АДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

На правах рукопису

СУХІНА ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА

УДК 615.849:618.11-006-08

РОЛЬ І МІСЦЕ ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ

В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ РАКУ ЯЄЧНИКІВ

14.01.23 – променева діагностика, променева терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті медичної радіології ім. С.П. Григор’єва Академії медичних наук України

Науковий консультант: | доктор медичних наук, професор

Пилипенко Микола Іванович,

завідувач кафедри променевої діагностики,

променевої терапії та радіаційної медицини

Харківського Державного медичного Університету

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор

Мечов Дмитро Сергійович,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім.П.Л. Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри радіології

доктор медичних наук, професор

Старіков Володимир Іванович,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України,

завідувач кафедри онкології

доктор медичних наук, професор

Хворостенко Михайло Іванович,

Дніпропетровський медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри медичної радіології

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. Академіка О.О. Богомольця, кафедра радіології

Захист відбудеться “20” лютого 2002 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 при Інституті онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України (м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий “19”січня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради

доктор медичних наук Б.Ф. Синюта

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема лікування раку яєчників є однією із найскладніших в онкології. Зусилля вчених усього світу протягом останніх десятиріч спрямовані на її розв’язання. Нині накопичено великий науковий і клінічний матеріал щодо розробки підходів до лікування раку яєчників, однак, незважаючи на це, виживання хворих із даною патологією залишається ще на дуже низькому рівні, що природно, викликає песимізм у клініцистів (Козаченко В.П., 1999; Жорданія К.І., 2000; Chang J., 1995).

Основні причини низької виживаності хворих на злоякісні пухлини яєчників полягають у безсимптомному перебігу захворювання на його ранніх стадіях, відсутності повноцінних діагностичних методик, низькій ефективності терапії й особливостях етіопатогенезу пухлин даного органу. Складність розв’язання даної проблеми пов’язана з унікальністю самої природи яєчника та його ролі в життєдіяльності жіночого організму. Багатокомпонентність гонад і поєднання структур найрізноманітніших функціональних напрямків зумовлюють дуже широкий спектр гістологічних форм новоутворень цього органа [Карселадзе А.І., 2000; Тюляндін С.А., 2000; Урманчеєва А.Ф., 2000].

З огляду на біологічні особливості раку яєчників формування стандартів його лікування видається дуже складним [Орлова Р.В., 2000; Тюляндін С.А., 1996].

Загальновизнаним є пріоритет комбінованого методу лікування раку яєчників (до 70% пролікованих) з провідною роллю хемотерапії. Проте цей метод, незважаючи на постійне удосконалення терапевтичних програм, не привів до кардинального зниження показників смертності від даного захворювання [Павлова Т.Д., 1997; Паниченко І.В., 1998; Стеніна М.Б., 2000; Einhorn N., 1999].

Особливі надії покладали на застосування препаратів платини і таксанів. Накопичений у світовій клінічній практиці матеріал продемонстрував високу ефективність цієї комбінації як препаратів першої й другої лінії. Однак останнім часом почали з’являтися відомості про відсутність переваги в ефективності при комбінації таксолу й цисплатини в порівнянні з монотерапією останньої, про значну кількість пацієнтів з ознаками прогресування раку яєчників на фоні терапії цими препаратами [Гершанович М.Л., 2000; Тюляндін С.А., 1999; Markman M., 1998; Markman M., 2000].

Аналіз сучасного стану проблеми дозволяє визнати, що сьогодні формується дуже значний контингент хворих на рак яєчників, для якого можливості ефективного спеціального лікування та забезпечення прийнятної якості життя в рамках традиційних методів дуже обмежені і швидко вичерпуються. Це зумовлює подальший пошук нових підходів до терапії таких хворих із раціональним використанням усіх можливих компонентів протипухлинного впливу, в тому складі – істотним підвищенням ролі променевої терапії [Вороніна Л.А., 1998; Крейніна Ю.М., 1999; Gardenes H., 2000; Fyles A.W., 1998; Thomas L., 1994].

Променеву терапію при злоякісних пухлинах яєчника застосовували з початку ХХ сторіччя. Однак незважаючи на тривалу історію, “під час якої періоди надій у лікарів змінювалися розчаруванням і новими надіями”, і широкий діапазон аспектів вивчення цієї проблеми, немає чітких методичних рекомендацій й обґрунтування застосування згаданого методу лікування [Винокуров В.Л., 2000; Юркова Л.Е., 2000; Rutledge F., 1976; Pickel H., 1999; Gelblum D., 1998]. Суперечливі погляди на доцільність і раціональність опромінення у випадках раку яєчників з інтенсивним і поширеним метастазуванням та, з огляду на це, зниження ефективності протипухлинної терапії, визначили актуальність роботи, її мету й завдання.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану НДР Інституту медичної радіології ім. С.П. Григор’єва Академії медичних наук України: “Підвищити якість онкологічної допомоги хворим з передпухлинними та пухлинними захворюваннями”, номер державної реєстрації теми 1093U019911; “Розробити стандартизовані технології для діагностики та лікування пухлин молочної, щитовидної залоз та геніталій”, номер державної реєстрації теми 0197U013672, де автор була відповідальним виконавцем, та – “Імунологічний контроль комплексної терапії онкологічних хворих”, номер державної реєстрації теми 0198U003160 – в якій автор була виконавцем.

