ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

САЛАМАТІНА МАРИНА ВАЛЕРІЇВНА

УДК 616.12-008.331.1-005.4: 615.849

ІНТРА-ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНА ГЕМОКОРЕКЦІЯ В ЛІКУВАННІ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ, АСОЦІЙОВАНОЇ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті невідкладної і відновної хірургії АМН України, м. Донецьк.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Гринь Владислав Костянтинович,

Інститут невідкладної і відновної хірургії АМН України (м.Донецьк),

заступник директора з наукової роботи

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії АМН України (м.Харків), завідувач відділом

атеросклерозу та його ускладнень

доктор медичних наук, професор Коломієць Вікторія Володимирівна,

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького

МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб №2

Провідна установа: Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби.

Захист відбудеться "12" грудня 2002 року о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий "4" листопада 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання серцево-судинної системи є основною причиною смерті жителів України, в тому числі осіб працездатного віку. При цьому перше місце за поширеністю посідає гіпертонічна хвороба (ГХ). На її частку в Україні припадає 41% усіх захворювань цієї групи (Коваленко В.М., 2000). Підвищення артеріального тиску (АТ) є одним з провідних факторів ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) (Мала Л.Т., 2001, Воронков Л.Г., 2000). Комбінація ГХ і ІХС зустрічається досить часто. Проте проблема лікування цієї патології не є до кінця вирішеною.

До останнього часу залишаються недостатньо вивченими питання патогенезу ГХ, асоційованої з ІХС, не цілком виявлені механізми формування фармакорезистентності в даної категорії хворих, не визначені шляхи її подолання. ГХ можна уявити як зрушення існуючої в організмі рівноваги вазодилятаторів-антиагрегантів і вазоконстрикторів-проагрегантів у бік останніх на різних рівнях: центральної нервової системи, ендокринної, гуморальної і, нарешті, на рівні ендотелію судин. При сполученні ГХ з ІХС змінюється ліпідний спектр крові, її реологічні властивості. В останні роки активно вивчається формування в цієї категорії хворих імунно-запального процесу, ролі прозапального цитокіна туморнекротичного чинника альфа (TNF-б) (Коваленко В.М., 2000; Ковальова О.М., 2001). Порушення біохімічного і імунного гомеостазу призводять до зростання в циркуляторному руслі маси регуляторних речовин. Їх надлишок призводить до дисрегуляції судинного тонусу, стану “метаболічної анархії” (Шано В.П., 1999). В цих умовах змінюються властивості крові, зокрема мембран еритроцитів, на яких осідає ряд метаболітів, ускладнюючих перенос цими природними адсорбентами лікарських речовин, порушуючи доставку останніх до рецепторів, за допомогою яких здійснюється ефект гіпотензивних препаратів.

Для успішного лікування необхідно провести санацію внутрішнього середовища організму, вивести патологічні продукти, відновити нормальний перебіг метаболічних процесів і оптимальне функціонування мембран еритроцитів. Проте важко разраховувати на істотний позитивний результат за допомогою тільки медикаментозної корекції.

На рішення цих проблем спрямовані різні методи еферентної терапії: внутрішньовенне лазерне опромінення крові (ВЛОК), ультрафіолетове опромінення крові (УФОК), плазмаферез (ПФ), що у тому чи іншому ступені дозволяють десорбірувати біологічно активні речовини (БАР) з поверхні клітинних мембран. Проте ряд питань, зв'язаних із застосуванням

цих методів у хворих з ГХ, асоційованою з ІХС, залишається невивченим: їх вплив на гемодинаміку, електрокардіографічну картину, біохімічні і імунологічні властивості крові, не розроблена можливість диференційованого застосування кожного з еферентних методів у залежності від конкретної клінічної ситуації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась відповідно до теми науково-дослідних робіт ІНВХ АМН України: “Вивчення причин і механізмів несподіваної серцевої смерті і розробка хірургічних методів її попередження у шахтарів і працівників промисловості в Донбасі” (державний реєстраційний номер 0199V000520) і є її фрагментом. Роль автора складається у вивченні імунно-запального процесу в хворих ГХ, асоційованою з ІХС, деяких причин формування фармакорезистентності в зазначеної категорії хворих і шляхів її подолання.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування гіпертонічної хвороби, асоційованої з ішемічною хворобою серця, за рахунок включення в комплекс традиційної медикаментозної терапії методів інтра-екстракорпоральної гемокорекції: внутрішньовенного лазерного опромінення крові, ультрафіолетового опромінення крові, плазмаферезу.

Задачі дослідження: 1. Дослідити вплив методів інтра-екстракорпоральної гемокорекції на стан центральної гемодинаміки в хворих ГХ, асоційованою з ІХС.

2. Комплексно вивчити деякі біохімічні (холестерин, бета-ліпопротеїди, фібріноген, сорбціонна здатність еритроцитів), імунологічні (лімфоцити, моноцити, TNFб) показники крові і особливості впливу на них еферентних методів.

3. Встановити характер впливу еферентних методів на стан електрокардіографічної картини.

4. Вивчити деякі механізми формування фармакорезистентності, провівши порівняльний аналіз гемодинамічних, біохімічних і імунологічних показників у резистентних і нерезистентних хворих; визначити шляхи подолання фармакорезистентності.

5. Виявити особливості лікувального впливу еферентних методів на гемодинамічні, біохімічні, імунологічні показники хворих ГХ, асоційованою з ІХС.

Об'єкт дослідження – гіпертонічна хвороба І - ІІІ стадії, асоційована з ішемічною хворобою серця.

