АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ

Сакало Анатолій Валерійович

УДК 616.681-006.6.-036-073-08

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ ХВОРИХ НА

НЕСЕМІНОМНІ ГЕРМІНАТИВНІ ПУХЛИНИ ЯЄЧКА І СТАДІЇ

14.01.06 - урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті урології АМН України

Науковий керівник | доктор медичних наук, професор, Заслужений лікар України, завідувач відділу онкоурології Інституту урології АМН України Клименко Іван Олександрович

Офіційні опоненти -

-

| доктор медичних наук, професор, завідувач відділу сексопатології та андрології Інституту урології АМН України Горпінченко Ігор Іванович;

доктор медичних наук, доцент, завідувач курсу урології факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М.Горького Серняк Юрій Петрович

Провідна установа: Одеський державний медичний університет ім. М.І.Пирогова, кафедра урології та нефрології, МОЗ України, м. Одеса.

Захист відбудеться “-- 21 ” травня 2002 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.615.01 в Інституті урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Юрія Коцюбинського, 9а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Юрія Коцюбинського, 9а.

Автореферат розісланий “ 4 ” квітня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор мед. наук М.І.Бойко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пухлини яєчка зустрічаються у 3-4 осіб на 100 тис. чоловічого населення, виникають найчастіше в молодому репродуктивному віці від 24 до 35 років і займають одне з провідних місць серед причин летальності від онкологічних захворювань. В останнє десятиріччя відмічено зростання кількості хворих на несеміномні гермінативні пухлини яєчка (НГПЯ), що відображає тенденцію до збільшення онкологічних хворих серед населення України в цілому. Проблема має не тільки медичне, а й соціальне значення, а тому пошук оптимальних і ефективних методів лікування хворих на пухлини яєчка залишається актуальним (Возіанов О.Ф. і співавт., 1999; Bosl G. et al., 1997; Richie G. et al., 1997; Laguna M. et al., 2001).

За теперішнього часу для лікування НГПЯ розроблені стандартизовані схеми лікування (Романенко А.М. і співавт., 1987). Аналіз літератури свідчить, що застосування цих схем дозволяє не тільки досягти часткової ремісії, але у більшості пацієнтів досягти довготривалого виживання. Загальне 5-річне виживання при І-ІІ стадії хвороби досягає 95-98% (Возіанов О.Ф. і співавт., 1985; Романенко А.М. і співавт., 2000; Donohue I. et al., 1995). Такі результати в першу чергу пов’язані з удосконаленням діагностики, широким впровадженням КТ та УЗД, визначенням рівня специфічних пухлинних маркерів (ПМ), успіхами хіміотерапевтичного та хірургічного лікування. Але якщо схеми лікування занедбаних стадій НГПЯ добре опрацьовані, то для І стадії залишаються недостатньо вивченими та дискутабельними. Спостерігається велика розбіжність та протирічливість поглядів відносно методів діагностики, лікування та алгоритму нагляду за такими пацієнтами (Sternberg C., 1998; Bohlen D. et al., 1999; Dahl O. et al., 2001).

Використання хіміотерапії (ХТ) та заочеревинної лімфаденектомії (ЗЛАЕ) у хворих на НГПЯ І стадії вважається стандартними лікувальними схемами, проте, хіміотерапевтичним препаратам властива виражена токсична дія, а після хірургічного втручання на заочеревинному просторі у значного відсотка пацієнтів виникає ретроградна еякуляція (Donohue I. et al., 1995; Fossa S. et al., 2001; Foster R. et al., 2000).

Прагнення звести до мінімуму побічну дію додаткового лікування сприяло розробці одного з нових альтернативних підходів при лікуванні НГПЯ І стадії - тактики активного спостереження після однобічної орхіектомії (ОЕ). Але при використанні такої тактики у відносно високого відсотка хворих, порівняно з пацієнтами після ХТ і ЗЛАЕ, спостерігається подальша пухлинна прогресія, тому на сьогоднішній день такий лікувальний підхід залишається найбільш дискутабельним серед дослідників. Виникає необхідність розробки оптимізованого алгоритму лікування хворих на НГПЯ в І стадії, оцінки та прогнозу клінічного перебігу захворювання, вивчення морфологічної картини первинної пухлини та рівня специфічних ПМ. Саме цим питанням присвячена дисертаційна робота, а все вище сказане обгрунтовує її актуальність.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках наукової роботи "Прогнозування перебігу та ефективності лікування гермінативних пухлин яєчка на підставі клінічних, УЗ, рентгенрадіологічних, маркерних та морфологічних досліджень" (Держ. реєстр. № 0199 U 000612), яка виконувалась за планом АМН України у відділі онкоурології Інституту урології АМН України.

Мета дослідження: Розробка оптимізованого алгоритму лікування хворих на НГПЯ в І стадії на основі прогностичних факторів, які зумовлюють перебіг захворювання, та порівняння результатів лікування за різними схемами.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Наукова новизна. На захист виноситься нове рішення проблеми раціонального лікування хворих на НГПЯ в І стадії.

- Вперше в вітчизняній практиці розроблена та застосована при лікуванні хворих на НГПЯ в І стадії схема, що включає ОЕ з подальшим спостереженням, та простежені віддалені результати її використання.

