АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

Шейко Сергій Юрійович

УДК 547.23 : 547.466 : 547.327 + 547.9

МЕТОДИ СИНТЕЗУ ТА ВЛАСТИВОСТІ ОПТИЧНО АКТИВНИХ АМІНОФОСФОНОВИХ І ГІДРОКСИФОСФОНОВИХ КИСЛОТ

02.00.10 - біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового спупеня

кандидата хімічних наук

Київ -2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі синтезу фізіологічно активних сполук фосфору Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Колодяжний Олег Іванович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Кальченко Віталій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, завідувач відділу хімії фосфоранів

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник, Герус Ігор Іванович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, старший науковий співробітник відділу тонкого органічного синтезу

Провідна установа: Київський національний університет ім. Т. Г. Шевченка, хімічний факультет, кафедра органічної хімії

Захист відбудеться 15 лютого 2002 р. о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська,1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська,1).

Автореферат розісланий 15 січня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Елементоорганічні аналоги амінокислот відіграють дуже важливу роль в біоорганічній хімії завдяки їх різноманітній біологічній активності. Вони знаходять широке застосування в якості біорегуляторів, інгібіторів ферментів (GABA, NMDA, AMPA та ін), ліків, агрохімікаліїв. Основою фізіологічної активності амінофосфонових кислот є їх структурно-функціональна подібність до природних амінокислот. Амінофосфонові кислоти розповсюджені в природі, вони здійснюють важливий вплив на фізіологічні процеси в живих організмах (a-амінофосфонова кислотa, фосфоаланін, фосфідоміцин, фосфонотріксин та ін.). Гідроксифосфорильні сполуки (фосфонати і фосфонові кислоти) також виявляють біологічну активність. Вони є інгібіторами різних ферментів, наприклад, ЕРSР синтетази та НІV протеази.

Абсолютна конфігурація a-вуглецю a-аміно- і a-гідроксиалкілфосфонових кислот, як і у випадку з органічними амінокислотами, істотним чином впливає на їх фізіологічну активність, що стимулювало надзвичайно активні дослідження в області синтезу енантіомерів цих сполук. Найбільшої ефективності синтез енантіомерно чистих a-аміно- та a-гідроксифосфонових кислот із заданою конфігурацією хіральних центрів може бути досягнутий методами асиметричного синтезу. На жаль, існуючі методи синтезу оптично активних амінофосфонових кислот досить складні, і тому дозволяють, здебільшого, одержувати лише міліграмові кількості цих сполук, що стримує їх використання в біоорганічній хімії. Тому розробка простих методів асиметричного синтезу енантіомерно чистих функціоналізованих алкілфосфонових кислот являє собою актуальну проблему сучасної біоорганічної та органічної хімії.

Зв'язок роботи з науковими планами та темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках тематичних планів ІБОНХ НАН України (тема № 2.1.10.28-98, № держреєстрації 0197U009982) відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору , проекту ДФФД України (3.04/0188) та гранту німецького наукового товариства (DFG 436UKR17/5/01). Робота відзначена премією Л.М. Марковського для молодих вчених у 1999 р.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи полягала у розробці доступних методів асиметричного синтезу альфа- i бета-функціоналізованих фосфонових кислот та їх похідних, а також синтез індивідуальних енантіомерів аміно- (гідрокси-,нітро- та ін.) заміщених фосфонових кислот і їх похідних.

Об'єкт дослідження - оптично активні a- та b-функціоналізовані фосфонові кислоти.

Предмет дослідження - Розробка методів асиметричного синтезу a-амінофосфонових кислот і оптично активних a-гідроксифосфонових кислот та використання цих сполук та їхніх похідних для одержання потенційних біологічно активних препаратів.

Методи дослідження – хімічний синтез, ЯМР-спектроскопія, ІЧ-спектроскопія, мас-спектроскопія, рентгеноструктурний, хроматографічний, хімічна кореляція.

