МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. Богомольця

СУЛІМА ГАННА ГРИГОРІВНА

УДК: 616.517–08:612.123+612.792

ВРАХУВАННЯ ПОКАЗНИКІВ ЖИРНОКИСЛОТНОГО СПЕКТРУ

ЛІПІДІВ КРОВІ ТА ВОДНО – ЛІПІДНОЇ МАНТІЇ ШКІРИ

В ЛІКУВАННІ ПСОРІАЗУ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Коляденко Володимир

Григорович, Національний медичний університет імені

О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри шкірних

та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, Глухенький Борис Тихонович,

Київська медична академія післядипломної освіти імені

П.Л. Шупіка МОЗ України, професор кафедри шкірних

та венеричних хвороб;

кандидат медичних наук, Баранова Олена Анатоліївна,

Українська військово–медична академія МО України, старший

викладач кафедри військової загальної практики–сімейної

медицини.

Провідна установа: Інститут дерматології та венерології АМН України, м. Харків.

Захист відбудеться " 18 " квітня 2002 р. о 13 30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01023, м. Київ, вул. Шовковична, 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за адресою: 01017, м. Київ, вул. Зоологічна, 3, стоматологічний корпус.

Автореферат розіслано " 16 " березня 2002 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема вивчення етіопатогенетичних аспектів, діагностики, лікування та профілактики псоріазу знаходиться в центрі уваги дерматологів всього світу, оскільки псоріаз залишається одним з найбільш поширеніших дерматозів і продовжує залишатись однією з найважливіших медико–соціальних проблем. Захворюваність на псоріаз населення земної кулі за даними різних авторів складає від 1 до 5% ( В.В. Владимиров, Л.В Меньшикова, 1998; В.Г. Коляденко, В.И. Степаненко, 1998; D.G. Federman, C.W. Froelich, 1999; D. DiSepio, R.A. Chandraratna, 2000). При цьому, в Україні спостерігається тенденція до зростання числа хворих на псоріаз – особливо в останні роки (В.П. Федотов, Н.И. Ющишин, 1996; В.Є. Ткач, Р.Ф. Никифорчук, 1999) і переважно серед дітей та осіб молодого віку. Збільшується також кількість тяжких, інвалідизуючих клінічних форм цього дерматозу; форм, резистентних до медикаментозної терапії; з'являються недиференційовані за стадіями форми дерматозу та зникає сезонність його перебігу (Ю.К. Скрипкин, 1995; Л.Д. Калюжна та співавт., 1997; Б.Т. Глухенький, 1998). Все це обумовлює актуальність подальшого вивчення псоріатичної хвороби.

Незважаючи на велику кількість фундаментальних досліджень, присвячених вивченню цієї патології, дотепер залишається недостатньою ефективність комплексного лікування, не до кінця з’ясовані сутність патоморфозу та зв’язок метаболізму активних біохімічних речовин з ланками патогенезу псоріазу.

По цей час не досягнуто консенсусу щодо ролі ліпідного обміну в етіопатогенезі псоріазу. Накопичені факти стосовно метаболічних перебудов ліпідів при різних клінічних формах псоріазу часто є суперечливими, а корекція порушень ліпідного обміну не завжди виявляється ефективною.

Питання щодо вивчення жирнокислотного спектру ліпідів крові та водно–ліпідної мантії шкіри у хворих на псоріаз до цього часу залишається відкритим. Специфіка біохімічних порушень при цьому дерматозі та універсальне значення ліпідних механізмів пошкодження є підставою для дослідження саме цих показників з метою з'ясування особливостей змін спектру жирних кислот (ЖК) ліпідів різних біологічних об'єктів у взаємозв'язку один з одним при різних клінічних формах псоріазу. У той же ж час, поглиблений аналіз метаболічних порушень ліпідів, зокрема вищих ЖК, у хворих з різними клінічними формами псоріазу, як ми передбачаємо, відкриє перспективи для розширення уявлень про патогенетичні аспекти цієї хвороби і її ускладнень, дозволить удосконалити критерії оцінки ступеня тяжкості псоріатичного процесу та прогнозування характеру перебігу дерматозу і дати рекомендації щодо патогенетично обгрунтованого підходу до призначення ліпідкоригуючої терапії, яка через недостатню індивідуалізацію залишається поки що малоефективною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана за тематикою науково–дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету (НМУ) імені О.О.Богомольця і є фрагментом комплексної теми "Розробка нових методів діагностики та лікування хронічних дерматозів і венеричних захворювань" (Державний реєстраційний номер О195 У 00390).

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування псоріазу, зокрема подовження ремісії, шляхом оптимізації лікування дерматозу за допомогою системних поліензимів (СПЕ) з урахуванням особливостей жирнокислотного спектру ліпідів крові та водно–ліпідної мантії шкіри хворих.

Для досягнення цієї мети були поставлені наступні задачі:

1. Провести клінічне обстеження хворих із різними клінічними формами псоріазу за допомогою сучасних інформативних і адекватних клініко–лабораторних методик.

2. Оцінити стан ліпідного комплексу крові (плазма та еритроцити) та водно–ліпідної мантії шкіри (піт та змиви з поверхні псоріатичної бляшки (ПБ) шкіри) у хворих різними клінічними формами псоріазу для визначення його можливої патогенетичної ролі в розвиткові цього дерматозу, а також у практично здорових осіб.

3. Провести порівняльний аналіз змін показників спектру ЖК ліпідів крові та водно–ліпідної мантії шкіри у хворих на псоріаз і розробити новий додатковий біохімічний критерій для об'єктивізації прогнозування перебігу дерматозу.

