МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В. Громашевського АМН УКРАЇНИ

ВИШНЕВСЬКА Наталія Юріївна

УДК: 616.36-002.14-022-06:616.71-007.234

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ОЦІНКА СТРУКТУРИ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ ПРИ ГЕПАТИТАХ В І С

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник – заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Андрейчин М.А., завідувач кафедри інфекційних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Офіційні опоненти:–

заслужений діяч науки і техніки України, лауреат Державної премії України, доктор медичних наук, професор Громашевська Любов Леонтіївна, Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України.–

доктор медичних наук, професор Нікітін Євген Васильович, завідувач кафедри інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету МОЗ України.

Провідна установа: Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України.

Захист відбудеться 24.04.2002 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 по захисту кандидатських дисертацій при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України за адресою 01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01000, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).

Автореферат розісланий 22.03.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Ж.Б. Клименко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема вірусних гепатитів (ВГ) залишається однією з найважливіших для науки і практичної медицини у зв'язку з широким розповсюдженням, особливостями перебігу і наслідками хвороби [Б.А. Герасун, 1993; Є.В. Нікітін, 1995; А.Л. Гураль, 1996; С.Н. Соринсон, 1997; L. Bianchi, 1997; М.А. Андрейчин, 1999; К.-П. Майер, 1999]. За частотою поширення ці захворювання займають друге місце після грипу та ГРВІ, але вони тривають набагато довше, перебігають тяжче, схильні до затяжного та хронічного процесу. Вважають, що 5 % населення земної кулі є носіями вірусу гепатиту В (ГВ) і близько 3 % – гепатиту С (ГС). Крім того, ці віруси є однією з причин розвитку хронічних гепатитів (ХГ), можуть призвести до цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми [A. Bertoletti еt al., 1994; G.S. Albioushi et al, 1997]. В останні роки (1997-2000) в Україні захворюваність на ГВ коливається від 20,0 до 18,7 на 100 тис. населення, але дійсна кількість захворювань у 5-6 разів перевищує офіційні дані [А.Л. Гураль, 2001].

При гострих ВГ, крім печінки, у патологічний процес втягуються інші органи. Хронізація гепатиту супроводжується поглибленням змін в організмі; сформований ХГ чи цироз печінки - поліорганні, системні хвороби [Ю.А. Барштейн і співавт., 1993, 2000; Л.Л. Громашевська, 1997, 2001].

Серед можливих ускладнень ХГ згадується розвиток остеопорозу (ОП) [Ш. Шерлок і співавт., 1999], але це питання потребує спеціального і більш глибокого дослідження.

За даними ВООЗ, ОП займає третє місце після серцево-судинних захворювань і цукрового діабету в рейтингу сучасних медико-соціальних проблем. У першу чергу, це зумовлено великою частотою і тяжкістю його ускладнень – переломи хребців, шийки стегна, променевої кістки та ін., які призводять до втрати працездатності, інвалідності і передчасної смерті.

Останніми десятиріччями проблема ОП набула особливої актуальності внаслідок двох тісно пов'язаних демографічних процесів: різкого збільшення в популяції людей похилого віку і, відповідно, жінок у постменопаузальному періоді життя [В.В. Поворознюк, 1995].

На ОП страждають 30 % усіх жінок, ще 50 % - мають низьку кісткову масу шийки стегна, хребта чи кісток дистального відділу передпліччя, тобто високий ризик розвитку захворювання [И.А. Скрипникoва, 1996; Р.В. Богатирьова і співавт., 1997]. Приблизно в кожної третьої жінки після 65 років трапляється щонайменше один перелом кісток. Переломи шийки стегна призводять до зниження очікуваної середньої тривалості життя на 12-15 % [R. Bouillon, 1991].

Експериментальні та клінічні дослідження вказують на те, що багато патологічних, дистрофічних процесів у кістковій системі розвивається внаслідок захворювань внутрішніх органів, у першу чергу жовчних шляхів, печінки, підшлункової залози і шлунка. При остеодистрофії такого генезу провідною ознакою є вторинний ОП [E. Canalis, 1993; L.J. Melton III, 1995].

Постає необхідність вивчення структури кісткової тканини, метаболізму кальцію і фосфору у хворих на гострі та хронічні гепатити вірусної, алкогольної та вірусно-алкогольної етіології, впливу даної патології на розвиток ОП для наступної профілактики і подальшої терапії можливих змін у кістках.

Мета роботи: з'ясувати роль ГВ і ГС та вірусно-алкогольних гепатитів у розвитку ОП й обґрунтувати показання до денситометричного дослідження кісток у хворих із цими ураженнями печінки.

Основні завдання роботи

1. Дослідити ймовірний вплив гострих і хронічних ГВ і ГС на розвиток системного ОП.

2. Проаналізувати перебіг гострих ГВ і ГВ+ГС на тлі ОП.

3. Вивчити стан кісткової тканини після глюкокортикоїдної терапії гострого ГВ з дуже тяжким перебігом (гепатогенною енцефалопатією І ступеня).

4. Порівняти зміни структури поперекових хребців у хворих на ХГ вірусної - ГВ і ГС, алкогольної і змішаної (вірусно-алкогольної) етіології.

5. Визначити групи ризику щодо розвитку ОП при ВГ.