Наукова новизна роботи. Синтезовані хіральні ди- та тризаміщені естери фосфористої кислоти на основі доступних оптично активних природних спиртів. Проведено асиметричне приєднання хіральних ди- та триестерів фосфористої кислоти до С=O зв'язку в умовах реакцій Пудовика та Абрамова. Здійснене асиметричне приєднання дизаміщених естерів фосфористої кислоти до С=N зв'язку, асиметричне приєднання тризаміщених естерів фосфористої кислоти до С=С зв'язку нітростиролів з отриманням оптично активних бета-нітрофосфонатів. Виявлений ефект подвійної діастереодиференціації у реакції приєднання диментилфосфіту до хіральних основ Шиффа, що призводить до утворення ?-амінофосфонових кислот з 100% діастереоселективністю у випадку узгодженої реакційної пари. Виявлений вплив природи хіральної алкоксильної групи біля атома фосфору діалкілфосфітів на стереонаправленість реакції Кабачника-Філдса: у разі ментильної групи утворюються амінофосфонові кислоти конфігурації (S), а борнільної - конфігурації (R). Вперше синтезовані і виділені в індивідуальному стані нові оптично активні похідні функціоналізованих фосфонових кислот.

Практичне значення отриманих результатів полягає в розробці стереоселективних методів синтезу альфа- і бета- функціоналізованих фосфонових кислот, серед яких перспективним є пошук нових біологічно активних сполук.

Особистий внесок здобувача. Синтез оптично активних сполук, їх виділення та очистка, встановлення абсолютної конфігурації, аналіз та узагальнення результатів, здійснені особисто здобувачем. Розробка стереоселективних методів синтезу оптично активних ???та ???заміщених фосфонових кислот, вивчення стереохімії реакцій Пудовика, Абрамова, Кабачника-Філдса, а також реакцій приєднання хіральних трифосфітів до сполук, що містять С=N та активовані С=С зв`язки, здійснено за участю дисертанта. Планування та проведення експериментальних робіт, обробка експериментальних даних, інтерпретація отриманих результатів, виконані особисто здобувачем. Встановлення структури синтезованих сполук здійснювалось за безпосередньою участю дисертанта.

Апробація. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ,1998), XII Міжнародній конференції з хімії фосфорорганічних сполук (ICCPC-XII, Київ, 1999), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001) та на 15 Міжнародній конференції з хімії фосфору (ICPC-15, Сендай, Японія, 2001), були представлені на конференціях Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України в 1998 та 1999 рр.

Публікації за темою дисертації. За результатами роботи опубліковано 5 статей у наукових фахових журналах та 6 тез доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 125..сторінках, складається з вступу, 4 розділів, висновків та списку літератури. В роботі міститься 75 схем, 12 малюнків та 21 таблиця. Список літератури містить 135 посилань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Хіральні симетричні фосфіти

Нами запропоновані C2 симетричні діалкілфосфіти та C3 симетричні триалкілфосфіти, що містять хіральні вторинні алкоксильні групи, як нові хіральні нерацемічні вихідні сполуки для асиметричного синтезу фосфорорганічних сполук..

Хіральні фосфіти 2a-в, 3a,в синтезували реакцією оптично активних вторинних спиртів (1R,2S,5R)-(-)-ментолу, [(1S)-ендо]-(-)-борнеолу і (-)-діізопропіліден-1:2,5:6-глюкофуранози з трихлористим фосфором у присутності триетиламіну або піридину як акцептора хлористого водню. Реакція дає спочатку хлорфосфіти 1, які гідролізували з утворенням діалкілфосфітів 2a-в, або реакцією зі спиртом перетворювали в триалкілфосфіти 3а,3в.

Реакція проходить з високими виходами. При дотриманні оптимальних умов проведення реакції вдається отримати спектроскопічно чисті фосфіти 2,3, що не вимагають додаткового очищення, які можна використати для подальших перетворень. Будову та ступінь чистоти сполук 2,3 визначали методами 1Н, 13С, 31Р ЯМР і мас-спектроскопії, ТШХ, елементного аналізу.

