АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В.ГРОМАШЕВСЬКОГО

САМАРІН ДМИТРО ВІКТОРОВИЧ

УДК: 616.34 – 008.314.4 – 053.3:616.9

Умови розвитку затяжної діареї після перенесеної гострої кишкової інфекції та підходи до лікування у дітей першого півріччя життя

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор ЧЕРНИШОВА ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор МОСТЮК АГНЕТА ІВАНІВНА, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України

доктор медичних наук, професор ТРІШКОВА ЛІЯ ОЛЕКСІЇВНА, професор кафедри дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Провідна установа:

Одеський державний медичний університет МОЗ України

Захист відбудеться "28"листопада 2002 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01. в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03110, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 4).

Автореферат розісланий "23"жовтня 2002 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Ж.Б. Клименко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними ВООЗ у світі протягом останніх 10 років щорічно реєструється близько 1,5 млрд. випадків діареї (The World Health Report, 2000). Щоденно від діареї гинуть 12 600 дітей, половина з яких через затяжну діарею, або її наслідки (гіпотрофія, підвищена сприйнятливість до інших інфекцій). Кишкові інфекції займають одне з основних місць у структурі інфекційної захворюваності і дитячої смертності в Україні (Крамарєв С.О., 2001).

Підвищення значення затяжної діареї у загальносвітовому масштабі пов'язане з досягненнями у розвитку методів регідратаційної терапії, впровадження яких у практику сприяло зниженню летальності від гострої діареї (Mehta D.I. et al., 1998). Частота переходу гострої діареї в затяжну коливається від 3 до 20 % всіх випадків діареї у дітей залежно від регіону світу (Lima A.A. et al., 1992; The World Health Report, 2000). Затяжна діарея часто стає причиною смерті дітей, особливо перших 6 місяців життя, також може призводити до відставання дітей у розвитку, ускладнює перебіг інших захворювань (Black R.E., 1993; Mehta D.I., 1998).

Діарею часто класифікують за патогенетичною ознакою на інвазивну та секреторну. На сьогодні серед фахівців немає одностайності, щодо умов розвитку затяжної діареї у дітей. Причини її виникнення остаточно не з'ясовані. Деякі автори розглядають затяжну діарею як наслідок дисбактеріозу (Рябчук Ф.Н. та співавт., 1999; Бережний В.В. та співавт., 2000; Кривопустов С.П., 2001; та інші). Серед причин розвитку дисбактеріозу найчастіше вказують гостру кишкову інфекцію (ГКІ).

Інші автори серед причин виникнення затяжної діареї відзначають вторинну лактазну недостатність, недостатність інших пристінкових ферментів кишечнику, персистування патогенних збудників (Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Shigella spp., Salmonella spp.), непереносимість білків коров'ячого молока, целіакію, муковісцидоз (Vanderhoof J.A., 1998; Beck N.S. et al., 2001; Guerrant R.L. et al., 2001; та інші).

В країнах, що розвиваються, затяжна діарея, як правило, є інвазивною, пов'язаною з персистуванням патогенних збудників, що є наслідком незадовільної епідемічної ситуації, відсутністю можливості забезпечити проведення антибактеріальної терапії всім хворим на інвазивну діарею, впливом кліматичних факторів (Black R.E., 1993). В розвинених країнах основною патогенетичною формою затяжної діареї є секреторна діарея, що виникає після перенесеної ГКІ (найчастіше вірусної етіології), санації організму від патогенних мікроорганізмів (Mehta D.I., 1998). Для перебігу кишкових інфекцій типове зникнення збудника з організму при одужанні, але нерідко діарейний синдром відзначають після елімінації збудника. Причини виникнення такої затяжної діареї остаточно не з'ясовані.

У вітчизняній літературі, взагалі, недостатньо висвітлена проблема затяжної діареї, надто мало даних про зміни, що відбуваються в імунній системі, зокрема, в системі нейтрофільних гранулоцитів. Мало даних про функціонування факторів місцевого імунітету у таких хворих, які беруть участь у саногенезі при ГКІ. Недостатньо вивчені умови розвитку затяжної діареї. Більшість робіт присвячених цій проблемі виконано 10–15 років тому (Рашидова Р.А., 1982; Даукш І.А., 1985). Наведені дані, стосуються переважно досліджень гострої бактеріальної діареї у дітей віком понад 1 рік. Практично відсутні роботи, присвячені дослідженням функціонування системи нейтрофільних гранулоцитів при вірусних діареях у дітей, а тим більше при затяжних діареях.

Визначення умов розвитку затяжної діареї є надзвичайно важливим, враховуючи емпіричний характер лікування хворих з цією патологією.

Широке використання препаратів різних груп для лікування затяжної діареї не завжди обґрунтоване. Протягом часу, що минув після проведення більшості досліджень, змінилися підходи до лікування захворювань, які супроводжуються діареєю, у дітей. Тому актуальним є вивчення умов розвитку затяжної діареї у дітей, особливо перших 6 місяців життя.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Дисертаційна робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідницької роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології КМАПО "Умови розвитку затяжної діареї після перенесеної гострої кишкової інфекції та підходи до лікування у дітей першого півріччя життя", Державний реєстраційний номер 01026000993, шифр ІПТ – 58.6.

