харківський державний медичний університет

ТКАЧЕНКО ОЛЬГА ВІТАЛІЇВНА

УДК 616 - 005.4 - 085.225.2

МЕТАБОЛІЧНІ та КЛІНІЧНІ ЕФЕКТИ статинів та ІНГІБІТОРІВ ангіотензинперетворюючого ФЕРМЕНТУ

при ІШЕМІЧНій ХВОРОБі СЕРЦЯ

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ХАРКІВ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків,

завідувач відділу атеросклерозу та його ускладнень

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Латогуз Іван Кіндратович,

Харківський державний медичний університет, МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини і лікувальної фізичної культури;

доктор медичних наук, професор

Рачинський Іван Данилович,

Сумський державний університет, МОС України, медичний факультет, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска

АМН України, м. Київ, відділ атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.

Захист відбудеться “10” жовтня 2002 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий “10“ вересня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради,

доцент, к.мед.н. Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рішення проблеми профілактики і лікування ішемічної хвороби серця (ІХС), як одного з найбільш розповсюджених клінічних проявів атеросклерозу судин, є першочерговою задачею сучасної кардіології.

Більшість традиційних антиангінальних препаратів суттєво не впливає на прогноз захворювання. Тому, в даний час продовжується активний пошук препаратів, що мають як антиішемічну, так і антисклеротичну дію.

Розроблені за останнє десятиріччя ліки, які цілеспрямовано впливають на обмін ліпідів (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази чи статины), обґрунтовано займають на сьогоднішній день перше місце в групі антисклеротичних препаратів. Два дослідження з первинної (West of Scotland Coronary Prevention Study - WOSCOPS) і вторинної (Scandinavian Simvastatin Survival Study - SSSS) профілактики ІХС дозволили поставити крапку в дискусії про можливість гіполіпідемічної терапії знижувати смертність від ІХС, не збільшуючи при цьому смертності від інших причин (SSSS, 1994 р.). Ще більш зміцнило позицію статинів дослідження CARE (Cholesterol and Reccurent Events), в якому було доведено, що зниження рівня холестерину до нормального (240 мг/дл чи 6.2 ммоль/л), під впливом правастатину в хворих, які перенесли інфаркт міокарду, зменшує ризик повторного інфаркту міокарду на 25 % (Оганов Р.Г., 1999 р.). У останньому клінічному рандомізованому дослідженні MIRACL (Myocardial Ishemia Reduction with Cholesterol Lowerin) продемонстровано скорочення випадків дестабілізації ІХС при призначенні аторвастатину в ранні строки при гострому коронарному синдромі. Остаточно механізм дії статинів не встановлено, але зрозуміло, що ефективність препаратів пов’язана не лише з гіполіпідемічною дією. Експериментально було доведено, що статини впливають на різноманітні фактори атерогенезу. Зокрема, виявлено протизапальний ефект статинів (Murphy R.T. et. al., 2001р.), зменшення під їх дією проліферації гладком`язових клітин і їх міграції в інтиму судин (Koh K.K., 2000). Важливо, що ефективність препаратів не залежала від рівня зниження холестерину.

Ще одна група препаратів - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) - має експериментально доведений антисклеротичний потенціал. У ряді багатоцентрових досліджень теоретичні передумови антисклеротичного ефекту інгібіторів АПФ знайшли і клінічне підтвердження. Інгібітори АПФ, нормалізуючи функцію ендотелію, гальмують прогресування коронарного атеросклерозу. В дослідженні TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) у пацієнтів, що одержували інгібітор АПФ було встановлено істотне поліпшення ендотеліальної функції, що виявлялося в збільшенні вазодилататорного і зменшенні вазоконстрикторного ефектів. У дослідженні HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) доведено, що інгібітори АПФ поліпшують перебіг захворювання, сприяють як зменшенню смертності, так і зниженню кількості гострих коронарних ситуацій.

Таким чином, доцільність призначення як статинів, так і інгібіторів АПФ при ІХС не викликає сумніву. Але потребують уточнення питання щодо тривалості терапії, доцільності сумісного призначення цих препаратів у хворих на різні форми ІХС.

Тому представляється актуальним вивчення дії інгібіторів АПФ і статинів на перебіг ІХС із позицій впливу на найбільш значущі патогенетичні фактори атеросклерозу: порушення ліпідного обміну, гемостазу і ендотеліальну дисфункцію.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на базі спеціалізованого інфарктного відділення Інституту терапії АМН України в рамках науково-дослідної роботи відділу атеросклерозу і його ускладнень: “Вивчити роль показників ендотеліальної дисфункції при атеросклерозі і розробити терапевтичні підходи їх корекції у хворих на ІХС”, державний реєстраційний номер 0197U008310; та “Вивчити роль ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції” державний реєстраційний номер 0101U000140.

Автор є співвиконавцем науково-дослідної роботи. Роль автора – підбір та обстеження хворих, пошук літературних джерел з питання впливу статинів та інгібіторів АПФ на перебіг ІХС, аналіз та математична обробка частини отриманих результатів.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи - підвищити ефективність лікування ішемічної хвороби серця шляхом корекції функціонального стану ендотелію, коагуляційного гемостазу та ліпідного обміну інгібіторами АПФ і статинами.

