МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМ. П.Л.ШУПИКА

ТКАЧЕНКО АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК: 618.36-071.1:618.39

ПРОГНОЗУВАННЯ ТА КОРЕКЦІЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

У ВАГІТНИХ ЗІ ЗВИЧНИМ НЕВИНОШУВАННЯМ В АНАМНЕЗІ

14.01.01 – Акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгієвна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення патології вагітності та пологів

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор, Венцковський Борис Михайлович, Київський національний медичний університет ім. академіка О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Провідна установа - Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1, м. Одеса

Захист дисертації відбудеться 14.06.2002 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий 13.05.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Перед сучасним акушерством дедалі постає все більше питань, пов'язаних з необхідністю розвитку новітніх методік виявлення, профілактики та етіотропного лікування різних форм акушерської та перинатальної патології, спрямованих на забезпечення та всебічне сприяння реалізації жінкою функції материнства починаючи з етапу запліднення до народження здорової дитини (Р.В.Богатирьова, 1997; О.М.Лук'янова, 1996).

В структурі перинатальних втрат провідне місце належить народженню маловісних дітей внаслідок передчасного переривання вагітності, в тому числі, у жінок з невиношуванням в анамнезі (В.Стешенко, Т.Іркіна, 1999).

Не зважаючи на числені дослідження в цьому напрямку, частота передчасного переривання вагітності залишається стабільно високою і становить 15-30%, а по деяким даним – до 60% від загальної кількості вагітностей (С.П.Писарєва, 2001; К.Нісвандер, 1999; В.И.Кулаков, 1996). Звичним невиношуванням у світі страждають 2-5% репродуктивних пар (J.J.Stern, C.B.Coulam, 1998). В Україні цей показник на протязі останніх років перевищує 9% (Н.Г.Гойда, 1998), що набуває не тільки медичного, але й соціального значення.

Певне місце в етіології звичного невиношування належить анатомічним, генетичним, інфекційним та гормональним факторам (С.П.Писарєва, 2000; В.М.Сидельникова, 1999) та наявності у жінки екстрагенітальної патології (С.О.Іванюта, 1995). Але, частіше за все, невиношування вагітності є наслідком не однієї, а декількох причин, які діють одночасно або послідовно, а також при поєднанні медичних, екологічних і соціальних факторів (А.Г.Коломійцева, 1997).

Дослідження останніх років свідчать про безпосередню участь імунної системи в забезпеченні фізіологічного перебігу вагітності та формуванні багатьох форм акушерської і перинатальної патології (В.К.Чайка, 2001; Б.М.Венцковський, Г.М.Драник, 1997; O.B.Christiansen, 1998). За даними A.E.Beer, D.A.Clark, R.L.Bick майже у 80% жінок страждаючих звичним невиношуванням вагітності виявляються суттєві зміни в імунній, нейроендокринній та коагуляційній системах, що при відсутності ранньої діагностики і своєчасної патогенетично обумовленої корекції, призводить до порушення формування та зриву адаптаційних механизмів в системі мати-плацента-плід, трагічним наслідком яких є передчасне перериваня вагітності.

Встановлено, що в більшості випадків, головним патогенетичним механізмом довільного переривання вагітності є розвиток хронічної форми ДВЗ-синдрому, прогресуюча плацентарна недостатність, хронічна гіпоксія та смерть плода (A.E.Beer, 1999; R.L.Bick, 1998; И.В.Пономарева, 1997). Доведена роль імунної системи вагітних зі звичним невиношуванням в анамнезі в ініціюванні та підтримці локальних коагулопатій в матково-плацентарному комплексі, на сам перед за рахунок безпосередньої дії циркулюючих автоантитіл спрямованих проти фосфоліпідів клітинних мембран, фосфоліпідно-білкових комплексів коагуляційного каскаду та гонодатропних гормонів на плацентарну тканину та ендотелій спіральних судин (А.Д.Макацария, 2001; Н.М.Рожковська, 1999).

На сьогодні існує багато методик діагностики та лікування фетоплацентарної недостатності, в тому числі – у вагітних зі звичним невиношуванням в анамнезі, із застосуванням широкого кола гормональних, білкових, дезагрегантних, імунокоригуючих, вітамінних та ін. препаратів (А.Г.Коломійцева, 2000; С.П.Писарєва, 2000; В.Н.Серов, 1999; Б.М.Венцковський, 1998; Э.Б.Яковлева, 1996). Але, незважаючи на це, частота цієї патології продовжує зростати (В.Н.Запорожан, 1999; Г.К.Степанківська і співавт., 1997).

Саме тому, подальше вивчення тих складних та мультисистемних процесів, котрі відбуваються в організмі жінок зі звичним невиношуванням вже в ранні гестаційні терміни, особливостей формування фетоплацентарного комплексу, разом зі встановленням нових клініко-лабораторних критерієв прогнозування та своєчасної корекції його недостатності, є актуальним і буде сприяти збільшенню народжуваності, розвитку сучасної акушерської науки та зменшенню частоти акушерської і перинатальної патології. Безумовно, найкращою винагородою дослідникові стало би надання можливості більшій кількості жінок пізнати радість материнства.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана науково-дослідна робота є фрагментом державної науково-технічної програми кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, “Прогнозування, профілактика, лікування та реабілітація порушень репродуктивної функції жінок на сучасному етапі” (№ державної реєстрації 0101 U007154).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи стало зниження частоти репродуктивних невдач, акушерської та перинатальної патології у жінок зі звичним невиношуванням вагітності шляхом удосконалення і розробки патогенетично обумовлених підходів до прогнозування, специфічної профілактики та корекції порушень адаптаційних механізмів в системі “мати-плацента-плід”.