Мета дослідження. Покращити діагностику та визначити пріоритети в лікуванні затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя.

Задачі дослідження:

1. Визначити частоту розвитку затяжної діареї при ГКІ у дітей перших 6 місяців життя.

2. Вивчити клініко-анамнестичні передумови розвитку затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя.

3. Дослідити зміни в системі нейтрофільних гранулоцитів під час перебігу затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя.

4. З'ясувати роль змін у місцевому імунітеті в розвитку затяжної діареї.

5. Визначити частоту виникнення лактазної недостатності при затяжній діареї.

6. Оцінити зміни складу мікрофлори дистальних відділів товстого кишечнику у дітей перших 6 місяців життя під час затяжної секреторної діареї.

7. Обґрунтувати підходи до лікування цього стану.

Об'єкт дослідження. Діти перших 6 місяців життя з затяжною діареєю, що виникла після перенесеної ГКІ та елімінації збудника.

Предмет дослідження. Клінічні прояви затяжної діареї у дітей перших 6 місяців життя, анамнестичні дані, стан мікрофлори дистальних відділів товстого кишечнику, система нейтрофільних гранулоцитів, місцевий імунітет слизових оболонок, вторинна лактазна недостатність та види застосованої терапії.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше описані клініко-анамнестичні передумови розвитку затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя. Визначено, що передумовами розвитку цього стану є ускладнений акушерський і соматичний анамнез у матері, патологічний перебіг пологів та раннього післяпологового періоду, штучне вигодовування, перенесені захворювання та преморбідний стан дитини.

Встановлено провідну роль вторинної лактазної недостатності в генезі затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя. Описані зміни в системі нейтрофільних гранулоцитів і факторів місцевого захисту, що відбуваються з розвитком затяжної секреторної діареї.

Обґрунтовано показання до призначення безлактозних або низьколактозних сумішей для штучного вигодовування дітей з затяжною діареєю.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що основною причиною затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя є вторинна лактазна недостатність, тому з огляду на цей патогенетичний механізм, пріоритетним має бути призначення безлактозних і низьколактозних сумішей.

Доведено ефективність призначення безлактозних та низьколактозних сумішей під час лікування затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя. Визначено місце пробіотиків у комплексному лікуванні затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя.

Впровадження результатів роботи в практику. Отримані результати були використані під час лікування дітей перших 6 місяців життя з затяжною секреторною діареєю в дитячих інфекційних відділеннях КМДКЛ №1 та №2. За результатами дисертації видані методичні рекомендації МОЗ України “Лікування гострих кишкових інфекцій у дітей”, Київ, 2000, 24с.

Результати роботи використовуються у навчальному процесі під час практичних занять на передатестаційному циклі з дитячих інфекційних хвороб, циклах спеціалізації та тематичного удосконалення з дитячих інфекційних хвороб на кафедрі дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології КМАПО ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора в отриманні наукових результатів є основним, полягає в опрацюванні літератури, підборі та курації хворих, заборі матеріалу для аналізів, розроблення методики лікування та її застосування, аналізі, узагальненні та статистичній обробці результатів дослідження, формулюванні висновків, підготовці наукових даних до публікації, оформленні дисертаційної роботи та автореферату.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні і практичні положення дисертації викладено на 10-му з'їзді педіатрів України (Київ, 1999), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України (Львів, 2000), конгресі педіатрів з міжнародною участю (Київ, 2001).

Публікації. Основні положення дисертаційного дослідження викладені у восьми наукових працях, в тому числі 6 наукових статтях, які опубліковані у фахових виданнях, що визначені ВАК України як такі, де можуть публікуватися матеріали кандидатських і докторських дисертацій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 139 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, який містить 187 літературних джерел.

Робота ілюстрована 19 таблицями та 24 діаграмами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт, обсяг та методи досліджень. Дослідження за темою роботи проведені протягом 1997–2001 рр. на клінічній базі кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології КМАПО ім. П.Л. Шупика. Спостерігали 224 дитини віком до 6 місяців. Вік дітей до 6 місяців було обрано, зважаючи на більш тяжкий перебіг кишкових інфекцій у дітей цього віку, високий ризик переходу гострої діареї в затяжну (Cruz J.R. et al. 1992; Mahmud M.A. et al., 2001). Згідно з планом дослідження всі діти були розподілені на групи. Першу (основну) групу склали 96 дітей із затяжним перебігом секреторної діареї після перенесеної ГКІ (зникненні ознак зневоднення, нормалізації температури тіла) та за відсутності виділення збудників при повторному дослідженні цих дітей, збереженні розрідження випорожнень протягом понад 14 днів. Другу (порівняння) групу склали 98 дітей з гострим перебігом секреторної діареї. До третьої (контрольної) групи увійшли 30 дітей без порушень випорожнень, клінічних та лабораторних ознак наявності інфекційних захворювань, які перебували на реабілітаційному лікуванні у відділені неврології з приводу природженої неврологічної патології.

Всім дітям основної групи та групи порівняння проводилися загально-клінічне обстеження, яке включало фізикальне дослідження органів та систем, визначення характеру і частоти випорожнень, наявності патологічних домішків, а також оцінку рівня фізичного розвитку, визначення динаміки маси тіла, загальноприйняті лабораторні обстеження.