Мета роботи – підвищити ефективність комплексного лікування раку яєчників на основі розробки нових методичних підходів до проведення променевої терапії.

Поставлена мета визначила розв’язання таких основних завдань:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження: 383 хворих на рак яєчників.

Предмет дослідження: роль променевої терапії в лікуванні даної патології.

Методи дослідження: загальноклінічні, електронномікроскопічні, імунологічні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна результатів проведеної роботи. У результаті виконання роботи вперше в Україні вирішена проблема підвищення ефективності комплексного лікування хворих на рак яєчників шляхом визначення ролі і місця променевої терапії при цієї патології. На відміну від отриманих раніше результатів, суть яких полягала в розв’язанні окремих конкретних питань стосовно оцінки ефективності різних методик променевої терапії, в тому числі субтотального опромінення пацієнта, методів розрахунку прогнозу виживаності, можливості використання променевої терапії при платинорезистентних формах раку яєчників, у даній роботі на підставі комплексного дослідження науково обґрунтовані методичні підходи й розроблено схеми застосування променевого лікування в залежності від обсягу оперативного втручання.

Показана необхідність включення в комплексне лікування хворих на рак яєчників після оптимальної операції ад’ювантного курсу променевої терапії.

Виявлені несприятливі прогностичні фактори, що знижують ефективність комбінованого лікування раку яєчників, і показаний вплив на них променевої терапії.

Обґрунтована ефективність застосування терапевтичного опромінення в комплексному лікуванні хворих на первинно невилікований рак яєчників, що дозволило збільшити їх виживаємість.

Визначені показання й обґрунтована послідовність застосування променевої терапії хворих на рак яєчників в залежності від ступеня радикальності проведеного оперативного втручання.

Уперше розроблена методика радіосенсибілізації пухлини низькими дозами іонізувального випромінення для лікування рецидивуючого раку яєчників і вивчена її ефективність.

Обґрунтовано вибір складових комплексу виявлених несприятливих факторів ризику виникнення рецидивів раку яєчників в залежності від імунного й ліпідного стану хворих.

Практичне значення отриманих результатів

1.

2.

3.

4.

5.

Упровадження результатів роботи в практику. Запропонований алгоритм комплексної терапії раку яєчників з використанням променевого компонента впроваджено в практику роботи Інституту медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України, Харківського обласного онкологічного диспансеру. Результати роботи використовуються в навчальному процесі кафедр рентгенології та онкології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедр променевої діагностики і променевої терапії та онкології Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно виконала протипухлинну терапію на різних етапах лікування хворих на рак яєчників. Автором розроблено: алгоритм лікування даної патології в залежності від обсягу оперативного втручання; спосіб лікування рецидивуючого раку яєчників шляхом радіосен-сибілізації пухлини низькими дозами іонізувального випромінення, а також формалізовану картку історії хвороби пацієнтів. Автор брала активну участь у математичній обробці отриманих результатів і самостійно здійснила їх аналіз. Автором особисто розроблені і підготовлені до публікації в наукових медичних виданнях матеріали проведених досліджень. Одержані 3 патенти на винахід.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені автором і обговорені на таких з’їздах і конференціях: науково-практична конференція “Діагностика і лікування захворювань щитовидної залози” (Харків, 1994, 1995рр.); Український конгрес радіологів (Київ, 1995р.); науково-практична конференція “Генітоурорадіологія” (Львів, 1996р.); I Український з’їзд терапевтичних радіологів і радіаційних онкологів (Харків, 1999р.); III щорічна Російська онкологічна конференція (Санкт-Петербург, 1999 р.); Український конгрес радіологів (Київ, 2000 р.); II з’їзд онкологів країн СНД (Київ, 2000 р.); науково-практична конференція “Променева і супровідна терапія онкологічних хворих” (Алушта, 2000 р.); II Український з'їзд терапевтичних радіологів і радіаційних онкологів (Луцьк, 2001 р.).

Публікації на тему дисертації. За темою дисертації опубліковано 37 робіт (18 статей, 15 тез доповідей, 1 інформаційний лист, отримано 3 патенти на винахід).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 295 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду наукової літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів результатів власних досліджень, заключення, висновків і списку використаних джерел літератури, що включає 336 робіт (111 – вітчизняних і російських, 225 іноземних авторів). Дисертація проілюстрована 24 таблицями і 81 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. Проаналізовано результати терапії 383 хворих на рак яєчників T1N0M0 – T2-3N0-1M1 (I–IV стадій за класифікацією FIGO), пролікованих у клініці Інституту медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України з 01.01.1985 р. до 01.06.2000 р.

Вік хворих варіював у діапазоні 14 – 83 років. Середній вік склав 50,913,95 року, медіана віку – 54,1 року.