Рис 1. Мас-спектр трис(діізопропіліденглюкофуранозил)фосфіту 3б.

Синтез оптично чистих ????гідроксифосфонових кислот за допомогою реакції Пудовика

Приєднання стерично утруднених діестерів фосфористої кислоти до альдегідів (реакція Пудовика) протікає тільки в присутності такої сильної основи як ДБУ, в якості каталізатора.

Вивчення реакційних сумішей з допомогою 31P-{1H} показало, що реакція протікає з високою стереоселективністю, приводячи до утворення ??гідроксифосфосфонатів 4 з дуже високими виходами. Було виявлено, що стереоселективність цієї реакції залежить від:

а) природи альдегіду (збільшується в ряду R=2-FC6H5<C6H5<4-Me2NC6H5<4-MeOC6H5);

б) природи розчинника (збільшується в ряду ефір>толуол>ДМФА);

в) температури (значно збільшується при зниженні температури);

г) природи основи (збільшується при зменшенні сили основи).

Будова сполук 4 підтверджена 1Н, 13С та 31Р ЯМР спектрами. Співвідношення діастереомерів та стереохімічну чистоту визначали з допомогою ВЕРХ та 31Р-{1Н} ЯМР спектрів.

Диментилові естери ???гідроксифосфонових кислот являють собою кристалічні сполуки, які можна легко кристалізувати з гексану, водного ацетону або ацетонітрилу, отримуючи у оптично чистому вигляді.

Діестери 4 гідролізували у водно-діоксановому розчині 6Н соляної кислоти з утворенням ????гідроксифосфонових кислот 5. Встановлено, що при гідролізі диментил 1-гідроксибензилфосфонату 4а утворюється (+)-R-?-гідроксибензилфосфонова кислота 5а, (R)-конфігурація якої встановлена раніше.

Синтез ??амінофосфонових кислот за допомогою реакції Кабачника-Філдса

Помірна стереоселективність спостерігалася в реакції C2 симетричних фосфітів з альдегідами і не хіральними амінами (реакція Кабачника-Філдса).

Реакція протікає при слабкому нагріванні (60-80oС), і приводить до діестерів амінофосфонових кислот 6а-в з високими виходами і цілком задовільною стереоселективністю: de=50% 6a, 33% 6б, і 50% 6в.

Заміна (1R, 2S, 5R)-ментильних груп біля атому фосфору діалкілфосфітів на (1S)-ендо-борнильні веде до зміни конфігурації стереогенного центра ?-вуглецю амінофосфонових кислот.

В результаті реакції діалкілфосфітів 1а,б були отримані діестери заміщених амінофосфонових кислот, з переважним утворенням (R)-діастереомеру 8а, R*=Mnt, і (S)-діастереомеру 8б, R*=Brn. Кристалізацією отримували індивідуальні діастереомери 8a, б.

Будову сполук підтвердили за допомогою ЯМР спектрів. Конфігурацію встановили методом хімічної кореляції - тобто, спочатку сполуки 8 перетворили в амінофосфонові кислоти 9, 9a, [?]D +26 (с 0.3, ДМСО), 9б, [?]D -26 (c 0.3, ДМСО), а потім каталітичним відновленням сполук 9 воднем в присутності паладію на вугіллі отримали (S)- і (R)-енантіомери сполуки 10, конфігурацію яких встановили, порівнюючи з описаними раніше (S)- і (R)-енантіомерами 1-амінобензилфосфонової кислоти: (R)-10б HCl: [?]D -20 (c 0.3, ДМСО).

(S)-Конфігурацію диборнільного естеру 8б підтвердили за допомогою рентгеноструктурного аналізу.

Рис 2. Молекулярна структура диборнил (-)-(R)-1-феніл(бензиламіно)метилфосфонату ( 8б ).

