НАУКОВИЙ ЦЕНТР РАДІАЦІЙНОЇ МЕДИЦИНИ

На правах рукопису

ЗУЄВА НАТАЛІЯ ОЛЕКСІЇВНА

УДК: 616.379-008.64-08:612.349.7:616-008.9:612.017.:614.876

ГОРМОНАЛЬНІ ТА МЕТАБОЛІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕНЬ ІНСУЛІНОЧУТЛИВОСТІ У ПОСТРАЖДАЛИХ ДОРОСЛИХ І ДІТЕЙ ВНАСЛІДОК АВАРІЇ НА ЧАЕС

03.00.01 –радіобіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України

Наукові консультанти: Єфімов Андрій Семенович, д.м.н., професор,

акдемік НАН, АМН України, РАМН, завідувач

діабетологічним відділом Інституту ендокринології

та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України;

Коваленко Олександр Миколаєвич, д.м.н., завідувач

відділом радіоіндукованої та загальної професійної

патології Інституту клінічної радіології НЦРМ АМН України

Офіційні опоненти: Чеботарьов Євген Юхимович., д.м.н., професор, провідний

науковий співробітник лабораторії радіопротекторних засобів Інституту експериментальної радіології НЦРМ АМН України

Сергієнко Олександр Олексійович, д.м.н., професор, завідувач кафедрою ендокринології та клінічної фармакології

Львівського Державного медичного університету

ім. Данила Галицького МОЗ України

Мечов Дмитро Сергійович, д.м.н., професор, завідувач кафедрою радіологіі Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Провідна установа: Харківський Інститут медичної радіології ім.С.П.Григор’єва

АМН України, м.Харків

Захист відбудеться 01.04.2002_ р. о 14 годині на засіданні

Спеціалізованої вченої ради Д 26.562.01 за спеціальністю - 03.00.01 радіобіологія (медичні науки)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці НЦРМ АМН України, (01050, Київ, вул. Мельнікова, 53)

Автореферат розісланий 28.022002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук Л.О.Ляшенко

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Останнім часом в літературі приділяється багато уваги синдрому інсулінорезистентності, який був описаний Reaven у 1988 році. Осіб, у яких діагностується цей синдром, віднесено до групи високого ризику виникнення кардіо-васкулярної патології – гіпертонічної хвороби, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця (ІХС). В кластер основних симптомів, які складали цей синдром, входили гіперінсулінемія і/або інсулінорезистентність, дисліпідемія з цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу або без нього, гіпертензія. Цей симптомокомплекс Reaven назвав синдромом “Х” (G.M.Reaven,1988), а пізніше, коли до його складу увійшло центральне ожиріння, тоді весь цей симптомокомплекс назвали метаболічним синдромом, або синдромом інсулінорезистентності (Report of a WHO Consultation, 1999).

Цей синдром реєструється як у дорослих різного віку, так і в дитячому або молодому віці, причому було виявлено 2 некорелюючих між собою фактори: 1 - інсулін/ліпіди/глюкоза/ІМТ; 2 -- інсулін/артеріальний тиск (W.Chen et al., 1999).

В теперешній час існують докази, що інсулінорезистентність незалежно від ступеню її вираженості може бути загальним етіологічним фактором для окремих рис метаболічного синдрому. Причому, кожний окремий компонент кластеру підвищує кардіо-васкулярний ризик, який посилюється ще більше при їх комбінації. Також вже добре відомо, що метаболічний синдром може існувати до 10 років до виявлення глікемічних порушень.

Причини виникнення метаболічного синдрому остаточно не відомі, проте його в числі інших патологічних станів відносять до мультифакторних хвороб, або хвороб зі спадковою схильністю. Нині домінує точка зору, що фактори зовнішнього середовища можуть впливати на формування метаболічного синдрому, оскільки за допомогою середовищного фактора реалізується спадкова схильність. Генотип кожної людини містить 5-10 потенційно дефектних генів, які передаються разом з нормальними генами і за відповідної їх комбінації у нащадків зумовлюють розвиток захворювань. Інакше кажучи, метаболічний синдром може проявитися тоді, коли сумарна дія генетичних і середовищних факторів досягає або переважає деяке порогове значення схильності (E.H.Hani et al., 1999; K.Sankaranarayanan et al., 1999). Так, гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, як ознаки синдрому “Х”, були встановлені у осіб, які в дитячому віці зазнали опромінення голови з приводу раку головного мозку. У цих осіб спостерігали також зниження спонтанної секреції СТГ, гіпертензію, підвищення холестерину у складі ліпопротеїдів низької щільності у комбінації з ожирінням та порушенням толерантності до глюкози (K.Talvensaari, M.Knip,1997). Тобто, опромінення також може впливати на виникнення гіперінсулінемії і/або інсулінорезистентності.

Україна є державою, на території якої відбулася найбільша у світі за всю історію людства радіаційна екологічна катастрофа техногенного походження. Після аварії на ЧАЕС найбільші рівні забруднення природного середовища та найвищі дози опромінення людей відзначаються в Україні та в сусідніх Білорусі і Росії. В Україні радіоактивному забрудненню піддалося майже 20 % її території і до 65 % її населення зазнає впливу малих доз радіації. Внаслідок радіаційного забруднення на її теренах є місцевості, на яких неможливе проживання населення та місцевості, де проживання людей небажане. До перших відносяться визначені національним законодавством території зони відчуження, до других – зони обов’язкового відселення населення. Радіаційно забрудненою водою річки Дніпро користуються біля 35 мільйонів жителів держави (Чернобыльская катастрофа, 1995).