Для досягнення вказаної мети, були поставлені наступні задачі:

1. Провести клініко-статистичне дослідження перебігу вагітності та пологів у жінок зі звичним невиношуванням в анамнезі.

2. Визначити взаємозв'язок системних змін материнського організма (нейроендокринної, імунної, гемокоагуляційної) та їх роль в патогенезі фетоплацентарної недостатності на тлі первинного невиношування вагітності.

3. Удосконалити метод корекції порушень в фетоплацентарному комплексі та загрози передчасного переривання вагітності у жінок з первинним невиношуванням в анамнезі.

4. Запропонувати критерії прогнозування та доклінічної діагностики фетоплацентарної недостатності у жінок з первинним невиношуванням вагітності на підставі вивчення особливостей функціонального стану нейроендокринної, імунної та коагуляційної систем.

5. Розробити практичні рекомендації по зниженню частоти репродуктивних втрат, акушерської і перинатальної патології у жінок з первинною формою невиношування вагітності.

Об'єкт дослідження – звичне невиношування вагітності.

Предмет дослідження – функціональний стан фетоплацентарного комплексу, показники імунного і гемокоагуляційного статусу та їх динаміка під час вагітності в залежності від здійснюваної медикаментозної корекції.

Методи дослідження – клініко-статистичні (аналіз репродуктивного анамнезу, особливостей прегравідарного фону та наслідків вагітностей у жінок зі звичним невиношуванням), імунологічні і гемостазіологічні (оцінка стану імуно-коагуляційного гомеостазу та моніторинг під час вагітності), гормональні, ультразвукові, доплерометричні, кардіотокографічні, морфологічні та загально-клінічні (спостереження за перебігом гестації, функціональною спроможністю системи “мати-плацента-плід”, ефективністю вжитої терапії та перинатальними наслідками у вагітних з первинною формою звичного невиношування).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено, що первинна форма звичного невиношування є найбільш несприятливою, щодо репродуктивних невдач та розвитку акушерської і перинатальної патології. Вперше встановлений взаємозв'язок між нейроендокринними, імунними і коагуляційними порушеннями та їх впливом на формування фетоплацентарного комплексу у жінок з первинним невиношуванням вагітності, що, на наш погляд, дозволяє розширити існуючі дані о патогенезі фетоплацентарної недостатності. Вперше розроблені критерії прогнозування та доклінічної діагностики плацентарної недостатності у жінок з первинним невиношуванням на підставі вивчення показників імунної та гемокоагуляційної систем. Запропонована теоретично обгрунтована схема корекції фетоплацентарної недостатності та запобігання дострокового переривання вагітності у жінок зі звичними викиднями в анамнезі.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено критерії прогнозування та доклінічної діагностики фетоплацентарної недостатності у жінок з первинним невиношуванням в анамнезі на підставі вивчення похідного стану та динамічної оцінки найбільш інформативних показників імунологічної реактивності (CD4+/CD8+, CD19+, CD56+, CH50, наявності АФА) та прокоагуляційної активності (АЧТЧ, ІТП, ПДФ, PgI2/TxA2). Удосконалена методика корекції порушень в фетоплацентарному комплексі та загрози передчасного переривання вагітності у жінок з первинним невиношуванням в анамнезі з використанням в “критичні терміни” гестації малих доз аспіріна, гепаріна і танакана. Розроблені та впроваджені практичні рекомендації, спрямовані на зменшення акушерської і перинатальної патології та частоти репродуктивних невдач у жінок з первинною формою звичного невиношування вагітності.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснений клініко-статистичний аналіз 285 історій хвороб вагітних зі звичним невиношуванням в анамнезі. Самостійно проводився відбір, обстеження та лікування 64 вагітних з первинною формою звичного невиношування та 35 повторновагітних жінок контрольної групи. Здобувач розробив комплекс лікувально-діагностичних заходів для запобігання репродуктивних невдач та запропонував критерії прогнозування фетоплацентарної недостатності на підставі вивчення показників імуно-коагуляційного гомеостазу у вагітних з первинним невиношуванням в анамнезі. Автором здійснювався забір матеріалу для проведення, серологічного, гемостазіологічного та радіоімунологічного обстеження, власноруч виконувались шкіряні проби, кардіотокографічне та ультразвукове дослідження. Розродження жінок та усі випадки оперативних втручань виконано за особистою участю дисертанта. Оцінка стану новонароджених та їх обстеження виконувалось лікарями неонатологами згідно існуючих протоколів. Автор розробив практичні рекомендації щодо зниження акушерської і перинатальної патології та частоти репродуктивних невдач у жінок з первинною формою звичного невиношування. Проведена статистична обробка та узагальнення отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи обговорено на ІІІ пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України (Ужгород, вересень, 1998), засіданнях кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (грудень, 1999; березень, 2000), представлено у вигляді доповідей на засіданні асоціації акушерів-гінекологів Київської області (жовтень, 2000; травень, 2001), конференції молодих вчених Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (квітень, 2001), опубліковано у збірниках наукових праць та фахових журналах. Апробацію проведено на спільному засіданні кафедр акушерства, гінекології та перинатології і акушерства і гінекології №1 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика 21.12.2001 р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових робіт, усі в журналах та збірках затверджених переліком ВАК України, з них – 4 самостійні. Крім того, отримано 2 Патенти України та 1 – позитивне рішення на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 204 друкованих сторінках, містить 20 таблиць і 28 малюнків, складається з вступу, огляду даних літературних джерел, опису матеріалів і методів та результатів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури, який нараховує 129 українсько- та російськомовних і 120 іноземних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставленої мети та задач, ми проводили наші дослідження в два етапи. На першому етапі – ретроспективно вивчили клінічні особливості репродуктивного анамнезу та преморбідного фону у 285 вагітних зі звичним невиношуванням, які перебували на лікуванні в Київському обласному центрі охорони здоров'я матері та дитини в 1995-1999 рр. До І групи увійшло 159 жінок з достроковим перериванням вагітності в І-ІІ триместрах. До ІІ групи – 34 жінки, у яких відбулись передчасні пологи в термінах 28-37 тижнів. ІІІ групу склали 92 жінки з своєчасними пологами на 38-41 тижні гестації. Всі вони мали не менше двох послідовних випадків дострокового переривання вагітності в анамнезі. Спираючись на існуючий у світовій практиці класифікаційний підхід (В.К.Чайка, 2001; A.E.Beer, 1999; Р.В.Богатирьова, 1998), при аналізі перебігу та наслідків останньої вагітності, групи жінок були віділені згідно типу звичного невиношування: 115 жінок з первинним, 70 – з вторинним та 100 – зі сполученим невиношуванням склали групи А, Б і В, відповідно. Це надало змогу встановити корелятивні зв'язки між прогнозом завершення вагітності та типом звичного невиношування.