Аналіз частоти зустрічальності різних стадій захворювання в наших дослідженнях показав, що хворі з Т1N0M0 стадією склали 14,1%, з Т2N0M0 – 25,6%, з Т3N0-1M0 – 40,2 %, з T2-3N0-1M1 – 20,1%. Загальна кількість хворих із поширеним процесом (Т3N0-1M0 і T2-3N0-1M1 стадії) склала 60,3%. Асцитна форма раку яєчників трапилась у 46,5% випадків.

У всіх хворих діагноз рак яєчників було верифіковано морфологічно. У 87,7% виявлені епітеліальні пухлини. На частку герміногенних пухлин і пухлин строми статевого тяжа припадало 1,1 і 10,9% відповідно.

Протипухлинну терапію в обсязі операції і хемотерапії одержали 243 пацієнтки, додаткове терапевтичне опромінення проведено 118, із них 2 хворі одержали тільки хемопроменеве лікування, 22 пацієнтки – тільки хемотерапію. Оперативне лікування в різних обсягах проведено 359 хворим, з яких у 164 пацієнток – в оптимальному обсязі, і в 195 – циторедуктивні операції, аж до біопсії пухлини чи сальника. Через тяжкий загальний стан, спричинений поширеним процесом, 24 хворих не одержували хірургічного лікування.

За відсутності макроскопічно резидуальної пухлини хемотерапію проводили ад’ювантним курсом у шість циклів з інтервалами 4 тижні за схемою СР. За наявності залишкової пухлини після циторедуктивних операцій чи в разі неможливості хірургічного втручання хемотерапію виконували за схемою САР/CP кожні 3 тижні у 6–10 курсів. Платиновмісні схеми використовували у 80% хворих. В окремих випадках – застосовували схему СМF або проводили монохемотерапію Тіо-Тефом чи циклофосфаном. Для порівняння ефективності використання променевої терапії в схемі комплексного лікування хворих на рак яєчників відносно результатів при застосуванні традиційних методів комбінованого лікування пацієнтів розподілили на 4 групи:

1-а група – основна – 43 хворі, відібрані рандомізовано, які одержували після оптимальної операції і хемотерапії ад’ювантний курс променевого лікування (Оопт+ХТ+ПТ). Пацієнток розподілили за стадіями у такий спосіб: T1N0M0 – 10; T2N0M0 – 21; T3N0M0 – 12 хворих. Медіана віку склала 52,4 року. У 81,4% хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені епітеліальні пухлини.

2-а група – контроль до 1-ої – 121 пацієнтка, відібрана рандомізовано. Хворі були прооперовані в оптимальному обсязі й отримали тільки хемотерапевтичне лікування (Оопт+ХТ). Пацієнток розподілили за стадіями у такий спосіб: T1N0М0 – 44; T2N0М0 – 51; T3N0М0 – 26 хворих. Медіана віку склала 50,0 року. У 88,4% за даними гістологічного дослідження були виявлені епітеліальні пухлини.

3-я група – основна – 73 хворі, відібрані рандомізовано, з макроскопічною залишковою пухлиною різних обсягів після циторедуктивних операцій і хемотерапії з подальшим використанням терапевтичного опромінення (Оцит+ХТ+ПТ). Пацієнток так розподілили за стадіями: T2N0М0 – 13; T3N0-1М0 – 40; T2-3N0-1M1 – 20 хворих. Медіана віку склала 52,2 року. У 84,0% за даними гістологічного дослідження були виявлені епітеліальні пухлини.

4-а група – контроль до 3-ої – 122 пацієнтки з макроскопічною залишковою пухлиною різних обсягів після циторедуктивних операцій і хемотерапії (Оцит+ХТ), серед яких T2N0М0 стадія виявлена у 13, T3N0М0 – у 65, T2-3N0-1M1 – у 44 пацієнток. Медіана віку склала 54,0 року. Епітеліальні пухлини виявлені у 76,3% хворих за даними гістологічного дослідження.

Електронномікроскопічні дослідження проводили за стандартною методикою і аналізували за допомогою електронного мікроскопа ЭМ-125 Сумського ВО “Електрон” при прискорюючій напрузі 75 кВ.

Імунологічні дослідження проводили при первинному обстеженні хворого, наприкінці першого етапу лікування, через 6,0 і 12,0 місяця при використанні ад’ювантної програми комплексної терапії й наприкінці 3-го етапу та через 3 місяці у хворих із первинно невилікованим раком яєчників. Кров для імунологічних досліджень брали в ранкові години натще. Для оцінки стану імунітету були використані такі методики: визначення загальної кількості Т- і В-лімфоцитів за реакцією спонтанного розеткоутворювання з еритроцитами барана й миші відповідно; визначення кількості імуноглобулінів (IG) основних класів G, A і M методом радіальної імунодифузії за Манчіні; визначення рівнів циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) селективною преципітацією в 3,5%-ому розчині поліетиленгліколю 6000 спектрофотометричним методом і визначення фагоцитарної активності нейтрофілів периферичної крові методом завершеного фагоцитозу в прямому візуальному тесті з використанням умовно-патогенного штаму стафілокока 37В.