В літературі, присвяченій аварії на ЧАЕС та її медичним наслідкам, широко обговорюються питання про підвищення захворюваності на серцево-судинну патологію, зокрема – гіпертензію та ІХС (И.Н.Хомазюк, 1998;1999). Обговорюються питання порушення обміну ліпідів, ожиріння (Чернобыльская катастрофа, 1995), гормонального дизбалансу з довгостроковим гіперкортицизмом (Н.А.Мітряева та ін., 1995; А.Н.Коваленко, 1993;1996), порушення чутливості інсулінових рецепторів (О.В.Божок та ін., 1994; В.В.Марков та ін., 1998), зміни концентрації інсуліну в опроміненому організмі (Н.Г.Маханькова и др., 1991; С.И.Брилевская, 1993; Ю.Г.Антипкин, Л.П.Арабская, 2001). В основі наведених зрушень, за даними літератури, лежить метаболічний дефект, що супроводжується зниженням чутливості тканин до інсуліну і підвищенням рівня інсуліну у крові. Зниження чутливості тканин до інсуліну і/або підвищення рівня інсуліну у крові можуть бути факторами ризику виникнення не тількі серцево-судинної патології, але й ЦД 2-го типу (Report of a WHO Consultation, 1999). ЦД є одним з найбільш поширених захворювань в сучасному суспільстві i являє собою не тільки медичну, але й соціальну проблему. Відомо, що важливим моментом у попередженні зростання кількості хворих на ЦД є виявлення саме факторів ризику і проведення відповідної профілактичної роботи (Профілактика у первинних структурах охорони здоров’я, 1999). З метою покращення допомоги хворим на ЦД, скорочення витрат від тимчасової та стійкої непрацездатності, зменшення кількості ускладнень підписано Указ Президента України від 21 травня 1999 року за № 545/99 та розроблена Програма, основною метою якої є зниження захворюваності на цукровий діабет, зменшення кількості ускладнень, збільшення тривалості та поліпшення якості життя хворих.

Поширеність на ЦД серед постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС підвищилась майже в три рази (Статистичний довідник “Показники здоров’я потерпілих…”, 2001).

Разом з тим, наявність та причини виникнення метаболічного дефекту, що супроводжується як гіперінсулінемією, так і порушенням чутливості тканин до інсуліну і лежить в основі формування чисельної серцево-судинної патології та ЦД 2-го типу практично не вивчались у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС.

Зв’язок роботи з науковими планами, темами, програмами. Тема дисертації опрацьована у наукових темах Інституту клінічної радіології НЦРМ № 15/414 за 1994 р. “3.7. Некоторые особенности механизмов формирования реакций адаптации и дезадаптации на клеточном и системном уровнях организма у лиц, длительно работающих в зоне отчуждения ЧАЭС”, а також у наукових темах Інституту ендокринології та обміну речовин: № 236, реєстраційний № 0193U042306 за 1993-1996 рр. “Вивчення біохімічних механізмів патогенезу тканинної гіпоксії, як одного з головних факторів у розвитку діабетичної мікроангіопатії та розробка комплексу засобів для її профілактики та лікування при різних типах цукрового діабету”; № 267, реєстраційний № 0195U006844 за 01.1995-12.1997 “Поглиблене вивчення окремих ланок патогенезу цукрового діабету і діабетичних ангіонейропатій з метою теоретичного обгрунтування та розробки нових методів їх діагностики та лікування”; № 273, реєстраційний № 0196U012297 за 01.1996-12.1999 “Вивчити нові методи лікування цукрового діабету і його ускладнень”; № 274, реєстраційний № 0196U012298 за 01.1996-12.1998 “Вивчення впливу нової організаційної структури – “Український центр санаторно-курортної реабілітації, навчання та самоконтролю” на профілактику і ефективність лікування хворих на цукровий діабет”; № 406, реєстраційний № 0100U000915 за 2000-2003 рр. “Вивчити патогенез хронічних ускладнень цукрового діабету і розробити адекватні методи їх лікування з метою профілактики зниження інвалідності і подовження тривалості життя хворих”; № 600, реєстраційний № 0100U003650 за 2000-2002 рр. “Створити комп’ютерний реєстр хворих на цукровий діабет 2-го типу, а також дітей і розробити ефективні методи ранньої діагностики і лікування цукрового діабету і його ускладнень”.

Мета роботи: Вивчити закономірності розвитку гормональних, метаболічних, імунних та мембранних порушень в організмі дорослих і дітей - потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС (учасників ліквідації аварії та дітей-мешканців забруднених радіонуклідами територій) для виявлення причин виникнення гіперінсулінемії і/або зниження чутливості тканин до інсуліну та розробити систему заходів щодо мінімізації проявів та наслідків порушення інсуліночутливості.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Об’єкт дослідження. Порушення гомеостазу у осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС, у віддалений післяаварійний період.

Предмет дослідження. Гормональні, біохімічні, імунологічні, біофізичні, клінічні показники у віддалені терміни після аварії на ЧАЕС.

Методи дослідження. Гормональні, біохімічні, імунологічні, біофізичні, клінічні, статистичні методи, які застосовані для оцінки стану потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС дорослих (УЛНА) та дітей (мешканців забруднених територій).