6. Зіставити структурні зміни поперекових хребців у хворих на гострі та хронічні гепатити різної етіології з даними про вміст кальцію, фосфору і активність лужної фосфатази в сироватці крові.

Об'єкт дослідження. Хворі на гострі та хронічні ГВ і ГС, хворі на хронічні вірусно-алкогольні й алкогольні гепатити.

Предмет дослідження. Мінеральна щільність кістки (МЩК), маса, площа, висота, ширина і співвідношення маса/ширина поперекових хребців L1-L4; вміст кальцію, фосфору й активність лужної фосфатази в сироватці крові хворих на гострі й хронічні ГВ і ГС, хронічні вірусно-алкогольні, алкогольні гепатити.

Методи досліджень. Стандартизоване клінічне та лабораторне обстеження хворих на гепатити. Двохфотонна рентгенівська денситометрія поперекових хребців за допомогою апарата LUNAR DPX-A. Біохімічні методи визначення вмісту кальцію, фосфору та активності лужної фосфатази в сироватці крові. Імунологічні методи визначення маркерів ГВ і ГС.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено стан мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на гепатити залежно від етіології, тривалості та циклічності хвороби на основі аналізу показників МЩК, отриманих за допомогою двохфотонної рентгенівської денситометрії, а також виділені різні групи хворих на гепатити за станом кісткової тканини.

Зроблено порівняльний аналіз показників мінералізації кісток у хворих на гострі ГВ і ГВ+ГС на початку хвороби і в період реконвалесценції. Вивчено вміст кальцію, фосфору й активність лужної фосфатази у крові хворих на гострі ГВ і ГВ+ГС, ХГ вірусної (ХГВ і ХГС), алкогольної та змішаної (вірусно-алкогольної) етіології порівняно зі станом МЩК. Встановлено клініко-біохімічні передумови розвитку ОП у хворих на вірусні та вірусно-алкогольні гепатити і зроблено теоретичне обґрунтування ролі цих гепатитів у зниженні МЩК.

Вперше досліджено зміни структури кістки, що виникли внаслідок використання глюкокортикоїдів у лікуванні хворих на гострий ГВ з дуже тяжким перебігом (печінковою енцефалопатією І ступеня).

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено клінічні критерії можливого розвитку остеопенії і ОП у хворих на гострий ГВ, які отримували глюкокортикоїдну терапію у зв'язку з дуже тяжким перебігом хвороби (з розвитком гепатогенної енцефалопатії І ступеня).

Розроблено клінічні критерії можливого розвитку остеопенії і ОП у хворих на ХГ різної етіології (вірусної - ХГВ і ХГС, вірусно-алкогольної та алкогольної), що дозволить визначити тактику лікування, покращити результати медичної та соціальної реабілітації хворих, здійснити профілактику розвитку змін в кістковій системі.

Отримані нові дані впроваджено в навчальний процес на кафедрі інфекційних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського. У Реєстр медико-біологічних і науково-технічних нововведень прийнято нововведення “Діагностика остеопорозу у хворих на хронічні гепатити В і С”.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснила планування роботи, підбір хворих і клінічні спостереження за ними, спеціальні біохімічні дослідження, облік та аналіз отриманих результатів, статистичну обробку цифрових даних, формулювання основних положень і висновків. За участю дисертанта хворі пройшли дослідження на денситометрі LUNAR DPX-A в кабінеті денситометрії в міжкафедральній науковій клінічній лабораторії Тернопільської медичної академії ім. І.Я. Горбачевського.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертації, оприлюднено на IV і V Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2000, 2001), XLIV підсумковій науковій конференції Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Проблемы вирусных гепатитов: эпидемиология, профилактика, диагностика, клиника и лечение” (Київ, 2001), науково-практичній конференції (Литва, Паланга, 2001), засіданнях Тернопільського обласного науково-медичного товариства інфекціоністів (2000, 2001). Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедри інфекційних хвороб з курсами епідеміології та клінічної імунології, кафедр шпитальної терапії, факультетської терапії з курсом фтизіатрії, фармакології.

За матеріалами дисертації опубліковано 10 робіт, у тому числі 4 статті у профільних виданнях, що занесені до списку ВАКу.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 152 друкованих сторінках, складається зі вступу, основної частини, аналізу і узагальнення результатів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Основна частина складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів, 3 розділів досліджень, що ілюстровані 37 таблицями, 27 малюнками, 7 виписками з історій хвороб. Список літератури містить 242 джерела.

Дисертація виконана за планом наукових досліджень Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського і є фрагментом НДР “Удосконалення лікування хворих на вірусні гепатити різної етіології та лептоспіроз” (1999-2001 рр.). № державної реєстрації 0100V005048.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. Вказано багато чинників, які сприяють порушенню мінерального і кісткового обміну та беруть участь у патогенезі ОП при захворюваннях печінки. Перш за все порушується обмін вітамінів D і К. Вітамін D посилює всмоктування в кишках кальцію і реабсорбцію фосфатів у ниркових канальцях, відіграє роль у процесі диференціації остеокластів. Вітамін К, окрім карбоксилювання остеокальцину, впливає на гомеостаз кальцію, утворення простагландину Е2 та інтерлейкіну 6. Також він відіграє важливу роль модулятора проліферації остеобластів. Вміст цих вітамінів в організмі при захворюваннях печінки знижується в результаті неадекватного надходження з їжею, порушення всмоктування (відсутність чи зменшення в кишечнику жовчі), а також у зв'язку з пошкодженням печінки. Розвитку ОП сприяють також кальцитонін, паратгормон, гормон росту, статеві гормони, зовнішні фактори (гіпокінезія, неповноцінне харчування). Гіпербілірубінемія здатна пригнічувати проліферацію остеобластів, що веде до сповільнення формування кістки.