- Вперше визначено прогностичні фактори перебігу НГПЯ та запропоновано оптимальний алгоритм лікування хворих в І стадії, що дозволяє значно зменшити побічні дії ХТ та ЗЛАЕ.

- Вперше визначено контингент хворих на НГПЯ в І стадії, яким після орхіектомії в зв’язку з високим ризиком виникнення пухлинної прогресії показане призначення ХТ за схемою ЕР без погіршення показників загального та безрецидивного виживання.

- Вперше на підставі аналізу факторів прогнозу визначено контингент хворих, яким після ОЕ доцільно виконувати однобічну нейрозберігаючу ЗЛАЕ.

- Показано довготривалий негативний вплив ХТ на показники спермограми та гормональний статус хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено в клінічну практику алгоритм лікування хворих на НГПЯ в І стадії, який дозволяє оптимізувати застосування ХТ та ЗЛАЕ залежно від факторів прогнозу.

Встановлено клініко-морфологічні критерії, які дозволяють у значної кількості хворих уникнути призначення ХТ та виконання ЗЛАЕ. Доведено, що у певного контингенту хворих використання ЗЛАЕ, незважаючи на успіхи ХТ, залишається доцільною і оптимальною лікувальною процедурою.

Визначено контингент хворих на НГПЯ в І стадії, яким доцільно проводити тільки однобічну орхіектомію з подальшим спостереженням.

Доведено, що ХТ в порівнянні з заочеревинною лімфаденектомією спричиняє виражені довготривалі зміни в репродуктивній системі хворих, але водночас забезпечує найменший відсоток хворих з проявами пухлинної прогресії. Доведено довготривалий (до 5 років) негативний вплив ХТ на сперматогенез та гормональний статус хворих.

Обгрунтовано застосування схеми ХТ при НГПЯ в І стадії з вилученням препарату блеоміцин без погіршення ефективності лікування.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем разом з керівником сформульовані мета і задачі дослідження, розроблена програма дослідження, відібрані методи дослідження, проводилось обстеження, лікування і динамічне спостереження за хворими. Вивчення морфологічних особливостей первинної пухлини проводилось за консультативною допомогою академіка АМН України, член-кореспондента НАН України, професора А.М.Романенко. Самостійно проведено аналіз отриманого матеріалу, простежені результати лікування залежно від обраної лікувальної тактики, визначені гістологічні фактори прогнозу перебігу захворювання, вивчено вплив лікування на показники спермограми та гормонального статусу хворих на НГПЯ в І стадії. Разом з керівником обгрунтовано та розроблено оптимізований алгоритм лікування пацієнтів на НГПЯ в І стадії. Остаточна інтерпретація результатів проведеної роботи, формулювання наукових положень, висновків та рекомендацій проводились спільно з науковим керівником.

Апробація роботи. Отримані при виконанні дисертаційної роботи дані відносно діагностики і загальних принципів лікування та оптимізований алгоритм лікування хворих на НГПЯ в І стадії впроваджені у відділі онкоурології Інституту урології АМН України та Київській міській онкологічній лікарні.

Наукові положення роботи використовуються в програмі навчання урологів на курсах інформації і стажування в клініці онкоурології Інституту урології АМН України.

Матеріали виконаної наукової роботи доповідалися та обговорювалися на VII Пленумі урологів України (Київ, 1993), на конференції Київської міської онкологічної лікарні (Київ, 1998), на ISOBM-94 (Гронінген, Голандія, 1994), на ХІХ Інтернаціональному конгресі по хіміотерапії (Монреаль, Канада, 1995), на ІІ з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000), на VIII конгресі СФУЛТ (Львів, 2000), на науково-практичній конференції сексопатологів та андрологів України (Одеса, 2000), на Х з’їзді онкологів України (Ялта , 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових робіт у вітчизняних та зарубіжних виданнях (з них 6 - статей у фахових журналах).

Структура і обсяг роботи: Дисертація викладена на 168 сторінках машинописного тексту. Робота складається з вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 19 рисунками та 38 таблицями. Список літератури включає 235 джерел, з них 205 - іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення задач проведено обстеження і лікування 216 хворих на НГПЯ І стадії у відділі онкоурології Інституту урології АМН України на базі Київської міської онкологічної лікарні.

Методом рандомізації хворі були розподілені на три групи. Першу групу склали 76 пацієнтів, які після ОЕ в подальшому не отримували додаткового лікування. ХТ хворим І групи призначали лише у випадку виникнення метастазів в процесі спостереження. До ІІ групи віднесено 57 хворих, які після ОЕ отримували хіміотерапію, до ІІІ - 83 пацієнтів, яким після видалення яєчка була виконана заочеревинна лімфаденектомія.

Діагностика пухлин яєчка включала: збір анамнезу, клініко-лабораторне обстеження, ультразвукове, рентгенологічне, гістологічне дослідження первинної пухлини, визначення рівня ПМ в процесі лікування. При сумнівних результатах УЗД чи рентгенографії виконували КТ дослідження органів черевної і/або грудної порожнини. Точність діагностики підвищувалась при комплексному врахуванні данних УЗД, КТ та рівня пухлинних маркерів. Залежності між показниками загально-клінічних досліджень та гістологічною будовою первинної пухлини у хворих на НГПЯ в І стадії не виявлено. Першу стадію захворювання (T1-4N0M0) виставляли в разі відсутності регіонарних та віддалених (легеневих, пахвинних, здухвинних та ін.) метастазів (TNM, 5 видання, 1997). В усіх випадках проводили однобічну ОЕ пахвинним доступом.

