таблиць, 45 рисунків. Список використаних джерел містить 284 посилання. Бібліографічний опис літературних джерел, ілюстрації та додатки займають 68 сторінок. Основна частина дисертаційної роботи викладена на 145 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Експериментальний панкреатит ми моделювали на 48 безпородних котах–самцях масою 1,8–3,5 кг. Контрольну групу складали інтактні тварини (6 котів). До II–ї групи входили тварини з експериментальним ГП, які не отримували лікування нейропептидами (18 котів). Третю групу становили 12 тварин з експериментальним ГП, які отримували лікування Сандостатином® (за 1 год до початку експерименту, внутрішньом’язово дозою 0,0015 мг/кг маси тіла та після моделювання, в тією ж дозою двічі на добу упродовж 2–3 діб). Четверту групу становило 12 тварин, яких лікували Даларгіном® (за аналогічною схемою дозою 5 мкг/кг маси тіла двічі на добу). При моделюванні ГП загальну жовчну протоку у тварин перев’язували лігатурою дистальніше від місця впадіння в неї протоки ПЗ. Після цього стимулювали зовнішньосекреторну функцію ПЗ пілокарпіном дозою 10 мг/кг маси тіла тварини. Евтаназію тварин проводили методом передозування ефірного наркозу, після чого забирали шматочки ПЗ та низхідного відділу ДПК для гістологічного дослідження і електронної мікроскопії. Зміни, що відповідають інтерстиціальній формі ГП, ми спостерігали упродовж 1,5–2 год експерименту. Геморагічний ГП розвивався через 4–6 год, некроз ПЗ відзначали через 6–8 год. Евтаназію тварин II–ї групи ввиконували відповідно до вказаних термінів. Евтаназію тварин, які отримували нейропептиди, проводили на 2–3 добу від початку експерименту.

Для гістологічного дослідження шматочки ПЗ і ДПК фарбували гематоксилін–еозином. Для виявлення ендокринних клітин у слизовій оболонці ДПК застосовували методи Грімеліуса (аргірофільні клітини) та Масона–Гамперля (аргентафінні клітини). Підрахунок кількості клітин проводили у 100 криптах та 100 ворсинках слизової оболонки ДПК, зрізаних поздовжньо. Вивчали ступінь заповненості цитоплазми клітин секреторними гранулами за грануляційним індексом та індексом насичення. При електронній мікроскопії вивчали ультраструктурні зміни ендотеліоцитів кровоносних і лімфатичних капілярів ПЗ.

Клінічна частина роботи ґрунтується на результатах обстеження та лікування 142 хворих на ГП та вивченні ефективності застосування синтетичних нейропептидів у комплексному хірургічному лікуванні. Всіх хворих, незалежно від етіології захворювання, термінів госпіталізації, глибини ураження, ПЗ було поділено на дві групи. В основній групі (92 хворих) на фоні комплексу лікувальних заходів застосовували нейропептиди, із них 50 хворих отримували Даларгін®, а 42 – Сандостатин®. Даларгін® застосовували дозами 5–10 мг на добу (внутрішньовенно краплинно), Сандостатин® – 0,3–1 мг на добу (підшкірно, розділивши на три введення по 0,1 мг, або внутрішньовенно краплинно). В контрольній групі (50 хворих) нейропептиди не застосовували.

З огляду на те, що концентрація лікарських середників при ендолімфатичному введенні зберігається вдвічі довше, ніж при внутрішньовенному, у хворих з ГНП вважали патогенетично виправданим застосовування ендолімфатичної терапії нейропептидами та антибактеріальними середниками. Ендолімфатичне введення препаратів проводили впродовж 3–7 днів з допомогою апарата LINEOMAT. При цьому дози нейропептидів зменшували вдвічі. Під час лапароскопічних та лапаротомних втручань вперше застосували інтраопераційне внутрішньовенне введення Сандостатину® у 34 і Даларгіну® – у 38 хворих.