У хворих на хронічні ВГ з остеопенічними змінами в кістках відзначали зниження вмісту інсуліноподібного фактора росту-І у сироватці крові. Цей білок, змінюючи функцію остеобластів, активує синтез кісткового матриксу. Ряд авторів вважають, що вірусні цирози є головною причиною ОП у чоловіків, а низький вміст інсуліноподібного фактора-І відіграє важливу роль у втраті маси кісток у цих хворих.

У літературі відсутні дані про можливий вплив гострих ГВ і ГС на розвиток системного ОП, зміни кісткової тканини на тлі глюкокортикоїдної терапії при дуже тяжкій формі вірусних гепатитів, обмаль інформації про остеопенічні і остеопоротичні зміни при ХГ, відсутній порівняльний аналіз структури кістки при ХГ вірусної (ХГВ і ХГС), алкогольної та вірусно-алкогольної етіології.

Матеріали і методи проведених досліджень. Розділ присвячений опису методів та організації дисертаційного дослідження. Включає такі підрозділи: “Клінічна характеристика обстежених хворих”, “Біохімічні та імуноферментні методи обстеження і статистична обробка цифрового матеріалу”, “Методика денситометрії кісток”.

В основі даної роботи - результати спостереження за 147 хворими на гепатити: з них 59 – на гострі ВГ і 88 – на хронічні гепатити різної етіології: вірусної (В і С) - 48, вірусно-алкогольної - 20, алкогольної - 20.

Хворі на гострі ВГ були віком від 15 до 54 років. Чоловіків було 37, жінок - 22. ГВ мали 45 (76,3 %) пацієнтів, ГВ+ГС – 14 (23,7 % ). Групу порівняння склали здорові особи віком від 20 до 40 років. Осіб, які перебували на стаціонарному лікуванні, обстежували в розпал жовтяничного періоду хвороби та у стадії ранньої реконвалесценції (перед випискою).

З епідеміологічного анамнезу встановлено, що 64,4 % хворим на ВГ протягом останніх 6 міс. проводились різні медичні маніпуляції: внутрішньовенні та внутрішньом'язові ін'єкції, гемотрансфузії, екстракції зубів, оперативні втручання тощо. У більшості пацієнтів (54,2 %) захворювання розпочиналося з диспепсичного синдрому, катаральний синдром виявлено в 3,4 % хворих, артралгічний – у 8,4 %, астено-вегетативний – у 6,7 %. У 27,3 % пацієнтів був змішаний синдром. Початковий період коливався від 3 до 17 діб. Тяжкість перебігу гепатиту встановлювали на основі ступеня інтоксикації (наявність нудоти, блювання, слабості, болю голови, порушення сну тощо), інтенсивності жовтяниці, розмірів печінки, вмісту білірубіну в сироватці крові, появи ускладнень та ін.

Виходячи з мети і завдань досліджень, підбирали хворих із середньотяжким, тяжким і дуже тяжким перебігом захворювання.

До групи зі середнім ступенем тяжкості гепатиту були віднесені хворі з незначною інтоксикацією, яка проявлялася астено-вегетативним і диспепсичним синдромами (загальна слабість, зниження апетиту, нудота, інколи блювання, неприємні відчуття і слабкий біль у правому підребер'ї та епігастрії). Функція печінки була порушена помірно. Вміст загального білірубіну в сироватці крові коливався в межах 90-170 мкмоль/л. Жовтяничний період тривав три-п'ять тижнів.

До групи з тяжким перебігом захворювання увійшли хворі з вираженою інтоксикацією, що проявлялася різкою загальною слабістю, адинамією, швидкою втомлюваністю, болем голови, анорексією, постійною нудотою, частим блюванням, болем у правому підребер'ї та епігастрії. Вміст білірубіну коливався від 170 до 700 мкмоль/л. Осадові проби, як правило, були різко позитивні, тривалість жовтяничного періоду становила більше п'яти тижнів.

У 17 хворих відзначалися прояви гострого гепатонекрозу (зміна поведінки, інверсія сну, біль у правому підребер'ї, нудота з блюванням, геморагічний синдром, тахікардія, зменшення розмірів печінки, білірубін-ферментна дисоціація).

Середньотяжку форму гепатиту спостерігали у 25 (42,4 %) пацієнтів, тяжку – у 17 (28,8 %), дуже тяжку (з ознаками гострої печінкової енцефалопатії І ступеня) – у 17 (28,8 %). Відповідно до мети дослідження обстежувалися пацієнти як без супровідних захворювань – 41 (69,5 %) особа, так і зі супровідною патологією чи факторами, що сприяли остеопенічним змінам у кістках – 18 (30,5 %). Зокрема, виявили, що 3 пацієнти довготривало приймали гепарин після перенесеного геморагічного інсульту, 1 хворий мав гемохроматоз, 2 - хронічний панкреатит, 1 - постгастрорезекційний синдром, 1 - ревматоїдний артрит, 2 - хронічний гастрит. 1 пацієнт довгий час приймав аміназин з приводу неврозу, у 4 осіб відігравав роль спадковий фактор (сімейний ОП), у 3 - аліментарний (недостатнє споживання продуктів, що містять кальцій).