Наукова значимість і новизна результатів роботи. Вперше на підставі комплексних клінічних, радіоімунологічних та імуноферментних гормональних досліджень, біохімічних, біофізичних, імунологічних, статистичних методів визначені метаболічні та гормональні порушення, які можна розцінити як такі, що сприяють у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС формуванню порушення інсуліночутливості – метаболічному дефекту, який лежить в основі серцево-судинної патології та ЦД типу 2. При цьому не знайдено різниці між УЛПА, що зазнали короткого або тривалого впливів факторів Чорнобильської аварії при співставимій даті в’їзду до 30-км зони (1986- початок 1987 рр.) і зареєстрованими дозами опромінення в діапазоні граничних значень 0,2 сГр та 156 сГр. Показані зміни, в різних ланках гормональної регуляції адаптації, імунній та антиоксидантній системах, мембранному рівні клітин у УЛНА на ЧАЕС.

Вперше у УЛНА на ЧАЕС з необтяженим за діабетом анамнезом з нормальним та підвищеним ІМТпроаналізовано зміни базальної концентрації інсуліну у крові і при проведенні адекватних навантажувальних проб в динаміці. У дітей, віком до 10 років з ІІ та ІІІ зон (паспортні дози > 5 та > 1 мЗв/рік, відповідно, без урахування попереднього опромінення), з сумарною поглиненою дозою 10 – 20 мЗв, показано вірогідно вищий базальний рівень інсуліну у крові, ніж у дітей-мешканців ІV зони. Вміст інсуліну не залежав від рівня контрінсулінових чинників, статі та віку і спостерігався при нормальному ІМТ. Показано також, що у дітей з гіперінсулінемією був вищий зріст за сигмальним відхиленням. У УЛНА та потерпілих дітей визначен показник інсуліорезистентності, який свідчить про її наявність.

Вперше продемонстровані зміни структурної будови мембран еритроцитів та лейкоцитів (ліпід-білкового розташування в мембранах обох видів клітин, а також змін об’ємних розмірів та структури білків еритроцитарної мембрани) у УЛНА з різним базальним рівнем інсуліну у крові (з ЦД та без), порівняно з особами, які зазнали впливу тільки психогенного впливу (учасники бойових дій в Афганістані – УБД).

Встановлено наявність позитивного кореляційного зв’язку базального рівня інсуліну з Сз- компонентом комплементу у УЛНА через 7-8 та 11-12 років після аварії на ЧАЕС, що вважається ознакою інсулінорезистентності.

У УЛНА на ЧАЕС з необтяженим за діабетом анамнезом встановлено поєднання кількох факторів, які супроводжують інсулінорезистентність: гіперінсулінемія, гіперкортизолемія, оксидативний стрес (ОС), порушення обміну заліза, гіперкомплементемія, наявність серцево-судинної патології.

Вперше у УЛНА здійснено аналіз соматичної патології, з якою найчастіше поєднується вперше виявлений ЦД типу 2 - порушення зсідання крові, гіпертонічна хвороба, ІХС, ангіопатія сітківки.

На основі проведеного порівняльного аналізу результатів комплексного обстеження у хворих на ЦД типу 2 з числа УЛНА на ЧАЕС та осіб, що не зазнавали дії чинників Чорнобильської аварії показано: у УЛНА зниження частоти серцевих скорочень, концентрації фібриногену (нижня межа норми) та катехоламінів в добовій сечі, підвищення активності системи комплементу, реакції ауторозеткоутворення і вмісту глюкокортикоїдів; у хворих на ЦД типу 2 з числа неУЛНА відмічено зниження показників, що характеризують активність системи комплементу, нормальний вміст катехоламінів і глюкокортикоїдів, підвищення рівню фібриногену.

Запропонована концепція механізмів розвитку порушення інсуліночутливості у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС.

Охарактеризовані групи ризику за виникненням гіперінсулінемії та порушенням інсуліночутливості і запропоновані заходи для її мінімізації для зниження можливих віддалених наслідків гіперінсулінемії у дітей (полікістоз яєчників у дівчаток, метаболічний синдром, виникнення злоякісних новоутворень молочної залози в дорослому стані) і дорослих (серцево-судинні захворювання, ЦД типу 2). Показано, що використання берлітіону у УЛНА на ЧАЕС зменьшує прояви порушення чутливості до інсуліну, оксидативного стресу, аутоагресії.

Практичне значення роботи. Одержані результати про підвищення рівня інсуліну у крові на тлі нормоглікемії у постраждалих внаслідок аварії (УЛНА на ЧАЕС і дітей-мешканців ІІ, ІІІ та ІV зон радіаційного контролю) можуть знайти застосування кардіологами, ендокринологами та педіатрами як фактору ризику виникнення серцево-судинної патології, ЦД типу 2, полікістозу яєчників у дівчаток та проведенню своєчасної профілактичної роботи.

Виявлене у УЛНА зниження чутливості тканин до інсуліну за допомогою навантажувальних проб – інсулінової через 5-6 років та перорального глюкозо-толерантного тесту через 11-12 років після аварії не тількі у осіб з підвищеною масою тіла, а і у УЛНА з нормальною вагою дають підстави вважати, що у УЛНА не залежно від маси тіла може формуватись порушення інсуліночутливості, яке лежить в основі гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця та ЦД типу 2. Отримана інформація може бути корисною для проведення своєчасного лікування вказаних станів і профілактики їх ускладнень.