Для оцінки тяжкості ендогенної інтоксикації (ЕІ) використовували ЛІІ за Я.Я. Кальф–Каліфом (1989), рівень ПСММ методом Н.И. Габриэляна і співавт. (1981), концентрацію ДК методом В.Б. Гаврилова і співавт. (1989) та МДА методом Е.Н. Коробейниковой (1989). Клінічну ефективність нейропептидів оцінювали порівнюючи динаміку показників ЕІ у групах хворих, які їх отримували та у контрольній групі. При цьому основними були інтегративні показники ЦБІІ і ЦБІРЕТ, запропоновані А.З. Вафиным і співавт. (1999) в нашій модифікації.

Ультразвукове дослідження ПЗ вважали основним у діагностиці патологічних змін у тканині ПЗ і виконували усім хворим у день госпіталізації та у процесі лікування. Контрастну КТ ми здійснили у 45 (31,69 %) хворих на ГНП для об’єктивної діагностики гнійно–септичних ускладнень панкреонекрозу.

При виборі хірургічної тактики у кожному випадку враховували етіологію захворювання, обсяг ураження тканини ПЗ за даними УЗД та КТ, важкість стану хворого, наявність ускладнень та термін від початку захворювання. Характер оперативних втручань у хворих на ГНП визначався етіологією ГП, обсягом деструкції ПЗ та тяжкістю ускладнень панкреонекрозу.

Результати проведених досліджень обчислені варіаційно–статистичними методами з визначенням розміру (М), ймовірної середньої помилки середнього розміру (m), достовірності розбіжності середніх розмірів за Ст’юдентом–Фішером із використанням PС IBM 586 з допомогою комп’ютерних програм Microsoft Excel – 97 та SPSS v10.0.5 for Windows.

Результати досліджень та їх обговорення.

В умовах експериментального ГП встановлено, що cинтетичні нейропептиди мають виражений лікувальний ефект. У тварин, які отримували Даларгін®, при електронно–мікроскопічному дослідженні тканини ПЗ виявлено: значне покращення ультраструктурних компонентів гемокапілярів у порівнянні з контролем; збільшення розмірів ділянок паренхіми ПЗ, де в ендотеліоцитах гемокапілярів проходили виражені відновні внутрішньоклітинні процеси; меншу кількість ділянок ПЗ із деструктивними змінами. При порівнянні впливу Сандостатину® та Даларгіну® на ультраструктуру ендотеліоцитів у гемо– та лімфатичних капілярах ПЗ виявлено, що Даларгін® при некротичних формах ГП є ефективнішим у покращенні мікроциркуляції та лімфовідтоку.

При гістологічному дослідженні тканини ПЗ тварин, які отримували Сандостатин®, на 2–3 доби від початку експерименту виявляли набряк, повнокрів’я, виражені некротичні зміни часточок, посилену їх інфільтрацію лейкоцитами на периферії. Проте, вогнища некрозу були меншими, ніж у тварин контрольної групи. У тварин, яких лікували Даларгіном®, позитивні морфологічні зміни були помітніші. Виявляли виражене зменшення зони некрозу, зростання перифокальної запальної реакції, відмежування некротичних мас валом із лейкоцитів.

В умовах моделювання експериментального ГП можна ізольовано вивчати дію Сандостатину® і Даларгіну® на стан ендокринних клітин APUD–системи, що неможливо в клінічних умовах. За інтерстиціального ГП Даларгін® за впливом на ендокринні клітини має близьку до Сандостатину® ефективність, про що свідчило однакове збільшення кількості виявлених ендокриноцитів в обох групах тварин. При некротичному ГП ефективність Даларгіну® дещо переважала Сандостатин®. При розвитку ГНП нейропептиди виявляють виражену блокуючу дію на ендокриноцити, про що свідчило збільшення кількості виявлених клітин, зростання їх завантаженості секреторними гранулами. Виявлення ендокриноцитів, які під впливом нейропептидів перебувають у стані “экструзийного блоку”, свідчило про пригнічення зовнішньосекреторної функції ПЗ. При підрахунку клітин встановлено, що пригнічуюча дія Даларгіну® на зовнішньосекреторну функцію ПЗ не поступається перед дії Сандостатину®, а за умови розвитку панкреонекрозу випереджає її.