4. Обгрунтувати доцільність застосування системного поліензимного препарату "Вобе–мугос Е" в лікуванні псоріазу з метою корекції порушень метаболізму ліпідів, оцінити ефективність та розробити рекомендації щодо його включення в комплексну терапію зазначеного дерматозу.

5. Порівняти результати лікування хворих на псоріаз запропонованим способом із результатами базової терапії з точки зору стійкості ремісії і впровадити в практику охорони здоров’я розроблений спосіб лікування псоріазу.

Об'єкт дослідження – особливості метаболізму ЖК ліпідів у хворих на псоріаз на тлі різних клінічних форм дерматозу.

Предмет дослідження – хворі з різними клінічними формами псоріазу, здорові особи; жирнокислотний склад ліпідів плазми крові, еритроцитів, поту, змивів з поверхні ПБ шкіри, вільний холестерин (ХС) плазми та еритроцитів крові; обгрунтування ліпідкоригуючої терапії за допомогою препарату "Вобе–мугос Е".

Методи дослідження. Поставлені задачі вирішували за допомогою адекватних методів дослідження: загальноклінічних – аналізу скарг, анамнестичних даних хворих, клінічних спостережень; біохімічних – газорідинна хроматографія для вивчення спектру ЖК ліпідів плазми крові, еритроцитів, поту, змивів з поверхні ПБ шкіри, рівня вільного ХС плазми та еритроцитів крові; математичних та статистичних – для оцінки достовірності отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлений тісний взаємозв'язок між порушенннями вмісту вищих ЖК в крові та водно–ліпідній мантії шкіри на тлі інтенсифікації процесів ліпідної пероксидації дає можливість об'єктивної оцінки значення ліпідної ланки в патогенезі псоріазу в цілому. Створена математична модель регресійної залежності дозволила виявити односпрямовані мембранні порушення ліпідного комплексу еритроцитів крові та поту у хворих на псоріаз і залежність змін жирнокислотного складу ліпідів в них від поширеності псоріатичного ураження шкіри, тривалості періоду загострення та тяжкості клінічного перебігу цього дерматозу.

Вперше визначені два варіанти порушень ліпідного комплексу за характером змін жирнокислотної формули ліпідів еритроцитів та поту у хворих із різними клінічними формами псоріазу. Показана їх діагностична та прогностична значимість для оцінки ступеня тяжкості патологічного процесу та індивідуалізованого підходу до призначення медикаментозної терапії.

Вперше доведено, що визначення неінвазивним шляхом ліпідного профілю біологічних об'єктів – поту та змивів з поверхні ПБ шкіри – є інформативним тестом для оцінки порушень ліпідного метаболізму в організмі хворих на псоріаз, а також для прогнозування характеру перебігу дерматозу та контролю ефективності лікування.

Вперше патогенетично обгрунтована доцільність використання в комплексному лікуванні хворих на псоріаз системного поліензимного препарату "Вобе–мугос Е" у вигляді таблеток і мазі.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі отриманих даних про порушення жирнокислотної формули ліпідів у хворих на псоріаз запропоновано використовувати для об'єктивізації прогнозування перебігу дерматозу такий додатковий біохімічний критерій, як сумарний вміст ліноленової та ейкозатрієнової ЖК в еритроцитах та поті.

Обгрунтовано і доведено підвищення ефективності комплексного лікування хворих на псоріаз при використанні для загальної та місцевої терапії системного поліензимного препарату "Вобе–мугос Е".

Основні положення дисертації впроваджені: 1) в практику шкірно–венерологічних відділень Центральної міської клінічної лікарні (ЦМКЛ) м. Києва, Київського міського та обласного шкірно–венерологічних диспансерів; 2) у навчальний процес на кафедрі шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу НМУ імені О.О. Богомольця.

Результати дисертаційного дослідження впроваджені в роботу лікувально–профілактичних закладів у формі 2–х інформаційних листів МОЗ України (№27–2000 та №27–2001): "Спосіб визначення та оцінки жирнокислотного складу ліпідів шкіри" та "Спосіб визначення ступеню порушень ліпідного метаболізму", використовуються в роботі спеціалізованої дерматологічної клініки "Добродея", медичного центру "Дерматолог" та Науково–дослідного лабораторного Центру (НДЛЦ) НМУ імені О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно проаналізувала за темою дисертаційної роботи наукову літературу, провела патентно–інформаційний пошук. Разом з науковим керівником, проф. В.Г. Коляденком, визначені мета та задачі дослідження, обговорені та сформульовані основні висновки роботи. Особисто здобувачем проведені клініко–лабораторне обстеження хворих на псоріаз, біохімічні дослідження в лабораторії газорідинної хроматографії НДЛЦ при НМУ імені О.О. Богомольця (пров. наук. співробітник к.т.н. Т.С. Брюзгіна), удосконалена методика підготовки проб для газохроматографічного дослідження, проаналізовані та статистично оброблені отримані результати. Дисертантка безпосередньо брала участь в розробці комплексного методу лікування хворих на псоріаз із застосуванням СПЕ, в оцінці його терапевтичної ефективності. За основними положеннями виконаної роботи, автор підготувала доповіді на конференції, наукові праці до друку, дисертацію до захисту.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційних досліджень доповідалися на науково–практичних конференціях "Актуальні проблеми експериментальної медицини" (9–10 травня, 1998 р., м. Київ; 8–10 квітня, 1999 р., м. Київ) і на науково-практичній конференції молодих вчених і лікарів дермато–венерологів (22–23 грудня 1999 р., м. Київ). Основні положення дисертації викладені у матеріалах: I–ої Міжнародної електронної конференції "Высокие технологии в медицине" (м. Донецьк, 1999 р.), VII Міжнародної конференції та дискусійного наукового клубу "Новые информативные технологии в медицине и экологии" (м. Гурзуф, 1999 р.), 56–ої конференції студентів і молодих вчених НМУ імені О.О. Богомольця (17–20 квітня 2001 р., м. Київ).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць, серед яких 3 статті у фахових журналах, затверджених ВАК України, та 4 роботи у матеріалах наукових конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, клінічної характеристики обстежених хворих, 2 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури. Бібліографія містить 295 джерел, серед яких 199 робіт кирилицею і 96 – латиницею. Дисертація викладена на 156 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 19 таблицями та 14 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладено досвід спостереження за 122 хворими із різними клінічними формами псоріазу, які проходили лікування в 1996–2001 рр. в шкірно–венерологічних відділеннях ЦМКЛ м. Києва та Київського обласного шкірно–венерологічного диспансеру.