Рівень холестерину і тригліцеридів визначали ферментним методом за допомогою стандартних діагностикумів виробництва “DiaSystem Int.” (Німеччина) в ті ж терміни.

На різних етапах обробки отриманої інформації нами були використані інтегрована система для комплексного статистичного аналізу STATISTICA 5.5А (система STATISTICA), програма EXCEL 2000, а також Word 2000.

Методика дистанційної променевої терапії хворих на рак яєчників. Клінічним обсягом при ад’ювантній променевій терапії є ложе вилученої пухлини і шляхи регіонарного метастазування.

До планованого обсягу включали ділянки малого таза, нижній відділ черевної порожнини і регіонарні лімфоузли: підчеревні (обтураційні), загальні й зовнішні клубові, бічні крижові, біфуркаційні, нижні парааортальні.

Ад’ювантна променева терапія була проведена 24 хворим T1N0М0 (7) – T2N0M0 (17) стадій раку яєчників без макроскопічних залишків пухлини після хірургічного втручання і полягала в застосуванні дистанційного опромінення на апараті “РОКУС-АМ” на ділянку малого таза зразу по закінченні післяопераційного курсу хемотерапії як складової першого етапу лікування даної категорії хворих, або через 2 тижні, якщо пацієнтку прооперовано в іншому лікувальному закладі.

Дистанційну гамма-терапію таким хворим проводили в статичному режимі опромінення з двох протилежних передньо-задніх полів до досягнення сумарної осередкової дози (СОД) у точках А і В – 30 Гр при розмірі поля 14 х 18 см чи 16 х 20 см у залежності від конституціональних особливостей пацієнток. Кути поля перекривалися свинцевими блоками для зменшення дози на ділянку тазо-стегнових суглобів і кишечника. Застосовували опромінення й у руховому режимі методом двоосьової ротації. Відстань між осями коливання – 6 см, кут хитання 200. Розміри полів 6 х 18 або 6 х 20 см, опромінювали щодня обидва поля.

Межі полів: верхня – на рівні верхнього краю 4-го поперекового хребця; нижня – на рівні середини чи нижнього краю лобкового зчленування; бічні – обмежені стінками таза. Розрахунок дози проводився на середину передньозаднього розміру таза від лобка до ромба Мікаєліса. Після досягнення 30 Гр опромінювання проводилося з 4-х протилежних паралельно розташованих на відстані 2 см між медіальними межами фігурних полів (два клубових і два крижово-сідничних) розміри 6 х 18 см і 6 х 20 см при рівнозначних рівнях верхньої і нижньої меж зон опромінення.

Променеву терапію проводили 5 разів на тиждень у режимі класичного фрак-ціонування разовою осередковою дозою 2 Гр. Сумарна доза складала 40 – 45 Гр.

У хворих на асцитні форми раку яєчників (T1N0М0 – 3, T2N0М0 – 4 хворі) і з T3N0М0 стадією захворювання (12 пацієнток) клінічним обсягом ад’ювантного курсу променевої терапії була вся черевна порожнина. Планований обсяг у даному випадку подібний клінічному.

Опромінювання проводилося в два яруси через те, що максимальна довжина поля на апараті “РОКУС-АМ” не перевищує 20 см.

Ділянку малого таза й нижню частину черевної порожнини опромінювали описаними вище полями, однак верхні кути не екранувалися блоками, щоб не перекривати частини черевної порожнини, і при одночасному опромінюванні разову осередкову дозу (РОД) зменшували до 1,5 – 1,8 Гр.

Верхній відділ черевної порожнини опромінювали з двох протилежних відкритих полів, межі яких були на 2 см вище рівня верхньої точки купола діафрагми і на 1 см вище верхньої межі полів опромінення великого таза, обмежених бічними відділами живота. Розрахунок дози проводився на середину передньозаднього розміру на рівні центра поля в дозі 1,5 Гр. Опромінення проводилося 5 разів на тиждень з 2-х полів щодня до сумарної дози 30 Гр. Нирки екранувалися після досягнення толерантної дози, яка дорівнювала 20 Гр, на відміну від печінки, толерантна доза якої складала 35 Гр. Сумарна доза опромінення на верхній відділ черевної порожнини складала 30 Гр, на ділянку малого таза й нижньої частини черевної порожнини – 40 – 45 Гр.

Планування променевої терапії за радикальною програмою після циторедуктивних операцій проводилося з урахуванням великого пухлинного обсягу. Однак оскільки дане захворювання супроводжується наявністю інфільтрації тканин малого таза, дисемінатів по очеревині та ураженням парааортальних лімфовузлів, у хворих із залишковою пухлиною після хірургічного лікування великий пухлинний обсяг збігався з клінічним обсягом.