Виявлене передування гіперінсулінемії підвищенню маси тіла у УЛНА може бути корисним для застосування своєчасних заходів, спрямованих на профілактику ожиріння.

Одержані результати про вищий рівень інсуліну у дітей-мешканців більш забруднених територій дають підстави віднести ці верстви до груп ризику за серцево-судинною патологією, ЦД типу 2 у осіб обох статей в дорослому віці, а також - за полікістозом яєчників та злоякісними новоутвореннями молочної залози у жінок в майбутньому.

Показана доцільність прийому антиоксиданта берлітіону у УЛНА, який знижує концентрацію інсуліну, покращує показники неспецифічного імунного захисту та зменьшує прояви оксидативного стресу.

Впровадження матеріалів дисертації: Матеріали дисертаційної роботи використані в методичних рекомендаціях: “Застосування берлітіону в комплексному лікуванні учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС”, Київ, 2000; в матеріалах патенту “Спосіб прогнозування виникнення цукрового діабету ІІ типу у осіб, які зазнали впливу радіаційного опромінення”, 2001 (№ 2001042314 від 06.04.2001), при підготовці підручника з ендокринології. Результати досліджень впроваджені в лікувальну практику: діабетологічного відділення Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка; відділення радіоіндукованої та загальної професійної патології Інституту клінічної радіології НЦРМ АМН України; І та ІІ відділень клініки Інституту проблем ендокринної патології ім.В.Я.Данилевського АМН України, м.Харків; 1 міської лікарні м.Одеси; Вінницького обласного єндокринологічного диспансеру, обласної лікарні м.Суми.

Результати досліджень використовуються в лекційному матеріалі та навчальному процесі: кафедри ендокринології Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця, м.Київ; кафедри ендокринології КМАПО ім. П.Л.Шупика МОЗ України, м.Київа; кафедри ендокринології Вінницького Державного медичного університету ім.М.І.Пирогова.

Особистий внесок: Усі ідеї данного дослідження належать автору. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми інсулінорезистентності. Проведен аналіз архівованих історій хвороб. Автору належить постановка мети, задач та вибір адекватних матеріалів і методів для їх досягнення, а також вибір засобу лікування. Автором обгрунтована доцільність терапії берлітіоном (?-ліпоєва кислота), проведено лікування. Дисертант приймала активну участь в обстеженні і лікуванні хворих, отриманні більшої частини та обробці всіх результатів з подальшим їх аналізом. Автором одержані дані про структуру мембран еритроцитів та лейкоцитів флюоресцентними методами. Дисертантом сформульовані всі положення і висновки роботи, написані і підготовлені до друку всі статті.

Апробація роботи. За матеріалами роботи зроблено та обговорено 20 доповідей на: науковій конференції, присвяченій 75-річчю Харківського Інституту медичної радіології (Харків, 1994); науковій конференції, присвяченій 75-річчю Харківського Інституту ендокринології та хімії гормонів (Харків, 1994); засіданні кафедри ендокринології Київського медичного університету (Київ, 1994); науковій конференції Інституту ендокринології та обміну речовин (Київ, 1996); засіданні Вченої Ради Інституту клінічної радіології (Київ, 1997); науково-практичній конференції, присвяченій 50-річчю Львівського обласного ендокринологічного диспансеру (Львів, 1997); Всеукраїнській науково-практичній конференції ендокринологів “Сучасні проблеми ендокринології” (Семіїз, 1998); ІІ Міжнародній науковій конференції “Віддалені медичні наслідки Чорнобильської катастрофи” (Київ, 1998); ІІІ Всесвітньому конгресі з патофізіології (Лахті, 1998); науково-практичній конференції за участі президента Европейської Асоціації з вивчення цукрового діабету проф. Шернтаннера (Австрія) “Цукровий діабет, сучасні підходи до патогенетичного лікуванння”, (Одесса, 1999); Міжнародній науковій конференції, присвяченій 150-річчю з дня народження академіка І.П.Павлова (С.-Петербург, 1999); Науковій раді Інституту ендокринології та обміну речовин (Київ, 2000); в Національній комісії з протирадіаційного захисту населення при Верховній Раді України (Київ, 2000); науково-практичній конференції за участі стран СНД “Гігієна населених місцевостей” (Київ, 2000); ІІІ Національному конгресі геронтологів та гериатрів України, 2000; VI з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001); 2 доповіді на 3-й міжнародній конференції “Медичні наслідки Чорнобильської катастрофи: підсумки 15-річних досліджень” (Київ, 2001); на розширеному засіданні діабетологічного відділу Інституту ендокринології та обміну речовин (Київ, 2001); на засіданні апробаційної ради НЦРМ АМН України (Київ, 7.11.2001).

За матеріалами дисертації опубліковано 41 наукову працю: 22 – в наукових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України (статей: в спеціалізованих журналах – 20, в збірниках наукових праць - 2 , з них самостійних – 1), 19 - в матеріалах та тезисах з’їздів, конференцій, симпозиумів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаціїна робота викладена на 320 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи дослідження”, 12 розділів власних досліджень, узагальнення, висновків, списка з 363 (179 вітчизняних та 186 зарубіжних авторів) використаних джерел. Робота ілюстрована 9 рисунками, 45 таблицями.