Всі хворі для верифікації діагнозу підлягали клініко–лабораторному обстеженню. Серед обстежених хворих було 82 (67,2%) чоловіків і 40 (32,8%) жінок. Вік пацієнтів складав від 16 до 69 років, причому більшість хворих (60; 49,2%) були від 30 до 49 років, тобто належали до найбільш працездатної категорії населення. Давність захворювання складала від кількох місяців до 30 років.

Патологічний процес на шкірі мав обмежений характер у 22,1% хворих – з ураженнями волосистої частини голови, розгинальних поверхонь ліктьових та колінних суглобів, тулуба, долонь та підошв і розповсюджений у решти (77,9%) хворих – з ураженнями одночасно шкіри волосистої частини голови, тулуба та кінцівок. Бляшкова форма псоріазу була діагностована у 79,5% хворих, краплевидно–бляшкова – у 15,4%, а у решти (5,1%) – краплевидна. У 6 хворих розповсюджені папульозні висипи поєднувались із ексудативними проявами. Псоріатична еритродермія спостерігалась у 5 хворих. Прояви артропатії мали 20,5% осіб, що страждали на цей дерматоз. Псоріаз у прогресуючій стадії виявлений у 66 (54,1%) хворих, у стаціонарній – у 56 (45,9%).

У 79 (64,8%) хворих рецидиви (загострення) захворювання були тісно пов'язані з сезонністю: у 61 (50,0%) вони виникали восени і взимку; у 18 (14,8%) – навесні і влітку, у 43 (35,2%) – не залежали від сезону. Серед можливих причин виникнення захворювання та наступних загострень дерматозу, виявлених у 68,8% хворих, переважали психоемоційні перенапруження та нервові стреси (51,6%), механічні травми, мікротравми та оперативні втручання (4,1%), переохолодження (4,1%), погіршення радіаційної ситуації після аварії на ЧАЕС (3,3%), отруєння, інтоксикації (2,5%), вагітність та пологи (1,6%), порушення дієти (1,6%). Решта (31,2%) хворих не пов'язували появу та розвиток псоріазу з конкретними провокуючими чинниками. Успадкована схильність до псоріазу мала місце у 23 (18,9%) пацієнтів.

За даними обстеження лікарями суміжних спеціальностей і результатами проведених досліджень у 102 (83,6%) хворих виявлені супутні захворювання, зокрема органів травлення, нирок, серцево–судинної та дихальної систем, мікотичні ураження. Слід відмітити, що у хворих на псоріаз переважали (52,4%) захворювання шлунково–кишкового тракту та порушення функціонального стану гепатобіліарної системи.

Більшість (110) пацієнтів на момент госпіталізації вже неодноразово лікувалися як в умовах стаціонару, так і амбулаторно. Але аналіз даних анамнезу щодо попередньо проведеної терапії засвідчив, що у значної кількості хворих патологічний процес мав торпідний перебіг, був резистентним до медикаментозної терапії, а також демонстрував схильність до швидкого рецидивування.

Методи біохімічнічних досліджень. Вивчення вищих ЖК у крові (плазма та еритроцити) і водно–ліпідній мантії шкіри (піт та змиви з поверхні ПБ шкіри) проводили за допомогою сучасного методу газорідинної хроматографії, на хроматографі серії "Цвет–500" із полум'яно–іонізуючим детектором в ізотермічному режимі. Для визначення нормальних параметрів спектр ЖК ліпідів досліджувався також в групі контролю, що складалась з 20 практично здорових донорів та добровольців без видимих ознак шкірних захворювань віком від 16 до 69 років. Проби крові, поту та змивів з поверхні ПБ шкіри для дослідження брали у хворих до початку лікування натщесерце, вранці.

Визначення жирнокислотного спектру ліпідів крові (плазма та еритроцити) проводилося за методиками, запропонованими Т.С. Брюзгіною та інш. (1991) та С.Г. Гичкою, Т.С. Брюзгіною та інш. (1998), принцип яких полягає в екстракції ліпідів із плазми крові, еритроцитів, подальшому гідролізі та метилюванні ліпідних компонентів і газохроматографічному аналізі спектру ЖК ліпідів крові. Підготовку біологічного матеріалу (поту) та його газохроматографічний аналіз проводили згідно методики В.Г. Коляденка, Т.С. Брюзгіної та інш. (1993). Забір проб змивів з поверхні шкіри та газохроматографічний аналіз здійснювали за методом С.Г. Гички, Т.С. Брюзгіної та інш. (1998) у авторській модифікації (Т.С. Брюзгіна, В.Г. Коляденко, Г.Г. Суліма та інш., 2000).