На другому етапі – були відібрані 64 вагітні жінки з первинним невиношуванням в анамнезі (без попередніх живонароджень, штучних абортів та ектопічних вагітностей), в термінах 5-8 тижнів гестації, які були розподілені наступним чином: ІV група – 32 вагітні, обстеження та лікування яких здійснювалось на підставі розроблених нами методик; V група – 32 вагітні з запропонованою нами схемою обстеження та загальноприйнятими методами медикаментозної корекції. Групу контролю (VІ група) склали 35 повторновагітних з необтяженим акушерським анамнезом та фізіологічним перебігом гестації.

Всі жінки, були оглянуті терапевтом та консультовані генетиком з метою виключення гострої інфекційної, важкої соматичної та спадкової патології, як самостійних чинників дострокового переривання вагітності. Для отримання більш достовірних даних, ми навмисно не включали до досліджуваної групи жінок з наявністю аномалій внутрішніх статевих органів, веріфікованою істміко-цервікальною недостатністю та ізосенсибілізацією по АВ0 і Rh системам крові.

В комплексі клініко-лабораторних обстежень, поряд з загальноклінічними методами, використовували імуноферментний аналіз (ІФА) з залученням моноклональних антитіл проти маркерів субпопуляцій лімфоцитів: CD3+ (Т-лімфоцитів), CD4+ (хелперів-індукторів), СD8+ (супресорів-цитотоксиків), CD56+ (природних кілерів), CD19+ (В-лімфоцитів) фірми “Becton Dickenson” (США) та набору реактивів для визначення антифосфоліпідних антитіл (IgG до кардіоліпіну) фірми “Sigma” (США). Оцінювали загальну гемолітичну активність класичного шляху активації комплемента (СН50) за модіфікованим методом Л.В.Козлова (1982). Схильність до виробки автоімунних антитіл проти ключових гормонів фетоплацентарної системи виявляли шляхом проведення шкіряних проб з хоріонічним гонадотропіном (ХГЛ), прогестероном (Пг) та естрадіолом (Е2), згідно розробленого нами протоколу. Стан системи гемостазу вивчали спираючись на наступні показники: кількість тромбоцитів (Тр), вміст фібриногена (Фг), протромбіновий індекс (ПТІ), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), активований час рекальцифікації (АЧР), концентрацію продуктів деградації фібрину/фібриногену (ПДФ), дані тромбоеластограми (“r+k”, “ma”, ІТП) та співвідношення простациклін/тромбоксан (PgI2/TxA2). Компенсаторно-адаптаційні властивості фетоплацентарного комплексу оцінювали враховуючи показники його гормонсинтетичної функції: вміст кортизолу (Кр), плацентарного лактогену (ПЛ), Е2, Пг та ХГЛ, імунорадіометричним методом на автоматичному гама-лічильнику “CEA-IRE SORY” (Франція), з використанням наборів моноклональних антитіл мічених 125І виробництва фірми “IMMUNOTECH” (Чехія). Ультразвукове (УЗД) та доплерометрічне (ДМД) дослідження виконували на апараті “sonoDIAGNOST-360” фірми Philips (Нідерланди) та апараті складного сканування “Aloka SSD-2000” (Японія), в реальному масштабі часу. Кардіомоніторне спостереження (КТГ), з визначенням інтегративного показника страждання плода (ПСП), проводили за допомогою кардіотокографа “Fetal-Care” фірми “Kranzbuchler” (Німеччина). Проводився ретроспективний та проспективний аналіз плину вагітності і пологів, збір катамнестичних даних про клінічний перебіг післяпологового періоду і захворюваність новонароджених, виконувалось гістологічне дослідження посліду.

Всі жінки зі звичним невиношуванням в анамнезі, які підлягали нашому спостереженню, отримували комплексну зберігаючу терапію згідно існуючим рекомендаціям (В.К.Чайка, 2001; С.П.Писарєва, 2000; В.М.Сидельникова, 1999). Лікування проводилось при появі ознак загрози переривання вагітності, початкових форм плацентарної недостатності та внутрішньоутробного страждання плода (за даними гормонограми, доплерометрії, кардіотокографії).