Синтез ?-гідроксифосфонових кислот на основі ?-кетофосфосфонатів

Була досліджена можливість отримання ?-гідроксифосфонових кислот на основі C2 симетричних ????кетофосфонатів. Вихідні ?-кетофосфонати 11 отримували реакцією триментилфосфіту з хлорангідридами карбонових кислот з високими виходами. У ЯМР спектрі 31Р сполуки 11а присутній лише один сигнал ?р 3,2 м.ч.

Відновленням ??кетофосфонатів 11а,б борогідридом натрію в спирті синтезовані ?-гідроксифосфонати 12а,б. Було знайдено, що стереоселективність даної реакції залежить від природи замісників у ядрі бензольного кільця. Відмічене зменшення стереоселективності при введенні атомів галогенів у бензольний цикл. Taк, відновлення ??кетобензилфосфонату 11а борогідридом натрію дає суміш діастереомерів ?-гідроксифосфонатів 12а у співвідношенні 2,5:1, а ?-кето-о-фторбензилфосфонат 11б – суміш діастереомерів ??гідроксифосфонатів 12б у співвідношенні 3:2. Співвідношення діастереомерів визначали методом ЯМР і ВЕРХ. Оптично чисті діестери 12 отримували перекристалізацією з гексану. Гідролізом діестерів отримували оптично чисті ?-гідроксифосфонові кислоти 5.

Асиметричний синтез функціоналізованих фосфонових кислот на основі С3-симетричних хіральних фосфітів.

Синтез ????гідроксифосфонатів і ????гідроксифосфонових кислот по реакції Абрамова

Приєднання стерично утруднених триестерів фосфористої кислоти до альдегідів ( R*О = (1R,2S,5R)-ментил або ді-О-ізопропіліден-1,2:5,6-?-D-глюкофураноз-2-ил) протікає в присутності триметилхлорсилану або етерату трифтористого бору як каталізатора. Дослідження реакційних сумішей методом ЯМР 31Р-{1Н} спектроскопії показало, що реакція протікає стереоселективно з утворенням ??гідроксифосфонатів 14 із високими виходами, які можуть бути виділені як стереохімічно чисті кристалічні сполуки: 98-100% стереохімічна чистота досягається шляхом лише однієї або двох кристалізацій.

Знайдено, що стереоселективність реакції залежить від природи реагентів (збільшується в ряду R*=GF > Mnt > Brn, а також від температури проведення реакції і каталізатора, що використовується (табл . 1 ).

Таблиця 1

Залежність стереоселективності реакції (R*O)3P від природи замісника R,

каталізатора, температури

R* R1 toC каталізатор de (%)

Mnt Ph +20 Me3SiCl 35

Gf Ph +20 Me3SiCl 95

Mnt n-MeOPh +65 Et2O.BF3 20

Mnt n-MeOPh -20 Et2O.BF3 50

Гідроліз диментилового естеру 15б нагріванням у водно-діоксановому розчині 6Н соляної кислоти приводить до утворення ??гідроксибензилфосфоновї кислоти 16, яка була виділена як кристалічна дициклогексиламонійна сіль. (R) конфігурацію сполуки 16 визначали шляхом порівняння її оптичного обертання з даними, описаними раніше Спіллінгом для протилежно обертаючої дициклогексиламонійної солі (S?????гідроксибензилфосфонової кислоти.

Дициклогексиламонійні солі ?-гідроксифосфонових кислот виділені у вигляді кристалічних речовин. Структуру визначали спектральними методами.

Синтез ???амінофосфонатів?і ?-амінофосфонових кислот по реакції C3-симетричних хіральних фосфітів з альдімінами

Реакція триментилфосфіту з бензальдімінами (основами Шиффа) протікає в присутності триметилхлорсилану або етерату трифтористого бору при кімнатній температурі, або при м'якому нагріванні. Реакція приводить до утворення діестерів ????амінофосфонових кислот з високими виходами і з помірною стереоселективністю. Кристалізація аміноалкілфосфонатів з гексану або водного ацетону приводить до стереохімічно чистих N-заміщених діалкілфосфонатів 17.