Функціонування системи нейтрофільних гранулоцитів оцінювали шляхом дослідження поглинальної здатності часток латексу з подальшим визначенням активності фагоцитозу (відсотка фагоцитувальних клітин) та інтенсивності фагоцитозу (середньої кількості часток, поглинутих одним фагоцитом). Інтенсивність кисеньзалежного метаболізму оцінювали за даними тесту відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тесту спонтанного та стимульованого) в капілярній крові (Гордієнко С.М., 1983). Результати оцінювали напівкількісним методом (Шубіч М.Г., Мєдніков В.Г., 1978) із наступним розрахунком показника фагоцитарного резерву (Шмельов Е.І. та співавт., 1979).

Всі імунні структури слизових оболонок об'єднані в систему місцевого імунітету, яка працює як єдина структура в усьому організмі, за допомогою визначення захисних факторів у слині можна оцінити продукцію захисних факторів у всьому шлунково-кишковому тракті. Тому концентрацію захисних факторів у слині дитини використовували як показник власного синтезу факторів місцевого захисту слизовими оболонками травного тракту (Хазенсон Л.Б., 1984). Слину для дослідження збирали перед годуванням дитини шляхом відсмоктування з під'язикової ділянки в стерильний поліетиленовий катетер резиновим балончиком без стимуляції слиновиділення, отримуючи у такий спосіб змішаний секрет слинних залоз. Потім слину центрифугували протягом 10 хвилин при 1000 обертах за 1 хвилину для видалення клітинних елементів, супернатант зберігали в низькотемпературному холодильнику до моменту постановки реакції. Рівні захисних факторів у слині (sIgA, IgA, IgG, IgM, C3-компонент комплементу) визначали методом радіальної імунодифузії у гелі з використанням специфічних антисироваток (Manchini Y. et1965). Рівень лізоциму в слині визначали за Н.С. Мотавкіною та співавторами (1979) з використанням ліофілізованого порошку Micrococcus lysodecticus.

У дітей досліджуваної групи та групи порівняння щодня вимірювали рН випорожнень за А.Я. Альтгаузеном (1956) в нашій модифікації. Для цього використовували 50% витяжку фекалій. Свіжі фекалії змішували з рівною кількістю дистильованої води, перемішували скляною паличкою до утворення однорідної суспензії, центрифугували при 2000 об./хв. протягом 20 хв.. Визначали рН отриманого супернатанту за допомогою універсальних індикаторних папірців виробництва “Lachema” згідно з інструкцією виробника.

Бактеріологічне і вірусологічне дослідження випорожнень здійснювали у всіх дітей у разі встановлення наявності діареї, з застосуванням загальноприйнятих методик (Лабинская А.С., 1978). На 7–10-й день виконували повторне дослідження випорожнень. У дітей із затяжною діареєю на 14-й день від початку захворювання досліджували випорожнення на дисбактеріоз. При продовженні діареї повторне дослідження проводили на 28–30-й день від початку хвороби. Матеріалом для вивчення кишкової мікрофлори були фекалії дітей, взяті стерильним тампоном. Для кількісної та якісної оцінки виділених бактерій у дітей застосовували методи за Р.В. Епштейн-Литвак, Ф.Л. Вільшанською (1964).

Від початку гострої секреторної діареї до одужання всім дітям проводили регідратаційну терапію. Об'єми рідини розраховували згідно з загальноприйнятими рекомендаціями (Крамарєв С.О. та співавт. ). Враховуючи клінічні прояви секреторної діареї антибактеріальної терапії не застосовували в жодної дитини. Протягом перших 14 днів захворювання діти перебували на вигодовуванні, яке вони отримували до розвитку діареї.

Робота виконана з використанням комп'ютера Celeron 400, під керуванням операційної системи Linux (дистрибутив Red Hat Linux 6.02), та програм з офісного пакета Star Office 5.2, розробки Sun Microsystems. Використане програмне забезпечення є безкоштовним, під час виконання роботи ліцензійні угоди не порушувались.

Статистичний аналіз результатів дослідження виконувався з використанням методів Т-статистики (критерій Стьюдента-Фішера). Достовірними вважали відмінності при p<0,05; тобто у випадках, коли ймовірність відмінностей була вище 95%. Для визначення інтенсивності зв'язку між отриманими показниками використовували методи визначення кореляції. При розподілі варіант, який наближався до нормального, користувалися тестом Пірсона (r), у випадках розподілу, який відрізнявся від нормального – непараметричний кореляційний тест Спірмена (с).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Частота затяжної діареї у дітей перших 6 місяців життя, що виникла після перенесеної ГКІ, складає 11,65%. У всіх дітей затяжна діарея виникла внаслідок ГКІ, яка за перебігом не відрізнялася від секреторної діареї.

Розподіл дітей з гострою та затяжною секреторною діареєю за виділеними збудниками кишкових інфекцій наведений у таблиці 1.

Таблиця 1

Розподіл дітей з гострою та затяжною секреторною діареєю залежно від виділеного збудника кишкових інфекцій.