Суть запропонованого нами способу полягала в тому, що вагітним зі звичним невиношуванням в анамнезі, з метою зменшення існуючих розладів в коагуляційній та імунній системах, призначали: аспірін (80 мг/добу, 30 діб), танакан (1т. /40 мг/ – 3 р/добу, 10 діб) та гепарін (5000 од. – 1 раз в три-чотире доби, під шкіру або в вигляді внутрішньовенних інфузій в 200 мл 0,9% фізіологічного розчину хлоріда натрія, всього 5-7 ін'єкцій). Корекцію фетоплацентарної недостатності здійснювали проведенням 3-4 курсів означеної терапії в 5-8, 12-16, 20-24 та 28-32 тижні гестації. Від призначення аспіріну і гепаріну утримувались в випадках наявної гіпокоагуляції та підозрі на передчасне відшарування хоріону/плаценти. Терміни було обрано з урахуванням особливостей ембріо- і плацентогенеза та загальноприйнятих “критичних періодів” гестації. Крім того, ми спирались на існуючі дані, щодо активізації автоімунних та прокоагуляційних тенденцій саме в ці терміни вагітності.

Статистичну обробку виконували методами варіаційного та кореляційного аналізу з використанням критерію Ст'юдента та методу кутового перетворення Фішера. Обчислювання проводилось на персональному комп'ютері Pentium III (32Mb RAM/2,1Gb HDD), згідно рекомендацій О.П.Мінцер та співавт. (1997).

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений нами ретроспективний аналіз клінічних особливостей преморбідного фону, перебігу попередніх вагітностей та репродуктивних наслідків у 285 жінок зі звичним невиношуванням в анамнезі продемонстрував досить високий рівень соматичної захворюваності, що відповідає сучасним уявленням про суттєве місце екстрагенітальної патології в етіопатогенезі невиношування вагітності. При цьому, найбільшого поширення набули хвороби серцево-судинної системи (52,9%-79,8%), анемії (38%-66,7%), патологія сечо-видільної системи (21,4%-55,9%) та ендокринні захворювання (32,3%-39,6%). Скарги на алергічні прояви мала кожна п'ята жінка (20,7%). Рівень гінекологічної патології виявився найвищим в групі жінок з недоношуванням, де наближався до 2,9, порівняно з жінками, які увійшли до І (1,8) і ІІІ (2,0) груп. Звертала на себе увагу в двічі більша частота запальних захворювань геніталій серед жінок, вагітність яких закінчилась передчасними пологами (ІІ група), що корелювало з особливостями переривання вагітності: достроковим вилиттям навколоплідної рідини на тлі маніфестації висхідної інфекції та наявності хоріонамніоніту. Переривання вагітності по механізму істміко-цервікальної недостатності відбувалось у 13,4% жінок, а частота аномалій розвитку статевих органів (4,2%) виявилась дещо нижчей, ніж наводиться в сучасній літературі.

Суттєвих розбіжностей в паритеті серед виділених груп не було, а середня кількість вагітностей складала 3,5. Однак, слід зауважити, що в І групі більший відсоток жінок мали в анамнезі понад 6 вагітностей (10,7%), порівняно з тими, що увійшли до ІІ (5,9%) та ІІІ (7,6%) груп. Такі результати співпадали з точкою зору ряда дослідників, які вважають, що зі збільшенням кількості випадків дострокового переривання попередніх вагітностей, шанси на благоприємне завершення наступної вагітності пропорційно зменшуються. Частота спонтанних абортів, в цілому, становила майже 76%, що свідчило про недостатнє вирішення питання профілактики і лікування звичного невиношування вагітності та було стимулом для подальшого проведення наукового пошуку в цьому напрямку.

Як свідчать отримані дані, жінки, що страждають первинним невиношуванням (40,3%), становили групу найбільшого ризику щодо передчасного переривання та/або завмирання вагітності. Висока частота супутньої соматичної та генітальної патології зумовлювала неблагоприємний прегравідарний фон і підтримувала функціональне навантаження головних систем життєзабезпечення. Повторні репродуктивні невдачі, в свою чергу, негативним чином впливали на перебіг існуючих екстрагенітальних і гінекологічних захворювань, викликаючи та підсилюючи хронічну стресорну реакцію у вигляді “нереалізованого материнства”. Частота живонародження в цій групі жінок складала 21,7% а домінуючим варіантом передчасного переривання вагітності виявився мимовільний викидень в І та ІІ триместрах гестації (74%), який в кожному третьому випадку (23,5%) супроводжувався завмиранням вагітності.

На другому етапі нами були відібрані 64 вагітні з первинним невиношуванням в анамнезі, переважна кількість яких знаходилась у віковому діапазоні від 26 до 30 років, тобто в тому віці, коли репродуктивно здорові жінки вже пізнали радість материнства та мають одного або декількох дітей.

При аналізі похідного стану імунітету, було встановлено, що всі ланки імунної системи вагітних з первинним невиношуванням в анамнезі демонстрували наявність синергізму, щодо гіперреактивності та відсутності необхідної толерантності під час формування “головного провізорного органу вагітності” – плаценти. Враховуючи гістологічні особливості ембріогенезу і морфо-функціональної будови фетоплацентарного бар'єру, широку презентацію плодових антигенів в артеріолах і капілярах системи плацентарного кровообігу та виявлену імунну дисадаптацію, ми вважали необхідним оцінити стан системи гемостазу, зокрема її ендотеліально-тромбоцитарної ланки та загального коагуляційного потенціалу крові.