Об’єкт та методи дослідження. Групи обстежених осіб наведені в таблицях 1 та 2. Короткий вплив факторів Чорнобильської аварії вивчали у 135 УЛНАк, чоловіків, 22-54 років в момент аварії. За умовами опромінення ця група неоднорідна, тому що радіаційна обстановка в перші часи, тижні, місяці постійно змінювалась, а крім того, індивідуально варіювалась в залежності від характеру виконуваних робіт. Термін перебування в 30-кілометровій зоні ЧАЕС теж був неоднаковим (дні, тижні, місяці), але не перевищував 3 місяці у 1986-початку 1987 рр. Етапи спостереження цієї когорти:1988-1998 рр. Всіх УЛНАк розподілили на осіб з нормальним та підвищеним індексом маси тіла (ІМТ). Вивчали базальну концентрацію інсуліну у крові 1988-92 рр. набір “Рио-ИНС-ПГ-125I”, Беларусь. Проводили інсулінову пробу (0,1 од. інсуліну “актрапід” на 1 кг маси тіла з одночасним визначенням вмісту інсуліну та глюкози натще і через 15, 30 та 45 хв після введення інсуліну) у 1991-92 рр. у 9 осіб з нормальним ІМТ. 1989-91 рр. визначали рівень С-пептиду та антиінсулінових антитіл у крові (“Malinkrodt”, ФРН), у 1993-94 рр. - базальну концентрацію інсуліну у 11 УЛНАк (7 осіб з нормальним ІМТ, 4 – з підвищеним ІМТ) за допомогою імуноферментного аналізу (“Эколаб”, Росія), у 8 осіб визначали базальний рівень АКТГ (“DSL-10-5100”, США). Пероральний глюкозо-толерантний тест проводили у 1997-98 рр. у 16 осіб (у 8 з нормальним ІМТ, у 8 з підвищеним ІМТ) з одночасним визначенням рівнів глюкози та інсуліну (набір "RІА-Sах", Німеччина) натще та через 30, 60 і 120 хв після перорального навантаження 75 г глюкози. Розраховували індекси, що характеризують функційний стан бета-клітин підшлункової залози: показник приросту інсуліну (ППІ), швидкість викиду інсуліну (ШВІ) (В.Н.Славнов, 1988) і площу під кривою (ППК) за допомогою статистичної програми Exel 97 в модифікації Spline fit. У УЛНАк останнього етапу спостереження вимірювали індекс талія/бедро, який був однаковим в осіб як з нормальним, так і підвищеним ІМТ і дорівнював 0,9 ± 0,04. У всіх УЛНА визначали показник інсулінорезистентності – величину співвідношення глюкоза (мг/дл) / інсулін (мкЕ/мл) (П.М.Боднар, 2001). З метою відповіді на запитання, що могло бути первинним – підвищення маси тіла і як наслідок – гіперінсулінемія, або збільшення ІМТ відбулось

Таблиця 1

Групи обстежених потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС та отримані ними сумарні дози зовнішнього опроміненя

258 УЛНА на ЧАЕС (радіаційний та психогенний вплив). Дози сумарного зовнішнього опромінення встановлені у 174, складають 0,2 – 156 сГр | 94 дітей-мешканців забруднених територій (II, III та IV зони)

Короткий вплив

(не більше 3 міс в 30-км зоні ЧАЕС у 1986 –початку 1987 рр.)

Обстеження 135 чоловіків (22-54 років в момент аварії)

у 1988-98 рр.

Доза опромінення, сГр | Тривалий вплив

(6-8 років в 30-км зоні ЧАЕС з 1986-87 рр.)

92 особи 22-55 років в момент аварії.

Етапи спостереження 1993-94 рр.; 1997 р.

Доза опромінення, сГр | ЦД 2-го типа, (тривальсть до 10 років)

31 особа 27-52 років в момент аварии.

Етапи спостереження: 1993-94 рр.;

1997-98 рр.

Доза опромінення, сГр |

43 хлопчики, 51 дівчинка,

2-15 років)

Етап обстеження: 1989-90 рр.

УЛНАт до

40 років

37,4 ± 7,16

(9) |

УЛНАт після

40 років

38,6 ± 7,12

(31) |

1993-94

37,6 ± 10,4

(7) |

1997-98

49,5 ± 12,34

(8) |

Паспортні дози: | Дози опро-мінення, мЗв

1988

1989

1990

1991-92

1993-94

1997-98 | УЛНАк з нормальним ІМТ (69)

32,4±1,04 (22)

27,8±0,87 (17)

24,9±4,24 (10)

64,7±14,5 (10)

10,4 ±0,92 (2)

70,6±12,8 (7) | УЛНАк з підвищеним ІМТ (66)

31,9±3,37 (7)

27,3±2,26 (18)

16,7±3,8 (5)

31,5±6,79 (12)

42,7±20,1 (3)

75,8±16,0 (6) | II зона>5,0 мЗв/рік | 12,0 – 24,0

III зона >1,0<5,0 мЗв/рік

IV зона >0,5 < 1,0 мЗв/рік | 1,5 – 2,0

II зона

Сs 5,0 – 15,0

Sr 0,15 – 3,0,

Pu 0,001- 0,1 (Кі/км2) | III зона

Сs 5,0 – 15,0

Sr 0,15 – 3,0,

Pu 0,001- 0,1 (Кі/км2) | IV зона

Сs до 5,0 Sr до 0,15, Pu – до 0,001 (Кі/км2)

