Національна фармацевтична академiя України

Зуйкіна Світлана Сергіївна

УДК: 615.451.014:616.28:638.135

РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЯ

ТА ДОСЛІДЖЕННЯ ВУШНИХ КРАПЕЛЬ

З ПРОПОЛІСОМ

15.00.01 — технологія ліків та організація

фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків — 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національної фармацевтичної академії України, Міністерство охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ТИХОНОВА Світлана Олександрівна

Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри фармацевтичної технології та клінічної фармації ІПКСФ.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ДМИТРІЄВСЬКИЙ Дмитро Іванович

Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри організації та економіки

фармації

доктор фармацевтичних наук, професор

Печерський Петро Павлович

Запорізький державний медичний університет,

професор кафедри технології ліків

Провідна установа: Державний науковий центр лікарських засобів, лабораторія оптимізації біофармацевтичних властивостей таблетованих лікарських форм

Захист відбудеться “ 8 ” листопада 2002 року о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ 4 ”жовтня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради МАЛОШТАН Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Запальні захворювання зовнішнього та середнього вуха на сьогодні залишаються однією з важливих проблем медичної практики. Наслідками перенесення цих хвороб є хронічні захворювання: нейросенсорна туговухість, хронічний гайморит та, навіть, враження головного мозку. Ці ускладнення протікають триваліше та значно тяжче, аніж гострі захворювання, що їх спричинили. Тому терапія отитів на початкових стадіях розвитку є оптимальною умовою профілактики тяжких хронічних ускладнень.

Лікування зовнішніх гострих та хронічних отитів на даний час являє певні труднощі, обумовлені обмеженим арсеналом лікарських препаратів специфічного призначення. Спектр сучасних засобів профілактики та лікування цих захворювань включає до себе різноманітні групи препаратів: антибіотики, сульфаніламіди, протеолітичні ферменти, а також протимікробні лікарські засоби (спиртові та водні розчини борної, саліцилової кислоти, діоксидину, фурациліну, перекису водню).

В то й же час спектр препаратів етіотропної дії специфічного призначення для місцевого лікування отитів обмежений, а наявні вушні краплі представлені, в основному, лікарськими препаратами закордонних виробників і їх кількість не вирішує проблему медикаментозного забезпечення терапії запальних захворювань слухового аналізатора.

Препарати вітчизняного виробництва взагалі складають лише 18% від загальної кількості ліків, що застосовуються при лікуванні запальних захворювань вуха і представлені вушними краплями “Аурісан” та “Декаметоксин”.

В аспекті викладеного проблема створення вітчизняних лікарських засобів комплексної дії для місцевої терапії запальних захворювань зовнішнього та середнього вуха, які мають антимікробну, протизапальну, капілярозміцнюючу дію є надзвичайно актуальною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт НФАУ (№ держреєстрації 0198У007008) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – розробка обґрунтованого складу, технології вушних крапель з прополісом та методик контролю якості препарату для місцевої терапії запальних захворювань зовнішнього та середнього вуха.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

·

· теоретично й експериментально обґрунтувати доцільність застосування настойки прополісу, гліцерину та димексиду у складі вушних крапель;

· провести комплекс фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних досліджень з метою вибору оптимального складу препарату для лікування запальних захворювань вуха у вигляді вушних крапель;

· обґрунтувати технологію виробництва препарату в промислових умовах та умовах аптеки;

· провести дослідження по встановленню основних показників якості розроблених вушних крапель, обґрунтувати умови зберігання та строки придатності;

· дослідити специфічну активність створеного препарату;

· розробити та апробувати технологічну інструкцію на виробництво вушних крапель з прополісом в умовах аптеки;

· розробити та апробувати технологічний тимчасовий регламент промислового виробництва вушних крапель;

· розробити проект АНД на запропонований препарат.

Об'єкт дослідження – краплі для лікування запальних захворювань вуха.

Предмет дослідження – розробка складу, стандартизація та вивчення специфічної активності вушних крапель з прополісом.

Методи дослідження: при вивченні властивостей вушних крапель, що розробляються, застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних досліджень, що дозволяють об'єктивно оцінювати якісні характеристики препарату на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі результатів фізичних, біофармацевтичних та біологічних досліджень обґрунтовано і розроблено склад нової лікарської форми на основі настойки прополісу – вушних крапель.