В жирнокислотному спектрі ліпідів ідентифікували найбільш інформативні ЖК: насичені, такі як С14:0 – мірістинова, С15:0 – пентадеканова, С16:0 – пальмітинова, С18:0 – стеаринова; мононенасичені, такі як С15:1 – пентадекаленова, С16:1 – пальмітоолеїнова, С18:1 – олеїнова; поліненасичені, такі як С18:2 – лінолева, С18:3–ліноленова, С20:3 – ейкозатрієнова, С20:4 – арахідонова, С22:6. – докозагексаєнова. Піки ЖК ідентифікували шляхом порівняння часу їх утримання з часом утримання піків контрольних стандартів ЖК фірми Merсk. Кількісну оцінку спектру ЖК ліпідів проводили методом нормування шляхом вимірювання площі піків метильованих похідних ЖК та визначення їх складу у відсотках.

Рівень вільного холестерину (ХС) у крові (плазма та еритроцити) оцінювали методом абсолютної калібровки. Для ідентифікації та кількісного визначення вільного ХС використовували стандартний розчин ХС із концентрацією 1,0 мг/мл (Т.С. Брюзгина и соавт., 1991).

Математична обробка та аналіз даних, отриманих в результаті проведених досліджень, здійснювались на ПК ІВМ Аm586 із використанням програм Sigma Plot 5,0, Exel 97. Визначали М– середню арифметичну величину, m – її помилку, Р– достовірність різниці середніх величин. Для побудови математичної моделі використовували багатофакторний кореляційно–регресійний аналіз (Г.Ф. Лакин, 1980; С.Н. Лапач и соавт., 2000). Достовірність результатів оцінювали за допомогою критерію Стьюдента.

Результати досліджень. На першому етапі роботи у ліпідному профілі крові (плазма та еритроцити), поту і змивів з поверхні шкіри в осіб контрольної групи виявлена достовірна різниця між сумарним вмістом насичених ЖК (НЖК), ненасичених ЖК (НеНЖК) та поліненасичених ЖК (ПНЖК), що має суттєве значення для забезпечення функціонально активного стану клітин (И.Б. Бекер, 1981). Ці дані представлені на рис. 1.

Рис. 1. Сумарний вміст НЖК, НеНЖК та ПНЖК в різних біологічних об’єктах у осіб контрольної групи.

Оцінка ліпідного комплексу крові і водно–ліпідної мантії шкіри у осіб контрольної групи дала можливість встановити подібність жирнокислотної формули ліпідів, як за їх сумарним вмістом, так і за їх співвідношенням, у всіх досліджуваних біологічних об'єктах. Цей факт, на нашу думку, виправдовує використання для оцінки порушень метаболізму ЖК таких біологічних об’єктів, як піт чи змиви з поверхні шкіри, які можна отримувати неінвазивним шляхом.

Порівняльний аналіз змін складу ЖК ліпідів плазми та еритроцитів крові у хворих з різними клінічними проявами захворювання засвідчив, що ліпідні показники крові в них відрізняються не тільки від контрольних значень, а й між собою, головним чином, кількісним сумарним вмістом НЖК, НеНЖК та ПНЖК та їх співвідношенням. Порушення співвідношення між НЖК та НеНЖК є саме тим чинником, який, на думку І.І. Маврова і співавт. (1987), визначає розвиток багатьох патологічних процесів. У хворих з різними клінічними формами псоріазу ліпідний комплекс плазми крові характеризувався односпрямованістю та кількісною варіабельністю співвідношень ЖК в бік підвищення сумарного вмісту НЖК, зниження загальної суми НеНЖК та, головним чином, ПНЖК у порівнянні із контрольними показниками. Такі дані щодо змін ЖК ліпідів у плазмі крові, на нашу думку, дають уяву лише про їх транзит, а не про особливості розподілу в клітинах та тканинах організму. Так, в еритроцитах крові вираженою є кількісна варіабельність та різноспрямованість змін співвідношень вмісту НЖК, НеНЖК та ПНЖК в залежності від клінічного перебігу захворювання. Цей факт досить переконливо свідчить про те, що еритроцити є адекватним біологічним об'єктом для вивчення порушень ліпідного метаболізму ЖК у хворих на псоріаз.

Як показав аналіз спрямованості та вираженості змін жирнокислотної формули ліпідів еритроцитів у 82 хворих із різними клінічними формами псоріазу, існують два варіанти порушень ліпідного метаболізму, за якими ліпідні показники відрізняються і від контрольних значень, і між собою за сумарним вмістом НЖК, НеНЖК та, головним чином, ПНЖК, і їх співвідношеннями (рис.2). За цими показниками ми провели оцінку ступеня порушення ліпідного метаболізму та тяжкості патологічного процесу у хворих на псоріаз.