1997-2000 | УЛНА, які отримали терапію берлітіоном

71,4 ± 10,1 (31)

Таблиця 2

Групи порівняння та контрольні групи

Групи порівняння, що не зазнавали впливу факторів Чорнобильської аварії | Здорові особи

Гострий психогенний стрес

18 солдат 19-24 років

1го року служби в армії | Тривалий психогенний стрес

24 учасників

бойових дій в Афганістані

25-56 років | ЦД 2-го типу,

терміном до 12 років,

17 осіб 45-65 років | 55 осіб, обстежених до 1986 р. З них 32 родичів хворих на ЦД 2-го типу;

69 донорів;

55 добровольців

внаслідок гіперінсулінемії, у цієї когорти було проаналізовано дані ІМТ та базальної концентрації інсуліну за допомогою якісного кореляційного аналізу з використанням коефіцієнту сполученості (С.Гланц, 1999). Дози опромінення в залежності від ІМТ в когорті УЛНАк 1986-87 рр., які були обстежені в різні роки, наведені в таблиці 1. 41 УЛНА (у тому числі 12 з ЦД типу 2) отримували антиоксидант берлітіон (-ліпоєва кислота) у добовій дозі 600 мг протягом 2 місяців, згідно з рекомендаціями до застосування препарату. Через 10 днів лікування вивчали рівень інсуліну у крові при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту (набір "RІА-Sах", Німеччина), антиоксидантний та імунний статуси. Через 2 місяці лікування вивчали імунологічні показники у крові у 21 УЛНА (методи наведені нижче).

Наслідки тривалої дії радіоекологічних та психогенних чинників вивчали на етапі спостереження 1993-94 рр. у 71 УЛНАт, яких було розпділено за віком (для вивчення впливу віку на показники, що вивчались) на молодшу групу –16 УЛНАтм – чоловікі (вік до 40 років) і старшу групу – 54 УЛНАтс (47 чоловіків, 7 жінок віком 41-66 років), які працювали в 30-км зоні ЧАЕС 6-8 років з 1986-87 до 1993-94 рр. (табл.1). Доза опромінення у УЛНАтм складала 37,4 ± 7,16 сГр і була визначена у 9 осіб, ІМТ дорівнював 25,6 ± 0,65 кг/м2, у УЛНАтс –доза опромінення відома у 31 особи і складала 38,6 ± 7,12 сГр, ІМТ 26,8 ± 0,48 кг/м2. В крові визначали базальні рівні інсуліну (“Эколаб”, Россия), АКТГ (“DSL-10-5100”, США), серотоніну (Б.М.Коган, Н.В.Нечаев, 1979), кортизолу, добовий ритм секреції пролактину (“Cea-Ire-Sorin”, Франціяв), в добовій сечі – метаболіти глюкокортикоїдів та катехоламіни (А.Г.Резников, 1980). Розраховували також показник інсулінорезистентності, як зазначалось вище.

В крові також визначали біохімічні показники: фактори антиоксидантного захисту – активність каталази (М.А.Kоролюк и др., 1988), СОД (H.P.Misra, I.Fridovich, 1972), глютатіонредуктази (ГР), глютатіонпероксидази (ГП), рівень відновленого глютатіона (M.E.Underkon, 1983), в сироватці крові – вміст загального холестерина (Хс), Хс у складі ?-ЛП, заліза (“Біо-ла-Тест”, “Lachema”, Чехія), осмотичну резистентність інкубованих еритроцитів (Лабораторные методы исследования в клинике, 1987), коагулограму (В.П.Балуда, З.С.Баркаган, 1980; Г.Н.Детинкина, И.М.Дынкина, 1983; Р.А.Рутберг, 1961), структуру мембран еритроцитів та лейкоцитів флуоресцентними методами (Э.М.Бурштейн, 1977), рівні церулоплазміну та трансферину методом ЕПР-спектроскопії (М.К.Пулатова и др., 1989). Імунологічні показники: реакція ауторозеткоутворення (аутоРОК), титр комплементу, вміст Сз-компоненту комплементу, фагоцитарна активність нейтрофілів (Э.Н.Шляхов, Л.П.Андриеш, 1985), відносна та абсолютна кількість Т- і В-лімфоцитів (S.Steel et al.,1974; Basten A.,1972), імуноглобуліни G,A,M (G.Mancini et al., 1965). Для вивчення впливу дози опромінення та ІМТ (организовані фактори) на базальну концентрацію інсуліна у крові у УЛНАт застосовано двухфакторний дисперсійний аналіз (С.Гланц, 1999).

На етапі спостереження 1996-97 рр. визначали у крові концентрації АКТГ, пролактину, кортизолу (“Cea-Ire-Sorin”, Франція), ГАМК (H.Mousah et al., 1987) у 22 УЛНА, чоловіків, віком 44,1 ± 1,83 років, з дозою опромінення, відомою у 8 осіб - 29,9 ± 6,9 сГр, з ІМТ 29,0 ± 1,53 кг/м2. .

Особливості перебігу ЦД вивчали в когорті УЛНА з ЦД типу 2, яка складалась з 31 осіби (4 жінки, 27 чоловіків), віком 48,9 ± 1,56 років, ІМТ 28,9 ± 1,2 кг/м2. Термін захворювання складав 3,6 ± 0,43 роки. 17 осіб були обстежені у 1993-94 рр. (доза опромінення відома у 7 осіб і складала 37,6 ± 3,9 сГр), а 14 - у 1997-98 рр.(доза опромінення відома у 8 осіб і складала 49,5 ± 4,4 сГр). У УЛНА з ЦД типу 2 1993-1994 рр. спостереження визначали тіж самі показники, що і в групі УДНАт. Визначали також показник інсулінорезистентності, як зазначалось вище. У 1997-98 рр. визначали показники, що характеризують стан імунної та антиоксидантної систем.