Збудник Гостра секреторна діарея, n=98 Затяжна секреторна діарея, n=96

Абс. число % Абс. Число %

Ротавіруси 42 42,8 46 47,9

Аденовіруси 20 20,4 16 16,7

C.jejuni 2 2,04 5 5,2

S.enteritidis 5 5,1 3 3,12

S.typhimurium 2 2,04 1 1,04

Sh.flexneri – – 1 1,04

Sh.sonnei 6 6,12 3 3,12

Збудник не виділений 30 30,6 27 28,12

Етіологія захворювання була встановлена у 68 (69,4%) дітей з гострою діареєю, та у 61 (63,5%) дитини з затяжною діареєю. Серед виділених збудників переважали віруси, як при гострій діареї (91,2%), так і при затяжній (98,9%). На першому місці серед збудників в обох групах були ротавіруси. Аденовірусну етіологію дещо частіше встановлювали при затяжній діареї. Більше ніж в два рази частіше при затяжній діареї виділяли C., представників родів Salmonella та Shigella майже в двічі частіше у дітей з гострим перебігом діареї. Отже, виділити певний етіологічний фактор, який суттєво впливав на формування затяжної діареї не вдалося.

Ускладнений перебіг вагітності визначали у 64,4% матерів дітей з затяжним перебігом секреторної діареї і у 32,6% матерів дітей з гострим перебігом діареї (p<0,001). Також у матерів дітей з затяжною діареєю достовірно частіше визначали хронічні соматичні захворювання – у 37,5% та 18,36% відповідно (p<0,01); ускладнений акушерський анамнез – у 21,87% та 11,2% (p<0,05).

55,2% дітей з затяжною діареєю і 27,5% з гострою народилися у патологічних пологах (p<0,001). Достовірно більше дітей з затяжною секреторною діареєю, ніж з гострим перебігом діареї, народилися недоношеними І ступеня (p<0,05), в ранній післяпологовий період у цих дітей частіше виникали стани, які вимагали невідкладної медичної допомоги, проведення антибактеріальної терапії.

Наслідком впливу наведених факторів було більш пізнє прикладання дітей з секреторною діареєю до грудей, або навіть штучне вигодовування від народження. Відразу після народження до грудей були прикладені 70,4% дітей з гострим перебігом діареї і 55,2% з затяжною діареєю (p<0,05). На час розвитку діареї незалежно від її перебігу більшість дітей перебували на штучному вигодовуванні. Дітей, у яких діарея набула затяжного перебігу, на штучному вигодовуванні було достовірно більше ніж на грудному – ,75% та 53,06% відповідно (p<0,05).

Серед дітей з затяжною діареєю достовірно більше було тих, хто належав до ІІ групи здоров'я – 41,7% та 25,5% відповідно (p<0,05), з гострим перебігом діареї до І групи здоров'я належали 49% та 30,2% (p<0,05).

У найбільш активну фазу (розпал) гострої секреторної діареї практично в усіх дітей відзначали зниження рН випорожнень, що може бути непрямою ознакою розвитку вторинної лактазної недостатності. Одужання дітей групи порівняння супроводжувалося нормалізацією рН випорожнень. З переходом гострої діареї в затяжну в усіх дітей рН був зниженим.

Вже на другий день після призначення елімінаційної дієти дітям з затяжною діареєю та заміни звичайних сумішей на безлактозну суміш AL-110 рН випорожнень починав поступово підвищуватись, а на третій день – нормалізувався у всіх дітей, діаграма 1. Ефективність елімінаційної дієти підтверджує розвиток вторинної лактазної недостатності у дітей з затяжною діареєю.

У дітей основної групи незалежно від способу вигодовування визначали недостатнє збільшення маси тіла, що на 11-й день триваючої діареї складало в середньому 5,1±1,0 г на добу. Протягом наступних 3 днів зберігалася затримка у прибавці маси тіла. Маса тіла у деяких дітей збільшувалася нестабільно. Після переведення дітей на вигодовування безлактозною сумішшю їх маса тіла почала стабільно зростати, в середньому за добу, на 3-й день від початку вигодовування безлактозною сумішшю прибавка маси склала 21,1±0,69 г, що відповідає віковій нормі для досліджуваних дітей. Одночасно нормалізувалися консистенція та кратність випорожнень, на 3-й день у всіх дітей діарея припинилася.

Динаміка середньодобової частоти випорожнень наведена на діаграмі 2. На 11-й день від початку ГКІ у дітей зберігалася підвищена частота випорожнень і складала в середньому 7,44±0,19 рази протягом доби. Після зміни способу вигодовування дітей, з використанням безлактозної суміші суттєво зменшувалася кратність випорожнень – до 2,65±0,1 рази на добу (p<0,001), що відповідає віковій нормі у дітей, які перебувають на штучному вигодовуванні. Виявлено сильний позитивний кореляційний зв'язок між рН випорожнень та їх частотою (r=0,99).

Діаграма 1

^ – день початку вигодовування безлактозною сумішшю.

Діаграма 2

^ – день початку вигодовування на безлактозною сумішшю

Ці дані також підтверджують роль вторинної лактазної недостатності у розвитку затяжної діареї.