Особливості судинно-тромбоцитарного взаємодії вивчали спираючись на показники рівней стабільних метаболітів простацикліну і тромбоксану в периферичному кровообігу: 6-кето-ПГF1a та ТxВ2. Вважається, що ці речовини діють як локальні паракринні модулятори клітинних функцій і зумовлюють, з одного боку, адгезивні та агрегаційні властивості тромбоцитів, а з іншого – забезпечують морфологічну цілісність та функціональну спроможність судинної стінки. Крім того, їх здатність впливати на тонус судин набувала особливого значення під час виникнення додаткового “матково-плацентарного” кола кровообігу та необхідності підтримки зростаючих обсягів плацентарної гемоперфузії. Виявилось, що у жінок з первинним невиношуванням в ранні гестаційні терміни має місце значне переважання продукції тромбоксану над простациклін-генеруючою функцією ендотелію. Концентрація в периферичній крові ТxВ2 в ІV та V групах до початку лікування дорівнювала 91,3 нг/мл і 85 нг/мл відповідно, а серед здорових вагітних складала лише 50,4 нг/мл. Натомість, рівень 6-кето-ПГF1a був значно зниженим серед жінок ІV (29,2 нг/мл) та V (28,9 нг/мл) груп, в той час, як у вагітних контрольної групи, його значення сягало 56,4 нг/мл (р<0,05). Таким чином, співвідношення 6-кето-ПГF1a/ТxВ2 в ІV групі становило 0,32, в V групі – 0,34, а в контрольній – 1,12, тобто було майже в чотире рази більше, ніж у жінок з невиношуванням в анамнезі.

Спираючись на отримані власні результати та приймаючи до уваги дані, наведені в сучасних наукових джерелах, нам уявляється наступна схема взаємодії імунної та коагуляційної систем (рис.1).

Існуючі у жінок зі звичним невиношуванням прегравідарні розлади в функціональному стані головних систем життєзабезпечення (нейроендокринної, імунної, гемокоагуляційної) на тлі хронічної соматичної та генітальної патології призводять під час вагітності до неадекватної імунної відповіді на антигени трофобласту, відсутності необхідного рівня толерантності та недостатньої виробки місцевих факторів, стимулюючих розвиток хоріону та модулюючих материнські імунні і коагуляційні реакції. Це супроводжується підвищенням відносної кількості CD56+-лімфоцитів понад 16% та В-лімфоцитів – понад 14%. Дисрегуляторні зміни локального імунітету ведуть до порушення співвідношення між хелперною і супресорною ланками, відображенням якого є збільшення імунорегуляторного коефіцієнту (CD4+/CD8+) до 2,19-2,21, водночас з підвищенням загальної гемолітичної активності комплементу (СН50) до 126 у.о. Наявна у більшості (62,5%) вагітних з первинним невиношуванням схильність до автоімунних реакцій, встановлена під час проведення шкіряних проб, має наслідком виникнення великої кількості різного рода автоантитіл, в тому числі – до гомологічних фетоплацентарних гормонів, фосфоліпідів клітинних мембран та фосфоліпідно-білкових комплексів коагуляційного каскаду. Беручи до уваги вірогідне збільшення рівня CD19+-лімфоцитів (p<0,05) та переважання хелперної ланки Т-клітинної імунної відповіді (припустимо по Th1-типу), поруч з патологічно трансформованою репрезентацією антигенів плодового походження, стають більш зрозумілими механізми посиленого антитілогенезу, вже в ранні гестаційні терміни, активованими пулами В-лімфоцитів, сенсибілізованими під час даної та попередніх вагітностей, за рахунок реалізації феномену “імунологічної пам'яті”. Присутність широкого кола поліпотентних і специфічних автоантитіл та інтенсифікація природно-кілерних реакцій в період хоріальної інвазії призводить до порушень утворення децидуи та синцитію, ендотеліальних уражень та активації тромбоцитів. Розвиток тромбоцитарно-судинних реакцій спричиняє до порушення загального коагуляційного потенціалу плазми крові і може супроводжуватись відносною тромбоцитопенією (229-232+16,4 х109/л) та підвищеним відкладанням фібрину в міжворсинчастому просторі і мікросудинах децидуальної оболонки. Адгезія та агрегація тромбоцитів підтримується пригніченням простациклін-синтетичної функції ендотелію разом зі збільшенням продукції його ендогенного антагоністу – тромбоксану. Порушення співвідношення PgI2/TxA2 (0,32-0,34) ще більше підсилює місцеве тромбоутворення та загальні прокоагулянтні тенденції. Наявні дисрегуляторні зміни плазменної ланки системи гемостазу та зростаюча схильність до гіперкоагуляції знаходить своє відображення у майже двократному (28,2-28,4+1,6 у.о.) підвищенні індексу тромбодинамічного потенціалу (ІТП), скороченні у більшості пацієнток з ІV і V груп АЧТЧ (28,6-29,8+2,2 с.) та появі в периферичному кровоплині продуктів деградації фібрину/фібриногену (до 7,8+0,08 х10-3 г/л). Все це призводить до розвитку у вагітних з первинним невиношуванням в анамнезі хронічного тромбофілічного стану, що супроводжується порушенням гемоперфузії морфологічно недосконалої плаценти. Сполучена дія імунологічних факторів, коагуляційних та гемодинамічних розладів в фазу ранньої плацентації веде до порушення гістологічної будови плаценти та її функціональної спроможності. На початкових етапах, та завдяки високим адаптаційним можливостям системи “мати-плацента-плід”, ці зміни можуть носити компенсований характер або супроводжуватись ознаками помірної гормональної дисфункції фетоплацентарного комплексу. Відсутність своєчасної коригуючої терапії та ушкоджуюча дія додаткових факторів екзо- і ендогенного походження спричиняє до порушення нестійкої рівноваги, виснаження адаптаційних резервів та розвитку первинної фетоплацентарної недостатності на фоні прогресуючих перфузійних розладів, субклінічних форм автоімунних реакцій та стану локальної тромбофілії.