За наявності макроскопічних залишків пухлини після хірургічного втручання променева терапія була виконана 73 хворим на рак яєчників. Опромінювання проводили в режимі класичного фракціонування. СОД склала 50 Гр в точках А і В за методикою, що не відрізняється від методики ад’ювантної променевої терапії ділянки малого таза і нижнього відділу черевної порожнини, після чого використовували додаткове локальне опромінення залишкової пухлини до СОД 10 Гр. Таким чином, СОД при радикальній програмі променевої терапії складала 60 Гр. Опромінювання верхнього відділу черевної порожнини проводили методом класичного фракціонування. СОД складала 40Гр.

При виникненні рецидивів у ділянці малого таза опромінення останніх проводилося за описаною вище методикою (68 пацієнток). За наявності в черевній порожнині декількох пухлинних конгломератів первинного чи вторинного походження використовувалося багатоцентрове опромінення для максимальної відповідності терапевтичного ізодозного контура формі й обсягу опромінюваної пухлини. Променеву терапію такої категорії хворих виконували в режимі дробного фракціонування до досягнення СОД 50-55 Гр.

Коли осередки пухлини розташовувалися за межами черевної порожнини, опромінювання проводили в тому ж режимі фракціонування до СОД 30-40 Гр.

Методика брахітерапії у випадках первинно невилікованого раку яєчників або солітарного рецидиву. Після виконання операції в оптимальному обсязі (екстирпація чи надпіхвова ампутація матки, резекція або екстирпація сальника), але за наявності інфільтратів у ректовагінальній перегородці або на куксі шийки матки чи піхвовому рубці до дистанційного опромінення підключили внутріпорожнинне як додатковий компонент локального опромінення залишкової пухлини у вигляді чергування дистанційної гамма- і внутріпіхвової рентгенотерапії на апараті РУМ-17 по 5 Гр через день, експозиційна доза склала 100-120 Гр при відстані джерела до слизової 45см, CПО – 1,47 мм Cu, напрузі 200 кВ, силі струму 10 mA і фільтрах 1Cu + 1Al з використанням тубуса діаметром 30 мм і 40 мм на поле 7,07 cм2 і 12,6 cм2 відповідно; доза на слизову 5,5 Гр, на глибину 1 см – 5,2 Гр або з чергуванням гамма-опромінення на апараті “АГАТ-В” бічними овоїдами при разовій дозі 3,5 Гр до досягнення СОД на глибину 0,5 см від слизової піхви 18-21Гр.

У тих випадках, коли видалення матки хворим із первинно невилікованим раком яєчників було неможливим, проводився курс поєднаної променевої терапії. Через 10-15 сеансів дистанційного опромінення підключали брахітерапію апаратом “АГАТ-В” із введенням метростата в порожнину матки і бічних овоїдів у склепіння піхви. РОД в точках А і В склала 5 і 1,25 Гр, а СОД – 35-40 і 8-10 Гр.

Методика променевої терапії у випадках рецидивуючого раку яєчників. Рецидив, спричинений вторинним ростом пухлини, має принципові відмінності від первинної пухлини. Як відомо, прогресування є наростанням ступеня автономності пухлинних клітин унаслідок відбору клонів, стійкіших до ендогенних впливів. Це зумовлює несприятливий перебіг пухлинного процесу й малу перспективність успіху подальшої терапії.

Зважаючи на це, однією з найважливіших проблем радіобіології є модифікація радіочутливості та керування нею. Підвищення радіочутливості пухлин можна досягти роздрібненням добової осередкової дози опромінення, запропонованого і обґрунтованого Г.С. Календо (1982), основаним на активації клітин пухлини низькими дозами випромінення (в межах 10 сГр) і наступним їх опромінюванням останньою частиною разової дози з інтервалом між фракціями в кілька хвилин. В результаті експерименту доведена можливість підсилювати радіаційний вплив на пухлину низькими дозами радіації, які спричиняють неспецифічну активацію обмінних процесів в клітинах за кілька хвилин до опромінення основною дозою. Така методика підвищувала ефект опромінення в 1,5 – 2 рази. Тобто, дія слабких подразників у визначений час може привести до істотного зниження виживаності всієї клітинної популяції.

Роботи, проведені раніше в Інституті медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України [Якимова Т.П., 1995] з радіосенсибілізації поширених пухлин грудної залози низькими дозами іонізувальної радіації, показали високу ефективність використання даного методу. Цей фактор модифікації радіочутливості пухлини ми використали у випадках поширеного ураження рецидивними пухлинами тканин малого таза або (та) органів черевної порожнини. Методика опромінення така: разова осередкова доза в 2 Гр підводиться в два етапи – 0,1 Гр і через 3 хвилини 1,9 Гр до СОД 50-55 Гр. Розміри поля відповідали обсягу опромінюваної пухлини.

Результати дослідження та їх обговорення. Для визначення ефективності використання променевої терапії на різних етапах лікування хворих на рак яєчників проведена комплексна оцінка впливу прогностичних факторів на виживання у залежності від схем протипухлинної терапії. Дані уніваріантного аналізу показників, що характеризують ефективність і прогноз результату комбінованого лікування хворих на рак яєчників у залежності від клінічних факторів, наведені в табл. 1.