Згідно із нашими дослідженнями, найбільш інформативними з лабораторних методів діагностики ЕІ за ГП були інтегративні показники ЦБІІ та ЦБІРЕТ, які поєднують у собі комплекс лабораторних критеріїв: кількість лейкоцитів у периферичній крові, ЛІІ, концентрацію ПСММ, рівень загального білірубіну, індекс де Рітіса, концентрацію креатиніну і сечовини, рівень калію у сироватці крові, концентрацію МДА і ДК. Динамічні показники ЦБІІ і особливо ЦБІРЕТ дають можливість адекватно оцінювати ефективність застосованих лікувальних заходів, проводити їх корекцію і прогнозувати характер перебігу захворювання. Згідно із результатами обчислення ЦБІІ, на час госпіталізації ендогенну інтоксикацію V ступеня ми виявили у 17 (11,97%), IV ступеня – у 35 (24,64%), III ступеня – у 47 (33,1%), II ступеня – у 38 (26,77%), I ступеня – у 5 (3,52%) хворих на ГП.

Згідно наших досліджень, за умови розвитку ГНП високоінформативним виявився також метод визначення концентрації ПСММ. У 92 із 105 хворих на ГНП рівень ПСММ був суттєво підвищений у першу ж добу їх госпіталізації і становив у середньому 0,427±0,034 ум. од., в нормі – 0,240±0,047 ум.од. Чутливість методу для діагностики некротичних змін у тканині ПЗ становила 87,6 %. Ми дотримувались класифікації ГП, прийнятої в Атланті (1992 р.).

Ми провели оцінку тяжкості перебігу захворювання за шкалою АРАСНЕ II у 105 хворих. За результатами наших досліджень у 49 (46,7%) хворих на ГНП основної групи прогнозували тяжкий перебіг панкреонекрозу з імовірною летальністю 50% і більше. Згідно із результатами УЗД, гострий інтерстиціальний панкреатит діагностовано у 37 (26,1%), некротичні форми захворювання – у 98 (69%) хворих. Достовірність УЗД діагностики ГП та його ускладнень становить 95,1% (у 135 із 142 хворих). Згідно із комп’ютерно–томографічною класифікацією E.J. Balthazar (1990), ураження ступеня В виявлено в 1 хворого, ступеня С – у 14, ступеня D – у 17, ступеня Е – у 8.

У лікуванні хворих ми дотримувалися прийнятої у клініці хірургічної тактики, яка надає пріоритетне значення інтенсивній терапії із застосуванням синтетичних нейропептидів у поєднанні з малоінвазивними втручаннями, а необхідність виконання відкритої операції розглядає лише при виникненні гнійно–септичних ускладнень та панкреатичного сепсису. Таким чином, комплексну консервативну терапію отримували всі без винятку хворі і вона була основною у лікуванні ГП. Ефективність застосування синтетичних нейропептидів у комплексному хірургічному лікуванні хворих на ГП оцінювали за динамічними показниками ендотоксикозу.

Виявлення некротичних змін у тканині ПЗ під час УЗД або КТ служило показанням до ендолімфатичного введення нейропептидів, антибіотиків та інших медикаментозних середників. Тільки консервативне лікування було застосоване у 31 (21,8%) хворого. Інтенсивна консервативна терапія була ефективною у 21(14,8%) хворого з інтерстиціальним панкреатитом аліментарного генезу та у 8 (5,6%) хворих з аліментарним дрібновогнищевим панкреонекрозом, підтвердженим УЗД або КТ.