З використанням сучасних фізико-хімічних, технологічних, біологічних методів дослідження вивчено властивості препарату. Розроблено методики якісної ідентифікації та кількісного вмісту основних та допоміжних речовин у вушних краплях, що стало обґрунтуванням розділів аналітично-нормативної документації, яка регламентує якість, умови та термін зберігання препарату.

Біологічними дослідженнями доведено, що вушні краплі відповідають вимогам ДФ щодо мікробіологічної чистоти препаратів, які застосовуються в порожнині вуха та виявляють високу специфічну активність при лікуванні зовнішніх, середніх отитів, фурункулів та отомікозів.

За одержаними результатами подано заявку на винахід до інституту промислової власності за № 2001085651 від 08.08.2001 та отримано рішення про видачу деклараційного патенту на винахід від 4 березня 2002 року.

Практичне значення одержаних результатів. Створено новий оригінальний вітчизняний препарат у формі вушних крапель для лікування запальних захворювань вуха.

Розроблено проект АНД на запропонований препарат.

Розроблено технологічну інструкцію та апробовано технологію виробництва препарату в умовах аптеки (акт від 15.10.2001 р. та від 13.11.2001 р.). Розроблено проект технологічного тимчасового регламенту на виготовлення вушних крапель “Пропотид” та апробовано промислову технологію виробництва крапель (акт від 11.06.2000 р.).

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу ряду фармацевтичних та медичних ВНЗ-ів України: Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 12.10.2001 року), Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 18.04.2001 року), Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (акт впровадження від 22.05.2001 року), Національної фармацевтичної академії України (акт впровадження від 14.10.2001 року).

Особистий внесок здобувача.

У комплексному дослідженні зі створення нового препарату для місцевої терапії запальних захворювань вуха особисто здобувачем:

Ш проведено аналіз літературних даних щодо етіології, патогенезу, принципів фармакотерапії запальних захворювань вуха та забезпечення фармацевтичного ринку України лікарськими засобами для лікування отитів, фурункулів та отомікозів;

Ш обґрунтовано і розроблено склад вушних крапель на основі настойки прополісу;

Ш теоретично обґрунтовано та розроблено оптимальну технологію виробництва препарату в промислових умовах та умовах аптеки;

Ш розроблено методики якісного та кількісного аналізу препарату;

Ш розроблено проект АНД на вушні краплі “Пропотид”;

Ш на підставі проведених експериментальних досліджень розроблено технологічну інструкцію та апробовано технологію виробництва препарату в умовах аптеки.

Ш розроблено проект технологічного тимчасового регламенту на виготовлення вушних крапель “Пропотид” та апробовано промислову технологію виробництва крапель;

Ш узагальнено результати експериментальних досліджень та сформульовано висновки.

Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях зі співавторами (Тихоновим О.І., Тихоновою С.О., Диким І.Л., Ярних Т.Г., Силаєвою Л.Ф., Томаровською Т.О., Сятинею М.Л., Соколовою Л.В.) вказується за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на V Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999), II Міжнародній науково-практичній конференції “Апитерапия сегодня – с биологической аптекой пчел в XXI век” (Росія, м. Уфа, 2000), Республіканській науково-практичній конференції “Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины” (Харків, 2000), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Вчені України – вітчизняній фармації” (Харків, 2000), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2000), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми фармацевтичної науки і практики” (Харків, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 робіт, у тому числі 5 статей, 6 тез доповідей та інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 126 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, 4 розділів експериментальної частини, висновків, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 20 таблицями та 17 рисунками. Бібліографія включає 152 джерела літератури, з них 62 – іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У процесі розробки вушних крапель “Пропотид” нами були використані: настойка прополісу (ФС 42У-34-19-95), диметилсульфоксид (ДМСО) – ТФС 42-1116-81 та гліцерин (ТУ 6-01-1012949-17-90).

При вивченні властивостей крапель, що розробляються, застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних та біологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінити якісні характеристики препарату на підставі експериментально одержаних, статистично оброблених результатів.