Гідроліз діестеру 17 6Н соляною кислотою в діоксані при 70-80оС приводить до оптично активної (-)-N-бензил-?-амінобензилфосфонової кислоти 18, яка була ізольована як кристалічна солянокисла сіль. Каталітичний гідрогеноліз цієї сполуки в присутності паладію нa вугіллі приводить до (+)-(R)-?-амінобензилфосфонової кислоти 19 з 100% енантіомерною чистотою. Кислоту 19 отримали у вигляді солянокислої солі 19а і динатрієвої солі 19б, які характеризуються протилежними кутами оптичного обертання. Сіль 19а є лівообертаючою у водному розчині: [?]D -15, а 19б є правообертаючою у 0,1 N розчині гідроксиду натрію [?]D +17,5.

Синтез оптично чистих ?-нітрофосфонатів, ?-нітро-, ??амінофосфонових кислот

Розроблено новий метод синтезу оптично чистих ???амінофосфонових кислот. Реакція триалкілфосфітів з ???нітростиролами дає ????нітрофосфонати, подальші відновлення і гідроліз яких приводять до ????амінофосфонових кислот. Реакція триментилфосфіту з ?-нітростиролами в присутності каталізатора солянокислого диметиланіліну протікає з помірною стереоселективністю. Спочатку утворюються квазифосфонієві сполуки 20, які у присутності донорів протонів перетворюються в нітрофосфонати 21. Окиснення триалкілфосфіту нітростиролами є побічним процесом.

Було знайдено, що стереоселективність реакції залежить від будови нітростиролу (збільшується при використанні нітростиролів із електронодонорними замісниками в бензольному кільці), а також від природи розчинника (збільшується в неполярних розчинниках) (табл. 2 )

Таблиця 2

Стереоселективність реакції триментилфосфіту з нітростиролами

R Розчинник R/S

Ph Толуол 2:1

4-Me2NC6H4 Толуол 4:1

4-Me2NC6H4 Метанол 1:1

Оптично чисті ????нітрофосфонати 21 отримані за допомогою кристалізації діастереомерної суміші з гексану.

Конфігурація новоутвореного хірального центру була визначена хімічним шляхом: оптично чистий ???нітрофосфонат 21 спочатку відновлювали воднем над нікелем Ренея в оптично чистий ??амінофосфонат 22, який надалі перетворювали в ?-амінофосфонову кислоту 23.

Подвійна асиметрична індукція в реакціях приєднання хіральних фосфітів до сполук, що містять С=N зв'язок

Вивчаючи реакцію хіральних діалкілфосфітів з основами Шиффа, ми знайшли, що використання двох асиметричних індукторів замість одного в реакції приєднання хіральних

фосфітів до С=N сполук приводить до значного збільшення стереоселективності реакції.

Так, приєднання хірального ди[(1R,2S,5R)мент-2-ил]фосфіту 1а до хірального (R)-?- метилбензилбензальдіміну при нагріванні до 80оС дає тільки один діастереомер диестеру N-заміщеної амінофосфонової кислоти 25а. Реакція фосфіту 1а з (S)-?-метилбензилбензальдіміном протікає з більш низькою стереоселективністю (de 85%).