За умови виявлення біліарного інтерстиціального ГП, відсутності об’єктивних даних про розширення загальної жовчної протоки, холедохолітіаз, холангіт, обтураційну жовтяницю у 12 (10,8%) хворих нами виконана лапароскопічна холецистектомія (ЛСХЕ) у 1–2 доби від часу їх госпіталізації після короткотривалої консервативної терапії. Ендоскопічну папілосфінктеротомія ми виконали у 2 (1,8%) хворих на біліарний ГП, після виявлення під час УЗД вклиненого конкремента у великому сосочку ДПК і стенозуючого папіліту.

За біліарного ГНП без клінічних ознак холедохолітіазу та обтураційної жовтяниці у 15 (13,5%) хворих призначали короткотривалу консервативну терапію, а після стихання гострих запальних явищ, у плановому порядку виконували ЛСХЕ. У 4 (3,6%) хворих на біліарний ГНП, ускладнений загальним ферментним перитонітом у перші дні захворювання виконували ЛСХЕ у поєднанні з дренуванням черевної порожнини і наступним інтермітуючим перитонеальним діалізом (ІПД).

У 9 (8,1%) хворих на ГНП аліментарної етіології, ускладнений загальним ферментним перитонітом, застосували лапароскопічне дренування черевної порожнини з наступним ІПД та обов’язковим ендолімфатичним введенням нейропептидів та антибактеріальних препаратів.

Гострі постнекротичні скупчення ексудату в сальниковій сумці виявлено у 8 (7,2%) хворих основної групи. У контрольній групі гострі постнекротичні кісти виявлено у 2 хворих. Методом вибору у таких пацієнтів вважали черезшкірні пункції постнекротичних кіст під контролем УЗД. Тонкоголкові черезшкірні пункції у поєднанні із комплексним консервативним лікуванням із застосуванням синтетичних нейропептидів стали основним хірургічним втручанням у лікуванні ГНП у 7 хворих основної та в одного хворого з контрольної групи. Після пункції сальникової сумки ускладнень не спостерігали. Застосування тільки малоінвазивних методів – лапароскопії, черезшкірних пункційних втручань у поєднанні з нейропептидами забезпечило абортивний перебіг панкреонекрозу і дозволило уникнути виконання лапаротомії у 63 (90%) із 70 хворих.

У 37 (26,1%) хворих на ГНП виконано лапаротомні втручання. Згідно із результатами наших досліджень, ранню лапаротомію з приводу ГНП слід виконувати за окремими показаннями. У 11 (29,7%) хворих на біліарний ГНП, ускладнений обтураційною жовтяницею, гнійним холангітом, деструктивним холециститом та перитонітом відкриті оперативні втручання виконано протягом трьох діб після госпіталізації у клініку. Обсяг оперативного втручання був наступним: холецистектомія, холедохолітотомія, холедохолітоекстракція, зовнішнє дренування загальної жовчної протоки та дренування сальникової сумки.

Зважаючи на те, що формування демаркаційної лінії панкреонекрозу і відторгнення некротизованих ділянок ПЗ відбувається у середньому на 2–3–му тижні захворювання, вважали, що, чим пізніше з часу виникнення захворювання виконано відкриту операцію, тим вища її ефективність. За аліментарної етіології панкреонекрозу ми дотримувалися виваженої консервативної терапії із застосуванням синтетичних нейропептидів.

У 14 із 26 хворих (37,8%) основним показанням до лапаротомії були клінічні ознаки сепсису. У 5 (13,5%) пацієнтів відзначали солітарну або множинні гострі постнекротичні псевдокісти з утворенням секвестрів, арозивну кровотечу в просвіт псевдокісти, наростаючу поліорганну недостатність. Лапаротомії виконано також у 3 (8,1%) хворих на ГНП, у яких малоінвазивними методами не вдавалося ліквідувати нагноєння постнекротичних псевдокіст ПЗ або сальникової сумки. Вимушені лапаротомії у хворих на ГНП виконано також при проривних стресових виразках ДПК (4 хворих), закритій травмі черевної порожнини з травматичним панкреатитом і розривом печінки (1 хворий), арозивній кровотечі (1 хворий), заочеревинній флегмоні (1 хворий). Під час виконання лапаротомії в такі терміни застосовували панкреатосеквестректомії з формуванням замкненої сальникової сумки, раціональним її дренуванням та тривалим краплинним промиванням розчинами антисептиків після операції.