Виділення патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів (УПМ) у разі встановлення діагнозу затяжної діареї (11–14-й день від початку хвороби) та в розпал затяжної секреторної діареї (28–30-й день від початку хвороби) у дітей перших 6 місяців життя наведено в табл. 3.

За результатами першого аналізу випорожнень на дисбактеріоз переважали мікроорганізми родів Candida, Proteus, Klebsiella, St.aureus, другого – виявили зміни як міжвидового складу УПМ, так і їх кількості. Але зміни були не суттєвими, лише кількість представників роду Proteus, збільшувалася в розпалі затяжної діареї. Асоціації УПМ за даними першого аналізу випорожнень на дисбактеріоз виявляли у 5 (11,11%) дітей, другого – 2 (12,5%), особливостей перебігу затяжної діареї не відзначали. Хоча було чотири мікроорганізми, які виділялися у 75% дітей з порушеннями у складі кишкової мікрофлори, однак серед УПМ не було домінуючого мікроорганізму, якого можна було б назвати “збудником” захворювання. Під час першого дослідження випорожнень на дисбактеріоз у 8 (22,2%) дітей та у 3 (25%) під час другого дослідження, УПМ взагалі не були виділені.

Таблиця 3

Результати бактеріологічного дослідження випорожнень на час встановлення діагнозу й в розпалі затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя

Мікроорганізми На час встановлення діагнозу затяжної діареї, n=36 На час розпалу затяжної діареї, n=16 Частота виділення мікро-організмів Динаміка середнього вмісту мікро- організмів

Кількість дітей Вміст в середньому мікроорганізмів в 1 г випорожнень, M±m Кількість дітей Вміст в середньому мікроорганізмів в 1 г випорожнень, M±m

Абс. число % Абс. число %

Salmonella – – – – – – – –

Shigella – – – – – – – –

Proteus 8 22,22 Lg6,45±Lg6,08 5 31,25 Lg4,39±Lg4,14* ? ??

Klebsiella 7 19,44 Lg5,96±Lg5,71 3 18,75 Lg5,53±Lg5,23 ? –

St.aureus 6 16,66 Lg4,83±Lg4,56 3 18,75 Lg4,40±Lg4,20 ? –

Candida 9 25 Lg4,48±Lg4,44 2 12,50 Lg5,23±Lg5,11 ? ?

Citrobacter 3 8,33 Lg2,36±Lg2,14 1 6,25 Lg3,71 ? ?

УПМ не виділені 8 22,2 3 25

* – різниця достовірна (p<0,05)

^ – збільшення;

v – зменшення.

При проведенні першого дослідження випорожнень на дисбактеріоз знижені рівні біфідобактерій і лактобактерій відзначено у 66,7% дітей основної групи та у 44,4% – групи порівняння. При повторному обстеженні збільшилась кількість дітей зі зниженим рівнем біфідо- (<Lg7) і лактобактерій (<Lg6) – до 75% та 62,5% відповідно. В середньому вміст біфідобактерій мав тенденцію до зниження в розпалі затяжної діареї, вміст лактобактерій залишався сталим. Загальна кількість E.coli мала тенденцію до збільшення (p<0,05). Отже, перебіг затяжної діареї характеризувався зниженням вмісту у випорожненнях представників нормальної мікрофлори, насамперед біфідобактерій.

Застосування пробіотиків (Ентеролу, Бактисубтилу) в лікуванні дітей із затяжною секреторною діареєю сприяло у більшості з них нормалізації випорожнень на 6-й день. У 10% дітей, незважаючи на призначення пробіотиків, зберігалося розрідження випорожнень. Призначення пробіотиків (Ентеролу, Бактисубтилу), без застосування безлактозної суміші також було ефективним, але клінічний ефект наступав пізніше.

При використанні кисломолочної суміші АДМ одужання у всіх дітей відбувалося до 5 дня, це повільніше, ніж при застосуванні безлактозної суміші AL-110, однак швидше, ніж при використані пробіотиків.

Динаміка розподілу дітей за ступенем дисбактеріозу наведено в таблиці 4.

Таблиця 4

Динаміка кількості проявів дисбактеріозу протягом перебігу затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя

Ступінь дисбактеріозу 11-14-й день 28-30-й день Динаміка

Абс. число % Абс. число %

І 5 13,9 2 12,5 ?

ІІ 14 38,9 7 43,75 ?

ІІІ 9 25 3 18,75 ?

Аналіз випорожнень на дисбактеріоз в межах норми 8 22,2 4 25

У дітей із затяжною діареєю найбільш часто виявляли дисбактеріоз ІІ ступеня, протягом перебігу хвороби відбувалося несуттєве збільшення їх кількості. Майже в ј дітей із затяжною діареєю якісні та кількісні зміни складу мікрофлори в дистальних відділах товстого кишечнику були відсутні.

Під час як гострої, так і затяжної діареї поглинальна функція нейтрофільних гранулоцитів (активність фагоцитозу) не відрізнялася від показників у дітей контрольної групи. Динаміка показників інтенсивності фагоцитозу у дітей з гострим та затяжним перебігом секреторної діареї відображена на діаграмі 3.

