ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ПЬЯНКОВА ОЛЕКСАНДРА ВАСИЛІВНА

УДК 616.33-002-053.2-08+616.342-002-053.2-08+613.1

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ НОВИХ НАПРЯМКІВ В ЛІКУВАННІ МІКРОЕКОЛОГІЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ДІТЕЙ З ХРОНІЧНИМИ ГАСТРОДУОДЕНІТАМИ

14.01.10 – Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України на кафедрі педіатрії № 3.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Казак Світлана Сергіївна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, завідуюча кафедрою

педіатрії №3.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Отт Валентина Дмитрівна

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,

завідуюча відділенням харчування здорової і хворої дитини раннього віку

доктор медичних наук, доцент Борисенко Михайло Іванович

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), кафедра педіатрії № 3.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної педіатрії № 1.

Захист дисертації відбудеться “ 24 ” вересня 2002 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 04 ” липеня 2002 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. За останні роки поширеність захворювань травної системи серед дитячого населення України продовжує зростати, складаючи у 2001 році понад 112‰. При цьому квота хронічних уражень гастродуоденальної зони, а саме хронічних гастродуоденітів (ХГД), в структурі означених патологічних станів є домінуючою і перевершує 50% (О.М.Лук`янова, 2000; М.Ф.Денисова, Н.М.Мягка, 2000). Понад це, на сьогодні доведено, що однією з особливостей перебігу ХГД у дітей є їх сукупність з ушкодженнями інших органів як травної, так і других систем (С.С.Казак, І.П.Горячева, 2000; Г.В.Бекетова, Г.Т.Аманбаєва, 2001).

Загальновідомо, що травний шлях, починаючись з ротової порожнини, носоглотки, є не лише анатомічною частиною всієї травної системи, але й має тісні фізіологічні, мікроекологічні та імунологічні взаємозв’язки з дистальними її відділами. Загальний рівень здоров’я здебільше визначається станом мікробіоценозу травного каналу (В.М.Бондаренко та співавт., 1998). Зміни, як якісних, так і кількісних взаємовідношень між індигенною, умовно-патогенною та патогенною мікрофлорою сприяють не лише виникненню різноманітних клінічних уражень слизової оболонки ротової порожнини, зниженню місцевої та загальної антиінфекційної резистентності, але й тягнуть за собою низку ушкоджень слизових оболонок інших екологічних біотопів (Е.А.Белоусова, А.Р.Златкина, 1999). Окрім цього, дисбіотичні зсуви в дистальних відділах травного шляху викликають порушення процесів всмоктування та засвоєння нутрієнтів, сприяють виникненню дисбалансу метаболічних й імунологічних процесів. Все вищезазначене обтяжує перебіг хронічних уражень гастродуоденальної зони, сприяє його прогредієнтному перебігу та рецидуванню.

В останнє десятиріччя досягнуті певні успіхи у вивченні патогенетичних механізмів розвитку ХГД у дітей (А.В. Мазурин, А.М. Запруднов, 1998; О.М.Лук`янова та співавт., 1998, 2000). Але й до тепер питання терапії цієї патології залишається остаточно невирішеним. Незважаючи на велику чисельність запропонованих патогенетичних методів лікування, стійка ремісія спостерігається лише у 60-65% хворих (Н.І. Урсова, 2000, О.Я. Бабак, 2001). В той же час, необхідність призначення при ХГД медикаментозних препаратів, в тому числі і антибактеріальної дії, подекуди ще більше підтримує та усугубляє зрушення в мікроекологічній системі організму дитини (О.Я.Бабак, І.Є.Кушнір, 1999). В цьому зв`язку вибір адекватних лікувальних засобів зазнає ще більших труднощів.

Саме цим і пояснюється необхідність пошуку та розробки нових підходів до етапної патогенетичної терапії ХГД у дітей з порушенням мікробіоценозу травної системи шляхом застосування продуктів функціонального харчування та імуномодуляторів бактеріального походження.

Використання означених лікувальних комплексів, спрямованих на усунення надмірної контамінації різних мікроекологічних локусів травного шляху, дозволить відновити колонізаційну резистентність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та зменшити вірогідність рецидування ХГД.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами: Дисертаційна робота є фрагментом планової НДР: “Оптимізація та обґрунтування терапії гастродуоденітів у дітей при поєднаній патології органів травлення” (№ держреєстрації 19611010162).

Мета роботи: Науково обгрунтувати застосування продуктів функціонального харчування та бактеріального імуномодулюючого лізату в комплексному етапному лікуванні ХГД у дітей.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження. Недеструктивні та деструктивні форми хронічного гастродуоденіту у дітей.

Предмет дослідження. Особливості мікробної колонізації різних локусів організму та шляхи корекції.

Методи дослідження. Загально-клінічні, інструментальні, мікробіологічні, імунологічні, гістологічні, серологічні та біохімічні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше визначено, що у дітей, хворих на ХГД спостерігається генералізоване порушення мікробіоценозу травного каналу, починаючи з ротової порожнини до дистальних відділів кишківника.

Встановлений взаємозв’язок між морфофункціональними формами ХГД у дітей, частотою та ступенем мікроекологічних порушень у ротовій порожнині, носоглотці та кишківнику.

Згідно з цим, вперше обґрунтована необхідність етапної корекції порушень мікробіоценозу травного каналу у дітей з ХГД та розроблено алгоритм застосування диференційованих лікувальних комплексів.

