МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. О. О. БОГОМОЛЬЦЯ

ЗАХАРОВ СЕРГІЙ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

УДК 616.972 – 002.621/.622 – 036.12 – 07 - 092

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІКИ, ПЕРЕБІГУ ТА ТЕРАПІЇ ЗАРАЗНИХ ФОРМ СИФІЛІСУ З УРАХУВАННЯМ ІМУННОГО СТАТУСУ ТА АУТОФЛОРИ ШКІРИ

14.01.20. – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертація є рукописом

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Федотов Валерій Павлович,

Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедрою шкірних і венеричних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, Глухенький Борис Тихонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, професор кафедри дерматовенерології

доктор медичних наук, професор Дащук Андрій Михайлович Харківський національний медичний університет, завідувач кафедрою шкірних і венеричних хвороб

Провідна установа: Інститут дерматології та венерології АМН України

м. Харків

Захист відбудеться 06.02. 2003 р. о 13-30 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д26.003.02 Національного медичного університету ім.. О. О. Богомольця за адресою: м. Київ, вул.. Шовковична, 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім.. О. О. Богомольця (адреса м. Київ, вул. Зоологічна, 1)

Автореферат розісланий 04.12.2002 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради,

д.м.н, проф. Свирид С. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останнє десятиріччя ХХ століття зареєстровано значне збільшення захворюваності на сифіліс, що стало значною проблемою для охорони здоров'я як у багатьох країнах світу, так і в Україні (В. Г. Коляденко,1996; D. L. Reynolds et al.,1998; M. Waugh,2002) На теренах СНД у 1998 році захворюваність на сифіліс становила 234,8 на 100 тис. населення. В Україні показник захворюваності на сифіліс досяг свого максимуму у 1997 році - 147,1 осіб на 100 тис населення (Л. Д. Калюжна, 1998; І.І.Мавров,2002). У структурі захворюваності на сифіліс за останні роки відмічається значна питома вага (32-35%) вторинного рецидивного сифілісу (З. Б. Кешелева, Л.А.Пшеничная, 1997; Г. И. Мавров, 1999, В. Г. Кравченко, 1999; J. Huan, 2000; І.М.Ляшенко і співав., 2000; М. О. Дудченко, 2001).

За сучасними уявленнями у механізмах розвитку сифілітичної інфекції ведуча роль належить порушенню у Т- і В-ланках імунітету, а також неспецифічних факторів захисту (Б. Т. Глухенький и соавт., 1985; К. К. Борисенко и соавт., 1985, 1987; Т. А. Главинская и соавт., 1987; S. A. Baker-Zander et al.б 1992.). До теперішнього часу є найменш вивченим стан імунної системи у хворих на вторинний рецидивний сифіліс. При сифілітичній інфекції майже не досліджено стан аутофлори шкіри, який є одним з допоміжних показників в оцінці стану неспецифічної резистентності організму .

Не повною мірою виправдали себе існуючі методики лікування хворих на сифіліс вторинний рецидивний, так як відсоток серологічної резистентності і клініко-серологічних рецидивів після лікування становить від 19% до 36% (О. К. Лосева и соавт.,1998; В. В. Чеботарев и соавт.,1999). Подальше дослідження імунного статусу у хворих на вторинний рецидивний сифіліс необхідне, на наш погляд для розробки більш раціонального застосування імунокоригуючих препаратів з метою підвищення ефективності терапії (Ю. К. Скрипкин и соавт., 1999; Л. Н. Ковалева и соавт, 2001).

У науковій літературі є лише поодинокі публікації про результати комплексного вивчення неспецифічних факторів захисту, клітинного і гуморального імунітету у хворих на вторинний рецидивний сифіліс. Кількісні показники Т- і В-ланок імунітету у хворих на сифіліс вивчались тільки за показниками, які базуються на реакції розеткоутворення. Не знайшли свого відображення у літературі особливості імунного статусу в залежності від клінічної картини захворювання. Якісний та кількісний склад мікробного біоценозу шкіри у хворих на сифіліс раніше не вивчався.