Для досягнення поставленої мети були поставлені наступні задачі:

1. Оцінити зміни рівнів ендотеліну-1 (ЕТ-1), розчинної молекули міжклітинної адгезії (sICAM-1) і показників коагулограми, при стабільній і нестабільній стенокардії.

2. Вивчити взаємозв'язок порушень коагуляційного гемостазу, функціонального стану ендотелію з показниками ліпідного обміну.

3. Дослідити динаміку клініко-інструментальних показників при застосуванні інгібіторів АПФ і статинів.

4. Вивчити вплив курсової терапії статинами та інгібіторами АПФ на рівні ЕТ-1 і sICAM-1, показники ліпідного спектра та коагулограму у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію.

5. Визначити клініко-патогенетичну доцільність курсового застосування статинів, інгібіторів АПФ та їх сполучення при різноманітних формах ІХС.

Об'єкт дослідження – хворі на стабільну та нестабільну стенокардію.

Предмет дослідження - рівень ліпідів крові, показники коагулограми (фібриноген, протромбіновий індекс, час рекальціфікації, фібринолітична активність), ЕТ-1 і sICAM-1; а також клініко-інструментальні показники в хворих на ІХС у динаміці лікування статинами й інгібіторами АПФ.

Методи дослідження. Для оцінки стану серцево-судинної системи і вивчення впливу проведеного лікування використовували: загально клінічні методи дослідження – аналіз скарг, даних анамнестичного та фізичного обстеження хворих; інструментальні методи – аналіз даних електрокардіограми (ЕКГ), ехокардіограми (Ехо КГ), велоергометрії (ВЕМ), Холтерівського моніторування ЕКГ; біохімічні дослідження - показники ліпідного спектру і коагулограми; імуноферментні і радіоімунні методи для визначення рівня sICAM-1 і ЕТ-1 у плазмі крові; математичні та статистичні – для оцінки достовірності результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. На основі вивчення впливу курсової терапії статинами, інгібіторами АПФ, а також їх сполученням на клінічний перебіг і показники ендотеліальної дисфункції, ліпідного обміну та коагулограми у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію вперше:

- виявлено залежність рівнів ЕТ-1, sICAM-1 і фібриногену (ФГ) від типу дисліпідемії;

- встановлено, що навіть чотирьохтижневий курс статинів сприяє зниженню фібриногену у хворих на стабільну стенокардію, а також знижує рівні ЕТ-1 і sICAM-1 у хворих стабільною та нестабільною стенокардією;

- обґрунтовано критерії застосування статинів, інгібіторів АПФ та їх сполучення при стабільній та нестабільній стенокардії.

Практичне значення отриманих результатів. Показано, що для адекватної оцінки тяжкості та клінічної активності захворювання при ІХС доцільно комплексне визначення сироваткових концентрацій ЕТ-1, sICAM-1 і показників коагулограми. Розроблено підходи до призначення статинів, інгібіторів АПФ та їх сполучення при стабільній та нестабільній стенокардії. Показано, що курсове призначення і інгібіторів АПФ, і статинів підвищує ефективність лікування ІХС, при цьому у хворих на стабільну стенокардію при наявності гіперфібриногенемії додання статинів має перевагу. При нестабільній стенокардії максимально ефективне сумісне призначення цих препаратів.

Впровадження результатів дослідження. Рекомендації, які розроблені щодо оптимізації лікування хворих на стабільну та нестабільну стенокардію за допомогою інгібіторів АПФ та статинів, впроваджено в практику профільних відділень лікарень м. Харкова (клініка Інституту терапії АМН України, лікарня швидкої і невідкладної допомоги), Харківської області (Лозівська центральна районна лікарня, Печенізька центральна районна лікарня) та у м. Хмельницьку (Хмельницький обласний кардіологічний диспансер).

Внаслідок впроваджень скоротилась кількість нападів стенокардії та витрати нітропрепаратів у хворих на ІХС, що дозволило скоротити строки перебування у стаціонарах.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана за час роботи ординатором інфарктного відділення Інституту терапії АМН України. Автором вироблявся добір і лікування тематичних хворих. Особисто проводилося динамічне спостереження за станом здоров’я обстежених, виконувалися методики ЕКГ, ЕхоКГ. Дисертант брав участь в імуноферментних дослідженнях ліпідів і sICAM-1, радіоімунному дослідженні ЕТ-1. Автор самостійно робив статистичну обробку і аналіз даних, підготовлював наукові данні до публікації. Із 10 виконаних робіт 7 написані у співавторстві, роль автора – в проведенні клінічного та функціонального обстеження хворих, пошуках літературних джерел, в обробці отриманих результатів, написанні частини власних результатів.