Вміст білірубіну крові, в основному, відповідав тяжкості хвороби. На висоті жовтяничного періоду при середньотяжкому перебігу він склав (153,53±18,55) мкмоль/л, тяжкому – (300,56±20,77) мкмоль/л, дуже тяжкому - (628,27±91,85) мкмоль/л. У всіх хворих переважала зв'язана фракція пігменту.

У всіх пацієнтів також виявлено підвищену активність аланін- та аспартатамінотрансферази, високі показники тимолової проби крові.

Таким чином, спостерігали хворих з типовим перебігом жовтяничної форми гострих ВГ.

10 осіб з дуже тяжким перебігом ГВ (гостра печінкова енцефалопатія І ступеня) у гострий період отримували глюкокортикоїди - преднізолон не менше 1 міс., починаючи з дози 60-120 мг, з поступовим її зменшенням. Іншим 7 пацієнтам з подібною клінікою і тяжкістю перебігу гормонів у курс терапії не включали, оскільки внаслідок інтенсивної дезінтоксикаційної терапії, застосування антиагрегантів, антиферментних препаратів та інших засобів патогенетичного впливу стан покращився, на відміну від перших.

Хворі на ХГ були віком від 17 до 54 років, з них 66 чоловіків і 22 жінки. Пацієнти з ХГ обстежувалися в період неповної ремісії. Залежно від етіології гепатиту вони були поділені на 4 групи.

У 1-у групу ввійшли 26 пацієнтів з ХГВ чи ХГС з помірним порушенням функції печінки (з періодами загострення і ремісії). Тривалість захворювання, яку вираховували з моменту першої згадки хворим про ознаки недуги, була така: до 2-х років – 8 чоловік; 2-4 роки – 10 і понад 4 роки – 8. Обстежено 13 осіб з ХГВ, 13 – з ХГС.

Другу групу склали 22 хворих на ХГС з незначним порушенням функції печінки або без її порушення. У цих пацієнтів хвороба розпочалася безсимптомно і діагноз був поставлений лише на основі імуноферментного (маркери гепатиту виявлялися не менше 8 міс.) і біохімічного (підвищений вміст білірубіну та амінотрансфераз у сироватці крові) аналізів.

Тривалість захворювання точно встановити не вдалося, але анти-HCV IgM і IgG виявляли в усіх пацієнтів протягом 8 міс. і довше. Відповідно до мети досліджень обстежувалися хворі без тяжких супровідних захворювань, що могли вплинути на структуру кісткової тканини.

У третю групу ввійшли 20 хворих на ХГ вірусно-алкогольної етіології з помірним порушенням функції печінки. Пацієнти протягом тривалого періоду (понад 10 років) зловживали алкоголем. Крім того, у всіх обстежених виявлено в сироватці крові HВsAg, антитіл до вірусу гепатиту С не знайдено. Тривалість захворювання вираховували з моменту появи скарг з боку гепатобіліарної системи (після гострого гепатиту). Пацієнти розподілилися так: до 2 років хворіли 7 осіб, 2-4 роки – 7, понад 4 роки – 6 осіб.

Четверта група (група порівняння) - 20 пацієнтів з ХГ алкогольної етіології з помірним порушенням функції печінки. Ці особи тривалий час (понад 10 років) зловживали спиртними напоями. У них у крові не було знайдено маркерів ГВ і ГС. Загострення ХГ було тісно пов'язане з алкогольними ексцесами. Діагноз гепатиту ставили після появи клінічних і лабораторних даних ураження печінки (після гострого алкогольного гепатиту). У 7 чоловік на момент обстеження виявлено гепатит, який тривав 1-2 роки, ще в 7 - від 2 до 4 років, у 6 - понад 4 роки.

Біохімічні дослідження включали загальноприйняті (активність амінотрансфераз, вміст білірубіну - загального і його фракцій, показників тимолової проби та ін.) і спеціальні - дослідження вмісту в сироватці крові кальцію, визначення якого здійснювали комплексонометричним методом; фосфору - за Бригсом (1976), активності лужної фосфатази за методом Кінга і Армстронга (1963).

Якісний аналіз вмісту в сироватці крові антигенів вірусу ГВ та антитіл до вірусів ГВ і ГС проводився імуноферментним методом. Визначали HBsAg, HBеAg, анти-HBs, анти-HBс IgM, анти-HCV IgM, анти-HCV IgG.

Для кількісної оцінки мінеральної щільності кісткової тканини (досліджували поперекові хребці L1-L4) використовували найкращий на сьогоднішній день метод – рентгенівську абсорбціометрію. Застосовувався двохфотонний денситометр ДРХ-А фірми LUNAR, США.