Паралельне та одночасне дослідження стану неспецифічних факторів захисту, клітинного і гуморального імунітету. а також мікробного біоценозу шкіри у хворих на заразні форми сифілісу у одних і тих-же пацієнтів може дати більш поглиблені уявлення по вивченню імунопатології вторинного рецидивного сифілісу і обґрунтованому диференційованому застосуванню сучасних патогенетичних методів лікування.

Таким чином, зріст вторинного рецидивного сифілісу, нез'ясованість деяких аспектів патогенезу захворювання, недостатня ефективність лікування таких хворих свідчать про безумовну актуальність цієї роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом наукової роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії “Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах і інфекціях, що передаються статевим шляхом і методи їх корекції” (1999-2004 рр.) № держ. реєстрації 0100V000395 шифр ІН 06.00.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на заразні форми сифілісу у вигляді зменшення відсотку серологічної резистентності та клінико-серологічних рецидивів шляхом диференційованого застосування сучасних імунокорегуючих препаратів, на підставі визначення порушень клітинного та гуморального імунітету, неспецифічних факторів захисту та аутофлори шкіри, їх взаємозв'язку з клінікою і перебігом захворювання.

Завдання дослідження

1. Вивчити особливості кліничних проявів, перебігу заразних форм набутого сифілісу у сучасних умовах з урахуванням супутньої патології.

2. В динаміці спостереження визначити стан неспецифічних факторів захисту, клітинного та гуморального імунітету, встановити їх зв'язок з терміном і клінічною формою захворювання.

3. У хворих на заразні форми сифілісу визначити стан аутофлори шкіри, встановити характер його змін у зв'язку з терміном і клінічною формою захворювання.

4. З урахуванням визначеного взаємозв'язку між клінічними проявами захворювання та станом імунного статусу і аутофлори шкіри, розробити диференційовані показання та методику сучасної етіотропної та патогенетичної терапії хворих на заразні форми сифілісу з диференційованим застосуванням імунокоригуючих препаратів.

5. Дати клініко-лабораторну оцінку запропонованої методики лікування хворих на заразні форми сифілісу, запропонувати ефективні методи реабілітації та імунореабілітації хворих на заразні форми сифілісу, їх диспансеризації.

Об'єкт дослідження – хворі на заразні форми сифілісу.

Предмет дослідження – особливості імунного статусу та мікробного біоценозу шкіри хворих на заразні форми сифілісу, комплексні методи лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс з використанням циклоферону, рібомунілу, екстракту кореню солодки і настійки ехінацеї пурпурової.

Методи дослідження: 1) клінічні – діагностика захворювання з використанням загальних клінічних аналізів; 2) серологічні (КСР, РІФ200, РІФабс, РІТ) – підтвердження діагнозу, контроль за ефективністю лікування; 3) імунологічні – визначення кількості Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, В-лімфоцитів, натуральних кілерів, функціонального стану Т-лімфоцитів, вмісту імуноглобулінів А, М, G, ЦІК, визначення НСТ-тесту; 5) статистичні – оцінка достовірності і визначення зв'язків між отриманими результатами.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено взаємозв'язок між характером (типом) висипу та особливостями порушень клітинного і гуморального імунітету, змін неспецифічних факторів захисту, стану мікробного біоценозу шкіри. Вперше у хворих на сифіліс вивчений вміст і фенотипічний склад натуральних кілерів - важливого показника стану неспецифічних факторів захисту організму. Вперше у хворих на сифіліс був вивчений кількісний і якісний стан мікробного біоценозу шкіри.