Вперше в періоді загострення хронічного гастродуоденіту у дітей застосовано продукти функціонального харчування (NAN з біфідумбактеріями, Nestle, Швейцарія та кисломолочний соєвий десерт, Україна), що дало можливість відновити рівень індигенної мікрофлори різних біотопів та досягти ефекту, так званої, пероральної імунізації.

На етапі реабілітації вперше використано бактеріальний лізат Бронхомунал-П (Lek, Словенія), завдяки чому досягнуто знешкодження залишкової контамінації верхніх та нижніх відділів травного шляху.

Доведена клінічна ефективність та катамнестична протирецидивна дія запропонованих лікувально-реабілітаційних комплексів.

Практичне значення результатів. Результати проведених досліджень дозволили науково обгрунтувати та рекомендувати для впровадження в комплексну терапію хронічних гастродуоденітів у дітей продуктів функціонального харчування, і зокрема NAN з біфідобактеріями (Nestle, Швейцарія) та кисломолочний соєвий десерт (Україна).

Дисертант є співрозробником вітчизняного продукту ФХ - кисломолочний соєвий десерт сумісно з інститутом технічної теплофізики НАН України. Продукт сертифікований 05.07.2001 №081/025415 та прийнятий до виробництва та використання 07.11.2001 №5.10/21239. Отримано патент на винахід “2002031826 від 30.08.02.

Застосування на етапі реабілітації Бронхомуналу-П сприяє усуненню пошкоджень слизової оболонки ротової порожнини, патогенного обсіменіння верхніх відділів травної трубки та нормалізує імунну відповідь.

Використання означеного лікувально-реабілітаційного комплексу подовжує термін ремісії та запобігає ранньому рецидуванню ХГД у дітей.

Впровадження результатів роботи в практику. Практичні рекомендації згідно з результатами досліджень впроваджені в практику роботи дитячої клінічної лікарні №5 м. Запоріжжя, дитячого гастроентерологічного центру м. Запоріжжя, обласної дитячої лікарні м. Вінниця, обласної дитячої лікарні м. Чернівці, обласної клінічної дитячої лікарні м. Тернопіль, міського дитячого гастроентерологічного центру м. Київ, дитячої клінічної лікарні №9 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто відібрана та проаналізована наукова література, проведені клінічні та катамнестичні спостереження в умовах стаціонару та дитячого міського гастроентерологічного центру. Автором сумісно з інститутом технічної теплофізики НАН України розроблено новий вітчизняний продукт функціонального харчування - кисломолочний соєвий десерт, на основі соєвої пасти та живих біфідумбактерій, налагоджено його випуск.

Дисертантом проаналізовані всі отримані результати обстеження, виконана їх статистична обробка, обгрунтована і розроблена схема поетапного лікування дітей з хронічним гастродуоденітом, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи обговорені на ІІІ науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів України “Діагностика та лікування хвороб шлунку і дванадцятипалої кишки у дітей” (м. Одеса, 1999), науково-практичній конференції “Нові технології при вирішенні медико-екологічних проблем” (с. Піщане, Крим, 2000), міжнародній конференції “Проблеми і шляхи створення засобів, які мінімізують негативні наслідки Чорнобильської катастрофи і впливу оточуючого середовища” (м. Київ, 2000), науково-практичній конференції “Проблемні питання лікування дітей” (м.Київ, 2001), міжнародному науково-практичному семінарі “Актуальні питання перинатології, педіатрії та дитячого харчування” (м. Київ, 2002).

Публікації. Результати досліджень наведені у 10 журнальних статтях, 1 збірнику наукових праць, 8 матеріалах і тезах конференцій, з’їздів. Отримано 2 посвідчення на раціоналізаторські пропозиції (№2858 від 26.12.1994, №2857 від 26.12.1994), патент на винахід (№2002031826 від 30.08.02., в авторефераті наведено 6 робіт.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках, складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел, який містить 264 найменування і розміщений на 20 сторінках. Робота ілюстрована 44 таблицями та 5 рисунками, які займають 4 сторінки.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під спостереженням знаходилось 171 дитина віком від 7 до 15 років з ХГД. Всі діти перебували на обстеженні та лікуванні в гастроентерологічних відділеннях ДКЛ №9 м. Києва, консультувались та катамнестично спостерігались в міському дитячому гастроентерологічному центрі та центрі патології слизової оболонки роту та парадонту. Контрольна група складалася з 30 практично здорових дітей.

Комплексне клініко-анамнестичне, лабораторне та інструментальне обстеження проводилось за загальними методами. Основні та супутні діагнози верифіковані за МКХ-10.

З метою визначення морфологічних та функціональних змін з боку верхніх відділів травного шляху проведено ендоскопічне дослідження. Стан слизової оболонки вивчали методом ФЕГДС за допомогою гастродуоденоскопу “Olympus“ та оцінювали згідно класифікації В.А. Мазуріна (1975). Під час ендоскопії проводився забір біоптатів з антрального відділу шлунка. Біоптати досліджували морфологічно шляхом пофарбування гематоксилін-еозином та пікрофуксином за Ван-Гізоном та оцінювали при збільшенні об`єктиву мікроскопу “Olympus” х10; х20 за критеріями Сіднейської класифікації (1990). Інфікування H.pylori підтверджували твердофазним імуноферментним тестом шляхом якісного визначення IgG-антитіл до H.pylori у сироватці крові (UBI MAYIWELLTM, США), швидким уреазним тестом (П.Я. Григор`єв та співавтори, 1989).

Особливості шлункової секреції та кислотоутворюючої функції шлунку визначали за допомогою інтрагастральної pH-метрії (В.М. Чернобровий, 1990), апаратом “ІКШ-2”одночасно з ФЕГДС.