Летальність після відкритих операцій становила 16,2% (померло 6 із 37 хворих). Післяопераційні ускладнення найчастіше виникали у хворих на ГНП, яким виконано відкриті хірургічні втручання, проте кількість ускладнень в окремих групах хворих була різною. Отож, у групі хворих, які отримували Даларгін®, відсоток післяопераційних ускладнень був найнижчим і становив 18% (у 9 хворих із 50). У хворих, яким призначали Сандостатин®, післяопераційні ускладнення виникли у 19,1% хворих (8 із 42). У контрольній групі післяопераційні ускладнення виникли у 32% хворих (16 із 50).

Менша кількість ускладнень у хворих, яких лікували нейропептидами, зумовлена також меншою кількістю лапаротомій, виконаних у них. Так, у контрольній групі хворих відкриті операції проведено у 30% хворих (15 із 50). У групі хворих, які отримували Сандостатин® лапаротомії виконано у 26,2% пацієнтів (11 із 42). У хворих, які отримували Даларгін®, відкриті хірургічні втручання виконано у 22% (11 із 50). Отже, застосування синтетичних нейропептидів у комплексному хірургічному лікуванні ГП дає можливість у більшості випадків обходитися консервативними заходами у поєднанні з малоінвазивними хірургічними втручаннями.

При порівнянні динамічних показників ЦБІІ встановлено, що у групі хворих, які отримували Даларгін®, ЦБІІ сягав значення 1,0 на (19,02±0,87) добу, у групі хворих, яким вводили Сандостатин®, – на (22,62±0,54) добу. У контрольній групі хворих ЦБІІ сягав норми на (25,1±0,4) добу (Р<0,05).

Зростання числових значень ЦБІРЕТ свідчило про ефективність застосованих лікувальних заходів, проте темпи зростання були різними у різних групах хворих. Якщо у контрольній групі хворих ЦБІРЕТ сягав значення 0,75 на (16,9±0,5) добу, то у хворих, які отримували Сандостатин®, – на (14,4±0,6) добу, а у групі хворих, яких лікували Даларгіном®, – на (13,9±0,7) добу (Р<0,05).

Тривалість післяопераційного лікування у стаціонарі хворих основної групи при застосуванні тільки малоінвазивних втручань становила 14,95 дня, в групі порівняння – 17,75 дня. Тривалість післяопераційного лікування у стаціонарі хворих основної групи, яким проводили відкриті оперції, становила 25,23 дня. У групі порівняння цей показник становив 29,67 дня.

Летальність у контрольній групі хворих становила 16% (померло 8 із 50 хворих). У групі хворих, які отримували Сандостатин®, загальна летальність становила 7,14% (померло і3 хворих із 42). У групі хворих, яким у комплексі консервативних заходів вводили Даларгін®, загальна летальність становила 4 % (померло 2 хворих із 50). Післяопераційна летальність у хворих, яким виконувались лапароскопії та лапаротомні втручання, становила 13,1% (померло 11 із 84 оперованих).