Відомо, що стадія пухлинного процесу багато в чому визначає результат лікування. За нашими даними, медіана загальної виживаності вірогідно знижуєть-ся зі збільшенням стадії процесу – 9,0 місяця при T2-3N0-1M1 стадії і 60,0 місяця – при Т1N0M0 і Т2N0M0. Медіана безрецидивної виживаності при Т1N0M0 стадії не відрізнялася від медіани загальної виживаності, але при T2N0M0 стадії вона склала вже 32,0 місяця, а при T3N0-1M0 і T2-3N0-1M1 – 8,0 і 5,0 місяця відповід-но (p 0,002). Це узгоджується з думкою ряду клініцистів [Morton G., 1994; Reinfuss M., 1993] про прогностичну значущість стадії захворювання. Існує й прямо протилежна точка зору про те, що за відсутності залишкової пухлини стадія захворювання не є незалежним прогностичним фактором [Macbeth F.R., 1988].

Наявність залишкової пухлини без урахування обсягу хірургічного втручання знизила медіану загальної і безрецидивної виживаності при стандартних схемах комбінованого лікування на 43,0 і на 53,0 місяця відповідно в порівнянні з хвори-ми, у яких макроскопічно резидуальна пухлинна тканина була відсутня. Отримані нами результати узгоджуються з даними літератури про те, що наявність залишко-вої пухлини є одним із основних обтяжливих факторів для перебігу захворювання, як і спайковий процес [Dembo A.J., 1992; Morton G., 1994]. Стосовно останнього в наших дослідженнях показано, що при стандартних комбінованих схемах протипухлинної терапії медіана загальної виживаності та середня тривалість життя хворих зі щільними зрощеннями тканин малого таза або за наявністю асциту однаково зменшуються в 2,6 і 1,7 разу відповідно, а медіана безрецидивної виживаності – у 6 і 4,3 разу.

Щодо ролі гістологічного типу пухлини як прогностичного фактора виживаності хворих на рак яєчників у літературі останніх років дані також суперечливі [Einhorn N., 1999; Reinfuss M., 1993]. У наших дослідженнях показано, що у хворих з епітеліальними злоякісними пухлинами яєчників, які одержували стандартні схеми комбінованої протипухлинної терапії, медіани загальної й безрецидивної виживаності були найбільшими при світлоклітинних аденокарциномах

Таблиця 1

Аналіз показників виживаності хворих на рак яєчників у залежності від клінічних факторів

Показники | К-сть хворих

n=265 | Медіана безрец. виживаності (міс) | Середня тривал. безрец. періоду (міс.) | Тест

Log-rank

Р | Медіана загал. виживаності (міс.) | Середня тривал. життя (міс.) | Тест

Log-rank

Р

Ступінь поширеності пухлинного процесу (TNM)