Серед скарг найчастіше відмічали збільшення та ущільнення яєчка: у 106 пацієнтів (49,1%) та у 49 (22,6%) відповідно.

Тривалість анамнезу до орхіектомії досягала від 3 до 6 міс у 75 хворих (34,7%). При наявності ембріонального раку у чистому вигляді в первинній пухлині тривалість анамнезу до ОЕ була вірогідно меншою порівняно з аналогічним показником для тератомних пухлин (3,20,5 проти 4,50,2 міс, р<0,05), що свідчить про більш злоякісний перебіг захворювання при наявності ембріонального раку.

Гістологічну будову первинної пухлини визначали згідно з рекомендаціями ВООЗ. Гістологічні зрізи вивчали у світловому мікроскопі “Olympus” (Японія). Відсоткове співвідношення гістологічних типів тканин у змішаних пухлинах проводили за допомогою морфометрії методом напівкількісного аналізу (Афтандилов Б.Г., 1980). Ембріональний рак виявлено в чистому вигляді та в кількості 50% від об‘єму пухлини у 87 з 216 пацієнтів (40,3%). Елементи тератоми різного ступеня зрілості у чистому вигляді та у кількості 50%, як домішок до інших форм пухлин виявлено у 110 з 216 хворих (50,9%). Тератоми складалися із різних типів тканин та відрізнялись за складом та ступенем зрілості компонентів, що дозволило виділити зрілі та незрілі тератоми. Пухлина жовткового мішка в чистому вигляді була виявлена у 8 з 216 хворих (3,7%). Найчастіше в гістологічній будові двохкомпонентних пухлин зустрічалися сполучення ембріонального раку в різних співвідношеннях з тератомними пухлинами різного ступеня зрілості. Рідше зустрічалися трьохкомпонентні пухлини яєчка з ембріонального раку, тератоми, хоріонепітеліоми або семіноми чи пухлини жовткового мішка в різних співвідношеннях. Інвазію кровоносних або лімфатитичних судин пухлинними емболами відмічали у 49 пацієнтів (22,7%), проростання пухлиною сітки або придатка яєчка - у 54 (25,0%), білкової оболонки яєчка - у 67 (31,0%), сім‘яного канатика - у 15 (6,9%), шкіри калитки - у 16 (7,4%), наявність ділянок некрозів в первинній пухлині встановлено у 54 (25%).

Середні розміри видаленої пухлини складали 333,4 мм. У 88 осіб (40,7%) видалена пухлина була більше 5 см в діаметрі. Залежності між гістологічним типом пухлини та її розмірами при НГПЯ в І стадії не виявлено.

Сонографію проводили на апараті “АCUSON-128 XP-10” (Японія). У 83 хворих (60%) додатково використовували доплерографію, що дозволяло передопераційно діагностувати пухлину яєчка та проводити диференційну діагностику між пухлинами та запальними процесами в яєчку. В сумнівних випадках застосовували пункційну біопсію яєчка з подальшим цитологічним дослідженням матеріалу. З метою виявлення метастазів в регіонарних для яєчка парааортальних, паракавальних, а також пахвинних лімфовузлах після операції на органах калитки виконували УЗД заочеревинного простору та органів черевної порожнини. КТ черевної порожнини виконували від рівня верхніх кінців нирок до малого тазу. Рентгенографію органів грудної порожнини виконували в усіх випадках. У 20 хворих (9,2%), враховуючи сумнівні результати рентгенографії, проводили КТ органів грудної порожнини.

Пухлинні маркери визначали методом імуноферментного аналізу з використанням реактивів фірми “UBI MAGIWEL” (США).

Рівень АФП і ХГТ визначали перед ОЕ, після ОЕ, перед початком ХТ, перед ЗЛАЕ та в процесі спостереження.

Отримані результати обробляли статистично з використання сучасних методів варіаційної статистики за допомогою комп’ютерного пакета Statistica.

Результати власних досліджень. При лікуванні 73 хворих І групи застосовано новий альтернативний підхід, який передбачав після виконання ОЕ щомісячне спостереження за пацієнтами без негайного традиційного призначення ХТ або виконання ЗЛАЕ. Додаткове лікування призначали лише у випадках діагностованих заочеревинних або легеневих метастазів.

При розподілі хворих І групи за гістологічним типом первинної пухлини встановлено, що у 30 пацієнтів (39,5%) ембріональний рак займав від 100 до 50% від об‘єму первинної пухлини. Зріла тератома у чистому вигляді була у 10 осіб (13,2%), в цілому в чистому вигляді або в домішку до пухлин змішаної будови в кількості 50% тератомні елементи різного ступеня зрілості були виявлені у 38 пацієнтів. Пухлина жовткового мішка (ПЖМ) в чистому вигляді або в домішку до інших пухлин виявлена у 12 з 76 пацієнтів (15,8%).