Предмет дослідження - параметри імунно-запального процесу (лімфоцити, моноцити, TNFб), деякі біохімічні (холестерин, бета-ліпопротеїди, фібріноген, сорбціонна здатність еритроцитів) властивості крові в хворих, що лікувалися із застосуванням еферентних методів.

Методи дослідження – для вирішення поставлених задач

використовувався клінічний метод оцінки об'єктивного стану хворого, динамічне спостереження за частотою серцевих скорочень, артеріальним тиском, електрокардіограмою. Застосовувалося дослідження показників центральної гемодинаміки, ЭКГ за допомогою комп'ютерного реографа-електрокардіографа “Сфера-43” (Україна). Для вивчення реологічних властивостей використовувався гравіметричний метод, показників ліпідного обміну - турбодиметричний. Прозапальний цитокін TNFб визначали набором ProCon TNFб з використанням твердофазового імунно-ферментного методу з пероксидазою хрону як індикаторного ферменту.

Наукова новизна дослідження. Вперше встановлено, що у хворих ГХ, асоційованою з ІХС, змінений вміст TNFб, що водночас з порушеннями моноцит-макрофагальної системи, підтверджує концепцію про формування атеросклерозу як імунозалежного процесу.

Виявлено, що висока активність імунно-запального процесу є однією з причин фармакорезистентності.

Вперше доведено, що перебіг ГХ, асоційованої з ІХС, проявляється формуванням синдрому ендогенної інтоксикації, що пов'язано з появою нефізіологічних концентрацій регуляторних речовин, у результаті чого погіршується функція еритроцитів, як фізіологічних адсорбентів- переносників медикаментів.

Вперше вивчені особливості лікувального впливу еферентних методів на гемодинамічні, електрокардіографічні, біохімічні, імунологічні показники у хворих ГХ, асоційованою з ІХС.

Встановлено підвищення ефективності лікування при сполученні медикаментозної терапії з методами інтра-екстракорпоральної гемокорекції (деклараційний патент на винахід № 38258А від 15.05.2001 р.).

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновані методи лікування ГХ, асоційованої з ІХС, із застосуванням інтра-екстракорпоральної гемокорекції (ВЛОК, УФОК, ПФ) дозволили підвищити ефективність лікування цієї категорії хворих. Розроблена модифікація ПФ, що дозволяє зменшити прояв імунно-запального процесу, зокрема вмісту TNFб, що дає можливість подолати фармакорезистентність. Визначено диференційовані підходи до застосування різних методів інтра-екстракорпоральної гемокорекції в залежності від конкретної клінічної ситуації.

Запатентований засіб лікування гіпертонічної хвороби, асоційованої з ішемічною хворобою серця впроваджено у терапевтичному відділенні Азовської центральної басейнової лікарні на водному транспорті м. Маріуполя, терапевтичному відділенні міської лікарні № 4 м. Маріуполя,

лікувально-діагностичному центрі м. Маріуполя, кардіологічному відділенні міської лікарні швидкої допомоги м.Маріуполя, полікліниці ТОВ „Адастра” м.Маріуполя, Донецькому обласному клінічному територіальному медичному об'єднанні, Інституті невідкладної і відновної хірургії АМН України, що дозволило підвищіти ефективність лікувального процесу.

Особистий внесок здобувача в отримані результати наукових досліджень є основним і складається з проведення наукових досліджень, підбору, обстеження і лікування хворих ГХ, асоційованою з ІХС, із застосуванням інтра-екстракорпоральних методів лікування. Автор розробила метод лікування хворих ГХ, асоційованою з ІХС, що включає стандартну (базисну) медикаментозну терапію і гемокорекцію за допомогою процедури плазмаферезу з інкубацією деплазмованих еритроцитів пентоксифіліном і подала заяву на винахід. Отримано деклараційний патент на винахід № 38258А від 15.05.2001 р. Самостійно виконувались всі процедури плазмаферезу, ВЛОК, УФОК.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на наукових конференціях: “Суспільства кардіологів” (Маріуполь, 1999), Асоціації анестезіологів України “Екстремальна медицина. Алгоритми і стандарти надання невідкладної медичної допомоги дорослим і дітям” (Луганськ, 1999), “Надання медичної допомоги хворим з невідкладними станами” (Крим, Ялта, 2001), „Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини” (Донецьк – Слав'яногорськ, 2001), 2 всеукраїнській науковій конференції ”Актуальні питання невідкладної та відновної медицини” (Крим, Ялта, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових статей, у тому числі 7 статей у наукових фахових журналах і 3 роботи у збірниках наукових праць, отримано деклараційний патент на винахід № 38258А від 15.05.2001 р.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 152 сторінках машинопису і складається з введення, чотирьох розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, двох розділів власних досліджень), висновку, загальних висновків, списку використаної літератури, що включає 180 найменувань.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. У дослідження включені 130 пацієнтів з діагнозом: ГХ І - ІІІ стадії, асоційцована з ІХС.

Усі хворі були розділені на 4 групи залежно від методів лікування. Групу контролю склали десять здорових осіб.

Вибір методу був випадковим. Лікування зі застосуванням методів

екстракорпоральної гемокорекції проводилося на тлі адекватної медикаментозної терапії. Використовувались інгібітори ангіотензінперетворюючого ферменту, бета-адреноблокатори, диуретики, антагоністи кальцію в субмаксимальних дозах, а також антиангінальні, антитромбоцитарні, метаболічні препарати за показаннями.

У групі 1 чисельністю 32 пацієнта застосовувалася тільки медикаментозна терапія трьома - чотирма препаратами, що відносяться до різних груп антигіпертензивних засобів.