У зв`язку з частим залученням до патологічного процесу суміжних органів системи травлення, проводилось ультразвукове дослідження черевної порожнини (апарат “Philips”, “Aloсa”). Для більш детального визначення стану біліарної системи виконували дослідження жовчного міхура та жовчовивідних шляхів з подразником (сорбітом) за методикою О.П. Клименко (1990).

Захворювання слизової оболонки рота діагностовано за класифікацією Г.К.Виноградової (1984). Бактеріологічне дослідження мазків із зіву та носа проводили шляхом використання диференційно-діагностичних середовищ (кров`яний та жовтково-сольовий агар, середовища Ендо та Сабуро) (П.Н. Кашкін, В.В. Лисин, 1983). Методом ІФА діагностували інфікованість вірусом простого герпесу (HSV 1-2) за рівнем специфічних IgM та G (STAT FAX 303 PLUS, Німеччина) у сироватці крові. В слині визначали рівень SІgA. Кандидоз ротової порожнини діагностовано клініко-бактеріологічно за методом Г.І.Бойко (1987) та Р.Н.Ребрової (1989). Ступінь важкості дисбіотичних змін СОРП оцінювали за класифікацією В.В.Хазанової та співавт. (1996).

Стан мікробного пейзажу кишок вивчали стандартними методами з використанням диференційно-діагностичних середовищ. Кількісний вміст різних видів мікроорганізмів визначали відповідно до ISB №-966.618-052-9 (1999).

Оцінка клітинної ланки імунітету проводилась за методом Jondal M. еt al., (1972) та Shorе A. еt al., (1978). Гуморальний імунітет досліджували за вмістом ЕАС-РУК (А.Н.Чередєєва, 1978) та концентрацією основних класів імуноглобулінів сироватки крові (Mancini G. еt al., 1965).

З метою удосконалення існуючих лікувальних схем, нами розроблено поетапну реабілітаційну терапію дітей з ХГД та системними мікроекологічними порушеннями. На першому (стаціонарному) етапі вивчали порівняльну ефективність включення в комплекс лікування різних видів “функціонального харчування”.

Для цього обстежені діти були розподілені на 3 групи: І – 37 хворих, які в комплексній терапії отримували суміш NAN з біфідобактеріями (Nestle, Швейцарія); ІІ – 31 дитина - кисломолочний соєвий десерт (Україна). ІІІ контрольну групу склало 26 хворих, які знаходились лише на базисній терапії (лікувальне харчування, за показанням ерадикаційна протихелікобактерна терапія, антациди, вітаміни та седативні препарати, фізіотерапевтичні методи). Інших засобів корекції дисбіозу хворі цієї групи не отримували. Продукти функціонального харчування діти вживали за розробленими нами методиками та добовими нормами протягом місяця у відповідності до віку (табл. 1).

Впродовж другого (поліклінічного) етапу для усунення імунологічних порушень та забезпечення протирецидивного ефекту застосовано імуномодулятор бактеріального походження “Бронхомунал-П”. Досліджувані хворі (94 дитини) розподілені на 2 репрезентативні групи. В І групу залучено 68 дітей, які на І етапі у комплексі з базисною терапією отримували ФХ. Бронхомунал-П призначали трьома курсами протягом 10 днів (по 1 капсулі зранку натще) з перервою у 20 днів впродовж трьох місяців. До групи співставлення включено 26 хворих, які імуномодулюючої терапії не отримували.

Для об’єктивізації результатів лікування та визначення ефективності розроблених комплексів етапної терапії клініко-інструментальні, бактеріологічні, імунологічні обстеження проводились тричі: до та після кожного з етапів терапії. Катамнестично діти були обстежені через 6 місяців. З метою визначення клінічного ефекту використано метод бальної оцінки провідних клінічних синдромів захворювання з обчисленням інтегрального показника патології (ІПП). Окрім цього вираховувався ступінь покращання клінічної картини захворювання (S) та інтегральний (К) показник порівняльної ефективності терапії (С.М. Макеєв, 1985).

Статистичне обчислення результатів здійснено за допомогою стандартизованих програм MathСАD7 та Numeri на персональному комп`ютері IВМ-486. Вирогідність показників оцінювали за допомогою t-критерію Ст`юдента (Л.С.Каменський, 1964; О.П.Мінцер, 1991). В роботі прийнято рівень достовірності р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Серед обстежених дітей найчисельнішою були пре- (39,8%) та пубертатна (36,2%) вікові групи. В молодшому віковому періоді хронічні ураження шлунку та дванадцятипалої кишки діагностовано значно рідше (23,9%), що підтверджує пріоритетне значення старших вікових періодів дитинства в формуванні хронічних гастродуоденальних процесів. Статевих розбіжностей серед обстежених хворих не визначено (Р.Ф.Теблоєва та співавт., 1996).

Нами встановлено, що у дітей молодшого віку ураження шлунку та дванадцятипалої кишки найчастіше (63,4%) течуть без структурних пошкоджень слизової оболонки, тобто мають характер функціональних порушень, в той час, як у хворих в пре- (47,1%) та пубертатні (58,1%) роки превалюють деструктивні форми захворювання. Аналізуючи отримані дані, визначено, що рівень деструктивних пошкоджень слизової оболонки шлунку та ДПК зростав при більш тривалому терміні хвороби (62,8%), що співпадає з думкою інших авторів (Н.М.Мягка, 2000).