T1N0M0 | 44 | 60,0 | 51,1 | 60,0 | 53,1

T2N0M0 | 64 | 32,0 | 34,8 | 0,00158 | 60,0 | 43,2 | 0,046

T3N0-1M0 | 102 | 8,0 | 17,3 | 0,00001 | 21,0 | 27,8 | 0,00001

T2-3N0-1M1 | 55 | 5,0 | 9,1 | 0,00001 | 9,0 | 14,1 | 0,00008

Характеристика первинної пухлини

наявність асциту | 116 | 8,0 | 16,9 | 16,0 | 24,3

без асциту | 149 | 34,0 | 32,1 | 0,00001 | 42,0 | 39,5 | 0,000001

наявність плевриту | 26 | 6,0 | 10,9 | 9,0 | 16,1

без плевриту | 239 | 16,0 | 27,0 | 0,0011 | 36,0 | 34,8 | 0,00031

ураження печінки | 22 | 4,0 | 5,7 | 7,0 | 9,0

без ураж. печінки | 243 | 20,5 | 29,6 | 0,00002 | 38,0 | 37,7 | 0,000001

висип по очеревині | 143 | 9,0 | 17,9 | 21,0 | 27,6

без вис. по очеревині | 122 | 36,0 | 36,4 | 0,00001 | 44,0 | 41,7 | 0,00003

ураження сальника | 150 | 8,0 | 15,4 | 18,0 | 25,5

без ураж. сальника | 115 | 48,0 | 40,3 | 0,00001 | 60,0 | 45,4 | 0,000001

ураження л/вузлів | 42 | 5,0 | 7,1 | 9,0 | 12,3

без ураж. л/вузлів | 223 | 24,0 | 30,6 | 0,00001 | 40,0 | 38,7 | 0,000001

наявн.залишк.пухлини | 144 | 7,0 | 12,6 | 17,0 | 22,7

без залишк. пухлини | 121 | 60,0 | 45,7 | 0,00001 | 60,0 | 50,0 | 0,000001

наявність спайок | 163 | 10,0 | 19,8 | 23,0 | 29,3

відсутність спайок | 102 | 60,0 | 44,9 | 0,00001 | 60,0 | 48,4 | 0,000001

ураження 1 яєчника | 95 | 36,0 | 36,5 | 44,0 | 41,9

ураження 2 яєчників | 170 | 9,0 | 18,7 | 0,00001 | 20,0 | 27,9 | 0,00007

Радикальність операції

оптимальна | 121 | 60,0 | 43,2 | 60,0 | 48,6

циторедуктивна | 122 | 7,0 | 11,7 | 0,000001 | 15,0 | 22,2 | 0,000001

операції не було | 22 | 3,5 | 4,5 | 0,000001 | 4,0 | 5,8 | 0,000001

Гистологічна структура первинної пухлини

Епітеліальні

пухлини | n=217 | 16,0 | 26,6 | 36,0 | 34,8

серозна аденокарцинома | 159 | 17,0 | 27,9 | 36,0 | 35,8

муцинозна –“– | 15 | 33,0 | 34,8 | 0,35 | 42,0 | 41,2 | 0,36

ендометріоїдна –“– | 6 | 25,5 | 26,3 | 0,78 | 53,0 | 47,8 | 0,28

світлоклітинна –“– | 3 | 60,0 | 44,3 | 0,19 | 60,0 | 48,0 | 0,28

недиференційована –“–. | 28 | 6,5 | 13,6 | 0,003 | 11,0 | 20,8 | 0,002

некласифікований рак | 6 | 17,5 | 23,5 | 0,58 | 53,5 | 41,7 | 0,84

Пухлини строми

статевого тяжа | n=22 | 23,5 | 32,2 | 0,28 | 38,1 | 38,1 | 0,38

гранульозоклітинна | 21 | 11,0 | 31,3 | 0,45 | 34,0 | 37,0 | 0,66

андробластома | 1––––––

Герміногенна | n=3 | 36,0 | 37,0 | 0,86 | 48,0 | 46,7 | 0,83

Ліпідноклітинна | n=1–––––––

по 60,0 місяця. Найнижча медіана загальної виживаності отримана при недиференційованих карциномах – 11,0 місяця, а медіана безрецидивної виживаності таких хворих склала 6,5 місяця.

На підставі викладеного вище можна констатувати, що наявність залишкової пухлини, асциту, спайкового процесу надзвичайно несприятливо впливає на середню тривалість безрецидивного періоду, значно скорочуючи останній, і, як наслідок, зменшує безрецидивну й загальну виживаність хворих при стандартних схемах комбінованого лікування.

Аналіз ефективності використання променевої терапії незалежно від розглянутих вище клінічних факторів показав збільшення в 2 рази медіани загальної та безрецидивної виживаності хворих на рак яєчників (рис. 1).

Уніваріантний аналіз загальної та безрецидивної виживаності хворих, що одержували променеве лікування в схемі комплексної терапії, виявив вірогідне збільшення медіани

досліджуваних показників під впливом даного виду протипухлинного лікування навіть за наявності зазначених вище несприятливих клінічних факторів (табл. 2).

Основною метою ад’ювантної хемотерапії є профілактика рецидивів та метастазів пухлин. За даними проведеного дослідження у 80,9% хворих на рак яєчників, що лікувались згідно радикальної комбінованої програми, відзначено рецидиви пухлини в малий таз. Проведений аналіз ефективності застосування післяопераційного курсу ад’ювантної променевої терапії за використаною нами методикою в схемі комплексного лікування хворих на рак яєчників у 5-річний термін спостереження показав (рис.2), що даний вид терапії вірогідно знизив частоту рецидивів первинної пухлини у понад 2 рази при Т2N0M0 стадії, і у понад 3 рази при Т3N0M0 стадії захворювання.

Медіана загальної виживаності хворих на рак яєчників збільшується в порівнянні з ад’ювантним курсом комбінованого лікування тільки у хворих з Т3N0M0 стадією – на 9,0 місяця, а медіана безрецидивної виживаності – і при Т2N0M0, і Т3N0M0 стадіях відповідала 60,0 місяця.

При Т1N0M0 – частота й характер виникнення першого рецидиву у нашому випадку були однаковими в обох групах порівняння. У малому тазі рецидиви виникли у 62,5% хворих.

При цьому середня тривалість безрецидивного періоду збільшується при всіх варіантах поширеності процесу: за відсутності асциту ця різниця досягає 7,9 місяця, спайкового процесу – 3,5 місяця, ураження сальника – 6,4 місяця, однобічного ураження яєчників – 6,5 місяця, складаючи 52,3; 55,8; 52,2; 52,5 місяця відповідно, у протилежних випадках – різниця більш виражена (16,2; 14,0; 18,2 і 16,7 місяця), а досліджувані показники – 54,9; 51,3; 56,8; 56,0 місяця.

Медіани безрецидивного періоду за наявності асциту чи спайкового процесу збільшуються з високим ступенем вірогідності на 24,0 місяця і складають 60,0 місяців.