Рис. 2. Сумарний вміст НЖК, НеНЖК та ПНЖК в еритроцитах крові у осіб контрольної групи та у хворих на псоріаз (А та Б групи)

-достовірність різниці показників у порівнянні із контролем (Р0,05)

Представлені на рис. 2 дані свідчать, що при першому варіанті (група А хворих) спостерігалось достовірне зростання рівня НЖК (59,81,8% проти 51,21,0% у нормі; Р0,05) та дефіцит сумарного вмісту ПНЖК в еритроцитах (22,91,1% проти 28,40,7% у нормі; Р0,05). Рівень НеНЖК знижувався (40,21,8% проти 48,81,0% у нормі; Р0,05). Відмічені порушення ліпідного складу еритроцитів на тлі інтенсифікації процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) призводять до зміни фізико–хімічних властивостей ліпідного матриксу: зниження проникності та підвищення ригідності клітинних мембран (М.С. Гончаренко и соавт., 1986). Тому, зниження рівня ПНЖК може бути наслідком посиленого утворення простагландинів та лейкотрієнів у цикло– та ліпооксигеназних ферментних системах, а також свідчити про розбалансування системи регуляції ліпідного гомеостазу, при якому страждають клітинні мембрани органів та тканин, у тому числі і кератиноцити, що, в свою чергу, впливає на порушення механізмів регуляції їх проліферації та диференціювання і обумовлює зниження антиоксидантного захисту. Даний варіант ліпідних порушень переважав у 38 (46,3%) хворих із більш сприятливішою динамікою клінічних проявів псоріазу.

Другий варіант (група Б хворих) відрізнявся від першого протилежною динамікою змін складу ЖК – достовірним підвищенням сумарного вмісту НеНЖК ліпідів в еритроцитах (54,51,5% проти 48,81,0% у нормі; Р0,05), надлишковим вмістом ПНЖК, що досягав в еритроцитах 37,61,7% та зменшенням НЖК (45,51,5% проти 51,21,0% у нормі; Р0,05). Загалом, відмічене значне збільшення вмісту НеНЖК на тлі гіперактивації ліпопероксидації означає наявність важливих субстратних змін на етапі порушення метаболізму есенціальних ЖК у синтезі ейкозаноїдів (В.Н. Титов, 1998; Г.Б. Афонина, Л.А. Куюн, 2000). Це обумовлює подальше напруження та декомпенсацію регуляції ліпідного метаболізму і, як наслідок, сприяє розвитку алергічної реакції. Такий стан ліпідних порушень у 44 (53,7%) хворих супроводжувався ускладненими та розповсюдженими формами псоріазу з торпідним чи часто рецидивуючим перебігом, вираженою резистентністю до терапії, що проводилася.

Внаслідок тривалої адаптації клітини мають високий вміст ендогенних трієнових ЖК, які використовуються для синтезу ейкозаноїдів (В.Н. Титов, 1998). Отримані нами дані узгоджуються із цим: в еритроцитах крові хворих на псоріаз виявлено достовірно (Р0,05) підвищений вміст полієнових ЖК трієнового ряду – ліноленової та ейкозатрієнової ЖК, тоді як в контрольних обстеженнях ліноленова ЖК була присутня у незначних кількостях, а ейкозатрієнова ЖК – повністю відсутня. Ці зміни є патогенетично значущими, оскільки полієнові ЖК можуть спричиняти негативні ефекти внаслідок вазоконстрикторних, тромбоагрегуючих, запальних властивостей їх метаболітів та виступати у ролі прогностичної ознаки прогресування псоріазу. Проте, звертав на себе увагу той факт, що характер змін показників полієнових ЖК трієнового ряду між пацієнтами груп А та Б був різним (табл. 1).

Таблиця 1

Зміни жирнокислотного складу ліпідів (в %) та вмісту вільного ХС (в мг/мл) еритроцитів крові у хворих на псоріаз

Коди

ЖК | ЕРИТРОЦИТИ

Контрольна група (n = 20)

(М m) | Хворі на псоріаз

Група А (n = 38)

(М m) | Група Б (n = 44 )

(М m)

С16:0 | 33,6 1,7 | 43,5 1,7* | 32,7 1,5

С18:0 | 17,6 0,6 | 16,3 0,7 | 12,8 0,8*

С18:1 | 20,4 1,5 | 17,3 1,4* | 16,9 1,5*

С18:2 | 14,5 0,9 | 16,2 1,5 | 19,5 1,5*

С18:3 | 0,01 0,001 | 2,5 0,2* | 12,5 1,0*

С20:3 | - | 4,2 0,4* | 5,6 0,3*

С20:4 | 13,9 0,7 | 0-слідові значення* | 0-слідові значення*

Сума НЖК | 51,2 1,0 | 59,8 1,8* | 45,5 1,5*

Сума НеНЖК | 48,8 1,0 | 40,2 1,8* | 54,5 1,5*

Сума ПНЖК | 28,4 0,7 | 22,9 1,1* | 37,6 1,7*

Вміст вільного ХС | 0,14 0,03 | 0,21 0,03* | 0,32 0,05*

Примітка: – достовірність різниці показників у порівнянні із контролем (Р0,05)

Як видно з наведених в табл. 1 даних, у хворих групи А сумарний вміст полієнових ЖК трієнового ряду в еритроцитах крові становив 6,70,6%, на відміну від групи Б, де вищевказаний показник цих кислот – 18,11,3% (все Р0,05). Таку варіабельність сумарного вмісту полієнових ЖК можна трактувати як важливий показник дестабілізації метаболізму ліпідів, який можна вважати діагностичним та прогностичним критерієм для оцінки характеру перебігу хвороби.