Апробація результатів. Матеріали дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1998-2002 рр.), Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених “Достижения и перспективы развития терапии в канун ХХІ века” (Харків, 2000 р.), на VI Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2000 р.), Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (Харків, 2001 р.); на Об'єднаному пленумі правління Українського наукового суспільства кардіологів і Асоціації лікарів-інтерністів (Київ, 2001 р.); на Другому національному з'їзді фармакологів України “Фармакологія 2001 - крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001 р..); на III Українській конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2002 р.). Апробація дисертації була проведена на засіданні Вченої ради Інституту терапії АМН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць, із них 5 статей (3 – одноосібних) у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, та 5 тез в матеріалах наукових конгресів, пленумів та конференцій.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 142 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 41 таблицею, 3 малюнками (що складає 9 сторінок); складається зі вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису методик дослідження, 6 розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних джерел літератури містить 256 робіт, з яких 48 робіт кирилицею та 208 - латиницею, що складає 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. Було обстежено 115 хворих ІХС, що знаходилися на лікуванні в клініці Інституту терапії АМН України. В дослідження було включено 56 хворих на стабільну стенокардію напруги III функціонального класу (48.2 %) та 59 хворих на нестабільну стенокардію (прогресуючу стенокардію напруги) (51.3 %). Вік хворих коливався в межах 30-70 років. Серед обстежених було 16 жінок (13.9 %) та 99 чоловіків (86.1 %). Контрольну групу склали 17 осіб – донорів, при клінічному обстежені яких не були виявлені ознаки захворювання серцево-судинної системи.

Клінічні ознаки серцевої недостатності I функціонального класу (за критеріями Нью-йоркської асоціації серця (NYHA)) відзначалися в 29 хворих (25.2 %), II функціонального класу - у 86 хворих (74.8 %). В дослідження не включали осіб з артеріальною гіпертензією, артеріальний тиск яких перевищував 160 і 100 мм рт.ст., із гіпертрофією лівого шлуночка (з товщиною міокарда в діастолу більш 12 мм), і серцевою недостатністю з фракцією викиду нижче 40 %. Не залучали пацієнтів із супутніми захворюваннями, що могли істотно вплинути на прогноз і перебіг основного захворювання і вимагали спеціальної медикаментозної корекції: екстрасистолічна аритмія високих градацій за класифікацією Лауна, вади серця, цукровий діабет, захворювання гепатобіліарної системи і нирок з ознаками печінкової і ниркової недостатності.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі характерних анамнестичних і клінічних даних, а також результатів інструментальних і біохімічних методів дослідження. ЕКГ проводилася за стандартною методикою. Проби з дозованим фізичним навантаженням - на велоергометрі фірми “Sеса-Cardiotest” проводилися лише у хворих стабільною стенокардією. При прогресуючій стенокардії напруги робили добове моніторування ЕКГ за методикою Холтера на портативному моніторі фірми “Kontron instruments”. Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки при Ехокг (в одно- і двомірних режимах) розраховувалися з використанням методики Teicholz L. (ударний об’єм, кінцевий діастолічний об’єм (КДО) та кінцевий систолічний об’єм (КСО) лівого шлуночка, фракція викиду (ФВ)). Діастолічна функція лівого шлуночка визначалася по глибині діастолічного втягнення (ГДВ), яка вимірювалася в одномірному режимі.

Показники ліпідного спектру, плазмового гемостазу і печінкових проб визначалися в клінічній лабораторії Інституту за стандартними методиками.

Загальний холестерин (ЗХС), тригліцериди (ТГ) і холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) визначали ферментативним методом. Рівні холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) обчислювали за формулами W. T. Friedewald (1972). Коефіцієнт атерогенності (КА) розраховували за формулою Климова А.Н. (1984). Типували ДЛП за D.Fredrickson (1965). Кількість ЕТ_у плазмі визначали радіоімунологічним методом за допомогою реактивів фірми “DRG” (США). Імуноферментним методом на тест системах за допомогою наборів реактивів фірми “DRG” (США) стаціонарним способом згідно до інструкції проводилось визначення розчинної форми молекули міжклітинної адгезії sICAM-1.

Отримані в результаті дослідження дані були оброблені на ЕОМ IBM PC 486DХ100 за допомогою програми статистичної обробки даних у середовищі Windows “STATISTICA” (StatSoft Inc, США) версії 4.3. Використовувалася описова статистика (обчислення середньої величини M, середньоквадратичного відхилення , стандартної помилки середньої величини m, критерію достовірності Ст’юдента t, значення достовірності р).

Результати дослідження. На першому етапі дослідження було встановлено, що ІХС супроводжується глибокими взаємозалежними змінами ліпідного обміну, ендотеліальної функції та гемостазу. При стабільній стенокардії рівень ЗХС був вищим, ніж у контрольній групі, на 29.3 %, ХС ЛПНЩ - на 107.0 %; достовірно нижчим був вміст ХС ЛПВЩ у сироватці - на 43.4 % (p<0.05, для цих показників). Сумуючий показник - коефіцієнт атерогенності (КА) - більш, ніж у два рази, перевищував відповідний контрольний показник (p<0.05). У хворих із прогресуючою стенокардією напруги рівень ХС ЛПВЩ був нижче контрольного показника на 49.7 %, рівень ЗХС перевищував контрольні показники на 42.1 %, ХС ЛПНЩ - на 139.0 %, а КА - в три рази (р<0.05 для цих показників). У хворих на стабільну та нестабільну стенокардію показники ліпідного обміну між собою істотно не відрізнялися.