Провели аналіз 15 прогностичних факторів, які можуть впливати на частоту пухлинної прогресії: тривалість анамнезу до операції, вік хворих, розміри пухлини, проростання пухлиною придатка, сітки або білкової оболонки яєчка, інвазія кровоносних або лімфатичних судин первинної пухлини, проростання пухлини в сім’яний канатик і шкіру калитки, рівень АФП і ХГТ до ОЕ і через 1 місяць після неї, гістологічну будову первинної пухлини, присутність крипторхізму в анамнезі, наявність ділянок некрозів в первинній пухлині.

Тривалість анамнезу до ОЕ у пацієнтів І групи в середньому складала 3,10,7 міс і суттєво не відрізнялась від хворих з метастазами (3,20,9 міс) та без них (3,91,2 міс) (р>0,05). Середній вік всієї групи хворих був - 30,81,2 років і суттєво не відрізнявся в групі хворих з метастазами та у хворих без пухлинної прогресії (р>0,05). Проростання сітки або придатка яєчка виявлене у 20 хворих (26,3%). У 31 пацієнта (40,7%) було проростання білкової оболонки, у 9 з них (29%) виникли метастази. Інвазія кровоносних або лімфатичних судин встановлена у 26 хворих (34,2%), у 14 з яких (53,8%) виявлене подальше метастазування. Серед 50 хворих (65,8%) без інвазії метастази виникли лише у 6 (12%). Отже, наявність інвазії судин є прогностично несприятливим фактором, що підвищує вірогідність метастазів (р<0,05).

Середній рівень АФП через місяць після ОЕ у пацієнтів І групи складав 5,00,4 нг/мл. В групі хворих з метастазами середній рівень АФП був вірогідно вищим за аналогічний показник у пацієнтів без пухлинної прогресії (6,71,1 та 4,40,4 нг/мл відповідно, р<0,05). Таким чином, підвищення рівня АФП через 1 міс після ОЕ є прогностично несприятливим фактором (p<0,05).

Аналізуючи гістологічну будову первинної пухлини у пацієнтів І групи з метастазами встановили, що у 15 з 20 обстеженних (75%) був ембріональний рак в чистому вигляді та в кількості більше 50% від об‘єму первинної пухлини. Термін виникнення метастазів у цих хворих складав в середньому 12,61,8 міс. На 1-му році спостереження пухлинна прогресія діагностована у 12 осіб (60%), на 2-му - у 4, на 3-му - у 4. Найбільша кількість метастазів виникала на 1-му році спостереження, що диктує необхідність щомісячного всебічного обстеження пацієнтів в цей період з контролем рівня пухлинних маркерів та виконанням УЗД органів черевної порожнини та заочеревинного простору. Можливість виникнення метастазів після 3 років від початку лікування вказує на необхідність нагляду за хворими не менше 3,5-4 років.

Наявність судинної або лімфатичної інвазії скорочує термін між орхіектомією і прогресуванням хвороби. У 14 хворих з інвазією судин метастази виникли до 7,5 міс спостереження, а у 6 пацієнтів без інвазії - до 14 міс.

У 16 з 20 хворих (80%) метастази виникли в заочеревинних лімфовузлах та легенях. При діагностуванні метастазів рівень АФП складав в середньому 41,35,8 нг/мл, ХГТ - в середньому 32,46,2 мМО/мл, що значно вище за нормальні показники.

Підвищення рівня одного або обох ПМ спостерігали за 0,3-8 (в середньому 30,5 тижнів) до клінічних проявів метастазів. Таким чином, значне підвищення рівня ПМ в процесі спостереження при відсутності клінічних проявів пухлинної прогресії є докліничним індикатором пухлинної прогресії і показанням до призначення ХТ. Повної ремісії у пацієнтів І групи після ХТ досягнуто у 17 з 20 (85%), троє хворих з 76 (3,9%) померло від прогресування хвороби.

Таким чином, несприятливими прогностичними факторами для хворих І групи є наявність судинної інвазії, підвищений рівень АФП після орхіектомії, переважання елементів ембріонального раку в первинній пухлині, проростання сітки та придатка яєчка, сім’яного канатика та шкіри калитки. Тактика активного спостереження показана тільки пацієнтам з відсутністю цих факторів. Присутність їх може свідчити про наявність прихованих метастазів, потребує проведення після ОЕ хіміотерапевтичного лікування або виконання ЗЛАЕ.

Встановлено, що у пацієнтів І групи 3-річне безрецидивне виживання складало 73,7%, загальне 5-річне виживання - 96,1%.

Методом лікування для 57 хворих II групи було призначення 3 циклів ХТ за схемою PVB (цисплатин, вінбластин, блеоміцин), ВЕР (цисплатин, етопозид, блеоміцин) або ЕР (етопозид, цисплатин).