Основними показниками мінеральної щільності кісткової тканини є мінеральний вміст кістки, що вимірюється в грамах мінералу досліджуваної ділянки, і мінеральна щільність кістки (МЩК), яка відображається в грамах на сантиметр квадратний (г/см2). У програмне забезпечення денситометра включено нормативні показники щільності кісткової тканини різних ділянок скелета людей залежно від статі і віку, обчислені на основі даних великих популяційних досліджень. Поряд з абсолютними показниками щільності кістки досліджуваної ділянки, у результатах денситометрії вказується Z-критерій у відсотках від віково-етнічно-вагового нормативу і SD, або сигма, у величинах стандартного відхилення від середньотеоретичної норми. Також розраховується Т-критерій у відсотках від піку кісткової маси в осіб певної статі та національності, який відображається у величинах стандартного відхилення. Цей показник є основним для оцінки тяжкості остеопенії і ОП за критеріями ВООЗ.

Оцінюючи результати денситометричного обстеження для встановлення рівня порушень кісткової системи, беруть до уваги стандартні відхилення від середніх показників. Терміном “остеопенія” позначається доклінічна стадія ОП. Показники Z чи Т від (-1,0) до (-2,5) розцінюють як початковий розвиток кісткових змін, що потребує профілактичного лікування і моніторингу; від (-2,5) до (-2,0) – це остеопенія ІІІ ступеня, від (-2,0) до (-1,5) – остеопенія ІІ ступеня, а від (-1,5) до (-1,0) – остеопенія І ступеня; значення Z або Т до (-1,0) вважають варіантами норми. При відхиленні SD більше (-2,5) діагностується ОП.

Структура та мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на гострі гепатити В і В+С. Мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на гострі ГВ і ГВ+ГС, які не мали супровідної патології та отримували лише загальноприйняте лікування, знаходилася в межах норми. При аналізі відносних показників (T або Z) констатували, що МЩК у відсотковому відношенні коливалася від 90 до 110, або від 1 до (-1) за величинами стандартного відхилення від середньотеоретичної норми - SD, що відповідає нормальній структурі кістки. Розміри досліджених хребців збільшувалися від L1 до L4.

При порівнянні абсолютних і відносних показників МЩК та параметрів L1-L4 у розпалі гепатиту й у стадії ранньої реконвалесценції (перед випискою) встановлено, що мінеральна щільність і параметри хребців поперекового відділу хребта мали тенденцію до зниження, незалежно від того, нормальною чи остеопенічно зміненою була структура кістки пацієнта до початку гепатиту (Р>0,05). Щоб змінити мінеральну щільність кісткової тканини, потрібен час, а тривалості гострого гепатиту, очевидно, недостатньо для суттєвого впливу на кістки.

Аналізуючи зміни кісткової тканини у хворих на гострий ГВ з дуже тяжким перебігом (зі загрозою гострого масивного гепатонекрозу) без супровідної патології, у комплексне лікування яких входили глюкокортикоїди, що вживалися не менше місяця, можна відзначити, що МЩК статистично вірогідно знижувалась порівняно з аналогічними даними хворих на ВГ із загрозою гепатонекрозу, але без гормонотерапії (Р<0,05). Т- і Z-показники (% і SD) підтверджують схильність кістки до остеопенії - переважають показники, менші за 90 % (за –1) (табл. 1).

Таблиця 1

Мінеральна щільність поперекових хребців у хворих на гострі ГВ і ГВ+ГС з дуже тяжким перебігом без супровідної патології (M±m)

Хребець Група МЩК, г/см2 T, % Z, %

L1 1 (n=7) 1,187±0,038 103,43±3,21 103,71±2,14

2 (n=10) 0,949±0,050* 83,00±4,20* 84,22±3,49*

L2 1 (n=7) 1,296±0,038 105,86±2,93 105,71±1,98

2 (n=10) 1,019±0,044* 83,44±3,29* 84,78±2,73*

L3 1 (n=7) 1,286±0,053 105,14±4,32 105,57±3,09

2 (n=10) 1,041±0,037* 85,44±2,78* 86,67±2,33*

L4 1 (n=7) 1,250±0,062 102,14±4,94 102,57±3,66

2 (n=10) 1,010±0,021* 82,89±1,76* 84,56±1,56*

Примітки:

група 1 - хворі на гострий ГВ, які не отримували глюкокортикоїдів;

група 2 - хворі на гострий ГВ і ГВ+ГС, які отримували глюкокортикоїди,

* - різниця між показниками груп 1 та 2 вірогідна (Р<0,05).

Отже, застосування глюкокортикоїдів у комплексному лікуванні хворих на ВГ призвело до істотного зменшення мінеральної щільності всіх чотирьох поперекових хребців у середньому на (16,11±2,65) % за Т-показником і на (14,78±1,91) % за Z-показником. Не відмічено переважного ураження якогось із хребців (Р>0,05).

Факторами ризику розвитку глюкокортикоїдного ОП є висока сумарна доза преднізолону - більше 7,5 мг в день протягом 3 міс. [А.Н. Окороков, 1998]. Обстежені нами хворі прийняли більшу сумарну дозу, хоча й за коротший термін.

Проаналізувавши показники маси, висоти, ширини, площі і співвідношення маса/ширина L1-L4, констатували, що всі параметри поперекових хребців збільшувалися від першого хребця до четвертого. Порівняно з аналогічними показниками у хворих на гострі ГВ і ГВ+ГС без супровідної патології, які не отримували глюкокортикоїдів, вказані вище параметри в осіб, котрі вживали преднізолон, зменшувалися, але зміни статистично суттєві лише стосовно маси і показника співвідношення маса/ширина (Р<0,05).