Діаграма 3

На час встановлення діагнозу у дітей з гострою секреторною діареєю, в порівнянні з дітьми контрольної групи, були підвищені рівні інтенсивності фагоцитозу. Після одужання інтенсивність фагоцитозу знижувалась до нормальних значень, відмінності показників, в розпалі хвороби та після одужання, виявилися достовірними.

При затяжному перебігу діареї показники інтенсивності фагоцитозу залишалися підвищеними, хоча дещо нижчими, ніж на початку ГКІ. Після одужання, інтенсивність фагоцитозу достовірно знизилася до рівня дітей контрольної групи.

При встановлені діагнозу ГКІ, а також після одужання хворих дані спонтанного НСТ-тесту відповідали таким у дітей контрольної групи; зміни спонтанного НСТ-тесту у хворих з затяжною діареєю були відсутні.

Показники стимульованого НСТ-тесту у дітей з гострою секреторною діареєю та дітей із затяжною діареєю наведені на діаграмі 4. У дітей з гострою секреторною діареєю на час встановлення діагнозу показники стимульованого НСТ-тесту були підвищені, достовірно перевищували такі у дітей контрольної групи.

Діаграма 4

Після одужання у хворих з ГКІ відзначали зменшення показника стимульованого НСТ-тесту, який практично досягав значень у дітей контрольної групи. З переходом гострої діареї в затяжну показники стимульованого НСТ-тесту відповідали таким на початку гострої діареї. Після одужання у пацієнтів з затяжною діареєю знизився показник стимульованого НСТ-тесту, що відповідало змінам, які відбувалися у дітей з гострою діареєю після одужання. Отже, для затяжної діареї характерним було збереження підвищеної фагоцитарної активності.

Рівні sIgA у слині дітей з гострою та затяжною секреторною діареєю в порівнянні з віковою нормою наведені на діаграмі 5. На час встановлення діагнозу гострої секреторної діареї у слині дітей рівень sIgA був знижений в порівнянні з віковою нормою, після одужання – достовірно підвищувався й перевищував значення у нормі (p<0,05). Перехід гострої діареї в затяжну супроводжувався збереженням вмісту sIgA на рівні в розпал гострої діареї. Саногенез при затяжній діареї сприяв підвищенню рівня sIgA, який відповідав такому, що визначали після одужання дітей з гострою діареєю.

Динаміка рівнів IgA відповідала змінам концентрації sIgA, однак виявлені відмінності були недостовірними.

Діаграма 5

Для встановлення кількісного зв'язку між дослідженими показниками проведено попарний кореляційний аналіз з використанням методів непараметричного аналізу для нелінійних моделей за допомогою непараметричного кореляційного тесту Спірмена (с).

У всіх дітей з затяжною секреторною діареєю перших 6 місяців життя був знижений рН випорожнень, тому цей показник був використаний як специфічна ознака затяжної секреторної діареї. Між зниженим рН та інтенсивністю фагоцитозу, результатом стимульованого НСТ-тесту існував достовірний кореляційний зв'язок (p<0,05 та p<0,01 відповідно). Активність фагоцитозу була пов'язана із стимульованим НСТ-тестом (p<0,05). Зв'язок інших показників зі зниженням рН випорожнень та між собою не встановлений.

Дані наших досліджень свідчать, що основним патогенетичним механізмом формування затяжної секреторної діареї є розвиток вторинної лактазної недостатності внаслідок перенесеної ГКІ з ураженням тонкого кишечнику (переважно вірусної етіології), через що відбувається порушення мікробіоценозу кишечнику (у 87,8% хворих). Це зумовлює посилення процесів бродіння, наслідком чого є зниження рН випорожнень. Порушення мікробіоценозу підтримують посилену активацію фагоцитарної системи та зміни місцевого імунітету, характерні для ГКІ. Можливо, збільшується колонізація тонкого кишечнику представниками нормальної мікрофлори з розвитком синдрому надмірного росту бактерій, який поглиблює порушення травлення дисахаридів.

З'ясувавши патогенез затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя, слід відзначити доцільність вигодовування їх безлактозною сумішшю, оскільки до їхнього складу не входить лактоза – субстрат для бродіння. Альтернативою може бути використання низьколактозних (кисломолочних) сумішей, або пробіотиків.

ВИСНОВКИ

У дисертації теоретично узагальнені основні способи та запропоновано нове вирішення задачі лікування затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя.

1. Частота виникнення затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя після перенесеної ГКІ складає 11,65%.

2. Передумовами розвитку затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя є ускладнений преморбідний фон, а також штучний спосіб вигодовування.

3. Під час затяжної секреторної діареї зберігається активація системи нейтрофільних гранулоцитів (підвищені інтенсивність фагоцитозу та стимульований НСТ-тест), характерні для розпалу ГКІ.

4. Одужання дітей з затяжною секреторною діареєю супроводжувалося підвищенням вмісту sIgA у слині.

5. Основним патогенетичним механізмом розвитку затяжної секреторної діареї після перенесеної ГКІ, у дітей перших 6 місяців життя є вторинна лактазна недостатність, її виявляють практично в усіх дітей, про що свідчить зниження рН випорожнень, ефективність безлактозної дієти.

6. Перебіг затяжної секреторної діареї супроводжується змінами у складі мікрофлори дистальних відділів товстого кишечнику, призначення пробіотиків скорочує тривалість затяжної діареї.