Отримані нами дані переконливо свідчили про наявність взаємозалежності між ускладненим перебігом гестації у жінок зі звичним (зокрема первинним) невиношуванням в анамнезі та похідним імуно-коагуляційним статусом, а частота стрічання ряду імунологічних та гемостазіологічних показників у жінок з хронічною фетоплацентарною недостатністю та невиношуванням вагітності надавала нам право рекомендувати їх використання для доклінічного прогнозування ускладненого перебігу гестації та розвитку цих форм акушерської патології (таблиця 1).

Таблиця 1.

Прогностичні критерії розвитку фетоплацентарної недостатності

Імунологічні показники Гемостазіологічні показники

CD4+/CD8+ > 2,0 АЧТЧ < 30 с.

CD19+ > 14% ІТП > 20 у.о.

CD56+ > 16% ПДФ > 2,0х10-3г/л

СН50 > 120 у.о. PgI2/TxA2 < 0,8

наявність АФА

позитивні шкіряні проби з Пг, Е2, ХГЛ

Таким чином, розглядаючи мимовільний викидень як поліетіологічний симптомокомплекс, з універсальними механізмами реалізації передчасного переривання та/або завмирання вагітності, де ключову роль відіграють імунна система та система гемостазу, стає очевидною необхідність своєчасної корекції виявлених порушень в комплексі з іншими лікувально-профілактичними заходами, традиційно вживаними у жінок зі звичним невиношуванням в анамнезі.

Застосування розробленої нами методики корекції імунологічних та тромбофілічних розладів у жінок з первинним невиношуванням в анамнезі (IV група), вже з ранніх термінів гестації (5-8 тижнів), забезпечувало адекватну плацентацію та благоприємний перебіг вагітності в 84,5% випадків. Показник живонароджуваності в цій групі становив 87,5% та був на 25% більшим, ніж в групі жінок зі стандартною медикаментозною терапією (V група). Ефективність та безпечність використання малих доз аспіріну, гепаріну і танакану підтвердилась даними динамічного моніторингу за внутрішньоутробним розвитком ембріона/плода, станом системної та матково-плацентарної гемодинаміки і гормонсинтетичною спроможністю фетоплацентарного комплексу в цілому.

Ранній токсикоз спостерігався у 34,4% вагітних, які отримували крім стандартної, запропоновану нами базіс-терапію (IV група), що було майже в 1,5 рази рідше (p<0,05), ніж серед жінок V групи (53,1%). Клінічні ознаки загрози переривання мали місце у 46,9% вагітних IV групи, що також вірогідно (p<0,05) відрізнялось від аналогічного показника в V групі жінок (68,8%). Водночас, більша частота гіпоплазії хоріону (59,4%) та стовщення decidua basalis (84,4%), веріфікована під час ультразвукового спостереження у вагітних V групи, могла бути свідченням неблагоприємних тенденцій в місці майбутньої плацентації, внаслідок патологічної активації про-запальних та автоімунних процесів, локального набряку та подальшого залучення прокоагуляційних реакцій з метою відокремлення зони гіперергічного реагування і збереження загального гомеостазу материнського організму. Деформація плодового яйця та підвищений тонус міометрію (особливо в місці розташування хоріону) також, в більшому відсотку спостережень виявлялися серед жінок V (53,1% і 81,3%), ніж серед вагітних IV досліджуваної групи (40,6% і 46,9%). Слід відмітити значне переважання випадків гіпоплазії (майже в 5 разів) та деструктивних змін (майже в 10 разів) плаценти в V групі жінок, відносно вагітних IV групи (р<0,05). Помірне маловоддя помічено в 24,0% спостережень в V групі, що майже в 3,5 рази перевищувало аналогічні дані (6,7%), отримані в групі вагітних з розробленою нами схемою медикаментозної корекції (p<0,05). При цьому, в 57,1% досліджень в V групі вагітних мали місце ультразвукові ознаки затримки внутрішньоутробного розвитку плода. Аналогічний показник в IV групі становив лише 10,7%. Пондераловий індекс (ip), в випадках наявної ретардації, в IV групі залишався в межах 1,9-2,0, а в V групі дорівнював 1,6-1,8. Тобто, серед жінок зі стандартною терапією плацентарної недостатності, в більшому відсотку спостережень зустрічалась ретардація плода ІІ та ІІІ ступеню, що свідчило про більшу тривалість внутрішньоутробного страждання, існування хронічних порушень метаболічної та транспортно-трофічної функції плаценти і меншу компенсаторну спроможність системи “мати-плацента-плід”. Слід зауважити, що вагітні V групи вірогідно частіше демонстрували невідповідність плацентарної ехоструктури гестаційному терміну. Так, передчасне “старіння” (ІІІ ступінь зрілості) плаценти помічено в 38,1%, а патологічна “незрілість” (0-І ступінь зрілості) в термінах 34-36 тижнів вагітності – в 47,6% спостережень. Загроза передчасних пологів супроводжувала перебіг гестації в IV групі – в 14,3%, а в V групі – в 42,9% спостережень (р<0,05). В V групі прееклампсія легкого (19,1%) і середнього (14,3%) ступеню зустрічалась вірогідно частіше (р<0,05), ніж в ІV (7,1% і 3,6%) та контрольній (8,6% і 2,9%) групах вагітних.