Аналіз преморбідного фону показав, що найбільш вагомими причинами цих станів слід вважати гестози (27,5%), особливо першої половини вагітності (18,7%), патологічні пологи (15,2%), загрозу переривання вагітності (12,3%) та інфекційні захворювання жінки під час вагітності (8,8%), що не суперечить даним літератури (А.М.Запруднов, А.І.Волков, 1993, В.М.Коршунов та співавт., 1999).

Маніфестації цих факторів сприяла обтяжена спадковість. І, зокрема, у 61,5% дітей найближчі члени сім’ї страждали різними формами захворювань системи травлення, серед них у 31,0% визначено ХГД, холецистохолангіти – у 22,8%, у 22,2% - виразкову хворобу шлунку, пухлини органів травлення – у 13,5%. Наведені дані підтверджують думку багатьох авторів (А.Л.Верткин та співавт., 2000) щодо ролі спадковості в формуванні хронічних захворювань травної системи.

Нами встановлено, що у післянатальному періоді 57% дітей знаходились на ранньому штучному вигодовуванні, а серед 32,2% хворих, які вигодовувались материнським молоком 90,4% дітей прикладені до грудей матері пізніше регламентованого строку. Отже, цей факт підтверджує неблагополуччя в становленні первинного імунного захисту та процесі обсіменіння травного шляху дитини індигенною флорою (Е.Г.Альбицкий, 1999, Б.С.Влазнева, 2001). В подальшому у 31,5% хворих відмічені хиби в харчуванні, порушення режиму, несвоєчасне введення прикорму, зловживання кашами (21%).

Впродовж клінічного спостереження визначено, що у обстежених хворих діагностовано стан поліорганної патології. Хвороби ЛОР-органів складали 78%, 69,1% та 80,6% відповідно, дисметаболічні ураження сечовивідної системи – у 46,3%, 45,6% та 48,4%, серцево-судинні захворювання – у 46,3%, 54,4% та 61,3% відповідно. У 59,6% обстежених виявлено різні варіанти алергічних реакцій, в тому числі 36,3% страждали ексудативно-катаральним діатезом, 15,8% мали атопічний дерматит, харчову (27,8%) та медикаментозну (11,4%) алергію. Наші дані підтверджують думку (А.В.Бондаренко, 1998) щодо змін загальної реактивності у обстежених хворих, яка сприяє виникненню уражень системи травлення.

Проведений аналіз скарг, анамнезу хвороби та клінічного перебігу, даних інструментальних та морфологічних досліджень показав, що домінуючими були больовий (86,0%) та диспепсичний (87,7%) синдроми. Астено-невротичні реакції зустрічались порівняно рідше (67,3%). У 50,3% обстежених діагностовано деструктивні пошкодження СОШ (14,6%) та дванадцятипалої кишки (33,9%).

Наявність інфікованості обстежених НР підтверджена у 108 (63,2%) хворих з чітким зростанням кількості хворих від 21,9% дітей в молодшій до 69,1% та 83,8% в середній та старшій вікових групах відповідно. Наші результати не протиречать літературним вказівкам (Malaty H.M., 1994; Pelrer H. еt al, 1997) щодо зростання НР – інфікованості дітей більш старшого віку.

Аналіз супутньої патології органів травної системи визначив значну кількість моторно-евакуаторних розладів жовчовиділення (87,8%, 67,6% та 80,6%) та порушень пропульсивної здатності травних сфінктерів (17,1%, 47,0% та 59,8% відповідно віку). Розлади моторної функції травної системи діагностовані у 44,4% хворих, при цьому відносна частота ГЕР з віком зростає в два , а ДГР - в 4 рази. Недостатність кардії та антрального відділу виявлялись лише у дітей пре- (4,4%) та пубертатного періодів (9,6%). Порушення пропульсивної здатності органів травлення призводить та обтяжують перебіг хронічних запальних процесів слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки (І.В.Чопей, А.В.Ілько, 1999).

На тлі морфологічних та кінетичних змін у дітей з недеструктивними та деструктивними формами ХГД превалював гіперацидний тип шлункової секреції (у 76,5% та 64% відповідно). Нейтралізуюча здатність шлунка була субкомпенсованою у 49,6% та 17,9% хворих, декомпенсований варіант зустрічався у 31,7% та 49,6% дітей. Визначені зміни на тлі порушень пропульсивної здатності травного шляху сприяли зниженню місцевого захисту та підвищенню впливу ацидопептичних факторів агресії. Наші дані не протиречать літературним (А.С.Свінцицький та співавт., 1999).

Звертає на себе увагу той факт, що при деструктивних ураженнях СОШ і дванадцятипалої кишки достовірно частіше виявлені алергічні прояви з боку шкіри та дихальних шляхів, ніж при недеструктивних ХГД (48,3% і 19,5%) (р0,05).

Довготривалий перебіг захворювання призводить до прогресування ушкоджень слизових оболонок травного шляху. Нами визначено, що на перший план у обстежених пацієнтів виступають ураження ротової порожнини, чисельність яких перевищує інші захворювання у всі вікові періоди. В структурі захворювань порожнини рота клінічно найчастіше діагностовано хронічні стоматити (93%). Означені ураження проявлялись хронічним кандидозом (39,6%), рецидивуючим герпетичним (37,7%) та бактеріальним (22,7%) стоматитами.

Встановлено, що захворювання ротової порожнини частіше зустрічалися у дітей з деструктивними формами ХГД (61%), ніж при недеструктивних пошкодженнях (39%) слизової оболонки цієї зони (р<0,05).