7. В лікуванні затяжної секреторної діареї ефективне використання безлактозних та низьколактозних сумішей.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Оскільки основним патогенетичним механізмом розвитку затяжної секреторної діареї у дітей перших 6 місяців життя є вторинна лактазна недостатність при тривалості секреторної діареї понад 11–14 днів у дітей, які знаходяться на штучному вигодовуванні, доцільною є заміна вигодовування на безлактозну суміш. Альтернативою може бути використання низьколактозних сумішей.

2. За відсутності можливості застосування безлактозних і низьколактозних сумішей (ферментованих кисломолочних продуктів) альтернативою може бути призначення пробіотиків, які хоча й менш ефективні, але можуть скорочувати тривалість затяжної діареї.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Самарін Д.В. Значення системи нейтрофільних гранулоцитів та місцевого імунітету в розвитку затяжної секреторної діареї у дітей першого півріччя життя // Сучасні інфекції.– 2002.– №3.– С.63–69. (Розроблення дизайну дослідження, підбір, курація хворих, статистичний аналіз результатів дослідження, написання статті).

2. Крамарєв С.О., Мощич О.П., Чернишова Л.І., Костюк О.П., Самарін Д.В., Бєлєбєз'єв Г.І., Шостакович-Корецька Л.Р. Лікування гострих кишкових інфекцій у дітей: методичні рекомендації.– Київ, 2000.– 24с. (Приймав участь у доборі літератури, перекладав публікації іноземних авторів, досліджував ефективність використання безлактозних сумішей в лікуванні хворих з ГКІ).

3. Чернишова Л.І., Костюк О.П., Самарін Д.В., Лапій Ф.І., Ліснічук М.М., Анісімова А.А. Особливості лікування секреторних та інвазивних діарей у дітей // ПАГ.– 2000. – №1.– С.19–22. (Брав участь в підборі та курації хворих, проводив статистичну обробку результатів, брав участь у написанні та оформленні роботи).

4. Чернишова Л.І., Кухаренко В.С., Самарін Д.В. Застосування пробіотиків в лікуванні діарей в умовах поліклініки // ПАГ.– 2000.– №5.– С.45-48. (Брав участь у збиранні матеріалу, проводив статистичну обробку результатів, брав участь у написанні статті).

5. Чернишова Л.І., Самарін Д.В. Застосування адаптованої безлактозної суміші “AL-110” в лікуванні гострих секреторних діарей у дітей раннього віку // Сучасні інфекції.– 2001.– №2.– С.120–127. (Провів добір та курацію хворих, аналіз результатів дослідження, брав участь у написанні статті).

6. Чернишова Л.І., Самарін Д.В. Застосування адаптованої безлактозної суміші в лікуванні дітей з затяжною секреторною діареєю // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.– 2001.– Вип.10, Книга 2.– С.748–752. (Провів добір та курацію хворих, аналіз результатів дослідження, брав участь у написанні статті).

7. Чернишова Л.І., Волоха А.П., Костюк О.П., Самарін Д.В., Анісімова А.А. Сучасні підходи до лікування секреторних та інвазивних діарей // ПАГ.– 1999.– №4.– С.58. (Брав участь у підборі та курації хворих, проводив статистичну обробку результатів, брав участь у написанні та оформленні роботи).

8. Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Кухаренко В.С. Місце пробіотиків у лікуванні діарей // Нове в діагностиці і терапії інфекційних хвороб. Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України. Львів, 18–19 травня 2000 р.– С.35–36. (Брав участь у доборі матеріалу, аналізував результати дослідження, брав участь в оформленні результатів роботи).

АНОТАЦІЯ

Самарін Д.В. Умови розвитку затяжної діареї після перенесеної гострої кишкової інфекції та підходи до лікування у дітей першого півріччя життя.– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби.– Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена вивченню умов розвитку затяжної діареї після перенесеної гострої кишкової інфекції у дітей першого півріччя життя, дослідженню можливості корекції цього стану з використанням безлактозних та низьколактозних сумішей, пробіотиків.

Встановлено, що частота переходу гострої діареї в затяжну складає 11,65%. Вперше доведено, що основною причиною розвитку затяжної діареї є формування вторинної лактазної недостатності.

З'ясовано, що найбільш ефективним підходом до лікування дітей перших 6 місяців життя з затяжною секреторною діареєю є використання безлактозної суміші, що сприяє швидкому припиненню діареї.

Ключові слова: гостра кишкова інфекція, діарея, затяжна діарея, діти, лактазна недостатність, діагностика, лікування.

АННОТАЦИЯ

Самарин Д.В. Условия развития затяжной диареи после перенесенной острой кишечной инфекции и подходы к лечению у детей первого полугодия жизни.– Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.13 – инфекционные болезни – Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена изучению условий развития затяжной диареи после перенесенной острой кишечной инфекции у детей первого полугодия жизни. Изучены возможности коррекции этого состояния с использованием безлактозных и низколактозных смесей, пробиотиков.