Таблиця 2

Аналіз показників виживаності хворих на рак яєчників у залежності від клінічних факторів

Показники | Кількість хворих | Медіана безрец. ви-живан (міс) | Середня три-вал. безрец. періоду (міс.) | Тест

Log-rank

Р | Медіана загал. виживаності

(міс.) | Середня тривал. життя (міс.) | Тест

Log-rank

Р

n=383. | n=118 | n=265

абс | з ПТ | без ПТ | з ПТ | без ПТ | з ПТ | без ПТ | з ПТ | без ПТ | з ПТ | без ПТ

Ступінь поширеності пухлинного процесу (TNM)

T1N0M0 | 54 | 10 | 44 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 51,1 | 0,094 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 53,1 | 0,08

T2N0M0 | 98 | 34 | 64 | 60,0 | 32,0 | 44,1 | 34,8 | 0,044 | 60,0 | 60,0 | 48,8 | 43,2 | 0,267

T3N0-1M0 | 154 | 52 | 102 | 24,5 | 8,0 | 32,1 | 17,3 | 0,0001 | 37,0 | 21,0 | 36,5 | 27,8 | 0,023

T2-3N0-1M1 | 77 | 22 | 55 | 8,0 | 5,0 | 15,2 | 9,1 | 0,040 | 16,0 | 9,0 | 21,0 | 14,1 | 0,029

Гістологічна структура первинної пухлини

серозна аденокарцин | 214 | 55 | 159 | 43,0 | 17,0 | 38,1 | 27,9 | 0,006 | 47,0 | 36,0 | 41,8 | 35,6 | 0,69

недиференційов. | 49 | 21 | 28 | 19,0 | 6,5 | 27,3 | 13,6 | 0,022 | 27,0 | 11,0 | 33,7 | 20,8 | 0,034

Характеристика первинної пухлини

наявність асциту | 178 | 62 | 116 | 19,0 | 8,0 | 29,7 | 16,9 | 0,0002 | 33,0 | 16,0 | 35,0 | 24,3 | 0,003

без асциту | 205 | 56 | 149 | 60,0 | 34,0 | 40,4 | 32,1 | 0,019 | 60,0 | 42,5 | 43,9 | 39,5 | 0,118

висип по очеревині | 196 | 53 | 143 | 18,0 | 9,0 | 28,5 | 17,8 | 0,002 | 27,0 | 21,0 | 33,9 | 27,6 | 0,009

без висипу по очер. | 187 | 65 | 122 | 60,0 | 36,0 | 41,0 | 36,4 | 0,208 | 60,0 | 44,0 | 44,6 | 41,7 | 0,283

ураження л/вузлів | 73 | 31 | 42 | 9,5 | 5,0 | 17,7 | 7,1 | 0,003 | 18,5 | 9,0 | 21,9 | 12,3 | 0,013

без ураж. л/вузлів | 310 | 87 | 223 | 49,0 | 24,0 | 38,0 | 30,6 | 0,010 | 60,0 | 40,0 | 42,6 | 38,7 | 0,108

наявн.залиш.пухл. | 219 | 75 | 144 | 12,5 | 7,0 | 22,2 | 12,6 | 0,001 | 21,5 | 17,0 | 28,5 | 22,7 | 0,018

без залишк. пухлини | 164 | 43 | 121 | 60,0 | 60,0 | 54,4 | 45,7 | 0,007 | 60,0 | 60,0 | 56,1 | 50,0 | 0,017

ураження сальника | 216 | 66 | 150 | 19,0 | 8,0 | 27,3 | 15,4 | 0,0004 | 24,0 | 18,0 | 31,9 | 25,2 | 0,042

без уражн. сальника | 167 | 52 | 115 | 60,0 | 48,0 | 43,9 | 40,3 | 0,223 | 60,0 | 60,0 | 48,2 | 45,4 | 0,3

наявність спайок | 256 | 93 | 163 | 19,0 | 10,0 | 30,5 | 19,8 | 0,0005 | 36,0 | 23,0 | 35,7 | 29,1 | 0,021

відсутність спайок | 127 | 25 | 102 | 60,0 | 60,0 | 53,7 | 44,9 | 0,039 | 60,0 | 60,0 | 55,4 | 48,4 | 0,1

ураження 1 яєчника | 128 | 33 | 95 | 60,0 | 36,0 | 44,5 | 36,5 | 0,024 | 60,0 | 44,0 | 47,4 | 41,9 | 0,047

ураження 2 яєчників | 225 | 85 | 170 | 16,5 | 9,0 | 26,7 | 18,4 | 0,017 | 26,5 | 20,0 | 32,8 | 28,0 | 0,238

Радикальність операції

оптимальна | 164 | 43 | 121 | 60,0 | 60,0 | 53,3 | 43,2 | 0,002 | 60,0 | 60,0 | 55,5 | 48,5 | 0,006

циторедуктивна | 195 | 73 | 122 | 16,0 | 7,0 | 24,7 | 11,7 | 0,0001 | 24,0 | 15,0 | 30,6 | 22,2 | 0,004

операції не було | 24 | 2 | 22 | 5,5 | 3,5 | 5,5 | 4,5 | 0,783 | 5,5 | 4,0 |