Розробка складу та технологія вушних крапель з прополісом

Для забезпечення фармакотерапевтичного ефекту при розробці складу вушних крапель була застосована настойка прополісу, що має антимікробну, протизапальну, капілярозміцнюючу, ранозагоюючу дію.

Відомо, що настойка прополісу знайшла досить широке застосування в отології в ролі ефективного лікарського засобу. Але слід відзначити, що її використання у чистому вигляді спричиняє пошкодження слизової оболонки вуха за рахунок присутності в її складі спирту етилового з концентрацією вище 70%.

Тому доцільно було застосувати допоміжні речовини, які б забезпечили пролонгування та пом'якшення дії препарату, високу біодоступність, належну терапевтичну активність, мікробну чистоту та стабільність у процесі зберігання.

Для вибору концентрації настойки прополісу проводили мікробіологічний скринінг зразків крапель з різним кількісним вмістом настойки. Взірцем рівня активності служив ефект від застосування чистої настойки прополісу. За результатами експерименту оптимальною була обрана концентрація настойки прополісу в межах від 58 до 75%.

В якості допоміжної речовини, нами була досліджена можливість введення до складу вушних крапель димексиду. Диметилсульфоксид активізує транспорт діючих речовин крізь слизові оболонки, здатний проникати, депонувати й пролонгувати дію лікарських речовин в організмі, виявляє місцевоанестезуючу дію при больових синдромах різної етіології, має протизапальну, протинабрякову і бактерицидну активність, малотоксичний, добре переноситься хворими.

Це дозволило б, на наш погляд, зберегти високий ступінь біодоступності та необхідний терапевтичний ефект, не збільшуючи кількість діючої речовини.

З метою пролонгування та пом'якшення дії крапель, досягнення гіперосмотичного ефекту, який є однією з основних вимог до вушних крапель, нами до їх складу було введено гліцерин.

Враховуючи дані літератури, результати фізико-хімічних, фармакологічних досліджень, було зроблено висновок, що найбільш раціональною концентрацією гліцерину при введенні його у вушні краплі є концентрація 5-17%.

З метою вибору оптимального складу вушних крапель нами були проведені фізичні дослідження експериментальних зразків: визначено в'язкість, густину, поверхневий натяг і показник заломлення (табл. 1).

Отримані дані свідчать, що у зразках, які містять настойку прополісу у концентрації від 75% до 66% та гліцерин – від 5% до 16,7%, спостерігається поступове підвищення усіх досліджуваних фізичних показників. У концентрації ж гліцерину понад 16,7% спостерігається різке збільшення досліджуваних показників. Це говорить про те, що вказана концентрація є критичною. Вищевикладене дозволяє зробити висновок, що найбільш перспективними для подальшого вивчення є склади крапель, що містять:

настойку прополісу 22,5 (75,0%) настойку прополісу 20,0 (66,6%)

димексид 5,0 (16,7%) димексид 5,0 (16,7%)

гліцерин 2,5 (8,3%) гліцерин 5,0 (16,7%)

З метою вивчення впливу допоміжних речовин на вивільнення фенольних сполук з розроблених складів вушних крапель була досліджена динаміка їх вивільнення (рис. 1).

Вивчення проводили за методикою, в основі якої лежить дифузія фенольних сполук настойки прополісу в агаровий гель (“метод агарових платівок”), що містить реактив, який дає кольорову реакцію при взаємодії з ними.

В нашому випадку до 2% агарового гелю додавали 5% спиртовий розчин заліза хлориду (ІІІ). Для кожного досліджуваного зразка крапель вимірювали діаметр забарвленої зони.

Рис. 1. Залежність діаметру забарвлених зон агарового гелю

від часу. Зразки, що містять:

І – настойку прополісу та димексид;

ІІ – настойку прополісу та гліцерин;

ІІІ – зразок крапель № 1;

IV – зразок крапель № 2;

V – зразок крапель № 3.

Як свідчать дані експерименту, димексид поліпшує процес вивільнення фенольних сполук з препарату, що має прискорювати настання лікувального ефекту крапель. Гліцерин за рахунок підвищення в'язкості середовища уповільнює вивільнення фенольних сполук з сумішей, що має забезпечувати пролонгування терапевтичної дії.