У групі 2 чисельністю 42 пацієнта використовували медикаментозну терапію в сполученні з ВЛОК. Процедури проводилися з використанням апарата АЛОК-1 з вихідною потужністю -1мВт.

У групі 3 чисельністю 32 пацієнта в складі комплексної терапії застосовувалося по три процедури УФОК на апараті “Ізольда”.

У групі 4 чисельністю 24 хворих застосовувався лікувальний ПФ. Процедури проводили дискретним методом за допомогою центрифуги ОС-6М за розробленою нами модифікацією, на яку отримано деклараційний патент на винахід № 38258А від 15.05.2001р.).

У всіх хворих були досліджені показники центральної гемодинаміки - систолічний артеріальний тиск (САТ), діастолічний артеріальний тиск (ДАТ), подвійний добуток (ПД), серцевий індекс (СІ), питомий периферичний опір (ППО). Останні два показники досліджувалися за допомогою тетраполярної реографії за методом Тищенка, з використанням комп'ютерного реографа “Сфера-43” (Україна). Досліджувалася електрокардіограма (ЭКГ) на комп'ютерному електрокардіографі “Сфера-43” (Україна). Вивчався рівень холестерину (Х), бета-ліпопротеїдів (БЛП), тромбоцитів (Тр), фібриногену (Ф), згідно з загальноприйнятими методиками. Визначалася сорбціонна здатність еритроцитів (СЗЕ), що дозволяє виявити ступінь ендогенної інтоксикації за зміною властивостей мембран еритроцитів. Оцінювався процентний вміст лімфоцитів (Л), моноцитів (М). Прозапальний цитокін TNFб визначали набором ProCon TNFб з використанням твердофазового імунно-ферментного методу з пероксидазою хрону як індикаторного ферменту.

Забір аналізів і інструментальні дослідження виконувалися перед початком лікування і через два тижні після його закінчення.

Статистичний аналіз проводили за допомогою методу варіаційної статистики, на персональному комп'ютері ІBM PC, з використанням пакета прикладних статистичних програм “Статистика”.

Результати дослідження і їх обговорення. При вивченні популяції хворих ГХ, асоційованою з ІХС, ми прийшли до висновку, що для них

характерні наступні особливості:

1. Підвищення рівня Х або БЛП мали 85,4% хворих у досліджуваних групах і 8,5% здорових осіб (р<0,05).

2. Зміна деяких реологічних властивостей крові. Так, у 55,2% хворих був вірогідно підвищений рівень фібриногену. У 58,0% пацієнтів був підвищений рівень тромбоцитів (у здорових відповідно 6,3% і 9,4%; p < 0,05).

3. Формування імунно-запального процесу, одним з маркерів якого є прозапальний цитокін TNFб. Ми знайшли нефізіологічні значення TNFб у 79,1% хворих. Значення TNFб відрізнялися від норми (50 + 0,3 пкг/мл) і в середньому склали 112,4 + 26 пкг/мл. Нефізіологічний рівень моноцитів виявлявся у 30,1% пацієнтів.

У досліджуваній популяції були представлені хворі, резистентні до фармакотерапії (РХ) - 13 осіб; їхня питома вага склала 10%. Для того, щоб визначити можливі причини фармакорезистентності, ми провели дослідження деяких вищезгаданих показників у РХ і нерезистентних хворих (НРХ) - 22 особи. Критерієм фармакорезистентності була неможливість досягнення цільового АТ при схемі лікування трьома ліками протягом трьох тижнів.

При аналізі вмісту холестерину і БЛП у РХ і НРХ виявилося, що на формування фармакорезистентності жодна з досліджених речовин не впливає, оскільки в обох групах їхній рівень вірогідно не розрізнявся.

Вивчення деяких реологічних властивостей крові показало, що підвищений рівень Тр. і СЗЕр. не був характерним тільки для РХ, на відміну від Ф, вірогідно підвищеного в цій групі хворих (у 92,3%).

У групах дослідження середній рівень TNFб був вірогідно (р < 0,05) вищий, ніж у контрольній групі 112,4 ± 26 і 50,0 + 0,3 пкг/мл відповідно. Це свідчило про наявність імунно-запального процесу в групах РХ і НРХ.

Середній рівень TNFбу РХ склав 232,5 пкг/мл, а в НРХ -95,9 пкг/мл, що на 59,0% нижче. Серед РХ було 92,3% пацієнтів з нефізіологічними, переважно підвищеними (у 77% випадків) значеннями TNFб.

У цій групі частіше зустрічалися хворі з підвищеним рівнем фібриногену, моноцитів і низькими значеннями лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ), тобто з ознаками імунно-запального процесу, що активно розвивався. Ключовим чинником запалення ми вважали TNFб, який експресується моноцитами, рівень яких у РХ і НРХ значно розрізнявся найбільш значимо. Можна припустити, що резистентність - наслідок імунно-запального процесу, що розвивається, одним з маркерів якого є TNFб.

Таким чином, при ГХ, асоційованій з ІХС, настає перекручення метаболічних, імунних процесів, що виявляється у вигляді погано контрольованої імунно - запальної реакції. Розвивається надлишкова

системна активація макрофагальних цитокінів, що є дуже шкідливою, тому що стимулює синтез маси додаткових природних медіаторів, викликаючи метаболічну анархію з наступною некерованою активацією усе тих же цитокінів, що зростає. Значно підвищується кількість біологічно активних речовин, що сорбіруються на примембранних шарах еритроцитів. У нашому дослідженні у 94,7% хворих була підвищена сорбційна здатність еритроцитів, що свідчить про завантаженість їхньої мембрани біологічно активними речовинами. Підвищення СЗЕр. є одним з маркерів ендотоксикозу і свідченням погіршення реологічних властивостей крові.