Результати наших досліджень з’ясували, що застосування синтетичних нейропептидів у хворих на ГП має виражений клінічний ефект, на що вказують нижчі показники летальності, менша кількість виконаних лапаротомій і післяопераційних ускладнень, а також коротші терміни перебування пацієнтів у стаціонарі. Синтетичні нейропептиди, зокрема Даларгін®, сприяють зменшенню ендогенної інтоксикації, обмеженню некротичних вогнищ у паренхімі ПЗ і абортивному перебігу панкреонекрозу, що дає можливість обмежуватися малоінвазивними хірургічними втручаннями, а в деяких випадках обмежитися лише консервативними заходами. Комплексне етапне хірургічне лікування хворих на ГП із використанням синтетичних нейропептидів дозволило знизити загальну летальність із 16% у контрольній групі хворих до 5,43% у хворих, яким призначали нейропептиди.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі – обґрунтування доцільності застосування синтетичних нейропептидів у комплексному хірургічному лікуванні хворих на гострий панкреатит. Досліджено вплив синтетичних нейропептидів на ультраструктурну організацію ендотеліоцитів гемо– і лімфатичних капілярів підшлункової залози та функціональний стан ендокриноцитів слизової оболонки дванадцятипалої кишки в умовах експериментального панкреатиту, а також з’ясовано ефективність застосування нейропептидів у комплексному хірургічному лікуванні хворих на гострий панкреатит. Завдяки виконаним дослідженням і впровадженню їх результатів у клініку досягнуто підвищення ефективності хірургічного лікування хворих із різними клінічними формами гострого панкреатиту.

1. Синтетичні нейропептиди мають виражений лікувальний ефект, що виявилося покращенням ультраструктурних компонентів ендотеліоцитів гемо– і лімфатичних капілярів підшлункової залози. Даларгін® є ефективнішим від Сандостатину® у покращенні мікроциркуляції та лімфовідтоку в тканині підшлункової залози.

2. При некротичних формах експериментального панкреатиту в слизовій оболонці дванадцятипалої кишки відбувається виражене зменшення кількості ендокринних клітин та їх дегрануляція. Призначення піддослідним тваринам із гострим панкреатитом синтетичних нейропептидів забезпечило істотне збільшення кількості виявлених ендокриноцитів у слизовій оболонці дванадцятипалої кишки, зростання їх заповненості секреторними гранулами, що вказувало на безпосередній вплив нейропептидів на дифузну ендокринну систему шлунково–кишкового тракту. Встановлено, що Даларгін® за впливом на ендокринні клітини при некротичних формах гострого панкреатиту виявився більш ефективним у порівнянні із Сандостатином®.

3. Нормалізація показників ендогенної інтоксикації у групі хворих, яким застосовували Даларгін®, відбувалася в середньому на (17,65 ± 0,29) добу, дещо повільніше у хворих, які отримували Сандостатин®, а у хворих контрольної групи показники ендогенної інтоксикації сягали норми в середньому на (21,54 ± 0,84) добу (на 3,89 доби пізніше).

4. Для покращення результатів комплексного хірургічного лікування хворих на гострий панкреатит і його ускладнення ефективними є внутрішньовенні інфузії синтетичних нейропептидів, а при гострому некротичному панкреатиті – ендолімфатична терапія нейропептидами та антибактеріальними середниками.

5. Призначення синтетичних нейропептидів дозволяє ширше застосовувати малоінвазивні хірургічні втручання та обмежити показання до відкритих лапаротомій. Вказана хірургічна тактика дозволила зменшити кількість відкритих операцій від 30 % у контрольній групі до 22 % у хворих, які отримували Даларгін®, та зменшити кількість післяопераційних ускладнень від 32 % у контрольній групі до 18 % у групі хворих, які отримували Даларгін®. Основними показаннями до виконання лапаротомії у хворих з аліментарним панкреонекрозом є наявність гнійно–септичних ускладнень, несприятливий перебіг асептичного панкреонекрозу, ускладнений наростанням поліорганної недостатності. Ранні лапаротомії виправдані при гострому біліарному панкреатиті, ускладненому деструктивним холециститом, обтураційною жовтяницею, гнійним холангітом та перитонітом.