Конфігурацію новоутвореного хірального центру встановили хімічним шляхом. Спочатку гідролізом діестерів 25а,b розчином соляної кислоти в діоксані видалили ментильні групи від атому фосфору, а потім реакцією з газоподібним воднем у присутності паладію на вугіллі видалили ?-метилбензильну групу від атома азоту. В результаті були отримані монохіральні стереомери 27а,b, конфігурацію яких встановили порівнянням з описаними раніше (S) і (R)-енантіомерами ?-амінобензилфосфонової кислоти по куту оптичного обертання. Було виявлено, що реакція ди[(1R, 2S, 5R)мент-2-ил]фосфіту з (R)-?-метилбензилбензальдіміном приводить до утворення (S)-??амінобензилфосфонової кислоти 27а, тоді як реакція диментилфосфіту з (S)-?-метилбензилбензальдіміном приводить до ?-амінобензилфосфонової кислоти 27b протилежної (R)-конфігурації. Будова сполук доведена елементним аналізом і спектральними методами.

Використання двох асиметричних індукторів замість одного, у реакції приєднання хіральних триментилфосфітів до С=N сполук, як і у випадку дифосфітів, приводить до значного

збільшення стереоселективності реакції. Так, приєднання хірального трис[(1R,2S,5R)мент-2-ил]фосфіту 3а до хірального ?R????метилбензилбензальдиміну у присутності каталітичних кількостей етерата трифтористого бору протікає з дуже високою стереоселективністью, з утворенням суміші діастереомерів N-заміщених фосфонатів у співвідношенні 95:5.

Реакція фосфіту 3а з ?S?????метилбензилбензальдіміном також приводить до істотного зростання стереоселективності реакції (de 70%). Оптично чисті діастереомери 28, 29 отримані шляхом кристалізації з гексану.

Будова сполук 28,31 доведена спектральними методами і елементним аналізом. Конфігурацію сполук встановили хімічним шляхом. Спочатку гідролізом діестерів соляною кислотою в діоксані видалили ментильні групи від атома фосфору, а потім реакцією з газоподібним воднем у присутності паладію на вугіллі видалили ?-метилбензильну групу від атома азоту. В результаті були отримані монохіральні амінофосфонові кислоти 30,33, конфігурацію яких встановили порівнянням з описаними раніше (S)- і (R)-енантіомерами ?-амінобензилфосфонової кислоти по значенню кута оптичного обертання. Виявлено, що реакція фосфіту 3а з ?S????метилбензилбензальдіміном приводить до утворення ?S????амінобензил-фосфонової кислоти 30, тоді як реакція триментилфосфіту 3а з ?R????метилбензилбензальдіміном до ??амінобензилфосфонової кислоти протилежної (R)-конфігурації 33.

Реакції, що описані в даній роботі, є першим прикладом подвійної асиметричної індукції з участю фосфорорганічних сполук. Особливий інтерес представляють високі виходи і висока оптична чистота продуктів реакції, що дозволяє отримувати мультиграмові кількості енантіомерно чистих????амінофосфонових кислот.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене нове вирішення наукової задачі, що виявляється в створені методів асиметричного синтезу функціоналізованих фосфонових кислот.

2. Розроблені високоефективні методи синтезу хіральних оптично чистих ді- і триалкілфосфітів на основі ментолу, борнеолу і діізопропіліденглюкофуранози.

3. Здійснене асиметричне приєднання ди- і тризаміщених естерів фосфористої кислоти до С=O і C=N зв'язків з утворенням оптично активних аміно- і гідроксифосфонових кислот,

4. Здійснене асиметричне приєднання хіральних трифосфітів до С=С зв'язку нітростиролів з отриманням оптично активних бета-нітрофосфонатів.

5. Виявлено ефекти узгодженої і неузгодженої подвійної діастереодиференціації в реакції приєднання диментилфосфіту до (S)- i (R)- стереомерів хіральних основ Шиффа, що приводить до утворення енатіомерно чистих альфа-амінофосфонових кислот.

6. Виявлено вплив хіральної естерної групи біля атома фосфору діалкілфосфітів на конфігурацію амінофосфонових кислот, що утворюються в реакції Кабачника-Філдса: (S), якщо R=Mnt і (R) якщо R=Brn.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Kolodiazhnyi O.I., Grishkun E.V., Sheiko S., Demchuk O., Thoennessen H., Jones P., Schmutzler R. Chiral symmetric phosphoric acid esters as sources of optically active organophosphorus compounds // Tetrahedron Asymmetry –1998 –N 9.- P. 1645-1648.