Клінічне спостереження та лабораторні дослідження проводились у УЛНА на ЧАЕС, які знаходились під диспансерним наглядом у 1991-92 рр. у диспансері протирадіаційного захисту населення МОЗ України (гол. лікар М.А.Куриленко), а також на лікуванні у відділенні радіоіндукованої та загальної професійної патології Інституту клінічної радіології НЦРМ АМН України у 1991-94, 1997-98 рр. (зав. відділом д.м.н. О.М. Коваленко) та неврологічному відділі у 1993-94 рр. (зав.відділом проф. А.І. Нягу) Інституту клінічної радіології Наукового Центру радіаційної медицини АМН України (директор - проф. В.Г. Бебешко).

З метою вияву впливу тривалого опромінення на дитячий організм було обстежено 94 дитини (43 хлопчики та 51 дівчаток) (табл.1), віком від 2 до 15 років через 3-4 роки після аварії, які проживали на забруднених радіонуклідами територіях (ІІ, ІІІ та ІV зони) в населених пунктах Репкінського і Козелецького районів Чернігівської області, Іванківського і Макарівського районів Київської області, Ракітнянському районі Ровенської області та Овручському районі Житомирської області. Індивідуальна дозиметрія не проводилась. Рівень забрудненості територій радіонуклідами складав: для II та III зон за Сs 5 – 15 Кі/км2 або за Sr 0,15 – 3,0 Кі/км2, або Pu 0,001- 0,1 Кі/км2. Для IV зони – за Сs до 5 Кі/км2, Sr до 0,15 Кі/км2, за Pu – до 0,001 Кі/км2. Ці діти знаходились на стаціонарному лікуванні у диспансері протирадіаційного захисту населення м.Київа у 1989-1990 рр. У крові визначали рівні інсуліну (“Рио-ИНС-ПГ-125I”, Беларусь) у 94 осіб, С-пептиду у 37 осіб, пролактину у 24 осіб (“Malinkrodt”,ФРН), інсулінзв’язуючу здатність (ІЗЗ) крові у 30 осіб (“Ізотест”, Угорщина), глюкагону у 27 осіб (“Serono”, ФРН), тироксину у 75 осіб (“РИО-Т4-ПГ”, Беларусь), глюкози у 94 осіб, розраховували показник інсулінорезистентності, як зазначалось вище. Визначення показників гормонів у крові цих дітей проводили в лабораторії експериментальної ендокринології НЦРМ АМН України (керівник д.б.н. Ю.В. Бездробний).

За рівнем інсуліну цих дітей було розділено на 3 групи: з нормальною концентрацією інсуліну, підвищеною не більш, ніж вдвічі та підвищеною вдвічі і більше. Таке розподілення дітей було зроблено на підставі відсутності кореляційних зв’язків концентрації інсуліну зі статтю, віком та контрінсуліновими чинниками (глюкагоном, тироксином, пролактином, ІЗЗ сироватки крові). За нормальні показники були взяті, рекомендовані у методичних рекомендаціях (Справочные таблицы перевода важнейших гормональных, … 1981). До І групи (з нормальною концентрацією інсуліну) увійшли 47 дітей (18 хлопчиків, 29 дівчаток) віком 9,45 0,57 років, сигмальне відхилення (СВ) зросту 1,0 0,15, СВ маси тіла 1,1 0,2. ІІ групу (підвищення концентрації інсуліну не більше, ніж вдвічи) склали 25 дітей (12 хлопчиків, 13 дівчаток) віком 9,5 0,62 років, СВ зросту 1,0 0,17, СВ маси тіла 0,3 0,32. До ІІІ групи (підвищення рівня інсуліну в 2 і більше рази) було віднесено 22 дітей (13 хлопчиків, 9 дівчаток) віком 8,2 0,75 років, СВ зросту 1,2 0,15, СВ маси тіла 0,95 0,27. З діагнозів, що були виставлені цим дітям, майже в половині випадків зустрічалась еутиреоїдна гіперплазія щитоподібної залози. Інші діагнози – дискінезія жовчевивідних шляхів, хронічні запальні процеси кишківника, вегето-судинна дистонія, хронічний тонзиліт.

Групи порівняння. Групу осіб, які зазнали впливу гострого психогенного стресу складали 18 військовослужбовців рядового складу (солдати) першого року служби, віком 19-24 роки, яким не подобалась військова служба. Такі особи характеризуються значним рівнем психогенної напруги, пов’язаної з недостатньою адаптацією до незвичних і нелегких умов військової служби (Л.А.Кустов, И.И.Бержеленко, 1981; Д.И.Комаренко, Р.К.Калуженко, 1982). Ці військовослужбовці знаходились на обстеженні та лікуванні в терапевтичному стаціонарі Центрального військового госпіталю МО України (Київ), де вони опинились приблизно через півроку служби, а також амбулаторно були обстежені в Інституті клінічної радіології. В крові визначали базальний рівень інсуліну (“Рио-ИНС-ПГ-125I”, Беларусь), а також у 8 з них проводили інсулінову пробу і розраховували показник інсулінорезистентності, як зазначено вище. Вивчали захворюваність на соматичну патологію в обстеженій групі та за даними архівованих історій хвороб.