Обследованы 224 ребенка: 96 – с затяжным течением секреторной диареи (основная группа), 98 – с острой секреторной диареей (группа сравнения), 30 – без нарушений стула, клинических и лабораторных признаков инфекционных заболеваний (контрольная группа). Проводили клинические, биохимические, бактериологические, вирусологические, иммунологические исследования.

Установлено, что частота перехода острой диареи в затяжную у детей первого полугодия жизни составляет 11,65%.

Наиболее частыми возбудителями острой кишечной инфекции были вирусы, которые выделялись у 62,8% детей с острой диареей и у 64,6% – с затяжной. Патогенные бактерии были выделены у 9,18% детей с острой диареей и у 10,4% с затяжной.

Осложненное течение беременности достоверно чаще отмечалось у матерей детей с затяжным течением секреторной диареи, чем у матерей детей с острым течением секреторной диареи – у 64,6% и 32,6% соответственно (p<0,001).

На момент возникновения кишечной инфекции на искусственном вскармливании находилось 68,75% детей с затяжной диареей и 53,06% с острым течением диареи (p<0,05).

В разгаре острой секреторной диареи практически у всех детей определяли кислую реакцию рН испражнений, по выздоровлении детей с острым течением секреторной диареи, наряду с нормализацией кратности и консистенции, происходила нормализация рН испражнений. При переходе острой диареи в затяжную у всех детей реакция рН испражнений была кислой.

Прибавка массы тела у детей с затяжной секреторной диареей была недостаточной. Уже на второй день после назначения элиминационной диеты (замене обычных смесей на безлактозную смесь AL-110), рН начала постепенно повышаться, увеличивалась среднесуточная прибавка в массе тела. Снижение рН испражнений в разгар клинических проявлений затяжной диареи, нормализация рН при выздоровлении, эффективность элиминационной диеты подтверждают развитие вторичной лактазной недостаточности у детей с затяжной диареей.

Проведен сравнительный анализ эффективности использования безлактозной смеси Al-110, кисломолочного низколактозного продукта АДМ, пробиотиков (препаратов Энтерол, Бактисубтил) в лечении детей с затяжной диареей. Установлено, что наиболее эффективным подходом в лечении детей первых 6 месяцев с затяжной диареей является перевод их на вскармливание безлактозной смесью. Менее эффективным было использование для вскармливания кисломолочного продукта АДМ. Пробиотики по эффективности уступали безлактозной смеси и кисломолочному продукту.

В анализах испражнений на дисбактериоз детей с затяжной диареей, проведенных на 11–14-й день и 28–30-й день от начала заболевания, условно-патогенные микроорганизмы были обнаружены у 77,8% и 75% соответственно. Наиболее часто выделялись представители родов Candida, Proteus, Klebsiella, St.aureus. Сниженное содержание представителей нормальной микрофлоры (бифидобактрий, лактобактерий) обнаруживали у 66,7% и 44,4% детей по данным первого и второго анализа соответственно.

Поглотительная способность нейтрофильных гранулоцитов и показатель спонтанного НСТ-теста как при острой, так и при затяжной диарее сохранялась на уровне детей контрольной группы. У детей в острый период секреторной диареи определяли повышенные показатели интенсивности фагоцитоза и стимулированного НСТ-теста, по выздоровлении детей с острой диареей эти показатели не отличались от таковых у детей контрольной группы. Переход острой диареи в затяжную сопровождался сохранением показателей интенсивности фагоцитоза и стимулированного НСТ-теста на уровне, соответствующем таковому в разгар острой диареи. После выздоровления показатели нормализовались.

При установлении диагноза острой диареи уровень sIgA в слюне у детей был ниже возрастной нормы, при выздоровлении достоверно повышался, превышая уровень нормы (p<0,05).

Установив патогенез затяжной секреторной диареи у детей первых 6 месяцев жизни, следует отметить целесообразность использования безлактозных смесей, поскольку в их состав не входит лактоза – субстрат для брожения. Альтернативой может быть использование низколактозных (кисломолочных) смесей или пробиотиков.

Ключевые слова: острая кишечная инфекция, диарея, затяжная диарея, дети, лактазная недостаточность, диагностика, лечение.

ANNOTATION

Samarin D.V. Conditions of development persistent diarrhea after acute intestinal infection and approaches to the treatment at the children of first half-year of life.- Manuscript.

Dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences in specialty 14.01.13 – Infection Diseases.– L.V. Gromashevsky Institute of Epidemiology and Infection Diseases of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The dissertation is devoted to the research the conditions of development an persistent diarrhea, which appears after acute intestinal infections, at the children of first half-year life and possibilities of correcting this condition with use of lactose-free and low-lactose mixtures, probiotics.

In the dissertation for the first time was proved that frequency of transformation an acute diarrhea in persistent, at the children of first half-year life forms 11,65%. The main cause of the development of persistent diarrhea was secondary lactose intolerance.

The most efficient method of treatment a children first six months of life with persistent secretory diarrhea is revealed lactose-free mixture, that leads to quick cease diarrhea.

Key words: acute intestinal infection, diarrhea, persistent diarrhea, children, lactose intolerance, diagnosis, treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ГКІ – гостра кишкова інфекція

ШКТ – шлунково-кишковий тракт

УПМ – умовно-патогені мікроорганізми

НСТ – нітросиній тетразолій

АДМ –