Оцінка активності гемостазу за даними коагулограми, виявила наявність гіперкоагуляції, що проявлялося підвищенням рівня ФГ, протромбінового індексу (ПТІ) та зниженням ФАК. Так, при стабільній стенокардії напруги рівень ФГ перевищував контрольний показник на 78.1 % (р<0.05), ПТІ - на 33.4 % (р<0.05), а ФАК була на 36.2 % нижче (р<0.05). При прогресуючій стенокардії напруги ФАК була на 40.6 % нижче контрольної (р<0.05), рівень ФГ достовірно перевищував контрольний на 107.9 % (р<0.05), а ПТІ був на 61.5 % більшим (р<0.05). Однак при стабільній та нестабільній стенокардії визначені показники між собою істотно не відрізнялися. Розходження за такими показниками, як час рекальціфікації і ступінь тромботесту не були достовірними

в обстежуваних групах. Максимальні зміни показників плазмового гемостазу (ФГ і ФАК) у бік гіперкоагуляції відбувалися при нестабільній стенокардії, що свідчить про підвищену готовність до тромбоутворення.

Зміни, як ліпідного спектру, так і показників коагулограми були взаємопов’язані зі змінами функціонального стану ендотелію. При порівняльному аналізі у обстежених рівнів вазоконстриктора ЕТ-1 у хворих на ІХС визначено значне підвищення цього показника відносно контрольного. Так, при стабільній стенокардії рівень ЕТ-1 на 48.6 % (р<0.05) перевищував контрольний показник. Але максимальний рівень ЕТ-1 був зафіксований у хворих з нестабільною стенокардією (12.47) нг/мл; він у 2.2 рази (на 123.0 %, р<0.01) перевищував відповідний показник у контрольній групі і на 50.1 % (р<0.05) - у хворих на стабільну стенокардію. Збільшення плазмової концентрації ЕТ-1, можливо свідчить про підвищення вазоспастичної готовності ендотелію у хворих ІХС, особливо, при нестабільній стенокардії.

Про порушення функції ендотелію також свідчить підвищення рівня розчинної молекули міжклітинної адгезії sICAM-1. Показники sICAM-1 у хворих ІХС значно відрізнялися від контрольних. При стабільній стенокардії напруги цей показник склав (251.81±4.98) пг/мл і на 8.9 % перевищував контрольний (р<0.05). При цьому максимальним рівень sICAM-1 відзначено в групі з нестабільною стенокардією (271.086.21) пг/мл, що на 17.3 % (р<0.01) більш від контрольних значень і на 7.6 % (р<0.05) більш, ніж при стабільній стенокардії.

Таким чином, ІХС характеризується зсувом показників коагулограми у бік гіперкоагуляції, підвищеним рівнем ЕТ-1 і sICAM-1 з максимальними змінами цих показників при нестабільній стенокардії.

З огляду на те, що багато факторів ризику ІХС є холестеринзалежними, був проведений порівняльний аналіз досліджуваних показників функціонального стану ендотелію і коагулограми з одного боку і ліпідного спектру з другого. Безпосередньо кореляційних зв’язків між цими показниками та рівнями ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВП, ТГ та ХС ЛПОНП не знайдено. При стабільній та нестабільній стенокардії також був відсутній чіткий зв'язок важкості захворювання з рівнями ЗХС, ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ, ТГ, ХС ЛПВЩ і/чи типом дисліпідемії (ДЛП). Однак, при співставленні показників коагулограми, функціонального стану ендотелію та виявленими у обстежених хворих типами дисліпопротеїдемії встановлено, що при ДЛП II-а і II-б типів відзначалися найбільші зміни з боку показників як плазмового гемостазу (рівень ФГ, ФАК), так і ЕТ-1 з sICAM-1 (табл.1).

Рівень ЕТ-1 при ДЛП II-а типу був на 49.8 % вище, ніж у групі з нормоліпідемією (р<0.05). При дисліпопротеїдемії II-б типу відзначалася лише тенденція до підвищення рівня ЕТ-1. Також було відзначене збільшення концентрації sICAM-1 в обстежуваних пацієнтів при ДЛП Ii-a типу на 6.3 % відносно нормоліпідемії (р<0.05). При дисліпопротеїдемії II-б типу зміни цього показника не досягали вірогідних значень (табл.1).

У результаті оцінки показників коагулограми відносно типу ДЛП було встановлено, що при ДЛП II-б типу істотно підвищувався тільки рівень ФГ на 16.3 % (р<0.05), розходження за іншими показниками не досягали достовірних значень. При дисліпопротеїдемії II-а типу з показників коагулограми зменшувалася ФАК на 5.9 % нижче відповідного показника при нормоліпідемії, та підвищувався ПТІ на 17.0 %, але і ця різниця не досягала достовірних значень (р<0.1). При ДЛП IV типу відзначена лише тенденція до змін ФАК, ПТІ та ФГ (табл.1).

Для оцінки впливу інгібіторів АПФ і статинів на клінічний перебіг ІХС і досліджувані метаболічні фактори, у роботі було проведене обстеження хворих у динаміці лікування (4 тижні).

Таблиця 1.

Рівень ЕТ-1, sICAM-1 та показників коагулограми у хворих ІХС з різними типами дисліпопротеїднемії..

Показники для порівняння | Нормо-

ліпідемія

(n=63) | ДЛП II-а типу

(n=22) | ДЛП Ii-б типу

(n=20) | ДЛП IV типу

(n=10)

ЕТ-1, нг/мл | 9.521.23 | 13.311.73* | 12.451.84** | 9.891.64

sICAM-1,пг/мл | 261.428.21 | 277.924.13* | 275.827.42** | 254.982.94

ФГ, г/л | 3.560.37 | 3.960.38 | 4.140.15* | 4.110.11**

ФАК, хвилини | 172.3216.12 | 162.0812.09** | 161.1211.02** | 169.1520.81

ПТІ, % | 89.9410.11 | 105.2312.34** | 99.6512.98 | 102.349.87**

Примітки:

1. * - достовірність різниці показників в порівнянні з нормоліпідемією р<0.05;

2. **- достовірність різниці показників в порівнянні з нормоліпідемією р<0.1.