У хворих, які мали остеопенічні зміни в кістковій системі, гострі ГВ і ГВ+ГС перебігали у типовій жовтяничній формі і клініко-біохімічні прояви були подібними до змін при гепатитах в осіб з нормальною МЩК, тобто наявність остеопенії чи ОП суттєво не впливала на перебіг ВГ.

У розпал гострих ГВ і ГВ+ГС, коли в організмі хворої людини виражені клініко-біохімічні зміни, зменшене жовчовиділення, виявили порушення фосфорного обміну - вміст фосфору в сироватці крові знизився і суттєво відрізнявся від контролю (Р<0,01). У період реконвалесценції вміст фосфору в крові повертався до нормальних показників (рис. 1).

Гомеостаз кальцію в крові не порушувався протягом усіх періодів гострого ГВ чи ГВ+ГС.

У хворих, які тривалий час приймали глюкокортикоїди, вміст загального кальцію і неорганічного фосфору в крові у стадії ранньої реконвалесценції також знаходився у межах норми - (2,23±0,13) і (0,99±0,13) ммоль/л відповідно.

У період максимального вираження клінічних і біохімічних проявів гострого гепатиту активність лужної фосфатази у сироватці крові хворих, які не мали супровідної патології, не відрізнялася від показників здорових людей і була в більшості осіб біля верхньої межі норми, а при її наявності - (2,12±0,04) ммоль/(лґгод) (Р<0,05 в порівнянні з показниками здорових осіб та даними пацієнтів з ВГ без патології інших органів). У період реконвалесценції активність цього ферменту перебувала в межах норми незалежно від наявності супровідної патології і використання гормонотерапії.

Структура та мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на хронічні гепатити В і С. ХГВ і ХГС із помірним порушенням функції печінки спричинили зміни в кістковій системі, зокрема істотне зниження МЩК. Втрата мінеральної щільності поперековими хребцями (за Т-показником) при ХГВ становила (15,31±2,22) %, а при ХГС - (16,23±2,67) %. За Z-показником втрата дорівнювала відповідно (11,92±1,60) і (13,85±2,29) %, тобто зміна кісткової щільності суттєво не залежала від виду вірусу гепатиту (Р>0,05). Однакові результати денситометрії в подальшому дали підставу розглядати разом показники МЩК при ХГВ (13 осіб) і ХГС (також 13 осіб).

ХГС з незначним порушенням функції печінки або без нього не спричинив змін у кістковій системі.

Хворі на ВХГ з помірним порушенням функції печінки мали істотно нижчі показники МЩК (що свідчило про остеопенічні зміни у хребті) ніж хворі з незначним порушенням функції печінки або без нього (відсутність остеопенії) (Р<0,05).

Отримані дані вказують на те, що чим довше перебігає ХГ, тим суттєвішими є зміни у кістках, тобто більший ризик виникнення остеопенії і навіть ОП (табл. 2).

Порівнюючи абсолютні показники і величини стандартного відхилення від середньотеоретичної МЩК, можна зробити висновок, що остеопенічні явища у хворих на АХГ з'являються лише після 2-х років хвороби. У пацієнтів з ВХГ, в яких помірно порушені функції печінки, втрата кістковою тканиною поперекового відділу хребта мінеральної щільності починалася вже після першого року хвороби і складала за Т-показником (9,63±0,54) %, а за Z-показником - (8,50±1,05) %. Тобто, суттєвих змін ще не було, але відзначалася тенденція до остеопенії. При тривалості ХГ В чи С від 2-х до 4-х років втрата МЩК становила (15,10±1,50) % за Т-показником і (12,80±1,45) % - за Z-показником. При тривалості гепатиту понад 4 роки щільність кісткової тканини зменшилася на (22,75±1,25) і (17,38±1,19) % відповідно (Р<0,05 при порівнянні показників хворих з різною тривалістю гепатиту).

Втрата МЩК у хворих на АХГ з часом зменшувалася значно повільніше, ніж у пацієнтів з ВХГ з вираженою клінічною симптоматикою (Р<0,05).

Параметри хребців (висота, площа, ширина) у хворих на ХГВ і ХГС з помірним порушенням функції печінки мали тенденцію до зниження, порівняно з відповідними показниками хворих на ХГС з незначним порушенням функції печінки або без нього (Р>0,05). Щодо маси хребців і показника співвідношення маса/ширина, то різниця була суттєвою (Р<0,05). Чим довше тривало захворювання печінки, тим більші остеопенічні зміни і менша маса хребців були виявлені, а також відповідно менший показник співвідношення маса/ширина.

Таблиця 2

Мінеральна щільність кісткової тканини L1-L4 у хворих на ХГ (M±m)

Тривалість гепатиту Група МЩК, г/см2 T-показник Z-показник

% SD % SD

До 2-х років, (n=22) 1 1,096±0,009* 90,38±0,54* -0,95±0,06* 91,50±1,05* -0,84±0,12*

2 1,232±0,050 101,43±3,96 0,14±0,39 104,29±3,89 0,43±0,39

3 1,254±0,024 102,71±2,02 0,30±0,21 106,14±1,57 0,60±0,15

Від 2 до 4 років (n=24) 1 1,026±0,019*,?? 84,90±1,50*,?? -1,53±0,14*,?? 87,20±1,45*,?? -1,26±0,14*,??

2 1,063±0,034*,?? 88,00±2,50?? -1,27±0,27?? 90,14±1,30*,?? -0,99±0,14*,??