Обидві досліджувані групи жінок з первинним невиношуванням в анамнезі майже не мали розбіжностей, щодо стану гормонального балансу під час формування системи “мати-плацента-плід”. Виявлена у них помірна гормональна дисфункція, скоріше за все, була відображенням існуючих поза вагітністю нейроендокринних розладів, які супроводжувались підвищенням синтезу кортизолу та зменшенням функціональної спроможності жовтого тіла. Визначення гормонального статусу на протязі ІІ триместру вагітності продемонструвало поглиблення похідних розладів в V групі жінок, що супроводжувалось зменшенням синтезу ХГЛ, Е2 та ПЛ, при помірному напруженні гормонсинтетичної функції плаценти в IV досліджуваній групі. В ІІІ триместрі суттєві розбіжності між функціональною спроможністю фетоплацентарного комплексу в ІV та контрольній групах вагітних були відсутні. В той час, як в V групі, посилювались зміни характерні для нестійкого стану гормональної регуляції, а в деяких випадках – виснаження його гормонсинтетичної та метаболічної спроможності. Так, вміст Пг в V групі вагітних був на 20% меншим, рівень Кр та Е2 виявився майже на 25%, а ПЛ – на 30% нижчим, ніж в IV досліджуваній групі (р<0,05).

При вивчення якісних показників кровообігу в фетоплацентарному комплексі, слід зауважити, що в ІV групі жінок, так саме як і в групі контролю, в динаміці гестації відбувалось поступове зменшення периферичного судинного опору мікроваскулярної системи плаценти, що супроводжувалось збільшенням плацентарної гемоперфузії. Серед жінок V групи помічено прогресуюче зростання кут-незалежних індексів, при чому, пульсаційний індекс (ПІ) в матковій артерії був на 36,7%, а індекс резистентності (ІР) – на 21,5% більшим, ніж серед жінок ІV досліджуваної групи. В артерії пуповини та аорті плода ці показники становили 12,4% і 14,5% та 8,4% і 20,7% відповідно. В 66,7% спостережень в V групі вагітних була наявна дикротична вирізка при доплерометрії кровоплину в матковій артерії, а майже в 85% – “нульовий” кровоплин в артерії пуповини в фазу пізньої діастоли, що свідчило про переважання судинного опору над перфузійним діастолічним тиском. Порушення кровоплину в грудному відділі аорти плода з'являлись дещо пізніше та, скоріше за все, відібражали адаптаційні реакції у відповідь на гіпоксію та зменшення плацентарної гемоперфузії. Навіть при вираженій функціональній неспроможності системи “мати-плацента-плід” та наявній ретардації плода, показники кровоплину в середньомозковій артерії залишались в межах норми, а кут-незалежні індекси були нижчими, ніж в контрольній групі вагітних. У всіх випадках, розбіжності при доплерометрії в ІV та V групах були достовірними (р<0,05).

З метою комплексної оцінки серцево-судинної системи плода, її адаптаційних резервів та реактивності, виконувалось кардіотокографічне дослідження в 33-34 та 37-38 тижнів гестації. Так, якщо в IV групі вагітних ПСП знаходився в межах 0,76-0,92 та не перевищував контрольних нормативів (p>0,05), то в V досліджуваній групі він був майже в двічі більшим (1,84). Неблагоприємні тенденції підсилювались на протязі ІІІ триместру гестації та відібражали поглиблення внутрішньоутробного страждання на тлі хронічної гіпоксії та існуючих порушень плацентарного кровообігу. Це призводило до виникнення в 71,4% субкомпенсованого, а в 19% – декомпенсованого дистресу плода.В термінах 37-38 тижнів вагітності ПСП в V групі дорівнював 2,69 і був вже в 3,5 разів більшим, ніж серед жінок IV (0,92) та VI (0,72) груп (р<0,05).