Особливістю деструктивних форм процесу були хронічні стоматити з герпетичним (60%), кандидозним (57,7%) та бактеріальним запальним процесом (66,7%), порівняно з недеструктивними формами захворювання (40,0% та 41,3%, 43,3% відповідно). На цьому тлі порушення колонізаційної резистентності нижніх відділів кишкової трубки різного ступеню становили 48,8%, 52,9% та 58,1% відповідно віку. Означені зміни підтвердили думку щодо системного чи генералізованого багатолокусного дисбіотичного зсуву у обстежених хворих.

При бактеріологічному обстеженні СОРП у 41,5% хворих діагностована патологічна колонізація порожнини рота монокультурами чи їх асоціаціями (у 58,4%). Найчастіше висівались патогенні види стафілококів – S.aureus (25,8%), S.epidermidis (9,4%), дещо рідше гриби роду Candida (5,7%). Асоційовані колонізації переважно були представлені стафілококами (35,8%), гемолітичними стрептококами (7,6%), Е.coli у поєднанні з грибами роду Candida (5,7%).

Порушення мікробіоценозу носу та глотки виявлено у 79,5% і 96,5% обстежених дітей. Звертає на себе увагу превалююча кількість дітей зі значною стафілококовою контамінацією означених локусів (57,3% і 50,2%). Асоційні ураження найбільш часто визначались як поєднаність стафілококового та кандидозного обсіменіння. При цьому майже у 100% пацієнтів діагностовано хронічні тонзиліти, аденоїдіти (34,4%) та синусіти (18,0%). Тобто, вагому контамінацію слизової оболонки цих порожнин можна розглядати, як стан зі зниженням колонізаційної резистентності та ознаками місцевого імунодефіциту (Ю.В.Марушко, 1998). Підтвердженням цього було зменшення рівню SІgA СОРП (0,64±0,2) порівняно з здоровими (0,87±0,03) (р<0,01), ступінь падіння якого відбувається паралельно зі зростанням тяжкості дисбактеріозу цього біотопу.

При аналізі мікробіоценозу носо- і ротоглотки у дітей з різними формами ХГД виявлено, що при деструктивних ураженнях СОШ і дванадцятипалої кишки достовірно частіше, ніж при недеструктивних змінах, мали місце вагомі порушення колонізаційної резистентності цих локусів (95,3% і 58,8% хворих відповідно) (р<0,05). При цьому, деструктивні ХГД супроводжувались не тільки більш частим асоціативним обсіменінням слизової оболонки носо- і ротоглотки (16,5% і 11,8% та 33,4% і 17,6% відповідно), але й більш значним ступенем їх контамінації, яка перевершувала верхню межу норми на 2-4 порядки. Це підтверджує думку інших дослідників про виключно важливу роль бар’єрної функції лімфоглоткового кільця не лише у формуванні, але й в більш тяжкому перебізі хронічних захворювань органів гастродуоденальної зони (М.І.Борисенко, 1996) і обґрунтовує необхідність корекції локального дисбіозу.

При вивченні мікробного пейзажу кишківника встановлено найбільшу розповсюдженість асоційованих дисбіотичних зрушень, що визначалися у 54,4% випадків. У дітей з недеструктивними ХГД дефіцит індигенної флори супроводжувався значним ростом St. aureus (23,5%), ентерококів та грибів роду Candida (по 8,2%), Klebsiella pneumonia (3,5%). Виявлено велику частоту (11,8%) висіву функціонально неповноцінних кишкових паличок. У 40% хворих виділені мікробні асоціації St. аureus та інших умовно-патогенних мікроорганізмів (11,8%), з грибами роду Candida (9,4%) і гемолітичним стрептококом (7,0%). Однак, у кількісному відношенні чисельність колоній асоціантів, в основному, перевершувала верхню межу норми на один порядок і складала 105 – 106 КУО/г. Такі порушення мікробіоценозу кишківника відповідають І (60%) і ІІ (40%) ступеню дисбактеріозу та супроводжуються менш глибокими змінами в СОШ і ДПК, що підтверджується даними ендоскопії і морфологічними дослідженнями. В цьому питанні наші дані не відрізняються від літературних (К.Т.Валєєва, 1996).

У переважної більшості хворих (92,4%) з ерозивними формами ХГД мав місце дефіцит індигенної флори і, особливо, лактобактерій (47,7%), гриби роду Candida виділені у 12,8%, гемолітична флора - у 14,0%. На відміну від попередньої підгрупи (60%), моноінфікування виявлено лише у 31,4% хворих (р0,05). В 68,6% хворих мікроорганізми були висіяні в асоціаціях, серед яких найчастіше зустрічалось поєднання St.аureus та грибів роду Саndida (32,6% дітей), кандіди з умовно-патогенною флорою - у 17,4% хворих, а St. аureus з гемолітичними мікроорганізмами - у 14,0%. Встановлена наявність асоціацій мікроорганізмів з Candida зі ступенем контамінації кишківника на 2-4 порядки вище верхньої межі норми, що відповідає дисбактеріозу І (23,2%), ІІ (70,9%) та ІІІ (5,9%) ступеню. Звісно, що означені мікроекологічні зміни можуть бути однією з причин деструктивних уражень СОШ і дванадцятипалої кишки (А.А.Воробьев, 1998).

Кандидозні ураження СОРП з високою імовірністю асоційовувались з грибковим дисбактеріозом кишківника при значному обсіменінні (5,11±0,2 lgКУО/мл). У кишківнику 25,4% дітей вказаної групи виявлялись S.аureus (5,02±0,4 lgКУО/мл) і Enterobacter (5,43±0,6 lgКУО/мл). Патологічне заміщення нормальної E.сoli її патогенними штамами визначено у 22,2% хворих. Відзначимо, що асоціації патогенних мікроорганізмів діагностовані у 33,3% випадків, переважно грибково-стафілококовими штамами.