За гістологічною будовою первинної пухлини встановлено, що ембріональний рак у чистому вигляді та в домішку (50%) до інших форм пухлини був у 24 з 57 хворих (42,1%). Встановили, що перевага в первинній пухлині елементів ембріонального раку та наявність елементів хоріонепітеліоми та ПЖМ при проведенні ХТ вірогідно не збільшує ризик пухлинної прогресії. У 5 з 24 хворих (20,8%) з переважанням тератомних елементів і у 3 з 33 пацієнтів (9,1%) з переважанням інших гістологічних типів в подальшому виникла пухлинна прогресія. Таким чином, наявність тератомних елементів в первинній пухлині в чистому вигляді та в кількості 50% вірогідно збільшує ризик появи метастазів у хворих ІІ групи (р<0,05). Інші прогностичні фактори при застосуванні ХТ лікування суттєво не впливають на частоту метастазування.

Аналізуючи гістологічну будову первинної пухлини у 8 пацієнтів з метастазами встановили, що ембріональний рак 50% + тератома був у 5 (62,8%), хоріонепітеліома у 1, ембріональний рак 50% + тератома - у 1, ПЖМ - у 1. Наявність судинної інвазії відмічена у 1 з 8 осіб (12,5%), відсутність судинної інвазії встановлена у 7 з 8 осіб (87,5%) з пухлинною прогресією.

У пацієнтів ІІ групи, незалежно від схеми ХТ, повну ремісію спостерігали у 49 хворих (86%), пухлинна прогресія виникла у 8 пацієнтів (14%). При подальшому спостереженні за хворими з пухлиною прогресією померло від основного захворювання 3 чоловіків (двоє пролікованих за схемою PVB та один за схемою ЕР). Загальне 5-річне виживання складає 94,7%, безрецидивне 5-річне - 86%.

Відсоток пацієнтів з повною ремісією після застосування 3 циклів ХТ за схемою PVB, ВЕР чи ЕР складав 85%, 83,3% та 89,5% відповідно, суттєвої різниці показників не встановлено (р>0,05).

Для порівняння проявів токсичності при використанні 3 циклів ХТ за схемами РVB і РEВ та для визначення можливості лікування пацієнтів за схемою ЕР провели оцінку ступеня токсичної дії хіміопрепаратів. Токсичність схем ХТ оцінювали за класифікацією ВООЗ та Міжнародного протиракового союзу. Відмічали гематологічні, шлунково-кишкові, ниркові, легеневі, температурні прояви токсичності, а також алергічні, шкіряні, інфекційні і нейротоксичні прояви, алопецію, ниркові, шкіряні, серцеві та нейротоксичні ускладнення. Відсоток ускладнень розраховували на кількість циклів ХТ. При порівнянні ступеня прояву токсичності схем PVB, PEB та ЕР встановлена вірогідна різниця між проявами тромбоцитопенії (31,7; 27,8 та 15,8% відповідно, р<0,05), інтенсив-ністю нудоти та блювоти (95,0; 68,5 та 47,4% відповідно, р<0,05), вираженістю діареї (33,3; 13,0; та 15,8% відповідно, р<0,05), підвищенням креатинину (16,6; 9,3; та 8,0% відповідно, р<0,05) та шкіряними проявами токсичності (26,6; 29,6 та 12,3% відповідно, р<0,05). Найменший відсоток пацієнтів із проявами токсичності спостерігався при застосуванні 3 циклів ХТ за схемою ЕР, що зумовлено вилученням із схеми блеоміцину, як найбільш токсичного препарату.

Хворим з присутністю тератомних елементів різного ступеня зрілості в чистому вигляді або в кількості 50% від об‘єму первинної пухлини в зв‘язку з низькою чутливістю тератоми до ХТ лікування недоцільно проводити хіміотерапію. Таким хворим після орхіектомії рекомендується заочеревинна лімфаденектомія.

83 хворим на НГПЯ в І стадії (ІІІ група) проведено лікування за схемою ОЕ та ЗЛАЕ. У 23 хворих виконана двобічна розширена ЗЛАЕ, у 60 - однобічна нейрозберігаюча ЗЛАЕ.

Вивчення гістологічної будови первинної пухлини у хворих ІІІ групи показало, що ембріональний рак в чистому вигляді та в кількості 50% від об’єму пухлини зустрічався у 33 з 83 хворих (39,6%). Елементи тератоми різного ступеня зрілості в співвідношенні 50% та в чистому вигляді виявлені у 41 хворого (49,4%), ПЖМ у чистому вигляді - у 2 (2,4%), хоріонепітеліома - у 3 (3,6%). Аналізуючи гістологічну будову пухлин яєчка у пацієнтів ІІІ групи та кількість хворих з метастазами, встановили, що тільки переважання елементів ембріонального раку в пухлині (тобто 50-100%) вірогідно збільшує ризик подальшого метастазування (р<0,05). Так, серед 33 хворих з переважанням ембріонального раку метастази діагностовані в 9 випадках (27,3%), серед 50 пацієнтів з іншими гістологічними типами первинної пухлини лише у 3 (6%).

Інвазія кровоносних або лімфатичних судин виявлена у 12 хворих (14,5%), в цій групі метастази виникли у 8 (66,7%). У 71 хворого без інвазії пухлинна прогресія діагностована лише в 4 випадках (5,6%). Встановлено, що наявність інвазії судин вірогідно підвищує ризик розвитку метастазів (р<0,05). Інші прогностичні фактори у хворих цієї групи не впливають на частоту метастазування.