2. Kolodiazhnyi Oleg I., Sheiko Sergey, Grishkun Evgeny V. C3-Symmetric trialkyl phosphites as starting compounds of asymmetric synthesis // Heteroatom Chemistry. –2000- V. 11- P. 138-143.

3. Колодяжный О. И., Гришкун Е. В., Шейко С.Ю., Демчук О., Тоннессен О., Джонс П., Шмутцлер Р. Асимметрический синтез ?-замещенных алкилфосфонатов на основе симметричных диалкилфосфитов // Изв. АН России Сер. Хим.-1999. –N 8.- С. 1588-1593.

4. Колодяжный О. И., Шейко С. Ю. Энантиоселективное присоединение диментилфосфита и диборнилфосфита к основаниям Шиффа // Журнал общей химии. – 2001- Т. 71. Вып. 7. С. 1225.

5. Колодяжный О. И., Шейко С. Ю. Двойная асимметрическая индукция в реакции присоединения хиральных фосфитов к С=N соединениям // Журнал общей химии. – 2001- Т. 71. Вып. 6. С. 1039.

6. Шейко С.Ю., Гришкун Є.В., Колодяжний О.І. Стереохімія реакції приєднання диментилфосфіту до альдегідів // XVIII Українська конференція з органічної хімії. Дніпропетровськ, Україна. – 1998. – С. 239.

7. Колодяжний О.І, Шейко С.Ю., Демчук О.М. Синтез ?-заміщених алкілфосфонатів на основі хіральних симетричних ефірів фосфористої кислоти // XVIII Українська конференція з органічної хімії. Дніпропетровськ, Україна. – 1998. – С. 82.

8. Kolodiazhnyi Oleg I., Sheiko Sergey, Guliaiko Irina, Grishkun Evgeny. Double asymmetric induction during addition of chiral phosphates to C=N bond // XV International conference on phosphorus chemistry. Sendai, Japan. – 2001. – P. 211.

9. Kolodiazhnyi Oleg I., Sheiko Sergei. Asymmetric synthesis of enantiomerically pure ???and ?-substituted phosphonous amino acids // XII International conference on chemistry of phosphorus compounds. Kyiv, Ukraine. – 1999. – P. 84.

10. Kolodiazhnyi Oleg I., Evgenyi V. Grishkun, Sergei Sheiko, Liashenko Daria. Asymmetric induction at and around the phosphorus atom // XII International conference on chemistry of phosphorus compounds. Kyiv, Ukraine. – 1999. – P. 86.

11. Колодяжний О. І., Шейко С., Гуляйко І., Гришкун Є. В. Подвійна асиметрична індукція та стереохімія реакції приєднання хіральних фосфітів до P=N сполук // ХІХ Українська конференція з органічної хімії. Львів, Україна. – 2001.- С. 172.

Шейко С. Ю. Методи синтезу та властивості оптично активних амінофосфонових і гідроксифосфонових кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. - Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена розробці нових методів синтезу оптично чистих ?-, ?-аміно-, ?-гідрокси- та ?-нітрофосфонових кислот, вивченню стереохімії реакцій Пудовика, Кабачника-Філдса, Абрамова, реакції приєднання хіральних ді- та триалкілфосфітів до основ Шиффа та сполук, що містять активований С=С зв`язок.

Знайдено ефект подвійної асиметричної індукції в реакції приєднання диментилфосфіту до основ Шиффа. Синтезовано та виділено в індивідуальному стані ряд нових оптично активних функціоналізованих фосфонових кислот та їх похідних. Досліджено вплив природи алкоксильної групи біля атому фосфору діалкілфосфітів на конфігурацію ?-вуглецю новоутворених амінофосфонових кислот.