У хворих на заразні форми сифілісу при проведені зіставного аналізу встановлено взаємозв'язок клінічних проявів захворювання, стану імунної системи та мікробного біоценозу шкіри, що дозволило виділити різні рівні клініко-лабораторних порушень і, враховуючи це, розробити науково обґрунтовані диференційовані показання та методику комплексної терапії хворих на вторинний рецидивний сифіліс з застосуванням сучасних імунокоригуючих препаратів.

Практичне значення отриманих результатів. Лікарям-дерматовенерологам запропоновано простий оригінальний метод визначення показань та методика диференційованого застосування сучасних імунокоригуючих препаратів в комплексній етіотропній та патогенетичній терапії хворих на вторинний рецидивний сифіліс на підставі вивчення особливостей клінічних проявів захворювання, імунного статусу та стану мікробного біоценозу шкіри, який не потребує проведення складних лабораторних тестів.

Застосування розробленої методики комплексної етіотропної та патогенетичної терапії хворих на вторинний рецидивний сифіліс з диференційованим застосуванням сучасних імунокоригуючих препаратів з урахуванням особливостей клінічних проявів захворювання, стану імунного статусу та мікробного біоценозу шкіри, дозволяє проводити лікування як в стаціонарних, так і амбулаторних умовах, а також сприяє скороченню терміну регресу сифілідів і негативації серологічних реакцій, дозволяє отримати значний медико-соціальний ефект у вигляді зменшення на 6,8% відсотку серологічної резистентності.

Для підвищення якості діагностики та лікування хворих на сифіліс матеріали дисертації включено до плану лекцій та практичних занять зі студентами, лікарями інтернами, сімейними лікарями за темами “Загальна патологія сифілісу”, “Лікування сифілісу” Дніпропетровської медичної академії, Запорізького, Донецького, Харківського, Одеського, Луганського медичних університетів.

Видані затверджені Вченою Радою ДДМА методичні рекомендації “Циклоферон и другие иммунотропные средства в терапии больных вирусной, сифилитической и урогенитальными инфекциями, а также некоторыми дерматозами” (протокол №10 від 21 травня 1999 року), “Дифференцированная иммунокоррекция с использованием препаратов циклоферона в терапии больных дерматозами и инфекций, передаваемых половым путем” (протокол №11 від 26 червня 2001 року), інформаційний лист “Диференційоване застосування імуномодулюючих препаратів у комплексній терапії хворих на вторинний сифіліс” (протокол №9 від 19 квітня 2001 року), які упроваджені в дермато-венерологічних установах: Дніпропетровському, Запорізському, Кіровоградському, Рівненському, Луганському ОШВД та Запорізькому МШВД.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно складена та виконана програма дослідження, проведено аналіз даних літератури, написані розділи, оформлена дисертаційна робота, зроблені необхідні висновки та практичні рекомендації.

За період з 1996 по 2002 рр. автором проведено клініко лабораторне обстеження та лікування 205 хворих на сифіліс, самостійно проводився збір і підготовка матеріалу до клінічних, імунологічних та мікробіологічних досліджень. Значна кількість лабораторних досліджень проведена автором самостійно або з його безпосередньою участю.

Статистична обробка результатів дослідження і їх наукова інтерпретація проведені виключно автором.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на: VII з'їзді дерматовенерологів України (Київ, 1999 р.); науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченої 85 річчю Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 2001 р.); науково-практичній конференції у м. Київ, 1998 р; науково-практичній конференції у м. Дніпропетровськ, 2000 р; науково-практичній конференції у м. Запоріжжя, 2001 р; засіданнях Дніпропетровського обласного науково-практичного товариства дерматовенерологів (м. Дніпропетровськ, 2000–2001 рр.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт (9 журнальних статей) з них 7 - у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура і обсяг дисертації. Робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, списку використаних джерел, який складається з 263 робіт, в тому числі 190 українською та російською мовами та 73 англійською і іншими іноземними мовами. Текст дисертації викладено на 149 сторінках машинопису, з яких перелік використаних джерел займає 26 сторінок, ілюстровано 26 таблицями і 8 графіками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Ми спостерігали 205 хворих на заразні форми сифілісу: первинний серопозитивний - 23 хворих, вторинний свіжий – 33, вторинний рецидивний – 119, ранній прихований – 30, чоловіків було - 110 (54,4%), жінок - 95 (45,6%). Спостережувані хворі були у віці від 14 до 68 років, переважна кількість у віці до 40 років (76,6%).