У крові накопичується маса “патологічних продуктів” - природних медіаторів, концентрація яких перевищує фізіологічні межі і впливає на органи і системи людини - виникає стан ендотоксикозу.

Лікування подібних станів є складною проблемою. Занадто багато нейромедіаторів притягнено у патологічний процес. Основними переносниками медикаментів є еритроцити й альбуміни плазми. В умовах метаболічної анархії заповнюються лігандами сполучні центри альбуміну і мембрани еритроцитів, що здійснюють транспортну функцію.

Таким чином, функція формених елементів крові й альбумінів плазми, як переносників лікарських речовин, значно погіршується. У цьому ми бачимо одну з найважливіших причин стійкості ГХ, асоційованої з ІХС, до застосування медикаментів.

Безумовно, важливими є порушення процесу рецепції медикаментів клітинами-мішенями, тому що перевантаженість біофази патологічними продуктами призводить до конкурентного антагонізму між ними і ліками.

Дія використованих нами методів еферентної терапії спрямована, насамперед, на виведення патологічних продуктів і санацію внутрішнього середовища організму.

Відповідно до результатів проведеного нами дослідження, ми переконалися, що всі еферентні методи зробили більш позитивний вплив на гемодинаміку, ніж медикаментозна терапія, зменшуючи значення САТ, ДАТ, ПД, ППО. В усіх групах більш значимим було зниження САТ, ніж ДАТ, це зниження було більш виразне в групі зі застосуванням ПФ (табл.1).

При дослідженні показників центральної гемодинаміки виявилося, що більш значимо знизився ППО, що свідчить про зменшення спазму судин. Зниження СІ відбувалося в меншому ступені (табл.1).

Після лікування у всіх групах стала переважати м'яка АГ. Особливо значимий відсоток таких хворих зріс у групі, де застосовувався ПФ - на 68% за рахунок хворих з важкою і помірною АГ.

УФОК і ВЛОК приблизно однаково впливали на зміну частки хворих з м'якою, помірною і важкою АГ - 51,6% і 52,3% відповідно.

Для 37,4 - 47,4% (в різних групах хворих) хворих до лікування був характерний еукінетичний тип гемодинаміки (СІ 2,8 + 0,32 л/хв/м). Кількість хворих з цим типом гемодинаміки після лікування зросла в групах еферентної терапії: на 3,6% у групі з використанням УФОК, на 10,8% у групі з використанням ВЛОК і на 13,5% у групі з використанням ПФ.

ПФ не збільшив, на відміну від усіх інших методів, частку пацієнтів з гипокінезією (СІ < 2,48 л/хв/м). Тому можна говорити про його дію, що нормалізує гемодинаміку більш виразно, ніж в інших групах. Найбільш агресивним методом, що значимо збільшує число хворих з гипокінезією (на 21,1%), була медикаментозна терапія. Це, можливо, зв'язано з застосуванням препаратів з негативним інотропним ефектом – антагонистів кальцію, бета-адреноблокаторів.

Максимальний показник нормалізації СІ відзначався в групах ВЛОК і ПФ. З групи еферентних методів самим слабким, що нормалізує СІ, був УФОК.

Еферентні методи найбільш активно впливали на пацієнтів з гіперкінетичним типом гемодинаміки, нормалізуючи СІ. Вони здійснювали протекторну дію на хворих з гіпо-і-еукінезом, зберігаючи незмінним еукінетичний тип у більшості хворих і нормалізуючи гіпокінетичний тип у більшому числі випадків, ніж медикаментозна терапія.

Позитивна динаміка ППО спостерігалася в результаті лікування у хворих всіх груп, але найбільш активною була в групі ПФ (66,7% хворих) у порівнянні з 55,6-57,8% в інших групах (p < 0,05), там же було достовірним зниження абсолютних значень цього показника (табл.1).

Таким чином, зниження АТ в досліджуваних групах було обумовлено зменшенням як СІ, так і ППО. Зниження середніх значень ППО було виражено в більшому ступені, ніж зниження СІ, що коливалося в межах фізіологічних значень.

Ряд хворих у групах еферентної терапії виявляв ознаки резистентності до медикаментів. Завдяки комплексному впливу еферентної і медикаментозної терапії вдалося здолати резистентність у цих хворих у групі з використанням ВЛОК в 71,5% випадків, у групі, де вживався УФОК, у 66,7% випадків і в групі хворих, що лікувались із застосуванням ПФ, у 91,7% випадків.

Позитивні зміни гемодинаміки під впливом еферентних методів активніше виявлялися в групі РХ, що супроводжувалось зниженням САТ на 17,8 % у РХ на порівняння з 11,1% у НРХ; а ДАТ на 19,1% і 7% відповідно (p < 0,05).

При аналізі ЕКГ виявилося, що ВЛОК, УФОК і медикаментозна терапія впливали на динаміку числа відвідень з депресією сегменту ST і сумарну

зниження абсолютних значень сумарної глибини депресії сегмента ST найбільш глибину депресії сегмента ST. При вивченні значимий ефект був зареєстрований у групах медикаментозної терапії й УФОК (на 36,8 % і 25,0 % відповідно; p < 0,05).