Ключові слова: ?-амінофосфонові кислоти, ?-гідроксифосфонові кислоти, ?-гідроксифосфонати, ?-амінофосфонати, ?-нітрофосфонати, стереохімія, асиметричний синтез.

Шейко С. Ю. Методы синтеза и свойства оптически активних аминофосфоновых и гидроксифосфоновых кислот. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. - Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, Киев, 2002.

Работа посвящена разработке новых методов асимметрического синтеза оптически чистых ?-, ?-амино-, ?-гидрокси-, а также ?-нитрофосфоновых кислот, изучению стереохимии реакций Пудовика, Кабачника-Филдса, Абрамова, реакций присоединения хиральных ди- и триалкилфосфитов к основаниям Шиффа и соединениям, содержащим активированную С=С связь. Реакцией треххлористого фосфора с хиральными спиртами получены дихлорфосфиты, которые в дальнейшем были превращены в С3 симметричные хиральные трифосфиты и С2 симметричные хиральные дифосфиты. Полученные ди- и триалкилфосфиты были использованы в качестве исходных соединений для асимметрического синтеза функционализированных фосфоновых кислот. Было установлено, что на стереохимию реакций Пудовика, Абрамова, в первую очередь, влияет природа используемого альдегида, а также природа растворителя. На стереохимию реакции Кабачника-Филдса, в основном, влияет строение исходного амина. Стереоселективность присоединения хиральных триалкилфосфитов к нитростиролам зависит от природы нитростирола, катализатора, растворителя. Найден эффект двойной асимметрической индукции в реакции присоединения диментилфосфита к хиральным основаниям Шиффа, которая приводит к N-замещенным ?-аминофосфонатам со 100% диастереоселективностью в случае согласованной реакционной пары и 90% диастереоселективностью в случае несогласованной реакционной пары. Установлено влияние природы хиральной алкоксильной группы у атома фосфора диалкилфосфитов на конфигурацию новообразованного хирального центра N-замещенных ?-аминофосфонатов в реакциях Кабачника-Филдса и реакции присоединения диалкилфосфитов к основаниям Шиффа. Так, в случае ментильной группы образуются соединения S конфигурации, тогда как в случае борнильной группы конфигурация новообразованного хирального центра – R. Синтезирован ряд новых оптически чистых N-замещенных ?-аминофосфонатов, ?-гидроксифосфонатов, ?-нитрофосфонатов, а также разработаны высокоэффективные методы асимметрического синтеза ?-амино-, ?-амино-, ?-нитро- и ?-гидроксифосфоновых кислот.

Ключевые слова: ?-аминофосфоновые кислоты, ?-гидроксифосфоновые кислоты, ?-гидроксифосфонаты, ?-аминофосфонаты, ?-нитрофосфонаты, стереохимия, асимметрический синтез.

Sheiko S. Yu. Methods for synthesis and property of optically active aminophosphonic and hydroxyphosphonic acids. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree in chemical sciences on speciality 02.00.10 - bioorganic chemistry. - Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The dissertation is devoted to development of new methods for asymmetric synthesis of optically pure ?-, ?-amino-, ?-hydroxy-, and ?-nitro phosphonic acids, studies of stereochemistry of Pudovik, Kabachnik-Fields, Abramov reactions, addition reactions of chiral di- and trialkylphosphites to the Shiff bases and compounds containing activated С=С bonds.

The effect of double asymmetric induction in the addition reaction of dimenthylphosphite to Shiff bases was found. A number of new optically active functionalized phosphonic acid derivatives was prepared and isolated in individual state. Effect of alkoxylgroup nature at the phosphorus atom of dialkylphosphites on the configuration of the ?-carbon of aminophosphonic acids.

Key words: ??aminophosphonic acids, ??hydroxyphosphonic?acids, ??hydroxyphosphonates, ??aminophsophonates, nitrophosphonates, stereochemistry, asymmetric synthesis.