В залежності від застосованої терапії хворі, як на стабільну, так и на нестабільну стенокардію були розподілені на чотири групи. Перша група обстежених приймала базисну терапію. При стабільній стенокардії її складав ізосорбиду динітрат у добовому дозуванні 30-80 мг (дозу нітратів підбирали індивідуально і розподіляли в три прийоми в першій половині дня). При нестабільній стенокардії терапія була розширена -адреноблокаторами – атенололом - у добовому дозуванні 50-75 мг; гепарином у початковому дозуванні 20 тис. ЕД у добу з наступним зменшенням за схемою під контролем часу згортаємості та аспірином 125-350 мг на добу. Друга група обстежених додатково приймала інгібітор АПФ еналапріла малеат у дозі 10-20 мг на добу. Третя група одержувала статини (ловастатин) у добовій дозі 20 мг на фоні базисної терапії. Хворі четвертої групи поряд з базисною терапією приймали як еналапріл, так і ловастатин.

При стабільній стенокардії базисну терапію приймали 10 обстежених (17.85 %), додатково еналапріл одержували 20 чоловік (35.72 %), ловастатин - 14 чоловік (25.00 %). Комбіновану терапію ловастатином і еналапрілом на фоні базисної терапії одержували 12 чоловік (21.43 %). При прогресуючій стенокардії напруги базисну терапію одержували 12 чоловік (20.34 %), інгібітор АПФ був призначений 14 пацієнтам (23.73 %), ловастатин - 15 обстеженим (25.42 %), 18 обстежених (30.51 %) з нестабільною стенокардією приймали як еналапріла малеат, так і ловастатин на додаток до базисної терапії.

В усіх групах хворих відзначалася позитивна клінічна динаміка. У хворих зі стабільною стенокардією, що отримували базисну терапію, відзначалося зменшення кількості приступів стенокардії за добу на 55.0 % (р<0.05), знижувалася витрата нітрогліцерину на 60.1 % (р<0.05), підвищувалася толерантність до фізичного навантаження - зріс загальний обсяг виконаної роботи на 22.9 % (р<0.05), відзначалася тенденція до зростання тривалості виконаної роботи.

При сумісному застосуванні базисної терапії та еналапріла малеата кількість приступів стенокардії зменшувалася на 75.0 % (р<0.05 у порівнянні з початковими даними, при порівнянні з базисною терапією різниця носила характер тенденції р<0.1). Скорочувалася кількість споживаного нітрогліцерину на 78.5 % (р<0.05 в динаміці лікування). Істотно зріс на 42.7 % загальний обсяг виконаної роботи (р<0.05 у порівнянні з початковими даними і р<0.05 у порівнянні з базисною терапією). Відзначалася тенденція до збільшення потужності граничного навантаження і тривалості виконуваної роботи.

При додаванні в схему ловастатина значуще знижувалася витрата нітрогліцерину на 81.4 % (р<0.05 у порівнянні з початковими даними і р<0.05 у порівнянні з базисною терапією). Частота ангінозних приступів скорочувалася на 93.7 % (р<0.05 у порівнянні з початковими даними і р<0.05 у порівнянні з базисною терапією). Відзначалася тенденція до збільшення потужності граничного навантаження, загального обсягу виконаної роботи і тривалості виконуваної роботи.

Кількість ангінозних приступів у групі, що застосовувала і ловастатин і еналапріл, скоротилася на 80.0 % (р<0.05 в динаміці лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією і р<0.1 у порівнянні з групою, що приймала ловастатин); витрата нітрогліцерину скорочувалася на 87.1 % (р<0.05 в динаміці лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією, р<0.1 у порівнянні з терапією, розширеною еналапрілом). Вірогідно поліпшувався загальний обсяг виконаної роботи - зростав на 35.7 % (р<0.05 у динаміці лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією). Відзначалася тенденція до збільшення потужності граничного навантаження і тривалості виконуваної роботи.

При аналізі даних, отриманих при ультразвуковому обстежені хворих на стабільну стенокардію, достовірна зміна параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки визначалася тільки в групах з терапією, доповненої еналапрілом як ізольовано, так і в сполученні з ловастатином. В групі еналапрілу відзначалося достовірне збільшення ФВ на 12.1 % (р<0.05 у динаміці лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією), збільшення ГДВ на 11.2 % (р<0.05 у динаміку лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією) і тенденція до нормалізації КДО. При одночасному використанні еналапріла і ловастатина було встановлено підвищення ФВ на 14.4 % (р<0.05 у динаміці лікування й у порівнянні з групою, що приймала базисну терапію), збільшення ГДВ на 12.6 % (р<0.05 у динаміці лікування). У групі хворих, що знаходилася на монотерапії ізосорбида динітратом, як і при доповненні терапії ізольовано ловастатином, зміни параметрів внутрішньо серцевої гемодинаміки носили позитивний характер, але не відповідали критеріям достовірності.