Вивільнення фенольних сполук зі складу № 3 є найменш інтенсивним, що спричинено підвищенням в'язкості за рахунок збільшення вмісту гліцерину та зменшенням концентрації настойки прополісу.

Оптимальна ж композиція діючої та допоміжних речовин у складах № 1 та № 2 забезпечить швидке настання та довготривалість терапевтичної дії вушних крапель, що дасть змогу зменшити кількість прийомів препарату на добу.

Ці дані були підтверджені мікробіологічними дослідженнями.

Антимікробну активність експериментальних зразків вушних крапель вивчали загально прийнятим у мікробіологічній практиці методом дифузії в агар. Як тест-штами використовували культури мікроорганізмів з американської типової колекції культур. Мікробне навантаження складало 500 тис. мікробних клітин в 1 мл середовища.

Представлені дані мікробіологічних досліджень (рис. 2) свідчать про те, що за рівнем антимікробного ефекту практично не виявлено різниці між складами № 1 та № 2. Збільшення кількості гліцерину від 8,3% (у складі № 1) до 16,7% (у складі № 2) при практично однаковому рівні антимікробної активності дає змогу пом'якшити дію препарату, зменшити подразнюючі властивості спирту та набряк у зоні запалення за рахунок виражених дегідратуючих властивостей гліцерину.

Рис. 2. Порівняльна оцінка спектру та рівня антимікробної

активності складів вушних крапель з настойкою прополісу.

Зменшення чутливості мікроорганізмів до складу № 3 зумовлено зменшенням кількості діючої речовини та збільшенням кількості гліцерину понад 16,7%, який за рахунок підвищення в'язкості перешкоджає активному вивільненню БАС препарату.

В ході експерименту встановлено потенцюючу дію димексиду на антимікробну активність прополісу.

Виходячи з експериментальних результатів та клінічної картини гострих та хронічних отитів, можна стверджувати, що більш перспективним для їх лікування є склад крапель, що містить:

Настойки прополісу 20,0 (66,6%)

Димексиду 5,0 (16,7%)

Гліцерину 5,0 (16,7%)

Розробленому препарату було надано умовну назву “Пропотид”.

З огляду на те, що інгредієнти, які входять до складу вушних крапель взаєморозчинні, добре змішуються між собою, технологічний процес отримання препарату не передбачає застосування додаткових, специфічних технологічних операцій, а ґрунтується на дотриманні основних правил приготування неводних розчинів.

Блок-схема виробництва вушних крапель у промислових умовах представлена на рисунку 3.

Рис. 3. Блок-схема технологічного процесу промислового

виробництва вушних крапель “Пропотид”.

Вивчення властивостей і розробка методик аналізу

вушних крапель “Пропотид”

З метою оцінки та контролю якості розроблених крапель нами вивчені органолептичні (зовнішній вигляд, колір, запах) та фізичні (показник заломлення, відносна в'язкість, густина) показники препарату. Одержані експериментальні дані представлені у табл. 2.

Для ідентифікації фенольних сполук у вушних краплях запропоновані методики якісних реакцій з 5% розчином хлориду заліза (ІІІ) та розчином ацетату свинцю основного. Наявність димексиду підтверджували реакцією з перманганатом калію.

Якісний склад настойки прополісу, що є основним діючим компонентом вушних крапель, представлений флавоноїдами, що дає змогу стандартизувати препарат саме за цим класом сполук.

При розробці методів кількісного визначення фенольних сполук ми зупинилися на спектрофотометричному методі, перевагою якого є об'єктивність, експресність, можливість використання невеликих кількостей препарату. В основу визначення покладено методику відповідно ТФС 42У-34-19-95 “Настойка прополісу”. Вивчення проводили на приладі Specord M-40 у кюветі з товщиною шару 1 см в інтервалі довжини хвиль 200-350 нм.

Експериментальними дослідженнями встановлено, що ні гліцерин, ні димексид не мають спектрів поглинання в області 220-320 нм, і таким чином, не впливають на хід проведення аналізу.

Кількісний вміст димексиду визначали методом газорідинної хроматографії. Аналіз проводили на газовому хроматографі “Купол-55” з полум'яно-фотометричним детектором.