6. У хворих з інтерстиціальними формами панкреатиту клінічна ефективність Даларгіну® і Сандостатину® є однаковою. За розвитку панкреонекрозу, особливо при субтотальному чи тотальному ураженні підшлункової залози, ефективність Сандостатину® мало виражена, натомість ефективність Даларгіну® залишається стабільною, про що вірогідно свідчать показники інтоксикації і загальної летальності. У групі хворих, які отримували Даларгін®, цитобіохімічний індекс інтоксикації сягав значення 1,0 на (19,02 ± 0,87) добу, у групі хворих, яким вводили Сандостатин®, – на (22,62 ± 0,54) добу (Р < 0,05). В групі хворих, які отримували Сандостатин®, загальна летальність становила 7,14 % (померло 3 хворих із 42). У групі хворих, яким у комплексі консервативних заходів вводили Даларгін®, загальна летальність становила 4 % (померло 2 хворих із 50).

7. Опрацьовані та впроваджені нами тактичні підходи до лікування хворих на гострий панкреатит і його ускладнення із застосуванням синтетичних нейропептидів зменшили тривалість стаціонарного лікування післяопераційних хворих від 29,67 днів до 25,23 днів і загальну летальність від 16 % до 5,43 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для ранньої діагностики панкреонекрозу доцільно застосовувати визначення концентрації пептидів середньої молекулярної маси. Встановлення ступеня ендогенної інтоксикації має вирішальне значення для оцінки стану хворих, для чого рекомендуємо використовувати бальну оцінку стану хворих за шкалою АРАСНЕ II, визначення концентрацій продуктів перекисного окислення ліпідів, розрахунок лейкоцитарного індесу інтоксикації, цитобіохімічних індексів інтоксикації та регресії ендотоксикозу, а також застосовану нами класифікацію ендогенної інтоксикації за А.З. Вафіним і співавт. (1999). Перевагами запропонованих показників є їх висока інформативність та можливість за їх допомогою на будь–якому етапі лікування визначати напрямок розвитку захворювання та ефективність застосованих лікувальних заходів.

2. Зважаючи на результати проведених нами досліджень, що свідчать про високу клінічну ефективність синтетичних нейропептидів, зокрема Даларгіну®, вважаємо доцільним їх застосування за будь–яких клінічних форм гострого панкреатиту. За умови розвитку панкреонекрозу рекомендуємо обов’язкову ендолімфатичну терапію нейропептидами та антибактеріальними середниками, що дозволяє в багатьох випадках досягнути абортивного перебігу захворювання.

3. При розвитку постнекротичних псевдокіст або абсцесів підшлункової залози, неускладнених панкреатичним сепсисом, на фоні ендолімфатичної терапії нейропептидами рекомендуємо застосовувати малоінвазивні черезшкірні пункції сальникової сумки під контролем УЗД, що дає можливість уникнути відкритих лапаротомій.

4. Лапаротомії у хворих із панкреонекрозом вважаємо виправданими лише при розвитку гнійно–септичних ускладнень з клінічними ознаками панкреатичного сепсису або інших ускладнень, таких як арозивна кровотеча або наростання панкреонекрозу з розвитком ферментного перитоніту, за неефективності консервативних заходів та малоінвазивних хірургічних втручань.

5. Оптимальним варіантом завершення лапаротомій у періоді гнійно–септичних ускладнень панкреонекрозу вважаємо панкреатсеквестректомію із формуванням замкненої сальникової сумки і наступним промиванням її антисептичними розчинами та обов’язковими внутрішньовенними та ендолімфатичними інфузіями синтетичних нейропептидів.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Побуцький О.О. Нейропептиди в лікуванні гострих хірургічних захворювань органів черевної порожнини // Шпитальна хірургія. – 2000. – № 3. – С. 138–142.

2. Побуцький О.О. Роль нейропептидів у комплексному хірургічному лікуванні гострого панкреатиту // Шпитальна хірургія. – 2000. – № 4. – С. 32–36.

3. Побуцький О.О. Хірургічна тактика при гострому деструктивному панкреатиті на фоні застосування синтетичних нейропептидів