Середній показник АФП до ЗЛАЕ складав 9,01,3 нг/мл та суттєво відрізнявся у пацієнтів з рецидивами та без них (19,01,5 проти 8,71,8 нг/мл, р<0,05). Перед ЗЛАЕ підвищений рівень АФП встановлено у 19 пацієнтів (22,9%), пухлинна прогресія діагностована у 7 з них (36,8%). При нормальному рівні АФП перед ЗЛАЕ у 64 пацієнтів, рецидиви виникли у 5 осіб (7,8%).

Середній рівень ХГТ до ЗЛАЕ складав 10,86,9 мМО/мл і також суттєво відрізнявся в групі пацієнтів з рецидивами від показника у хворих без ознак пухлинної прогресії (18,72,1 проти 8,82 мМО/мл, р<0,05). У 14 пацієнтів ІІІ групи (16,9%) рівень ХГТ до ЗЛАЕ був підвищений, метастази у них виникли у 5 осіб (35,7%), тоді як у 69 пацієнтів ІІІ групи з нормальним рівнем ХГТ (83,1%) пухлинна прогресія діагностована лише у 7 (10,1%). При підвищеному рівні ПМ перед ЗЛАЕ у хворих ІІІ групи вірогідно збільшувався ризик пухлинної прогресії (р<0,05).

Таким чином, у пацієнтів ІІІ групи ризик пухлинної прогресії вірогідно підвищувався при наявності інвазії кровоносних та лімфатичних судин, підвищенні рівня пухлинних маркерів перед ЗЛАЕ та переважанні елементів ембріонального раку в первинній пухлині.

При аналізі гістологічної будови пухлин яєчка 12 пацієнтів ІІІ групи з метастазами встановлено, що ембріональний рак у співвідношенні 50% зустрічався у 9 з них (75%). Незріла тератома у чистому вигляді була у 2 хворих з 12 (16,7%), зріла тератома 50% в суміші з пухлиною жовточного мішка у 1 пацієнта (8,3%). Судинна інвазія виявлена у 8 з 12 хворих (66,7%).

Час виникнення рецидивів у пацієнтів ІІІ групи після ЗЛАЕ в середньому складав 8,81,5 міс. Протягом 12 міс після оперативного втручання на заочеревинному просторі метастази діагностовані у 11 з 12 пацієнтів (91,6%), від 12 до 24 міс - у 1 хворого (8,3%). Після 24 міс спостереження проявів пухлинної прогресії не відмічали.

Відсоток хворих на НГПЯ в І стадії з повною ремісією після однобічної нейрозберігаючої та розширеної двобічної ЗЛАЕ суттєво не відрізнявся і складав 83,3% та 80,7% відповідно. Після двобічної розширеної ЗЛАЕ ретроградну еякуляцію спостерігали на першому році після операції у 16 з 23 хворих (69,6%), після однобічної нейрозберігаючої у 19 з 60 пацієнтів (31,7%).

У пацієнтів ІІІ групи повна ремісія спостерігалась у 67 з 83 хворих (80,7%), подальша пухлинна прогресія виникла у 12 з 83 пацієнтів (14,5%), померло від основного захворювання 4 (4,8%) пацієнта. Загальне 5-річне виживання складає 95,2%, безрецидивне 5-річне виживання - 85,5% хворих.

При аналізі локалізації метастазів у пацієнтів після ЗЛАЕ встановлено, що у 9 з 12 пацієнтів (75%) метастази виникли поза зоною оперативного втручання, найчастіше в легенях.

Враховуючи, що у значної частини пацієнтів (22,9%) з клінічно встановленою І стадією хвороби після виконання ЗЛАЕ у видалених заочеревинних лімфовузлах виявляються життєздатні пухлинні клітини, спостерігається тенденція до зниження диференціювання клітин в метастазах, а також відзначається низька чутливість тератоми до ХТ, вважаємо виправданим використання ЗЛАЕ при лікуванні І стадії НГПЯ у пацієнтів з переважанням тератомних елементів в первинній пухлині.

Зважаючи, що у 75% пацієнтів у випадку прогресування хвороби після ЗЛАЕ виникають легеневі метастази, доцільно на 1-му та 2-му роках виконувати рентгенографію органів грудної порожнини 1 раз на три місяці, після 3-го року - 1 раз на 6 міс (при сумнівних результатах - КТ органів грудної порожнини).

Загальна кількість хворих з пухлинною прогресією в усіх трьох групах складала 40 чоловік з 216 (18,5%). Відсоток пацієнтів з метастазуванням в І групі порівняно з ІІ та ІІІ був найвищим і становив 26,3%, що зумовлено відмовою від негайного призначення додаткового лікування.

Аналізуючи отримані дані встановили, що показник 3-річного безрецидивного виживання серед пацієнтів І групи складав 73,7%, в ІІ групі - 86%, в ІІІ - 85,6%. Враховуючи, що у 17 з 20 пацієнтів І групи з клінічними проявами метастазів після призначення додаткового лікування досягнуто повної ремісії, загальне 5-річне виживання складало в цій групі 94,8%. Для пацієнтів ІІ та ІІІ груп зазначений показник складав 94,7% та 96,4% відповідно. При аналізі показників 5-річного загального виживання пацієнтів в усіх групах суттєвої різниці не встановлено.