Дані характеристики увійшли до проекту АНД у відповідності з яким проведено вивчення стабільності препарату в процесі зберігання. Дослідження проводились при 2 температурних режимах. Результати досліджень представлені у таблиці 3, з якої видно, що препарат не змінює свої властивості протягом 2-х років зберігання у флаконах темного скла при кімнатній температурі.

При оцінці якості лікарських засобів важлива роль належить результатам їх мікробіологічного контролю.

За даними досліджень мікробіологічна чистота вушних крапель “Пропотид” задовольняє вимогам до препаратів, які застосовуються в порожнині вуха.

Біологічні дослідження вушних крапель “Пропотид” проводились на кафедрі мікробіології НФАУ під керівництвом доктора медичних наук, професора Дикого І.Л. Результати свідчать, що краплі “Пропотид” мають антимікробну, протизапальну та ранозагоюючу дію, що є підставою для їх використання в терапії запальних захворювань вуха.

ВИСНОВКИ

1. Вивчені та узагальнені дані наукової літератури щодо етіології, патогенезу і принципів фармакотерапії запальних захворювань вуха, забезпечення фармацевтичного ринку України препаратами для лікування отитів, фурункулів та отомікозів.

2. Обґрунтовано використання настойки прополісу як основної діючої речовини у складі вушних крапель.

3. Виходячи з результатів фізичних та біофармацевтичних досліджень, доведено доцільність застосування гліцерину при створенні вушних крапель, як речовини, що пролонгує та пом'якшує дію препарату.

4. Біофармацевтичними та мікробіологічними дослідженнями доведено доцільність введення до складу крапель димексиду. Встановлено його потенцюючу дію на антимікробну активність настойки прополісу.

5. На підставі фізичних, біофармацевтичних, мікробіологічних досліджень розроблено оптимальний склад вушних крапель, що містять: настойку прополісу – 20,0 (66,6%), димексид – 5,0 (16,7%), гліцерин – 5,0 (16,7%).

6. Обґрунтовано технологію одержання вушних крапель “Пропотид” в умовах аптечного та промислового виробництва, на підставі чого розроблено технологічні інструкції та проект технологічного тимчасового регламенту.

7. Запропоновано методики ідентифікації фенольних сполук у вушних краплях: ціанідинову, із заліза хлоридом (ІІІ), із спиртовим розчином лугу, із нейтральним розчином свинцю ацетату, зі спиртовим розчином алюмінію хлориду.

8. Розроблено методику кількісного визначення суми фенольних сполук у вушних краплях спектрофотометричним методом при довжині хвилі 290 нм. Встановлено, що кількість фенольних сполук в препараті повинна бути не менше 1,35%.

9. Запропоновано методику якісного та кількісного визначення димексиду у вушних краплях методом газо-рідинної хроматографії. Встановлено, що кількість димексиду в препараті повинна бути не менше 16,6%.

10. Фізико-хімічними та мікробіологічними методами доведено стабільність препарату у процесі зберігання у флаконах темного скла протягом 2-х років у звичайних умовах.

11. Проведеними біологічними дослідженнями встановлено репаративну, антимікробну та протизапальну дію вушних крапель “Пропотид”.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Средние отиты. Лечение наружных и средних отитов / А.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Л.И.Яковенко, С.С.Зуйкина // Провизор. – 1999. – № 10. – С. 30-31.

2. Створення та впровадження в медичну практику рідких лікарських форм на основі продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, М.Л.Сятиня, С.С.Зуйкіна та ін. // Вісник фармації. – 1999. – № 2(20). – С. 59-64.

Особисто здобувачем проведені дослідження по вибору оптимальної лікарської форми та встановленню концентрації діючої та допоміжних речовин.

3. Фізико-хімічне дослідження вушних крапель з прополісом / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, Л.І.Яковенко, Т.О.Томаровська, С.С.Зуйкіна // Фармацевтичний журнал. – 1999. – № 6. – С. 76-79.

Особисто здобувачем вивчені фізико-хімічні властивості розроблених зразків вушних крапель, досліджена їх залежність від концентрації діючої та допоміжних речовин у препараті.