Зменшення числа відвідень і сумарної глибини Т - зубця більше підпадало впливу медикаментозної терапії й УФОК. Аналіз абсолютних значень сумарної глибини негативного Т-зубця до і після лікування показав, що найбільш ефективне і достовірне його зниження було досягнуто в групі, де застосовувалося УФОК (на 42,2%), на порівняння з групою медикаментозної терапії і ВЛОК (на 33,4 % і 30,0 % відповідно; p < 0,05). Позитивний вплив ПФ на данний показник був мінімальним у порівнянні з іншими методами.

Вивчення біохімічних показників крові дозволило встановити, що еферентні методи зменшували рівень Х и БЛП і в остаточному підсумку дисліпопротеінемію, але були менш ефективними, ніж медикаментозна терапія зі застосуванням гіполіпідемічного препарату ловастатину, під впливом якого досліджувані показники вірогідно зменшилися.

Дослідження реологічних властивостей крові показало, що максимально активний вплив на рівень Ф здійснює ПФ, в результаті чого позитивна динаміка цього показника спостерігалася в 100% випадків, абсолютні значення вірогідно зменшилися з 4,46 ± 1,38 до 3,38 ± 1,24 г/л. Методами, що викликають найбільш значиму нормалізацію рівня Тр., є ВЛОК і УФОК (у 52,5% і 44,4% відповідно), але зниження абсолютного значення Тр. під їхнім впливом було недостовірним.

Підвищення СЗЕр. до лікування спостерігалося у переважної кількості хворих (від 86,6% до 100%). З огляду на те, що цей показник є маркером ендогенної інтоксикації, ми зробили висновок, що для ГХ, асоційованої з ІХС, характерний стан ендотоксикоза у зв'язку з надлишковою нейрогуморальною і макрофагальною стимуляцією. Після процедур у групі еферентної терапії відсоток хворих з підвищеним рівнем СЗЕр. зменшився, залишившись незмінним у групі медикаментозної терапії.

Зміни абсолютних значень СЗЕр. під впливом ВЛОК і УФОК вірогідно не розрізнялися.

Максимуму ефект шеддінга досягав після процедур ПФ - позитивна динаміка у 100% хворих, з нормалізацією - у 40%, абсолютне значення показника вірогідно зменшилось з 47,8 ± 7,64 до 40,5 ± 1,48%. Можна припустити, що саме цей метод дозволяв найбільш успішно зменшувати прояв ендотоксикозу, відновлюючи функцію еритроцитів як переносників медикаментів і функцію рецепторів клітин – мішеней як апарата, що

Таблиця 1

Динаміка геодинамічних показників хворих ГХ, асоційованою з ІХС у результаті лікування з застосуванням

еферентних методів (M+m)

Кон- троль- на група n=10 Група 1 Медикам. лікування n=32 Група 2 Медикам.лік.+ВЛОК n=42 Група 3 Медикам.лік.+УФОК n=32 Група 4 Медикам.лік.+ПФ n=24

до лікуван. після лікуван. d х % до лікуван. після лікуван. d х % до лікуван. після лікуван. d х % до лікуван. після лікуван. d х %

САТ Мм.рт.ст. 125,5 + + 10,3 169,6 + +11,2 153,5 + +12,1 -9,5 176,5 + +13,3 146,5 + +12,8 * -17,0 172,9+ +10,1 148,5+ +11,4* -14,2 184,1+ +10,8 144,0+ +9,1* -21,8

ДАТ Мм.рт.ст. 79,4 + + 5,9 97,9 + +4,6 92,5 + +5,1 -5,6 103,4 + +3,9 88,1 + +4,1* -14,8 103,2+ +6,2 90,6+ +4,1* -12,3 110,2+ +4,8 91,1+ +4,5* -17,4

Подв.доб. умов.од. 8277 + + 174 11722 + +192 10002 + +164* -14,7 12824 + +186 9698 + +152* -24,4 12552+ +159 9663+ +186* -23,1 13469+ 163 9863+ +151* -26,8

СІ л/хв./мІ 2,72 + +0,5 2,7 + +0,21 2,7 + +0,38 0 2,67 + +0,31 2,59 + +0,28 -3 2,77+ +0,27 2,47+ +0,33 -10,9 2,75+ +0,41 2,64+ +0,48 -4

ППО Дін/см/сІ 2628 + + 222 3931 + +259 3559 + +244 -9,5 4030 + +268 3649 + +291 -9,5 4106+ +201 3987+ +242 -5,4 4076+ +262 3505+ +245* -14,1

Примітка: * - розходження показників достовірні (p < 0,05) у порівнянні з такими до лікування.

сприймає медикаменти. Ці дані підтверджують наше припущення про розвиток стану ендотоксикозу в досліджуваної групи хворих, погіршуючи реологічні властивості крові, викликаючи стійкість до медикаментозної терапії. ПФ дозволяє десорбірувати з мембран еритроцитів ендогенні ліганди, цитокіни, нейропептіди і вилучати їх разом із плазмою. Тому зниження рівня СЗЕр., так само як і її нормалізація, спостерігаються у найбільшої кількості пацієнтів. Симптоми ендотоксикозу зменшуються, чутливість до медикаментів зростає, так саме як і ефективність проведеної терапії.

У формуванні фармакорезистентності при ГХ, асоційованій з ІХС, істотна роль приділяється імунно-запальному процесу.

Еферентні методи неоднаково впливають на досліджувані показники імунно-запального процесу. Серед хворих, що здавна мали нефізіологічні значення моноцитів і TNFб, застосування ВЛОК забезпечувало нормалізацію відсоткового вмісту моноцитів у 75% хворих, а рівня TNFб - у 44,4%. Проте у 10% хворих вміст моноцитів знизився в порівнянні з фізіологічними границями; у 33,3% рівень TNFб зменшився в порівнянні з контрольними цифрами. На 35,3% знизився процентний уміст моноцитів, а рівень TNFб – на 66%. Це зв'язано, ймовірно, зі зменшенням субпопуляції активних моноцитів, безпосередньо експресуючих TNFб (табл.2).