У товстому кишківнику дітей з хронічним гастродуоденітом, асоційованим з герпетичними ураженнями СОПР, найчастіше висіювались патогенні Е.соlі (31,7%), стафілококи (29,0%), Enterobacter (21,7%) і гриби роду Candida (8,3%) у значних кількостях. Асоціації патогенних мікроорганізмів у дітей вказаної групи діагностовані в 20,0% випадків.

Мікробіоценоз товстого кишківника у дітей з бактеріальними стоматитами найчастіше був порушений за рахунок високого вмісту Candida (38,9%), патогенних штамів стафілококів (22,2%), Е.соlі (13,9%), Enterobacter (13,9%). Патогенні види мікроорганізмів виявлялись у високих титрах, а у 19,4% випадків – у формі асоціацій.

Отже, при ХГД, асоційованих з хронічними ураженнями СОПР, у 61,0% хворих виявлявся дисбактеріоз кишківника ІІ ступеню, рідше – І (24,5%) та ІІІ ступенів (14,5%). Вказаний тип розподілу є характерним для всіх форм уражень СОПР.

Співставлення результатів мікробіологічних досліджень верхніх і нижніх відділів кишкової трубки виявили наявність однотипової колонізації у 46,5% випадків, причому з високою імовірністю виявлялась патологічна контамінація стафілококами і грибами роду Сandida.

Мікроекологічні зміни супроводжувались певними імунологічними зсувами і у хворих обох груп проявлялись лейкопенією у порівнянні із здоровими дітьми, зниженням Т-клітин до 27,912,2 % у порівнянні з нормальними значеннями 50,05,8% (р<0,05). Поряд з цим, при деструктивних формах ХГД виникала депресія Т-с, рівень яких в два рази був нижчим, ніж у здорових (р0,05). З боку Т-х клітин мали лише тенденцію до зниження на тлі зросту імунорегуляторного індексу. Рівень В-лімфоцитів (35,793,1%) та 0-клітин (38,781,2%) був підвищеним як у порівнянні із здоровими дітьми, так і хворими з деструкцією СОШ (р<0,05).

Недеструктивні процеси супроводжувались падінням концентрації IgG (8,00,7 г/л проти 13,00,5 г/л у здорових) (р<0,05) та тенденцією до зростання IgM. Поряд з цим визначено зниження рівню IgA до 1,35±0,2 г/л. Враховуючи високий інфекційний індекс обстежених, дефіцит IgA слід розглядати як маркер ураження клітинного захисту.

Більш вагомі зміни простежуються при деструктивних ушкодженнях СОШ. При цій формі захворювання виявлено зростання незрілих О-лімфоцитів (51,16±2,6%) на тлі падіння В-клонів (72,33±1,2%), зменшення Т-с та імунорегуляторного індексу, що є відображенням глибоких зрушень клітинного захисту.

Таким чином, хронічні запально-деструктивні захворювання шлунку та дванадцятипалої кишки у дітей виникають, супроводжуються та підтримують дисбіотичні зсуви в ряді біологічних локусів. Взаємозв’язок та взаємообумовленість цих процесів призводить до системного порушення мікроекологічного стану дитини. Формуючись на тлі зниження місцевої резистентності, пошкодження колонізаційного захисту травного шляху обумовлює тяжкість перебігу та прогресування захворювання, що ще в більшій мірі впливає на гомеостаз дитини.

Все вищезазначене обґрунтовує необхідність системної корекції порушень мікроекології травного каналу у дітей хворих на ХГД з реалізацією мікроекологічних підходів до комплексної терапії захворювання.

Після І етапу терапії спостерігалось відновлення стану мікробної колонізації СОРП (табл. 2).

Застосування харчових продуктів, збагачених біфідобактеріями викликало вірогідне (р<0,05) зменшення не тільки ступеню патогенної мікробної контамінації СОРП, але й загальної чисельності хворих з проявами дисбактеріозу цього локусу (відповідно 5,4%, 12,0% в перших двох групах проти 30,4% у дітей ІІІ групи). Якісні зміни полягали в зниженні (р<0,05). концентрації патогенного стафілококу та гемолітичної флори (2,7%, 6,4% та 11,4% відповідно груповому розподілу). Означене є свідченням позитивного впливу застосованих продуктів ФХ на стан колонізаційної резистентності СОРП у дітей з ХГД в порівнянні з хворими групи співставлення.

Визначено зменшення ступеню патологічної контамінації слизової оболонки носа у дітей всіх трьох груп. При використанні NAN з біфідобактеріями та КСД кількість хворих з проявами дисбіозу цього локусу вірогідно зменшилась і становила 5,7% та 6,4% у порівнянні з 22,8% в ІІІ групі (р<0,05). Про відновлення колонізаційної резистентності слизової оболонки порожнини носа свідчила відсутність у висівах гемолітичних та епідермальних стафілококів.

На тлі проведеного лікування повністю відновився кількісний рівень нормальних симбіонтів кишківника в перших двох групах обстежених (табл. 3). В чотири рази зменшилась кількість хворих з надмірним висівом стафілококу в ІІ групі, ентерококів – в 3,5 рази та в 3 рази в І та ІІ групах відповідно. Cаndida в І групі не визначались зовсім, а у дітей ІІ групи висівались у 3,2% проти 16,0% на початку спостереження. У хворих ІІІ групи відновлення нормальної флори спостерігалось лише частково, а в 11,4% продовжували висіюватись гемолітичні штами мікроорганізмів, в 11,5% випадках – гриби Candida. Залишилась підвищеною (7,6%) чисельність пацієнтів з ентерококовим зсувом мікробного спектру.