4. Дослідження антимікробної активності вушних крапель з прополісом / О.І. Тихонов, С.С.Зуйкіна, І.Л.Дикий, Л.Ф.Силаєва, С.О.Тихонова // Клінічна фармація. – 2001. – Т.5. – № 2. – С.64-67.

Особисто здобувачем експериментально досліджено спектр та рівень антимікробної активності вушних крапель. Підтверджено потенцюючий ефект димексиду на антимікробну активність настойки прополісу.

5. Тихонов О.І., Тихонова С.О., Зуйкіна С.С. Актуальність створення нового препарату для місцевої терапії отитів – вушних крапель з прополісом // Вісник фармації. – 2001. – № 3(27). – С. 47.

Особисто здобувачем проведені біофармацевтичні дослідження препарату, розроблені методики якісного та кількісного визначення діючої та допоміжних речовин.

6. Состав, способ получения и анализ в условиях аптеки ушных капель с настойкой прополиса, используемых для комплексной терапии отитов / А.И.Тихонов, Т.Г.Ярных, Л.И.Яковенко, С.С.Зуйкина // Информац. письмо № 81-99. – Киев, 1999.

7. Розробка складу вушних крапель з прополісом / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, Л.І.Яковенко, С.С. Зуйкіна // Тез.доп. V Націон. з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”. – Харків. – 1999. – С. 267-268.

8. Роль солюбілізаторів у технології лікарських препаратів / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, Л.І.Яковенко, С.С.Зуйкіна // Тез.доп. V Націон. з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”. – Харків. – 1999. – С. 214-215.

9. Тихонов А.И., Тихонова С.А., Зуйкина С.С. Создание нового лекарственного препарата для местной терапии отитов – ушных капель с прополисом // Тез.докл. Междунар.научн.-практ.конф. “Апитерапия сегодня – с биологической аптекой пчел в XXI век”; 5-6 июля 2000 года, г. Уфа, Россия. – Уфа. – 2000. – С. 42-46.

10. Тихонов О.І., Тихонова С.О., Зуйкіна С.С. Вивчення впливу допоміжних речовин на терапевтичну ефективність вушних крапель з прополісом // Тез.докл.республ. научн.-практ.конф. “Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины”, 26-28 сентября 2000 г., г. Харьков. – Харьков, 2000. – С. 41-42.

11. Зуйкіна С.С., Тихонов О.І., Тихонова С.О. Науково-експериментальне обгрунтування складу вушних крапель з прополісом // Тез.доп. Всеукраїнської наук.-практ.конф. “Вчені України – вітчизняній фармації” – Х.: НФАУ, 2000. – С. 80-82.

12. Тихонов О.І., Зуйкіна С.С. Фенольні сполуки прополісу та їх біологічна активність // Тез.доп. Міжнародн.конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”, 2-5 жовтня 2000 р. – Харків, 2000. – С. 35.

Зуйкина С.С. Разработка состава, технология и исследование ушных капель с прополисом. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела. – Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков 2002.

Впервые проведены комплексные исследования по созданию ушных капель на основе продукта природного происхождения – прополиса, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний наружного и среднего уха: отитов, фурункулов и отомикозов.

Для обеспечения фармакотерапевтического эффекта при разработке состава ушных капель была использована настойка прополиса, которая обладает антимикробным, противовоспалительным, капилляроукрепляющим, ранозаживляющим действием. При выборе концентрации настойки прополиса проводили микробиологический скрининг образцов капель с разным количественным содержанием настойки, в результате чего была выбрана ее концентрация в пределах от 58 до 75%.

Для повышения уровня биодоступности и антимикробной активности препарата, в состав капель введен димексид.

С целью пролонгирования и смягчения действия капель, достижение гиперосмотического эффекта, который является одним из основных требований к ушным каплям, в состав препарата введен глицерин.

При выборе оптимального состава ушных капель были проведены физические исследования экспериментальных образцов с различным количественным соотношением действующего и вспомогательных веществ.

С целью изучения влияния вспомогательных веществ на биодоступность препарата была исследована динамика высвобождения фенольных соединений из разработанных составов ушных капель. По данным эксперимента, димексид улучшает высвобождение фенольных соединений из препарата, что будет способствовать наступлению лечебного эффекта капель.