Важливо, що у 73,6% пацієнтів І групи вдалося уникнути побічної дії та ускладнень після ХТ та ЗЛАЕ без погіршення показників 5-річного виживання. Ця лікувальна тактика в онкоурологічній практиці має значні перспективи, але разом з тим, при її використанні слід враховувати декілька важливих умов. Хворий повинен мати можливість щомісячного всебічного обстеження з використанням в разі потреби КТ, визначенням рівня ПМ і рентгенологічного дослідження та умови для негайного проведення ХТ у випадках діагностування метастазів. При гістологічному дослідженні видаленого яєчка необхідна висока кваліфікація патоморфолога, яка б дозволила виявити гістологічні несприятливі фактори в первинній пухлині. Тривалість спостереження повинна складати не менше 3-4 років.

З метою вивчення впливу лікування на показники спермограми та гормональний статус хворих проведено дослідження спермограми та показників рівня тестостерону (Т), лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у пацієнтів усіх 3-х груп протягом 3 років спостереження. Показники спермограми у хворих І групи порівнювали з даними контрольної групи (18 практично здорових чоловіків такого ж віку).

Кількість сперматозоонів в 1 мл еякуляту у хворих І групи в 1-й, 2-й та 3-й роки складала 30,97,9106/мл, 35,47,4106/мл та 39,05,5106/мл відповідно, в контрольній групі - 58,86,4106/мл (р<0,05). В процесі лікування простежувалась тенденція до покращення цього показника. В 1-й рік лікування у пацієнтів І групи оліго- та азооспермія виявлена у 38,1% та 9,5%, в 2-й рік - у 20,0% та 6,6%, в 3-й рік - у 12,5% та 6,2% відповідно.

Кількість сперматозоонів в усьому еякуляті у хворих І групи збільшувалася з часом спостереження та була вірогідно меншою порівняно з чоловіками контрольної групи до 3-го року спостереження (p<0,05).

Протягом 3 років спостереження у хворих після ОЕ підвищений відсоток нерухомих сперматозоонів відмічено у 20 осіб (38,4%), в контрольній групі - у 22%.

Відсоток сперматозоонів з нормальною морфологією на 1-му, 2-му та 3-му роках лікування складав в середньому 40,34,4%, 45,35,0% та 64,63,8% відповідно, в контрольній групі - 69,32,5%. Показники контрольної і дослідної групи вірогідно відрізнялися на 1-му і 2-му роках лікування (р<0,05).

Таким чином, аналізуючи зміни спермограми у хворих І групи встановили зниження концентрації сперматозоонів, збільшення кількості нерухомих сперматозоонів та підвищення відсотка патологічних форм порівняно з показниками контрольної групи.

Рівень Т на 1-му, 2-му та 3-му роках спостереження у хворих І групи в середньому складав 17,33,5, 16,43,1 та 17,14,0 нмоль/л відповідно, показники контрольної і дослідної груп суттєво не відрізнялись (р>0,05). На 1-му році спостереження у 19% хворих І групи виявили субнормальний рівень Т (менший від 8 нмоль/л).

Середній рівень ФСГ на 1-му, 2-му та 3-му роках спостереження досягав 18,63,0, 15,02,0 та 9,51,2 МО/л відповідно, що вірогідно вище порівняно з показником контрольної групи на першому та другому роках - 6,81,5 (p<0,05).

Рівень ЛГ у хворих І групи на 1-му, 2-му та 3-му роках спостереження становив в середньому 9,81,5; 5,01,0 та 4,00,9 МО/л відповідно. Середній показник ЛГ був вірогідно вищим порівняно з контрольною групою на 1-му році після ОЕ (9,81,5 проти 4,70,3 МО/л, р<0,05), але коливався в межах норми. На 1-му році у 14,3% пацієнтів рівень ЛГ перевищував 15 МО/л, в подальшому проявляв тенденцію до зниження і суттєво не відрізнявся в контрольній та дослідній групах.

За період спостереження при зниженні рівня ФСГ у пацієнтів І групи простежується тенденція до зменшення кількості хворих з оліго- та азооспермією. Підвищений рівень ФСГ у 28,6% хворих на 1-му році після ОЕ розцінюється як показник функційної недостатності клітин Сертолі та асоціюється з втратою половини герміногенного епітелію внаслідок однобічної орхіектомії.

Зниження середнього рівня Т в межах його нормальних показників в першу чергу зумовлено втратою половини клітин Лейдіга внаслідок ОЕ. Підвищення середнього рівня ЛГ та збільшення рівня ФСГ у частини хворих може бути розцінено як реакція організму, направлена на відновлення рівноваги в системі гіпофіз-яєчко, що як відомо функціонує за принципом зворотних зв’язків.

При вивченні показників спермограми у хворих ІІ групи після ХТ, за показники контрольної групи приймали дані хворих, яким була виконана тільки орхіектомія.

На 1-му, 2-му та 3-му роках від початку лікування у хворих ІІ групи кількість сперматозоонів в 1 мл складала в середньому 15,43,3106/мл, 18,33,2106/мл та 25,43,6106/мл відповідно. Цей показник у хворих І та ІІ груп вірогідно відрізнявся на 1-му, 2-му та 3-му роках (р<0,05), проте, в процесі спостереження простежувалась тенденція до підвищення кількості сперматозоонів після ХТ.