Групою порівняння для УЛНАт були особи, які зазнали впливу тривалого психогенного стресу - 24 учасники бойових дій (УБД) в Афганістані. Це були чоловіки, які виїхали з Афганістану понад 5,4 ± 0,8 років на момент обстеження у 1993-94 рр. (вік 33,3 ± 1,8 років, ІМТ 25,3 ± 0,47 кг/м2) і знаходились на відпочінку у санаторії “Лісова галявина” (Пуща-Водиця, Київ). Вивчали такі самі показники, що і у УЛНАт та проводили аналіз соматичної патології в групі та за даними архівованих історій хвороб.

Групою порівняння для УЛНА з ЦД стала група хворих на ЦД типу 2, які не зазнавали впливу чинників радіоекологічної катастрофи. Вона складалась з 17 осіб (1 жінка, 16 чоловіків), віком 59,1 ± 1,1 років, терміном захворювання 6,8 ± 1,0 роки, ІМТ 26,6 ± 0,75 кг/м2. Ці особи знаходились на лікуванні в діабетологічному відділі (зав. – акад. НАН, АМН України, АМН Росії проф. А.С.Єфімов) Інституту ендокринології та обміну речовин (директор чл.-кор.НАН та АМН України проф. М.Д.Тронько). У них визначали показники антиоксидантного та імунного статусів, рівень фібриногену у крові, вміст 17-ОКС та катехоламінів в добовій сечі за вищенаведеними методами.

Групи здорових осіб (контрольні групи).

32 практично здорових особи, у яких близькі родичи хворіли на ЦД 2-го типу, і 23 здорові особи без наявності в анамнезі ЦД були обстежені до 1986 року (Н.О. Зуєва та ін., 1998; Н.О.Зуєва та ін., 2001). Вивчали концентрацію інсуліну (набір "Insik-І", Interntional СІS, Франція) у крові при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту. Отримані шляхом розрахунків показники секреції інсуліну порівнювали з такими у УЛНАк з нормальною та підвищеною масою тіла етапу спостереження 1997-98 рр.

46 здорових осіб без контакту з радіоекологічними чинниками в анамнезі. З них у 16 чоловіків було взято кров у 8 міській лікарні у 1998-99 рр. Цю групу було розподілено на 2 підгрупи - К1 та К2, з нормальною та підвищеною вагою, відповідно.Результати обстежень цієї групи використані в якості контролю до груп УЛНАк1 та УЛНАк2. В підгрупу К1 увійшло 8 осіб, віком 44,8 ± 4,1 років та ІМТ 24,4 ± 0,7 кг/м2. Група К2 складалась з 8 осіб, віком 45,0 ± 2,6 років, ІМТ 30,0 ± 2,4 кг/м2. Вивчали концентрацію інсуліну (набір "RІА-Sах", Німеччина) та глюкози натще. Показники антиоксидантного статусу (методи наведені вище) визначали у 28 осіб (6 жінок, 22 чоловіків), у яких було взято кров на станції переливання крові у 1992-93 рр. , у 8 з них – вивчали базальну концентрацію інсуліну (набір “Эколаб”, Россия), у 2 – АКТГ (набір “DSL-10-5100”, США).

56 практично здорових добровольців-чоловіків 22-55 років. З них у 21 вивчали показники базальної концентрації інсуліну та у 13 – АКТГ вище зазначеними наборами, у 45 – імунологічні показники (у 20 – у 1993-94 рр., у 25 – у 1997-98 рр.) та вміст катехоламінів, 11-,-17-ОКС в добовій сечі (методи наведені вище).

25 практично здорових мешканця Київа – контрольна група для УЛНАк, у яких визначали у крові базальні концентрації АКТГ і кортизолу (набори фірми “Cea-Ire-Sorin”, Франція), інсуліну (набір “Рио-ИНС-ПГ-125I”, Біларусь) (Н.О.Зуєва та ін., 2000).

Проаналізовано близько 500 архівованих історій хвороб УЛНА на ЧАЕС, які перебували у різних відділеннях інституту клінічної радіології (крім гематологічного та реанімаційного) у 1991-98 рр. і які працювали різний термін в 30-кілометровій зоні, проте початок їх праці був датований 1986-87 рр. Вивчали захворюваність на соматичну патологію, у тому числі цукровий діабет типу 2. Аналізували також діагнози хворих, що найчастіше поєднуються з цукровим діабетом типу 2, за моментом кореляції (Венцель Е.С., 1967).

Динамічне спостереження за концентрацією глюкози у крові проводили у 54 УЛНА – з необтяженим за ЦД типу 2 анамнезом і нормальними показниками глікемії натще. Деякі з них входили в попередні групи, інші були відібрані при аналізі архівованих історій хвороб. Обстеження цих осіб проводили в перші роки після аварії та на етапі 1997-98 рр. В цю групу увійшло 16 жінок, віком 41 - 55 років та 38 чоловіків, віком 41,9 ± 7,5 років, ІМТ 28,0 ± 3,9 кг/м2, дозою опромінення 45,6 ± 37,5 бер (всі вище наведені показники наведені у вигляді М ± SD). У обстежуваних визначали концентрацію глюкози натще,