Показники ліпідного спектру при стабільній стенокардії під час чотирьохтижневої терапії не перетерплювали достовірних змін у жодній з обстежуваних груп. Показники коагулограми істотно змінювалися тільки при додаванні в схему лікування ловастатину. Відзначалося достовірне зниження рівня ФГ на 25.6 % (р<0.05 у динаміці лікування) і підвищення ФАК на 67.8 % (р<0.05 у динаміці лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією, р<0.05 у порівнянні з групою хворих, що приймали еналапріл). У групі з комбінованим доповненням базисної терапії еналапрілом і ловастатином відзначалося достовірне зниження ФГ на 16.3 % (р<0.05 у динаміці лікування) і підвищення ФАК на 58.1 % (р<0.05 у динаміці лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією, р<0.05 у порівнянні з групою хворих, що приймали еналапріл).

При аналізі динаміки ЕТ-1 у хворих стабільною стенокардією напруги III функціонального класу базисна терапія сприяла зниженню рівня ЕТ-1 на 8.5 %, однак зміни не досягали достовірних значень. Доповнення терапії еналапрілом зменшувало рівень ЕТ-1 на 14.8 % (р<0.02 у динаміці лікування). При застосуванні ловастатина ЕТ-1 знижувався на 13.1 % (р<0.02). У групі, що застосовувала як ловастатин, так і еналапріл на фоні базисної терапії, ЕТ-1 знижувався на 15.2 % (р<0.02). Отже, використання як еналапріла, так і ловастатина призводить до суттєвого гноблення ендогенної активності констрикторного пептиду ЕТ-1 на відміну від базисної терапії, яка достовірно не впливала на рівень ЕТ-1. Достовірних відмінностей динаміки рівня ЕТ-1 між групами з розширеною терапією (доповненої ізольовано еналапрілом і ловастатином чи їх сполученням) не спостерігалося.

Рівень розчинної молекули міжклітинної адгезії sICAM-1 у хворих стабільною стенокардією в динаміці базисної терапії практично не змінювався (-1.12 %). Доповнення базисної терапії еналапріла малеатом значуще знижувало рівень sICAM-1 на 6.8 % (p<0.05). Застосування базисної терапії і ловастатина супроводжувалося достовірним зниженням рівня sICAM-1 на 6.6 % (p<0.05). Комбіноване застосування ловастатина і еналапріла малеата призводило до аналогічного ефекту - достовірне зниження на 7.8 % (p<0.05 у динаміці лікування). Треба зазначити, що хоча зменшення рівню sICAM-1 при сполученому застосуванні ловастатину та еналапрілу було більшим, але статистично ступінь зменшення не досягала достовірності.

Таким чином, при стабільній стенокардії доповнення базисної терапії як ловастатином, так і еналапрілом, позитивно впливало на динаміку клінічних проявів і показників коагулограми та функціонального стану ендотелію. При цьому достовірних розходжень по групах, що приймали комбінацію ловастатин+еналапріл чи ізольовано ловастатин або еналапріл, відзначено не було.

У хворих з нестабільною стенокардією застосування базисної терапії, що складали ізосорбида динітрат, атенолол, аспірин і гепарин, витрати нітрогліцерину знижувалися на 63.6 % (р<0.05) і частота ангінозних приступів на 60 % (р<0.05). За даними Холтерівського моніторування ЕКГ на 47 % (р<0.05) знизилася сумарна тривалість епізодів больової ішемії, на 48 % (р<0.05) частота приступів больової ішемії, на 41 % (р<0.05) знизилася частота приступів безбольової ішемії. Сумарна тривалість безбольової ішемії знижувалася недостовірно.

При доповненні терапії еналапрілом та ловастатином відбувалося достовірне покращення клінічного перебігу захворювання у хворих прогресуючою стенокардією напруги. При застосуванні еналапріла малеата витрата нітрогліцерину знижувалася на 90.0 %, кількість ангінозних приступів - на 73.5 % (р<0.05 для всіх показників). В групі, що додатково отримувала ловастатин, витрата нітрогліцерину знижувалася на 75.5 % (р<0.05), частота ангінозних приступів на 72.2 % (р<0.05). За даними добового моніторування ЕКГ на 55.5 % (р<0.05) знизилася сумарна тривалість епізодів больової ішемії в групі еналапрілу і на 66.2 % в групі , що одержувала ловастатин. Інші показники за даними добового моніторування ЕКГ, поліпшувались, але достовірно не відрізнялись від відповідних показників в групі, що отримувала базисну терапію.

Динаміка клінічних проявів у хворих на нестабільну стенокардію, що приймали комбінацію еналапріла і ловастатина, була більш істотна, ніж в групах с ізольованим доповненням терапії еналапрілом чи ловастатином. Так, витрата нітрогліцерину скорочувалася на 95.6 % (р<0.05 у динаміці лікування, р<0.01 у порівнянні з базисною терапією, р<0.05 у порівнянні з терапією, що була розширена ловастатином, р<0.1 у порівнянні з терапією, що була розширена еналапрілом); частота ангінозних приступів зменшувалася на 84.2 % (р<0.05 у динаміці лікування, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією, р<0.05 у порівнянні з терапією, що була доповнена чи еналапрілом, чи ловастатином). За даними добового моніторування ЕКГ сумарна тривалість больової ішемії зменшилася на 82.5 % (у порівнянні з базисною терапією р<0.05), що істотно відрізнялося від груп з ізольованим доповненням базисної терапії як еналапрілом, так і ловастатином. Відзначалася тенденція до зниження кількості епізодів больової ішемії за даними Холтерівського моніторування ЕКГ. Достовірно знизилася сумарна тривалість безбольової ішемії в динаміці лікування (на 48.2 %, р<0.05 у порівнянні з базисною терапією), однак у порівнянні з ізольованим доповненням терапії ловастатином чи еналапрілом різниця не досягала достовірних значень. Істотно знижувалася кількість епізодів безбольової ішемії на 53.9 % (р<0.05 у порівнянні з базисною терапією).