На 3-му році від початку лікування відсоток пацієнтів з оліго- та азооспермією в ІІ групі хворих залишався значним. У хворих І групи спостерігалась тенденція до нормалізації концентрації сперматозоонів після 2-го року спостереження. Після ХТ пошкодження сперматогенезу мало більш виражений характер і на 3-му році кількість хворих з оліго- і азооспермією досягала 60%.

Відсоток нерухомих сперматозоонів у пацієнтів ІІ групи на 1-му, 2-му та 3-му роках складав 75,06,0; 70,05,3 та 68,18,4% відповідно і на 2-му та 3-му роках був суттєво вищим порівняно з І групою (р<0,05).

Для визначення терміну відновлення показників спермограми у 10 пацієнтів ІІ групи було проаналізовано спермограми на 5-му році після закінчення ХТ лікування. Середні значення кількості сперматозоонів в 1 мл - 35,02,4106/мл, кількості сперматозоонів в усьому еякуляті - 110,015,0106/мл, відсоток нерухомих сперматозоонів - в середньому 59,35,0% та відсоток сперматозоонів з нормальною морфологією - 69,04,0%. На 5-му році спостереження відмічено 2 з 10 пацієнтів (20%) з олігозооспермією та 1 - з азооспермією.

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що у хворих після ХТ порівняно з пацієнтами, що не отримували хіміотерапевтичного лікування, спостерігали значне поглиблення негативних змін спермограми. Нормалізація показників спермограми після ХТ відбувалась у більш віддалений термін порівняно з хворими І групи.

У хворих ІІ групи також визначали рівень Т, ЛГ та ФСГ в сироватці крові (за показники контролю прийняті дані пацієнтів І групи за той же термін від початку лікування).

Рівень Т у хворих ІІ групи на 1-му, 2-му та 3-му роках від початку лікування в середньому становив 18,82,6; 17,63,2 та 18,33,0 нмоль/л відповідно, суттєвої різниці між середніми показниками І і ІІ груп не відмічали (р>0,05). На 1-му році спостереження у 19% пацієнтів І групи та у 31,2% ІІ групи спостерігався субнормальний рівень Т ( 8 нмоль/л). Отримані дані свідчать про відносно низьку чутливість клітин Лейдіга до токсичної дії ХТ і порівняно швидку компенсацію їх функції.

Рівень ФСГ у хворих ІІ групи складав на 1-му, 2-му та 3-му роках в середньому 28,43,0; 27,52,3 та 26,53,7 МО/л відповідно, та був вірогідно вищим порівняно з І групою до 3 років спостереження (р<0,05).

На 1-му, 2-му та 3-му роках у хворих ІІ групи рівень ЛГ складав в середньому 14,31,8; 12,62,0 та 13,52,8 МО/л відповідно та був суттєво вищим порівняно з І групою на 3-му році спостереження (13,52,8 проти 4,00,9 МО/л, р<0,05).

Для визначення терміну відновлення показників гормонального статусу після іміотерапевтичного лікування у 10 пацієнтів ІІ групи було проаналізовано рівень Т, ЛГ та ФСГ на 5-му році спостереження. Середні значення рівня Т, ЛГ та ФСГ на 5-му році складали 19,43,0 нмоль/л, 21,22,3 МО/л та 9,42,0 МО/л відповідно. Отримані дані свідчать про тенденцію до нормалізації рівня ЛГ та ФСГ на 5-му році після проведення ХТ, але рівень ЛГ та ФСГ залишався вищим порівняно з показниками практично здорових чоловіків. Таким чином, у частини хворих навіть через 5 років після ХТ повної нормалізації гормонального статусу не відбувається. Клітини герміногенного епітелію є більш чутливими до дії хіміопрепаратів порівняно з клітинами Лейдіга, внаслідок чого спостерігається довготривале пригнічення сперматогенезу на фоні відносно невеликої кількості хворих із субнормальним рівнем Т.

При вивченні показників спермограми у хворих ІІІ групи після однобічної орхіектомії та ЗЛАЕ отримані дані порівнювали з показниками спермограми пацієнтів І групи за той же термін спостереження (контрольна група). Встановлено, що всі середні значення показників спермограми після проведення ЗЛАЕ суттєво не відрізнялися від аналогічних показників І групи, тобто, якщо у пацієнтів після ЗЛАЕ зберігався механізм нормальної еякуляції, то зміни середніх показників спермограми були аналогічними змінам у хворих І групи, які зумовлені ОЕ.

Частота ретроградної еякуляції після розширенної ЗЛАЕ і однобічної нейрозберігаючої протягом 1-го, 2-го та 3-го років після операції складала 69,6% і 31,7%; 52,2% і 25,0%; 39,1% і 20,0% відповідно (р<0,05).

Аналіз результатів вивчення рівня Т, ФСГ і ЛГ у 20 хворих ІІІ групи протягом 3-х років спостереження довів відсутність специфічного впливу ЗЛАЕ на гормональний статус хворих. Виявлені зміни рівня Т, ЛГ та ФСГ суттєво не відрізнялися у хворих