Антимикробную активность экспериментальных образцов ушных капель изучали общепринятым в микробиологической практике методом диффузии в агар. Данные исследований свидетельствуют о довольно высоком уровне антимикробной активности ушных капель по отношению к тест-культурам микроорганизмов.

На основании результатов физико-химических, биофармацевтических, микробиологических исследований разработан оптимальный состав ушных капель, который содержит: настойку прополиса – 20,0 (66,6%), димексид – 5,0 (16,7%), глицерин – 5,0 (16,7%).

Созданному препарату было присвоено условное название “Пропотид”.

Учитывая то, что ингредиенты, входящие в состав ушных капель взаиморастворимы, хорошо смешиваются между собой, технологический процесс получения препарата не предусматривает применения дополнительных, специфических технологических операций, а базируется на соблюдении основных правил приготовления неводных растворов.

Качественный состав настойки прополиса, которая является основным действующим компонентом ушных капель, представлен флавоноидами, что дало возможность стандартизировать предложенный препарат по этому классу соединений.

Количественное содержание фенольных соединений определяли спектрофотометрическим методом (при 290 нм), преимуществом которого является объективность, экспрессность, возможность использования небольших количеств препарата. Экспериментальными исследованиями установлено, что глицерин и димексид не влияют на ход проведения анализа в данных условиях.

Количественное содержание димексида определяли методом газожидкостной хроматографии. Анализ проводили на газовом хроматографе “Купол-55” с пламенно-фотометрическим детектором.

Данные характеристики включены в проект АНД в соответствии с которым проведены изучения стабильности препарата в процессе хранения. Исследование проводились при 2-х температурных режимах.

Физико-химическими, микробиологическими методами доказана стабильность препарата в процессе хранения во флаконах темного стекла на протяжении 2-х лет в обычных условиях.

Результаты проведенных биологических исследований свидетельствуют, что ушные капли “Пропотид” обладают антимикробным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием, что является основанием для их использования в терапии воспалительных заболеваний уха.

На основании полученных результатов разработаны технологическая инструкция и проект технологического временного регламента на получение ушных капель “Пропотид” в условиях аптечного и промышленного производства.

По полученным результатам представлена заявка на изобретение в Институт промышленной собственности за номером 2001085615 от 08.08.2001 г. и получено решение на выдачу декларационного патента от 4 марта 2002 г.

Ключевые слова: настойка прополиса, ушные капли, отит, технология.

Зуйкіна С.С. Розробка складу, технологія та дослідження вушних крапель з прополісом. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи. – Національна фармацевтична академія України, Харків 2002.

Вперше проведено комплексні дослідження по створенню вушних крапель на основі продукту природного походження – прополісу, призначених для лікування запальних захворювань зовнішнього та середнього вуха: отитів, фурункулів і отомікозів.

На підставі результатів фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних досліджень розроблено оптимальний склад та обґрунтовано раціональну технологію вушних крапель. Вивчено показники якості препарату, стабільність у процесі зберігання, біологічну активність.

Ключові слова: настойка прополісу, вушні краплі, отит, технологія.

Zujkinа S.S. Development of structure, technology and research of ear drops with propolis. - Manuscript.

The dissertation on reception of a scientific degree of the candidate of pharmaceutical sciences on a speciality 15.00.01 - technology of medicines and organization of pharmaceutical business. - National pharmaceutical academy of Ukraine, Kharkov 2002.

Complex researches on creation of ear drops for the first time are carried out(spent) on the basis of a product of a natural origin - propolis, intended for treatment inflammations of diseases outside and average eyes: otits, furuncules and otomycosis.

On the basis of results of physical-chemical, biopharmaceutical, microbiological researches the optimum structure is developed and the rational technology of ear drops is reasonable. The parameters of quality of a preparation, stability are investigated during a storage, biological activity.

Key words: tinctur propolisi, ear drops, otit, technology.

Підписано до друк. 18.09.2002.

Формат . Ум. друк. арк.

Обл.-вид. арк. . Тираж 100. Зам. № 145––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Надруковано: ПП “Азамаєв В.Р.”

м. Харків, вул. Героїв Праці, 17, кв. 284.