Нами виявлено, що у хворих на псоріаз показник вільного ХС – основного структурно–функціонального компоненту мембран – у плазмі крові був зниженим (в середньому 0,0330,004мг/л проти 0,100,03мг/л у нормі), а в еритроцитах крові, навпаки, підвищеним до 0,210,03мг/л та 0,320,05мг/л, відповідно, в групах А та Б проти 0,140,03мг/л у нормі (все Р0,05). Такий перерозподіл вільного ХС у плазмі та еритроцитах крові зумовлює осмотичну нестійкість клітинних мембран (Ю.М. Лопухин и др., 1983; А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева, 1999), що, в свою чергу, призводить до мембранних та клітинних дисфункцій. Таким чином, відмічені порушення ліпідного профілю еритроцитів крові у хворих на псоріаз груп А та Б формують біохімічні передумови для розвитку мікроциркуляторних розладів на тлі інтенсифікації процесів ліпопероксидації, що може бути сигналом для ядерних РНК, які посилюють синтез білків, необхідних клітині в момент пошкодження (А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов,1994; Т.И. Туркина, 1995), що обумовлює зміни мітотичної активності та процесів диференціювання клітин епідермісу. Ці дані свідчать про те, що в умовах "окислювального стресу" розвивається мембранна патологія.

Результати дослідження ліпідного комплексу поту у 82 хворих на псоріаз показали його однакову спрямованість та вираженість зміни ліпідних профілів з такими ліпідного комплексу еритроцитів крові і їх залежність від тяжкості перебігу дерматозу. Ці дані підтверджуються математичним аналізом, в процесі якого, згідно функції Y=0,658Х–0,19, була створена математична модель регресійної залежності між сумарним вмістом ПНЖК в поті (Y) та еритроцитах крові (Х), яка представлена на рис. 3.

Рис. 3. Модель регресійної залежності між сумарним вмістом ПНЖК в поті та еритроцитах крові хворих на псоріаз (r – коефіцієнт кореляції, Р – достовірність коефіцієнту кореляції).

Крім того, за характером змін жирнокислотної формули ліпідів поту також виявлено два варіанти порушень ліпідного комплексу – дефіцит чи надлишок сумарного вмісту ПНЖК у хворих на псоріаз. Перший варіант (група А хворих) – той, при якому спостерігалось істотне зростання рівня НЖК (69,01,4% проти 58,61,3% у нормі; Р0,05) та дефіцит ПНЖК (11,10,6% проти 13,51,1% у нормі; Р0,05). Цей варіант виявлявся у 46,3% хворих та характеризувався значно сприятливішою клінічною картиною захворювання. Інший варіант (група Б хворих) відрізнявся протилежною динамікою змін ЖК – істотним підвищенням НеНЖК (45,81,2% проти 41,41,3% у нормі), надлишковим вмістом ПНЖК (27,91,6% проти 13,51,1% у нормі) та зменшенням НЖК до 54,21,2% (все Р0,05). Такий стан ліпідних порушень у 44 (53,7%) хворих корелював із тяжкістю клінічного перебігу дерматозу. Показники сумарного вмісту полієнових ЖК трієнового ряду поту також суттєво відрізнялись в групах. Зокрема, у хворих групи А загальна сума цих ЖК становила 2,50,3%, а для групи Б – 15,01,9% (все Р0,05). Вищезазначені дані дають підставу вважати визначення неінвазивним шляхом жирнокислотного спектру ліпідів поту корисним діагностичним та прогностичним тестом для оцінки ступеня порушення ліпідного метаболізму в організмі хворих на псоріаз та тяжкості псоріатичного процесу, для індивідуалізованого підходу до медикаментозної терапії та контролю за ефективністю лікування.

Не менш цікавими є зміни ліпідного комплексу іншого біологічного об'єкту, що отримується неінвазивно, - змиву з поверхні ПБ шкіри. Проведений аналіз змін складу ЖК ліпідів у змивах з поверхні ПБ шкіри у 55 хворих на псоріаз продемонстрував їх різнонаправлену динаміку. При цьому відмічено два варіанти порушень ліпідного комплексу - дефіцит чи надлишок сумарного вмісту ПНЖК, які обумовлюють складні структурні зміни у вогнищах ураження на тлі інтенсифікації процесів ПОЛ, що, у свою чергу, пов'язано із активністю запальних змін в організмі і патоморфологічними проявами захворювання. Саме тому, рівень вищих ЖК у змивах з поверхні ПБ шкіри при псоріатичній хворобі можна розглядати як патогенетичний чинник, який індукує порушення функції кератиноцитів, а їх вміст – як маркер запальної реакції. Таким чином, вищевикладене вказує на доцільність визначення неінвазивним шляхом ліпідного профілю змивів з поверхні ПБ шкіри у хворих на псоріаз як інформативного та діагностичного тесту для об'єктивізації оцінки перебігу запальної реакції у шкірі.

Отже, зміни ліпідних профілів досліджуваних біологічних об'єктів при псоріазі є важливими допоміжними діагностичними та прогностичними критеріями, завдяки яким можна охарактеризувати патологічний процес, визначити ступінь його тяжкості і прогнозувати подальший перебіг захворювання. Приведені нами дані про суттєві зміни жирнокислотного спектру ліпідів крові та водно–ліпідної мантії шкіри вказують на глибокі порушення ліпідного метаболізму на тлі надмірної активації процесу ліпідної пероксидації, а ступінь розбалансування ліпідного гомеостазу корелює із тяжкістю перебігу дерматозу.

Визначені у хворих на псоріаз порушення метаболізму ЖК ліпідів крові та водно–ліпідної мантії шкіри зумовили доцільність проведення ліпідмембранокоригуючої терапії з використанням препарату "Вобе–мугос Е" в комплексному лікуванні. При цьому також враховувались виявлені варіанти змін жирнокислотної формули ліпідів.