Отже, вплив ВЛОК на моноцит-макрофагальну систему можна розцінити як пригнічуючий.

Таблиця 2

Деякі показники імуно-запального процесу у хворих ГХ,

асоційованою з ІХС, в залежності від методу лікування (M+m)

Показ- ники Група 1 Група 2 Група 3 Група 4

до лікув. після лікув. до лікув. після лікув. до лікув. після лікув. до лікув. після лікув.

Лімф. % 31,9+ +3,2 29,7+ +2,4 30,4+ +3,44 31,7+ +4,2 30,0+ +3,6 29,5+ +2,9 29,4+ +4,2 31,1+ +3,9

Моноц.% 7,6+ +1,1 8,25+ +0,8 6,8+ +2,43 4,4+ +1,9* 7,2+ +1,6 5,7+ +1,3* 6,9+ +1,9 7,8+ +1,4*

ЛІІ 1,0+ +0,02 0,77+ +0,03* 0,91+ +0,03 0,86+ +0,02 0,71+ +0,04 0,9+ +0,03* 0,84+ +0,02 0,83+ +0,03

TNFб пкг/мл 82,2+ +5,3 68,4+ +18,9 227+ +58,4 77,4+ +19,6* 55,0+ +21,3 85,0+ +23,4* 80,6+ +18,5 43,4+ +12,3*

Примітка: * - розходження показників достовірні (p<0,05) у порівнянні

з такими до лікування.

Застосування УФОК також активно впливало на імунно-запальний процес. Останнє проявлялося зниженням кількості моноцитів і підвищенням істотно зниженого рівня TNFб (табл. 2). УФОК викликало підвищення кількості активних моноцитів, експресуючих TNFб при загальному зниженні їхнього процентного вмісту в крові. Істотно у більшості пацієнтів цієї групи був знижений зміст TNFб Під час процедури гликокаликс еритроцитів звільнявся від БАР, метаболітів і цитокінів. Ймовірно, ці речовини перевели моноцити, що залишилися, в активний стан, у якому вони експресували TNFб і вміст останнього зріс.

ПФ забезпечував у 66,7% хворих нормалізацію рівня моноцитів і в 69,5% нормалізацію змісту TNFб. При цьому в жодному випадку не спостерігалося зниження рівня моноцитів нижче контрольних цифр. Вміст TNFб виявився нижче фізіологічного рівня у 33,3% пацієнтів, зміна абсолютних значень цих показників показана у табл. 2. Такі зміни можна зв'язати зі зменшенням кількості активованих моноцитів, експресуючих TNFб, оскільки після процедур знижується концентрація БАР, що викликає їхню активацію.

Таким чином, при застосуванні еферентних методів у пацієнтів з підвищеним вмістом TNFб зміни його вмісту були односпрямованими і мали виразну тенденцію до нормалізації.

Найбільш активний вплив лікувальних заходів був у пацієнтів з початковим підвищеням рівня TNFб. Найефективнішим методом, що нормалізує вміст цього цитокіна, був ПФ. Клінічно це виявляється в поліпшенні гемодинамічного профілю і подоланні стійкості до медикаментозної терапії в резистентних до медикаментозної терапії хворих.

Досліджуючи імунологічний статус РХ і НРХ, ми встановили, що TNFб в групі РХ знизився на 27,4%, вірогідно з 232,6 ± 65,9 до 169,1 ± 43,1 пкг/мл, а в групі НРХ - на 25,5%, вірогідно з 132,6 ± 44,2 до 98,8 ± 32,8 пкг/мл. Проте в абсолютних числах зниження вмісту TNFб у РХ виявилося рівним 63,5 пкг/мол, а в НРХ - 33,8 пкг/мол, що в 1,8 рази менше. Тобто у РХ зниження рівня такого показника імунно-запального процесу, як TNFб було виражено у значно більшому ступені.

У РХ достовірне поліпшення показників центральної гемодинаміки (САТ, ДАТ, ПД, ППО), відновлення чутливості до медикаментів, супроводжувалося досторівним зниженням TNFб , Ф (тобто показників імуно - запального процесу) та СЗЕр. (як показника ендогенної інтоксікації). Зміна показників ліпідного спектру (Х, БЛП), реологічних властивостей крові (Тр.) не були достовірними. Ми припускаємо, що усунення

надлишкового вмісту TNFб в групі РХ призвело до зменшення проявів імунно-запального процесу, елімінації маси метаболітів, цитокінів, усуненню ендотоксикоза і, в кінцевому рахунку, до подолання фармакорезистентності.

Отже, методи інтра-екстракорпоральної гемокорекції активно впливали на змінені показники гемодинаміки, біохімічні, реологічні, імунні процеси при ГХ, асоційованій з ІХС, підвищуючи ефективність лікування і дозволяючи подолати фармакорезистентність.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації приводиться теоретичне узагальнення і нове рішення проблеми підвищення ефективності лікування ГХ, асоційованої з ІХС, за рахунок включення в комплекс традиційної медикаментозної терапії методів інтра-екстракорпоральної гемокорекції.

2. Встановлено зниження показників центральної гемодинаміки (САТ, ДАТ, ПД, ППО) при комплексному лікуванні зі застосуванням методів інтра-екстракорпоральної гемокорекції. Зміни були достовірні на порівняння з групою, що лікувалась медикаментозними засобами.