3 1,137±0,017?? 93,43±1,46?? -0,69±0,14?? 95,86±1,30?? -0,41±0,12??

Понад 4 роки (n=20) 1 0,935±0,015*,?? 77,25±1,25*,?? -2,41±0,14*,?? 82,62±1,19*,?? -1,78±0,16*,??

2 0,936±0,022*,?? 77,67±1,85*,?? -2,32±0,16*,?? 77,67±1,43*,?? -2,32±0,10*,??

3 1,0582±0,025?? 88,17±1,93?? -1,18±0,18?? 90,00±1,14?? -0,98±0,11??

Примітки:

група 1 - хворі на ХГВ і ХГС; група 2 - хворі на ВАХГ; група 3 - хворі на АХГ;

*- достовірна різниця (Р<0,05) з показниками 3 групи, ??- між показниками пацієнтів з різною тривалістю гепатиту однакової етіології.

При порівнянні параметрів хребців хворих на ВХГ з помірним порушенням функції печінки і на АХГ відзначено, що лише в пацієнтів з тривалістю ГВ і ГС понад 2 роки показники маси і співвідношення маса/ширина були суттєво нижчими (Р<0,05), інші параметри хребців мали лише тенденцію до зниження.

Вміст загального кальцію та активність лужної фосфатази в сироватці крові хворих на ХГ як вірусної, так і алкогольної етіології були в межах норми. Вміст неорганічного фосфору в крові осіб з ХГВ і ХГС з помірним порушенням функції печінки склав: (0,79±0,05) ммоль/л при тривалості гепатиту до 2-х років, (0,67±0,05) ммоль/л - коли хвороба перебігала від 2-х до 4-х років і (0,62±0,02) ммоль/л - при тривалості захворювання понад 4 роки. Отже, середній вміст фосфору при наявності остеопенічних змін у період неповної ремісії гепатиту був незначно нижчим за показники здорових осіб (Р>0,05).

Структура та мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на хронічні гепатити змішаної (вірусно-алкогольної) етіології. Аналіз тканини хребців L1-L4 показав зменшення МЩК залежно від тривалості гепатитів (Р<0,05) - чим довше тривав ВАХГ чи АХГ, тим суттєвіші остеопенічні зміни відзначалися в кістках (табл. 2).

Втрата щільності кісткової маси починалася після 2-х років ВАХГ і в середньому становила (12,00±3,00) % за Т-показником і (9,86±1,30) % за Z-показником (при тривалості захворювання від 2-х до 4-х років). У підгрупі порівняння (у хворих на АХГ) ці показники були (6,57±1,46) і (4,57±1,28) % відповідно. При перебігу гепатиту понад 4 роки МЩК зменшилася у хворих обстежуваних підгруп на (22,33±1,81) і (22,33±1,43) % і на (11,83±1,93) і (10,00±1,14) % - у підгрупах порівняння (Р<0,05).

Таким чином, зменшення щільності кісткової маси у хворих на АХГ відбувалося значно повільніше, ніж у пацієнтів з ВАХГ.

Параметри хребців (маса, висота, площа, ширина та співвідношення маса/ширина) у хворих на ВАХГ не відрізнялися від відповідних показників в осіб з АХГ (P>0,05).

Порівнявши ці ж параметри окремо за кожним з чотирьох поперекових хребців у пацієнтів з ВАХГ з різною тривалістю гепатиту, встановили, що чим довше триває захворювання печінки, тим менша маса хребців і відповідно - показник співвідношення маса/ширина. Інші показники хребців (площа, ширина і висота) суттєво не відрізнялися між собою.

Відзначено зменшення маси хребців у хворих на ВАХГ, тобто, чим довше тривало захворювання печінки, а, отже, більшою була втрата МЩК, тим меншою ставала маса хребців, а відповідно менший і показник співвідношення маса/ширина.

Вміст неорганічного кальцію в сироватці крові в обох групах був у межах норми - від 2,07 до 2,74 ммоль/л. Вміст неорганічного фосфору коливався від 0,49 до 1,19 ммоль/л (норма 0,64-1,60 ммоль/л) і в середньому становив (0,97±0,04) ммоль/л у хворих на ВАХГ і (0,95±0,04) ммоль/л у групі порівняння при тривалості гепатиту до 2-х років, відповідно (0,60±0,02) і (0,61±0,02) ммоль/л, коли хвороба перебігала від 2-х до 4-х років, (0,55±0,02) і (0,57±0,02) ммоль/л при тривалості захворювання понад 4 роки. Отже, вміст фосфору істотно не відрізнявся в обох групах в осіб з однаковою тривалістю захворювання (Р>0,05), але при тривалості гепатиту понад 2 роки його вміст був менший за норму (Р<0,05). Відзначено, що гіпофосфатемія більш характерна для пацієнтів з остеопенічними змінами.

Активність лужної фосфатази була незначно більшою у хворих на ВАХГ порівняно з відповідними контрольними показниками. І лише в період неповної ремісії у пацієнтів з ВАХГ, що тривали понад 4 роки, активність лужної фосфатази була вищою за норму, що свідчить про ймовірне порушення кісткового обміну (рис. 2).