У 18,5% жінок IV групи, що доносили вагітність, відбулися термінові спонтанні пологи, в 12 випадках (44,5%) проведено програмоване розродження в термінах 39-40 тижнів гестації. В 37,0% випадків вагітність закінчилась операцією кесарського розтину. Що до вагітних V групи, то серед них показник оперативного розродження був майже в двічі вищим та становив 65% (р<0,05). В структурі показань до оперативного втручання, також, були наявні певні розбіжності. По сукупності відносних показників (враховуючи вік вагітних і обтяженість акушерського анамнезу) в інтересах плоду кесарський розтин було виконано в 60% випадків серед жінок IV групи та в 23,1% випадків серед жінок V групи. Прогресуюча внутрішньоутробна гіпоксія обумовила оперативне розродження у 46,2% вагітних з V групи та лише 10% – з ІV групи. Середня крововтрата не мала вірогідних розбіжностей між групами. Стан новонароджених в ІV та VІ групах був задовільним, а оцінка за шкалою Apgar складала 7-9 балів. Серед новонароджених від матерів, що увійшли до V досліджуваної групи, в 4 випадках оцінка по Apgar знаходилась в межах 3-5 балів, в 12 випадках – 6-7 балів і лише в 4 випадках була вище 7 балів. 55,0% дітей в V групі жінок народились в стані асфіксії легкого ступеню, а стан 15,0% новонароджених було розцінено, як асфіксія середнього ступеню важкості. Гіпотрофія ІІ-ІІІ ступеню була діагностована у 45,0% новонароджених від матерів з V досліджуваної групи, 40,0% новонароджених з V та 14,8% – з IV групи мали ознаки гіпотрофії І ступеню. Випадків інтранатальної загибелі та пологових травм не було. Серед особливостей неонатальної патології слід виділити постгіпоксичні ураження центральної нервової системи, які спостерігались у 80% новонароджених з V та лише 14,8% – з IV групи. Метаболічні розлади, так саме як і патологічна втрата ваги, також, вірогідно частіше спостерігалась у новонароджених від матерів зі стандартною медикаментозною терапією, ніж у тих, що отримували розроблену нами схему корекції порушень в системі “мати-плацента-плід”. В цілому, рівень неонатальної захворюваності в IV групі складав 17,8% та був в 5,5 разів нижчим, ніж серед новонароджених V групи.

Під час патогістологічного дослідження плацент, морфологічні порушення патогномонічні для первинної плацентарної недостатності виявлялися майже в 95% спостережень в V групі та лише в 14,8% – в IV.

Таким чином, дані отримані під час клініко-лабораторного моніторингу за перебігом вагітності у жінок з первинним невиношуванням в анамнезі підтвердили доцільність та ефективність розробленої нами схеми корекції, як за рахунок нормалізації імуно-гемостазіологічних взаємостосунків, так і опосередковано, шляхом поліпшення плацентарної гемоперфузії, транспорта і метаболізма поживних речовин та медикаментозних засобів. Це дозволило суттєво знизити частоту і вираженість плацентарної недостатності, збільшити рівень живонароджуваності, водночас зі зменшенням перинатальної та ранньої неонатальної захворюваності.

Проведені нами дослідження, безумовно, остаточно не вирішують проблему звичного невиношування в цілому, але дозволяють виявити нові етіопатогенетичні складові “дисадаптаційної хвороби” вагітних, проявом якої є прогресуюча плацентарна недостатність та дострокове переривання вагітності. Водночас, з'являються питання, щодо первинності імунологічних, коагуляційних або нейроендокринних порушень у жінок зі звичними викиднями в анамнезі, відповідь на які можливо буде знайдено під час подальшого наукового пошуку. Отримані нами критерії та запропонована патогенетична модель первинної фетоплацентарної недостатності можливо мають більш універсальний характер та лежать в основі інших форм акушерських та перинатальних ускладнень.

ВИСНОВКИ

У дисертації зроблені теоретичні узагальнення і запропоновано нове вирішення наукового завдання щодо зниження частоти репродуктивних невдач, акушерської та перинатальної патології у вагітних зі звичним невиношуванням в анамнезі, шляхом вивчення особливостей імуно-коагуляційного гомеостазу, розробки патогенетично обумовлених підходів до прогнозування й удосконалення методів корекції порушень адаптаційних механізмів в системі “мати-плацента-плід”.

1. Серед усіх видів звичного невиношування вагітності, первинна його форма є найбільш несприятливою: частота живонародження в цій групі жінок складає 21,7% а домінуючим варіантом передчасного переривання вагітності є мимовільний викидень в І та ІІ триместрах гестації (74%), який в кожному третьому випадку (23,5%) супроводжується завмиранням вагітності.

2. В основі патогенезу порушень в системі “мати-плацента-плід” у вагітних з первинним невиношуванням в анамнезі є неадекватна імунна відповідь на антигени трофобласта, стан хронічної тромбофілії і низька адаптаційна спроможність функціональних систем, відповідальних за формування та розвиток фетоплацентарного комплексу, що призводить до виникнення важких форм плацентарної недостатності та передчасного переривання або завмирання вагітності.

3. Основними імунологічними та гемостазіологічними критеріями прогнозування та доклінічної діагностики фетоплацентарної недостатності у жінок з первинною формою звичного невиношування вагітності є імунорегуляторний коефіцієнт, відсотковий вміст В-лімфоцитів та природних кілерів, гемолітична активність комплементу, присутність антифосфоліпідних антитіл, наявність автоімунізації до фетоплацентарних гормонів, активований частковий тромбопластиновий час, індекс тромбодинамічного потенціалу, концентрація продуктів деградації фібрину/фібриногену та співвідношення простациклін/тромбоксан.

4. Функціональний стан фетоплацентарного комплексу у жінок з первинною формою звичного невиношування вагітності характеризується:

·

· значним переважанням випадків гіпоплазії (майже в 5 разів) та деструктивних змін (майже в 10 разів) плаценти, маловоддям (61,9%) та порушенням “ехографічної зрілості” плаценти (85%), а в 57,1% – ультразвуковими ознаками затримки внутрішньоутробного розвитку плода за симетричним варіантом;

· підвищенням пульсаційного індексу та індексу резистентності в матковій артерії на 36,7% і 21,5%, в артерії пуповини – на 12,4% і 14,5%, аорті плода – на 8,4% і 20,7% відповідно;

· збільшенням в 3,5 рази інтегративного показника страждання плоду (2,69);

· високою частотою загрози переривання вагітності (68,0%) та загрози передчасних пологів (42,9%);

· розвитком в 71,4% субкомпенсованого, а в 19%