Тобто, колонізаційна резистентність кишківника найбільш вагомо відновлювалась у дітей, яким в комплексній терапії призначали продукти ФХ. Саме наявність у їх складі нормальної мікробної флори сприяла не лише нормалізуванню мікробіоценозу різних локусів, але й в певній мірі регулювала метаболічні процеси організму.

Встановлено, що при нормальній контамінації кишківника лакто- та біфідобактеріями у хворих підвищувався рівень Т-лімфоцитів, зокрема Т-с в порівнянні з початковими значеннями (p<0,05). Вірогідно зростала і досягала рівня здорових концентрація ІgG (13,01±1,2 г/л та 11,93±0,8 г/л відповідно у І та ІІ групах в порівнянні з початком - 7,59±1,02 г/л та здоровими 12,30±0,5 г/л) та IgA (відповідно 1,91±0,7 г/л та 1,84±0,2 г/л проти 1,18±0,1 г/л до лікування та 1,82±0,1 г/л в нормі). Означені зміни відображали стан відновлення кишкової флори на тлі знешкодження дефектних штамів кишкової палички, гемолізуючих мікроорганізмів, стафілококів, кандид та їх асоціацій. Відновлення показників IgA та IgG у дітей І та ІІ груп та клінічне поліпшення перебігу ХГД, можливо, є наслідком імуногенної дії нормальних симбіонтів. Відомо, що з позицій клінічної мікробіології, застосування лакто- та біфідумбактерій в комплексній терапії ХГД може розглядатись як метод пероральної імунізації (К.І.Савицька, 1996).

Клінічну ефективність лікування оцінювали аналізом зворотного розвитку основних синдромів ХГД. Виявили, що на другому тижні темпи їх регресії були найвищими в групі хворих, які отримували NAN (ІПП=1,22±0,4) порівняно з проведенням базової терапії та при вживанні КСД (ІПП=3,67±0,3 та ІПП=5,17±0,2 відповідно) (р<0,05). Показник (К) свідчив, що лікування з використанням продуктів NAN та КСД відповідно у 1,43 та 1,32 рази ефективніше базової терапії.

Таким чином, застосування в комплексній терапії загострень ХГД у дітей суміші NAN та КСД, як варіантів ФХ, призводить до поліпшення імунологічного гомеостазу, зменшення гематологічних зрушень, поновлення колонізаційної резистентності травного каналу. Вищезазначене дає підстави розглядати ФХ як засіб пероральної імунізації.

Порівняльна оцінка результатів реабілітаційного етапу лікування проведена у 94 хворих. Діти були розподілені на 2 групи. В першій з них (68 пацієнтів) на етапі реабілітації після завершення гострого та курсового використання ФХ було застосовано Бронхомунал-П. До групи співставлення включено 26 хворих, які в

цей період імуномодулюючої терапії не отримували.

В І групі повне відновлення цілісності СОРП визначено на 2,4±0,7 днів, а усунення клінічних ознак підщелепного лімфаденіту на 5,4±1,0 днів раніше, ніж у дітей групи співставлення.

Після закінчення першого місяця прийому Бронхомуналу-П ступінь клінічних ознак ураження СОРП зменшувалась і в I групі вірогідно відрізнялась від хворих в групі контролю (р<0,01). Після завершення трьохмісячного курсу застосування рецидивів уражень СОРП у дітей з ХГД не визначалось.

Через 3 місяці у дітей з ХГД встановлено зменшення рецидивів хронічних захворювань СОРП та губів у 75,0% дітей. В порівнянні з цим в групі контролю рецидивування хронічних стоматитів не спостерігалось лише у 16,0% хворих (р<0,05). В групі співставлення позитивні мікроекологічні зміни визначені лише у 25,0% пацієнтів.

Бактеріологічно з’ясовано, що в І групі вірогідно знижено ступінь стафілококового обсіменіння, як у порівнянні з початковими дослідженнями (2,81±0,9 lg КУО/мл і 5,02±1,4 lg КУО/мл відповідно), так і з дітьми групи співставлення (3,51±0,8 lg КУО/мл). Препарат повністю знешкоджував виділення Kl.pneumonia, а питома вага хворих з первинно кандидозним ураженням знизилась майже в три рази (18,8% на початку та 6,25% в кінці спостереження). В порівнянні при традиційній терапії змін вмісту головних патогенних штамів мікроорганізмів не зафіксовано. І в контрольних бактеріологічних висівах первинно визначені підвищені рівні S.aureus (5,09±1,02 lg КУО/мл та 3,51±0,8 lg КУО/мл відповідно) і S.epidermidis (4,26±0,8 lg КУО/мл та 3,96±0,9 lg КУО/мл відповідно) зберігались (р<0,05).

У хворих ІІ групи висіюваність грибів роду Candida (4,32±0,9 lg КУО/мл та 3,90±0,7 lg КУО/мл в кінці спостереження) залишається на рівні первинних значень. На цьому тлі відсоток дітей з кандидозом порожнини рота мав тенденцію до зростання, складаючи 17,9% та 21,4% відповідно спочатку і в кінці спостереження.