Таким чином, у хворих на ХГ з помірним порушенням функції печінки і тривалістю хвороби понад 2 роки досить часто виявляються ознаки ОП. Тому, таким пацієнтам показане денситометричне обстеження.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі з'ясована роль вірусних і вірусно-алкогольних гепатитів у розвитку остеопорозу та обґрунтовані показання до денситометричного дослідження кісток хворих на ці гепатити залежно від вираження клінічних проявів, етіології й тривалості хвороби, що дає змогу виявити ранні остеопенічні зміни і своєчасно призначити відповідне лікування.

2. Мінеральна щільність хребців поперекового відділу хребта у хворих на гострі гепатити В і В+С має тенденцію до зниження незалежно від того, нормальною чи остеопенічно зміненою була структура кісток до захворювання. Наявність остеопорозу, сформованого до початку гострих гепатитів В і В+С, істотно не впливає на клінічний перебіг гепатиту.

3. У хворих на дуже тяжку форму гострого гепатиту В з передвісниками гострого масивного гепатонекрозу лікування преднізолоном у середньотерапевтичних дозах протягом місяця і довше призводить до появи остеопенічних змін у поперекових хребцях.

4. Хронічні гепатити В і С з помірним порушенням функції печінки сприяють розвитку остеопенічних і остеопорозних змін, ступінь вираження яких залежить від тривалості хвороби. Хронічний гепатит С з незначним порушенням функції печінки або без нього не спричинює змін у кістковій системі. Порівняно з хронічними алкогольними гепатитами, хронічні вірусні В і С та вірусно-алкогольні гепатити спричинюють глибші зміни мінеральної щільності кістки.

5. Зниження мінеральної щільності поперекових хребців при гострих і хронічних вірусних В і С, вірусно-алкогольних і алкогольних гепатитах призводить до зменшення їх маси і, відповідно, показника співвідношення маса/ширина. Інші параметри хребців - площа, ширина, висота - залишаються без змін.

6. У хворих на гострі гепатити В і В+С у період виражених клінічних проявів чи хронічні гепатити В і С, а також хронічні гепатити вірусно-алкогольної та алкогольної етіології з помірним порушенням функції печінки (при наявності остеопенічних змін у поперекових хребцях) у стадії неповної ремісії діагностується гіпофосфатемія, а вміст кальцію в сироватці крові коливається в межах норми.

7. Активність лужної фосфатази в сироватці крові хворих на гострі гепатити В і В+С зі супровідними остеопенічними змінами в період максимальних проявів жовтяниці суттєво вища за середні показники здорових осіб і хворих на гострі гепатити В і В+С з нормальною мінеральною щільністю кістки. Активність цього ферменту у хворих на хронічні вірусно-алкогольні гепатити, що тривають більше 4-х років, у період загострення вища за норму, що опосередковано може свідчити про порушення власне кісткового обміну.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

З метою виявлення і медикаментозної корекції можливих остеопенічних змін показане денситометричне дослідження поперекових хребців у такого контингенту осіб:

1) пацієнти з гострим гепатитом В з дуже тяжким перебігом і наявністю ознак гепатогенної енцефалопатії у разі тривалої (понад один місяць) глюкокортикоїдної терапії;

2) хворі на хронічні вірусні (В і С), вірусно-алкогольні та алкогольні гепатити з помірним порушенням функції печінки і тривалістю хвороби понад 2 роки;

3) хворі на хронічні вірусно-алкогольні гепатити з підвищеною активністю лужної фосфатази в крові у період неповної ремісії.

СПИСОК НАДРУКОВАНИХ ПРАЦЬ З ТЕМИ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Андрейчин М.А., Вишневська Н.Ю. Вплив хронічних гепатитів В і С на стан кісткової тканини // Інфекційні хвороби. – 2000. – № 2. – С. 24-27.

2. Вишневська Н.Ю. Гострі гепатити В і С та остеопороз // Інфекційні хвороби. – 2000. – № 4. – С. 49-53.

3. Андрейчин М.А., Вишневська Н.Ю. Денситометричне дослідження кісткової тканини при хворобах печінки // Лабораторна діагностика. - 2001. - № 2. - С. 40-42.

4. Андрейчин М.А., Вишневська Н.Ю. Вплив хронічних гепатитів на структуру кісткової тканини // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы: Науч.-практ. конф. (16-18 мая 2001 г.). - Киев, 2001. - С. 156-159.

5. Вишневська Н.Ю. Структурно-функціональний стан кісткової системи при хронічних гепатитах В і С // IV міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених: Матеріали конгресу (11-13 травня 2000 р.). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – С.53-54.

6. Вишневська Н.Ю. Cтан кісткової системи при гепатитах В і С // Нове в діагностиці і терапії інфекційних хвороб: Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України (18-19 травня 2000 р., м. Львів). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – С. 19-20.

7. Вишневская Н.Ю., Андрейчин М.А. Показатели минеральной плотности костной ткани у больных хроническими вирусными гепатитами // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: VI Росс.-Итал. науч. конф. (14-16 декабря 2000 г.). - С.-Пб., 2000. - С. 49.

8. Вишневська Н.Ю. Показники мінеральної щільності кістки у хворих на хронічні вірусно-алкогольні гепатити // V міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених: Матеріали конгресу (10-12 травня 2001 р.). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. – С. 221.

9. Вишневська Н.Ю., Андрейчин М.А., Міньчук М.В. Хронічні гепатити і мінеральна щільність кісткової