Включені в дане дослідження хворі перед початком лікування були розподілені на групи в залежності від методу лікування: група 1 (порівняльна) – 20 хворих, яким була проведена комплексна базисна терапія; група 2 (основна) – 30 хворих, які на тлі комплексної базисної терапії отримували препарат "Вобе–мугос Е" по 3 таблетки за 30 хвилин до їжі, запиваючи 200–250 мл теплої води, тричі на добу (9 таблеток на добу) протягом 30 діб, а також із дорученням нанесення мазі системних поліензимів "Вобе–мугос Е" ззовні (тонким шаром на уражені ділянки шкіри двічі на добу протягом 30 діб). Обидві групи були порівнянними за віком, статтю, клінічними формами та стадіями захворювання.

Переносимість лікування у всіх групах була задовільною. При оцінці найближчих результатів лікування звертав на себе увагу той факт, що регрес клінічних проявів з боку шкіри в динаміці лікування відбувався по-різному. Більш виражений терапевтичний ефект спостерігався у хворих, в комплексі лікування яких застосовували препарат "Вобе–мугос Е". Клінічним підтвердженням цього було те, що у більшості хворих основної групи з прогресуючою стадією вже на 5–6 добу від початку лікування припинялась поява свіжих висипів, зникав свербіж, зменшувались лущення, інтенсивність забарвлення псоріатичних осередків, тоді як у хворих порівняльної групи ці зміни спостерігались тільки на 9-11 добу лікування. Строки повної клінічної ремісії залежали від клінічної форми псоріазу, давності останнього загострення та варіанту порушення метаболізму ЖК ліпідів.

Порівняльний аналіз ефективності різних методів лікування псоріазу показав, що найбільш виражений регрес псоріатичних елементів простежувався у пацієнтів основної групи, в комплексі лікування яких застосовували "Вобе–мугос Е" системно і місцево (на 24,50,54 день), у порівнянні з базисним лікуванням (порівняльна група на 31,81,01 день).

Результати комплексної терапії в різних модифікаціях у більшості хворих були наступними: клінічне одужання та значне покращання були зареєстровані у 73,3% хворих основної групи проти 55% пацієнтів порівняльної групи.

Оцінка віддалених результатів терапії свідчить про те, що загострення псоріатичного процесу протягом диспансерного спостереження (12 місяців) в порівняльній групі відзначене у 70,0% хворих, в основній - у 16,6% хворих. В усіх групах загострення процесу частіше наступало в осіб із обтяженим перебігом хвороби та у хворих, які не дотримувались рекомендацій з режиму харчування, праці та відпочинку після лікування.

З метою об'єктивізації оцінки ефективності терапії нами проаналізовані зміни показників ліпідного метаболізму у хворих на псоріаз в процесі лікування різними методами. Зокрема, ліпідкоригуючу ефективність дії препарату "Вобе–мугос Е" при псоріазі оцінювали за спектром ЖК ліпідів та вмістом вільного ХС еритроцитів крові до лікування та через 30 днів після проведення комплексної терапії.

Трактуючи отримані результати метаболічної корекції порушень метаболізму вищих ЖК ліпідів, перш за все, слід звернути увагу на зміни есенціальних ЖК, тому що дисбаланс саме цих кислот є одним із патогенетичних чинників розвитку дисрегуляції метаболізму ліпідів при різних формах псоріазу.

Оцінка впливу проведеної базисної терапії на ліпідний профіль еритроцитів крові хворих порівняльної групи (1А та 1Б) виявила відсутність достовірних змін у складі ЖК, вміст яких залишався без істотних змін (Р0,05) від їх рівня до лікування. У пацієнтів основної 2А групи, у яких спостерігався дефіцит сумарного вмісту ПНЖК, відмічались наступні зміни у спектрі есенціальних ЖК та вмісту вільного ХС: зменшення вмісту лінолевої ЖК до 14,81,5%; достовірне зниження ліноленової та ейкозатрієнової ЖК до 0,90,3% та 0,40,1% (Р0,05), відповідно, при порівнянні з вихідними показниками цих ЖК до лікування; зростання рівня арахідонової ЖК до 10,41,5% в порівнянні із слідовим значенням до лікування (Р0,05), які зумовлювали нормалізацію сумарного вмісту ПНЖК (26,51,8% проти 28,40,7% в контрольній групі). Вміст вільного ХС майже досяг нормальних значень 0,160,04мг/л.

При співставленні спектру ЖК ліпідів та вмісту вільного ХС еритроцитів крові в динаміці коригуючої терапії у пацієнтів основної 2Б групи, у яких спостерігався надлишковий вміст есенціальних ЖК, відмічався нормалізуючий вплив на ліпідні показники: зниження лінолевої ЖК (до 16,61,4%), ліноленової ЖК (до 8,30,6%) та ейкозатрієнової ЖК (до 0,80,1%) у порівнянні із контрольними та вихідними даними, що зумовило зниження сумарного вмісту ПНЖК (33,81,9% проти 28,40,7% у нормі). Вміст вільного ХС знижувався до 0,290,03мг/л, а рівень арахідонової кислоти зростав до 8,1±0,6% в порівнянні із слідовим її значенням до лікування (Р0,05). Ефективна корекція спектру ЖК та вмісту вільного ХС еритроцитів крові при доповненні комплексної терапії псоріазу препаратом "Вобе–мугос Е" свідчить про можливе відновлення системи пасивного транспорту ПНЖК у мембранах клітин, особливо у хворих основної 2А групи.