Позитивні зміни відмічені і в колонізаційній резистентності дистальних відділів кишківника. У 81,3% дітей І групи спостерігалась нормалізація кишкової мікрофлори з повною деконтамінацією патогенних та гемолізуючих штамів збудників, а також зменшенням в 5 разів, у порівнянні з початком спостереження, висівання грибів роду Candida (31,3% та 6,3% відповідно). Проте в групі контролю позитивна динаміка встановлена лише у 17,9% дітей, а усунення ознак дисбактеріозу в 7,1% хворих.

На етапі реабілітації визначено, що застосування Бронхомуналу-П підтримувало стійкий рівень відновлених на першому етапі лікування показників клітинної ланки імунітету. Порівняно з первинними обстеженнями (2,51±0,1·109/л) зросла абсолютна кількість лімфоцитів (3,22±0,04·109/л) (р<0,05), підвищився рівень Т-клітин до значень здорових дітей, нормалізувався імунорегуляторний індекс. Повністю усувався синдром дисімуноглобулінемії. Абсолютна кількість В-клітин становить 21,90±2,2% і 21,86±3,3% відповідно після та 35,16±4,0% до лікування (р<0,05). Поряд з цим відновлюється відсоток О-лімфоцитів (16,02±3,2 та 15,24±2,1% відповідно по закінченню та 40,1±5,1% на початку спостереження) (р<0,05). Це супроводжується зростанням IgG до вікових показників (12,90±1,09 г/л; 13,07±1,16 г/л проти 7,59±1,02 г/л до лікування; р<0,05) і 12,30±0,54 г/л у здорових дітей (р>0,05). Рівень IgM та IgA відновлювався в процесі лікування, залишались збереженими реакції фагоцитозу (71,2±3,1%; 72,4±5,9% відповідно при 72,1±6,7% в нормі). Отримані дані є свідченням відсутності активування запального процесу, тобто характеризують ремісію захворювання.

В групі співставлення спостерігалось зниження показників клітинної імунної відповіді. Останні майже не відрізнялись від аналогічних значень на початку лікування в періоді загострення ХГД. Абсолютна кількість лімфоцитів через три місяця після стаціонарного етапу лікування достовірно знижувалась (3,31±0,5 і 2,59±0,3·109/л відповідно). Інші субпопуляції Т-клітин також мали тенденцію до зменшення і вірогідної відміни від початкових значень в періоді загострення не визначалось. Тобто вищезазначене свідчить, що хворі, які отримували на стаціонарному етапі лікування лише базисну терапію, через 3 місяці потому за станом імунологічної відповіді майже вертаються на вихідні позиції. Це обумовлює недостатню стабільність клініко-імунологічної ремісії.

Через 3 місяці в цій групі зберігався підвищеним рівень О-лімфоцитів (28,0±3,6% проти 15,0±2,0% у здорових; р<0,05). Водночас зросли прояви дисімуноглобулінемії в порівняні із значеннями після стаціонарного періоду. Достовірно знизився в порівнянні з нормальними показниками рівень IgG (8,50±1,2 г/л та 12,30±0,5 г/л відповідно) та IgА (1,08±0,1 г/л і 1,82±0,1 г/л) (р<0,05). Визначена тенденція до зростання IgМ (1,35±0,1 /л) по відношенню до рівнів у здорових (1,09±0,02 г/л), що можливо є проявом ризику загострення захворювання. Підтвердженням цього стало рецидування ХГД в перші три місяці після лікування у стаціонарі у 15,4% дітей.

Доказом доцільність проведення імуномодулюючої терапії на етапі реабілітації є порівняльний аналіз клінічної ефективності етапної терапії дітей з ХГД. Визначено, що після І курсу лікування Бронхомуналом-П регрес основних клінічних симптомів захворювання (ІПП – 0,71±0,1 та 2,79±0,5 в групі контролю) в 3 рази вищий, ніж у дітей групи співставлення.

Курсове застосування бронхомуналу-П впродовж трьох місяців призвело до перевершення ІПП більше, ніж в 4 рази у порівнянні з контрольними спостереженнями (0,50±0,1 і 2,43±0,5; р<0,05), що свідчить, про ефективність проведення імуномодуляції Бронхомуналом-П в умовах поліклінічного етапу реабілітації дітей з ХГД. Значення К складає 1,75±0,15 і підтверджує ефективність терапевтичного комплексу з включенням Бронхомуналу-П на етапі поліклінічної реабілітації.

Дослідження в катамнезі через 6 місяців виявило, що рецидивів ХГД у 100% дітей, які отримували ФХ та Бронхомунал-П не спостережено. В той же час, раннє рецидування захворювання в перші 3 місяці після перебування в стаціонарі відбулося у 15,4% хворих групи співставлення, які не отримували комплексного етапного лікування.

Підводячи підсумок проведеним дослідженням, слід відзначити, що усунення системних явищ порушення мікробіоценозу у дітей з ХГД повинно проводитись поетапно. Застосування на тлі базової терапії в періоді загострення захворювання продуктів ФХ сприяє корекції дисбіотичних й імунологічних зсувів та підвищує ефективність лікування в 1,43 (NAN з біфідумбактеріями) та 1,32 рази (КСД).

Використання Бронхомуналу-П на поліклінічному етапі реабілітації дітей з ХГД знешкоджує залишкову надмірну контамінацію слизових оболонок, здійснює імунокорегуючий ефект, забезпечуючи стійку протирецидивну дію. Порівняльна ефективність запропонованих лікувально-реабілітаційних заходів перевершує загальноприйняті в 1,75 рази.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання сучасної дитячої гастроентерології – підвищення ефективності комплексного етапного лікування та реабілітації дітей, хворих на ХГД, шляхом застосування продуктів функціонального харчування та бактеріального імуномодулюючого лізату.

1.

2.