При аналізі даних, отриманих при ультразвуковому обстежені хворих на прогресуючу стенокардію напруги у групі хворих, що знаходилася на монотерапії ізосорбида динітратом, як і при доповненні терапії ізольовано ловастатином, зміни носили позитивний характер, але не відповідали критеріям достовірності. В групах з терапією, що була доповнена еналапрілом, відзначалося достовірне збільшення ФВ на 13.2 % (р<0.05), збільшення ГДВ на 9.6 % було недостовірне. При одночасному використанні еналапріла і ловастатину було встановлено збільшення ГДВ на 16.1 % (р<0.05), підвищення ФВ на 9.5 % не досягало достовірних відмінностей. Інші параметри внутрішньо серцевої гемодинаміки істотно не змінювались.

У хворих на нестабільну стенокардію ліпідні показники змінювались лише при комбінованому застосуванні ловастатина та еналапріла: ХС ЛПНЩ знижувався на 42.2 % (р<0.02) і коефіцієнт атерогенності на 45.5 % (р<0.02).

В усіх групах значуще знижувався рівень ФГ, підвищувалася ФАК і відзначалася тенденція до зниження ПТІ. У хворих, що застосовували базисну терапію, ФГ знижувався на 47.4 % (p<0.05), ФАК підвищувалася на 33.8 % (p<0.05) і ПТІ знижувався на 16.7 % (р<0.1). При застосуванні ловастатину на фоні базисної терапії рівень ФГ знижувався на 44.8 % (p<0.05), ПТІ на 20.4 % (р<0.1) і ФАК підвищувалася на 36.0 % (p<0.05). При комбінованому доповненні терапії еналапрілом і ловастатином показники змінювалися у такий спосіб: ФГ знижувався на 46.2 % (p<0.05), ПТІ знижувався на 27.3 % (p<0.1) і ФАК підвищувалася на 48.1 % (p<0.05). Таким чином, у ході лікування в хворих із прогресуючою стенокардією напруги у всіх група відбувалося достовірне поліпшення показників коагулограми (знижувався рівень ФГ, підвищувалася ФАК і відзначалася тенденція до зниження ПТІ). Істотної різниці в динаміці цих показників по групах відзначено не було.

У результаті оцінки впливу проведеної терапії на рівень вазоконстриктору ЕТ-1 достовірне зниження було виявлене в усіх групах: при застосуванні базисної терапії - на 12.1 % (р<0.05), при доповненні терапії еналапрілом - на 15.6 % (р<0.05), ловастатином - на 14.9 % (р<0.05). Максимальне зниження рівня ЕТ-1 відзначалося при комплексному застосуванні еналапріла і ловастатина - на 18.9 % (р<0.01 в динаміці лікування), що істотно відрізнялося від відповідного показника в інших групах (р<0.05).

Рівень sICAM-1 у хворих на прогресуючу стенокардію напруги при базисній терапії знижувався не достовірно (на 2.8 %). Застосування еналапріла знижувало рівень sICAM-1 статистично значуще - на 5.8 % (p<0.05). Доповнення терапії ловастатином більш істотно впливало на рівень розчинної молекули міжклітинної адгезії, знижуючи його на 7.0 % (p<0.05). Максимально виражений ефект відзначався при комбінації ловастатина і еналапріла малеата в сполученні з основною терапією. Рівень sICAM-1 знижувався на 9.0 % (p<0.05), що достовірно відрізнялося від групи з базисною терапією (p<0.01) і з ізольованим доповненням терапії як еналапрілом (p<0.01), так і ловастатином (p<0.05).

При проведенні порівняльного аналізу для визначення доцільності доповнення терапії при нестабільній стенокардії ізольовано ловастатином чи еналапрілом або їх комбінацією потрібно відзначити наступне. Максимальний позитивний клінічний результат відзначався в групі з базисною терапією, що була доповнена сполученням ловастатин+еналапріл. У процентному співвідношенні, поряд зі зменшенням витрати нітрогліцерину і частоти ангінозних приступів, знижувалася сумарна тривалість больової ішемії, що достовірно відрізнялося від відповідного показника при ізольованому доповненні базисної терапії ловастатином чи еналапрілом. Позитивний клінічний ефект комбінації ловастатин+еналапріл супроводжувався більш істотним в процентному співвідношенні зменшенні ЕТ-1 і sICAM-1, ніж в групах з ізольованим доданням ловастатину чи еналапрілу. Таким чином, з урахуванням сумації метаболічних ефектів та істотного позитивного впливу на клінічні прояви, хворим на нестабільну стенокардію більш доцільне комбіноване призначення ловастатина і еналапріла, ніж окремо кожного з них.