На закінчення, вважаємо за необхідне зазначити, що встановлення фактів порушення ліпідного метаболізму у хворих на псоріаз у вигляді змін жирнокислотного профілю ліпідів крові та водно–ліпідної мантії шкіри за двома варіантами – дефіцит чи надлишок сумарного вмісту ПНЖК на тлі інтенсифікації процесів ПОЛ, а також встановлення діагностичної та прогностичної цінності підвищеного сумарного вмісту полієнових ЖК трієнового ряду є важливими доповненнями до існуючих уявлень про генез цього дерматозу та дає можливість об'єктивної оцінки значення ліпідної ланки в патогенезі псоріазу в цілому. Крім того, запропоноване нами застосування в комплексній терапії псоріазу препарату "Вобе–мугос Е" забезпечує спрямовану корекцію жирнокислотної формули ліпідів еритроцитів крові, сприяє підвищенню клінічної ефективності лікування та подовженню ремісії.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в підвищенні ефективності прогнозування та лікування хворих на псоріаз на підставі встановленої кореляційної залежності порушень метаболізму ЖК на тлі інтенсифікації процесів ПОЛ та ступеня тяжкості перебігу дерматозу. Патогенетично обгрунтована доцільність та доведена ефективність застосування системного поліензимного препарату "Вобе–мугос Е" для удосконалення комплексної терапії псоріазу.

1. За характером змін жирнокислотного спектру ліпідів еритроцитів крові та поту у хворих на псоріаз виявлено два варіанти порушень метаболізму ліпідів, за якими ліпідні показники відрізняються і від контрольних значень, і між собою за сумарним вмістом НЖК, НеНЖК та, головним чином, ПНЖК, і їх співвідношенням: перший варіант характеризувався достовірним (Р0,05) підвищенням вмісту НЖК ліпідів в еритроцитах крові (59,81,8% проти 51,21,0% у нормі) та поті (69,01,4% проти 58,61,3% у нормі) і дефіцитом ПНЖК, що становив в еритроцитах крові (22,91,1% проти 28,40,7% у нормі) та поті (11,10,6% проти 13,51,1% у нормі); другий варіант - достовірним (Р0,05) збільшенням вмісту НеНЖК ліпідів в еритроцитах крові (54,51,5% проти 48,81,0% у нормі) та поті (45,81,2% проти 41,41,3% у нормі) і достовірно (Р0,05) надлишковим сумарним вмістом ПНЖК, що досягав 37,61,7% в еритроцитах крові та 27,91,6% у поті.

2. Вперше створена математична модель регресійної залежності між сумарним вмістом ПНЖК в поті та еритроцитах виявила односпрямовані порушення ліпідного комплексу і залежність змін жирнокислотного складу ліпідів в них від поширеності псоріатичного ураження шкіри, тривалості періоду загострення та тяжкості клінічного перебігу цього дерматозу. Цей факт дає підстави вважати визначення неінвазивним шляхом жирнокислотного спектру ліпідів поту корисним діагностичним та прогностичним тестом для оцінки ступеня порушення ліпідного метаболізму в організмі хворих на псоріаз та тяжкості псоріатичного процесу, для індивідуалізованого застосування патогенетичної терапії та контролю за ефективністю лікування.

3. Вираженість дисметаболізму вищих ЖК корелює з тяжкістю перебігу дерматозу: надлишковий сумарний вміст ПНЖК в еритроцитах та поті реєструється у хворих із ускладненою та розповсюдженою формами псоріазу, торпідним чи рецидивуючим перебігом, вираженою резистентністю процесу до медикаментозної терапії, а дефіцит есенціальних ЖК асоціюється з більш сприятливою динамікою клінічних проявів хвороби.

4. Підвищений сумарний вміст полієнових ЖК трієнового ряду у хворих на псоріаз груп А та Б – ліноленової та ейкозатрієнової ЖК в еритроцитах крові (6,7 0,6% та 18,11,3% відповідно) та поті (2,50,3% та 15,01,9%, відповідно) є одним із чинників ризику, який свідчить про істотну дисрегуляцію метаболізму вищих ЖК. Варіабельність вмісту полієнових ЖК має діагностичну та прогностичну цінність.

5. Визначення неінвазивним шляхом ліпідного профілю змивів з поверхні ПБ шкіри у хворих на псоріаз є інформативним та діагностичним тестом для об'єктивізації оцінки перебігу запальної реакції у шкірі.

6. Застосування розробленого нами способу комплексного лікування з включенням системного поліензимного препарату "Вобе–мугос Е" дозволило отримати позитивні результати у 73,3% хворих на псоріаз, що зумовлене спрямованою корекцією жирнокислотної формули ліпідів і вмісту вільного ХС еритроцитів крові, особливо у пацієнтів із дефіцитом сумарного вмісту ПНЖК.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІІ

1. Діагностичним та прогностичним критерієм обтяженого перебігу дерматозу є достовірно надлишковий сумарний вміст ПНЖК в еритроцитах крові та поті, особливо у вигляді підвищення сумарного вмісту полієнових ЖК трієнового ряду – ліноленової та ейкозатрієнової ЖК, що трактується як чинник ризику, який сприяє розвитку патологічного процесу та гормональної дисфункції.

2. Для підвищення ефективності лікування псоріазу в комплекс терапії доцільно включати препарат "Вобе–мугос Е" по