3. Для хворих досліджуваної групи характерний розвиток дисліпопротеінемії (у 85,4%), підвищення процентного вмісту Тр. у 58%, а Ф - у 55,2% пацієнтів, розвиток імунно-запального процесу (вміст TNFб знаходився поза межами фізіологічної норми в 79,1% пацієнтів). Формувався стан ендогенної інтоксикації (підвищення сорбційної здатності еритроцитів у 93% хворих).

4. Використання ловастатину було більш ефективним для корекції дисліпопротеїнемій з підвищеним рівнем ліпідів, чим застосування кожного з еферентних методів. Максимальне зниження рівня фібриногену (на 24,3%) і СЗЕр. (на 14,8%) було досягнуто шляхом застосування ПФ. ВЛОК виявився ефективніше за впливом на відсотковий вміст тромбоцитів. Вплив, що нормалізує показники імунно-запального процесу, найбільш активно виявився в групі ПФ, де нормалізація рівня TNFб була досягнута в 69,5%, а моноцитів у 66,7% пацієнтів.

5. За впливом на ЕКГ еферентні методи не мали переваг перед медикаментозною терапією.

6. Одним з механізмів формування фармакорезистентності була висока активність імунно-запального процесу: достовірне підвищення вмісту моноцитів, TNFб, а також фібриногену.

7. Корекція імунно-запального процесу, зменшення явищ ендотоксикозу, що досягається за допомогою еферентних методів, дало

можливість подолати фармакорезистентність у досліджуваної категорії, вірогідно зменшити САТ - на 17,8%, ДАТ - на 19,1%, ПД - на 16,2%, ППО - на 12,5%. Найбільш ефективним методом, що дозволяє подолати фармакорезистентність є ПФ.

8. Максимальне зниження САТ, ДАТ, ПД, ППО викликає ПФ, а СІ - УФОК. Зменшення рівня Х, БЛП ефективніше всього проходить під впливом медикаментозної терапії; Ф, СЗЕр. - під впливом ПФ, а Тр. - під впливом ВЛОК. Найбільш виразною дією, що нормалізує вміст TNFб, моноцитів, володіє ПФ. Поліпшення ЕКГ-картини активніше відбувається за допомогою медикаментозної терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При виявленні рефрактерних форм ГХ, асоційованної з ІХС, для підвищення ефективності лікування рекомендується медикаментозну терапію комбінувати з методами екстракорпоральної гемокорекції.

2. При підвищених чинниках САТ, ДАТ, ПД, ППО, а також підвищеному вмісту фібріногену, СЗЕр., TNFб найбільш активним засобом лікування є плазмаферез.

3. Визначення рівня імуно-запального процесу, зокрема вмісту прозапального цитокіну TNFб, може використовуватися як додатковий показник тяжкості перебігу захворювання.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.

1. Шано В.П., Саламатина М.В. Квантовая гемотерапия и плазмаферез в лечении гипертонической болезни, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.- 1999. - №2.- С. 59 - 64.

Автором проводився відбір хворих, обслідування лабораторними і інструментальними методами, а також процедури квантової гемотерапії і плазмаферезу.

2. Гринь В.К., Саламатина М.В., Гнилорыбов А.М. Опыт применения лазерной гемотерапии в лечении гипертонической болезни, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Український медичний альманах.- 2001. – №1.- С. 59 - 62.

Автором вивчена література для використання квантової гемотерапії, а також проведено лікування хворих за допомогою апарата АЛОК-1, оброблені результати дослідження.

3. Гринь В.К., Шано В.П., Саламатина М.В. Иммунно-воспалительный процесс и фармакорезистентность у больных гипертонической болезнью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2001. - Т.2, №1.- С. 47 - 50.

Автором вивчена доступна література з проблем фармакорезис-тентності, проведено відбір хворих з фармакорезистентною формою ГХ і обслідування на предмет розвитку імунно-запалювального процесу, оброблені результати дослідження.

4. Шано В.П., Гринь В.К., Саламатина М.В. Экстракорпоральная гемокоррекция в лечении фармакорезистентности при гипертонической болезни, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Український медичний альманах.- 2001. – №2. - С.193- 199.

Автором проводився відбір хворих з фармакорезистентною формою ГХ і лікування з використанням УФОК, ВЛОК і ПФ, обробка результа-тів дослідження.

5. Гринь В.К., Саламатина М.В. Некоторые показатели центральной гемодинамики при лечении эфферентными методами больных гипертонической болезнью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2002. – Т3, №1.- С. 24 - 27.

Автором проводився відбір хворих ГХ і лікування їх методами інтра - екстракорпоральної гемокорекції, написання статті.

6. Саламатина М.В. Коррекция биохимических показателей крови у больных гипертонической болезнью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца, путём применения эфферентных методов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2002. – Т3, №2.- С. 298 - 301.

7. Гринь В.К., Саламатина М.В. Опыт применения ультрафиолетового облучения крови при лечении гипертонической болезни, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2002. – Т3, № 3.- С. 371 - 373.

Автором проводився відбір хворих ГХ і лікування їх методами інтра - екстракорпоральної гемокорекції, написання статті.

8. Гусак В.К., Гринь В.К., Саламатіна М.В., Шано В.П. Засіб лікування гіпертонічної хвороби, ассоційованої з ішемічною хворобою серця // Деклараційний патент на винахід № 38258 А. – 2001.- Бюл. № 4.

Автором підготовлений відбір літератури, що висвітлює проблеми фармакорезистентності, і розроблена методика лікування цієї категорії хворих.