На підставі вищевикладеного можна затверджувати, що, як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, так і статини володіють клінічно і патогенетично значущим антиішемічним і антисклеротичним потенціалом і є групами препаратів, включення яких у комплекс медикаментозної терапії при ІХС дозволить істотно підвищити ефективність лікування як стабільної, так і нестабільної стенокардії.

ВИСНОВКИ

1. Курсове застосування статинів та інгібіторів АПФ сприяє нормалізації функції ендотелію, коагуляційного гемостазу і позитивно впливає на клінічний перебіг ІХС.

2. ІХС характеризується зсувом показників коагулограми у бік гіперкоагуляції, підвищенням рівнів ЕТ-1 і sICAM-1 з максимальними змінами цих показників при нестабільній стенокардії.

3. Атерогенні дисліпідемії сприяють гіперкоагуляції і збільшують ендотеліальну дисфункцію.

4. Курсове призначення статинів і/чи інгібіторів АПФ призводить до підвищення клінічної ефективності терапії ІХС, збільшує толерантність до фізичного навантаження при стабільній стенокардії та знижує сумарну тривалість больової ішемії при прогресуючій стенокардії напруги.

5. Чотирьохтижневий курс як статинів, так і інгібіторів АПФ знижує рівні ЕТ-1 і sICAM-1. Крім того, при стабільній стенокардії призначення статинів позитивно впливає на показники коагулограми.

6. При стабільній стенокардії доцільно використання або статинів, або інгібіторів АПФ.

7. При прогресуючій стенокардії напруги одночасне призначення статинів та інгібіторів АПФ має перевагу, з огляду на максимальну клінічну та метаболічну ефективність.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При обстеженні хворих на ІХС для адекватної оцінки тяжкості стану і клінічної активності захворювання доцільно визначення сироваткових концентрацій ЕТ-1 и sICAM-1.

2. Пацієнтам зі стабільною стенокардією доцільне додаткове призначення інгібіторів АПФ або статинів і при відсутності прямих показань до застосування цих препаратів. При цьому ловастатин має перевагу при наявності гіперфібриногенемії.

3. При прогресуючій стенокардії напруги доцільна комбінована терапія інгібіторами АПФ і статинами.

4. Для об'єктивізації оцінки ефективності інгібіторів АПФ і статинів показане комплексне динамічне дослідження ЕТ-1, sICAM-1 і коагулограми.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ праць за темою ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ткаченко О.В. Влияние статинов на плазменный гемостаз у больных стабильной стенокардией напряжения// Український кардіологічний журнал. - 2001. - № 4. - С 26-28. (Робота виконана самостійно).

2. Ткаченко О.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных нестабильной стенокардией// Медицина сьогодні і завтра. - 2001. - № 2. - С.41-45. (Робота виконана самостійно).

3. Ткаченко О.В. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов у больных ишемической болезнью сердца // Медицина сьогодні і завтра. - 2001. - № 3. - С. 21-24.(Робота виконана самостійно).

4. Волков В.И., Ткаченко О.В. Применение статинов при нестабильной стенокардии// Вісник фармації. - 2001. - № 3 (27). - С.126. (Проведено підбір та обстеження хворих, пошук літературних джерел з питання впливу статинів на рівень ЕТ-1 та sICAM-1 при ІХС, аналіз та математична обробка отриманих результатів, літературне оформлення статті).

5. Волков В.И., Самойленко Е.С., Ткаченко О.В., Шелест А.Н., Ченчик Т.А.. Некоторые аспекты вазопротекторного действия эналаприла малеата при ишемической болезни сердца// Вісник проблем біології і медицини. - 1998. - № 23. - с.34-39. (Проведено підбір і аналіз літературних джерел, клінічне та функціональне обстеження частини хворих, статистичну обробку отриманих результатів).

6. Серик С.А., Аболмасов А.Н., Волков В.И., Ткаченко О.В. Растворимая молекула межклеточной адгезии-1 у больных ишемической болезнью сердца// Тези наукових доповідей. Матеріали VI Конгресу кардіологів України.- Київ. - 2001.- С.96. (Проведено підбір і аналіз літературних джерел, клінічне та функціональне обстеження частини хворих, статистичну обробку отриманих результатів).

7. Серик С.А., Аболмасов А.Н., Ткаченко О.В. Растворимая молекула межклеточной адгезии-1 и противовоспалительные цитокины при ишемической болезни сердца// Материалы Республиканской научно-практической конференции молодых ученых “Достижения и перспективы развития терапии в канун ХХI века” Харьков.- 5 октября 2000. -С.62-63. (Проведено клінічне та функціональне обстеження хворих, статистична обробка матеріалів дослідження, написання власних результатів, оформлено тези до друку).

8. Ткаченко О.В., Абидова К.Р., Ченчик Т.А. Нелипидные эффекты статинов// Материалы тезисов Республиканской научно-практической конференции. - Харьков. - 2001. - С.112-113. (Проведено клінічне та функціональне обстеження хворих, статистична обробка матеріалів дослідження, написання власних результатів, оформлено тези до друку).

9. Ткаченко О.В., Запровальная О.Е. Влияние статинов на уровень эндотелина-1 у больных ишемической болезнью сердца// Тезисы докладов Российского Национального конгресса кардиологов. - Москва. - 10-12 октября 2000. - С.12. (Проведено підбір та обстеження хворих, пошук літературних джерел з питання впливу статинів на рівень ЕТ-1 при ІХС,