9. Саламатина М.В. Исследование эффективности внутрисосудистого лазерного освечения крови у больных гипертонической болезнью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: Сб. статей. ДонМУ.-Донецк, 1999. - С.122-125.

10. Шано В.П., Саламатина М.В. Комплексное лечение больных гипертонической болезнью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца, с использованием квантовой гемотерапии // Материалы третьей межобластной научно-практической конференции анестезиологов. – Луганск. - 1999. – С.145.

Автором підготовлений відбір літератури по використанню ВЛОК і проведено лікування хворих з використанням цього методу.

11. Гринь В.К., Саламатина М.В., Михайличенко В.Ю. Современные аспекты применения ультрафиолетового облучения крови (УФОК) в комплексном лечении больных гипертонической болезнью. Роль лазерной гемокоррекции в комплексном лечении больных гипертонической болезнью (ГБ) // Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини (Збірник наукових праць. Випуск 10. Книга перша.). – Київ: „МП Леся”, 2001- С. 161-164, 127-129.

Автором проводився відбір хворих і вивчені показники імунно-запального процесу до і після використання УФОК.

АНОТАЦІЯ

Саламатіна М.В. Інтра-екстракорпоральна гемокорекція в лікуванні гіпертонічної хвороби, асоційованої з ішемічною хворобою серця. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 - кардіологія. Харківський державний медичний університет, МОЗ України, Харків, 2002.

Дисертація присвячена питанням кардіології - з'ясуванню деяких механізмів формування фармакорезистентності у хворих ГХ, асоційованою з ІХС, оптимізації лікування використанням на тлі стандартної медикаментозної терапії методів екстракорпоральної гемокорекції: внутрішньовенного лазерного опромінення крові, ультрафіолетового опромінення крові, плазмаферезу.

У роботі вивчався стан центральної гемодинаміки, ліпідного спектра плазми, реологічні властивості крові, а також формування імунно-запального процесу у даної категорії хворих шляхом вивчення вміступрозапального цитокіна ТNFa.

Встановлено, що у фармакорезистентних хворих малися ознаки імунно-запального процесу, що активно розвивався.

Застосування еферентних методів на тлі медикаментозної терапії дозволило підвищити ефективність лікування, подолати фармакорезистентність. Найбільш позитивний вплив на центральну гемодинаміку, реологічні властивості крові, імунно-запальний процес робили процедури плазмаферезу.

АННОТАЦИЯ

Саламатина М.В. Интра-экстракорпоральная гемокоррекция в лечении гипертонической болезни, ассоциированной с ишемической болезнью сердца. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. Харьковский государственный медицинский университет, МЗ Украины, Харьков, 2002.

Защищается диссертация, содержащая данные о повышении эффективности лечения ГБ, ассоциированной с ИБС, путём включения в комплекс традиционной медикаментозной терапии методов интра-экстракорпоральной гемокоррекции: внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК), ультрафиолетового облучения крови (УФОК) и плазмафереза (ПФ).

Установлены характерные для больных ГБ, ассоциированной с ИБС, осложнённой СН IIA, особенности: развитие дислипопротеинемии (у 85,4% больных), изменение реологических свойств крови (повышение содержания Тр. у 58%, а Ф – у 55,2% пациентов), развитие иммунно-воспалительного процесса (содержание TNFб находилось вне пределов физиологической нормы у 84,4% пациентов).

Определено, что у 13% больных развивалась фармакорезистентность. Это резко утяжеляло течение заболевания вследствие неэффективности коррекции АД с помощью традиционных гипотензивных препаратов.

Выяснено, что одним из механизмов формирования фармакорезистентности у больных ГБ, ассоциированной с ИБС, была высокая активность иммунно-воспалительного процесса: достоверное повышение содержания моноцитов (8,38 + 0,64%), TNFб (232,6 + 65,9 пкг/мл), а также фибриногена (4,58 + 0,28 г/л) – белка системы свёртывания крови, являющегося показателем острофазового ответа.

Установлено, что течение ГБ, ассоциированной с ИБС, проявляетсяформированием синдрома эндогенной интоксикации, что связано с появлением нефизиологических концентраций регуляторных веществ, в результате чего нарушается функция эритроцитов, как физиологических адсорбентов – переносчиков медикаментов.

Для повышения качества лечения использовалось сочетание медикаментозной терапии с методами экстракорпоральной гемокоррекции.

Автором была разработана модификация ПФ, позволившая оптимизировать лечение ГБ, ассоциированной с ИБС, путём применения инкубации деплазмированных эритроцитов с пентоксифилином во время проведения процедуры ПФ. Цель – уменьшить проявления иммунно-воспалительного процесса и преодолеть фармакорезистентность. На данное изобретение был получен декларационный патент № 38258А от 15.05.2001 г.

Улучшение показателей иммунно-воспалительного процесса, уменьшение явлений эндотоксикоза, достигаемое с помощью методов эфферентной терапии, дало возможность преодолеть фармакорезистентность у этой больных ГБ, ассоциированной с ИБС, - достоверно уменьшить САД – на 17,8%, ДАД – на 19,1%, Дв.пр. – на 16,2%, УПС – на 12,5%. Наиболее эффективным методом, позволяющим преодолеть фармакорезистентность, является ПФ, после проведения которого у 89,1% пациентов удалось восстановить чувствительность к медикаментозной терапии, что проявлялось уменьшением доз гипотензивных средств на фоне улучшения гемодинамических показателей.

Применение эфферентных методов позволило выявить следующие особенности. Позитивное влияние на гемодинамику – достоверное снижение САД, ДАД, Дв.пр. Наиболее выраженным этот эффект был в группе ПФ, где