Усі пацієнти підлягали комплексному клініко-лабораторному і клініко-серологічному (РЗК з трепонемним і кардіоліпіновим антигенами, РІФ200, РІФ-абс, РІТ) обстеженню.

Матеріалом для імунологічного дослідження були мононуклеарні клітини крові, виділені у градієнті щільності на фікол-верографіні за стандартною методикою (A. Boyum,1968; В. Г. Передерий и соавт.,1995). Кількісний склад імунокомпетентних клітин визначався за допомогою диференційованих антигенів мононуклеарных клітин крові в непрямій реакції імунофлюоресценції, що проводилась за класичною методикою (E. L. Reinherz at al.,1979; В. Г. Передерий и соавт.,1995). Для реакції використовували моноклональні мишачі антитіла, які містять флюоресцюючі мітки, виготовлені фірмою “Ortho Diagnostic Systems” (США): СD3, СD4, СD8, СD16 і СD56, СD22. Функціональний стан імунної системи оцінювали за допомогою реакції бластної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) з озвученим трепонемним антигеном та універсальним митогеном (ФГА) (М. П. Григорьева, И. И. Копелян, 1973; В. Г. Передерий и соавт.,1995); концентрації у сироватці крові імуноглобулінів класів А, М, G (L. Manchini at al.,1965). Неспецифічну резистентність визначали за допомогою НСТ-тесту, а також визначали вміст у сироватці крові циркулюючих імунних комплексів (В. Г. Передерий и соавт.,1995). Імунологічні дослідження у хворих на сифіліс проводили до лікування, після лікування на протязі 3 років спостереження.

Мікробний біоценоз шкіри вивчали за допомогою метода змивів-зіскобів (С.І.Климнюк, 1993) з двох ділянок шкіри: з внутрішньої поверхні верхньої третини правого плеча і верхньої третини правого стегна. Проводилась ідентифікація наступних бактерій: бактерій роду Staphylococcus, зокрема S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, родів Streptococcus, Micrococcus, Corinebacterium, зокрема C. lipophylicum, C.minutissimum, C. pseudodiphteriyicum, а також Sarcina, дріждеподібні та плісняві гриби, умовно патогенні ентеробактерії, а також типувались інші бактерії, що виділялися.

У розрахунках використовували статистичні методи, що прийняті у медицині (О. П. Минцер и соавт.,1982). Усі одержані цифрові дані підлягали статистичному аналізу методом варіаційної статистики. З метою з'ясування ступеню корелятивних взаємозв'язків між отриманими показниками був обчислений коефіцієнт кореляції.

Результати роботи і їх обговорення. Серед хворих на ранні заразні форми сифілісу чоловіків було 69,6%, а серед хворих на пізні форми жінок було 65,6%. Переважна кількість хворих була у віці до 40 років (76,6%), серед яких переважали (28,3%) хворі в активному репродуктивному віці від 20 до 29 років. Соматичну обтяженість зареєстровано у 34,6% хворих, серед супутніх захворювань найчастіше зустрічались інфекції, що передаються статевим шляхом (трихомоніаз, гонорея, бактеріальний вагіноз).

Привертає увагу подовження інкубаційного періоду у 35,8% хворих, який становив 5,3+0,4 тижні. Тільки папульозні елементи виявлені у 35,3% хворих, тільки розеольозні – у 31,9%, розеольозно-папульозні - у 32,8%. У тому числі долоне-підошовний папульозний висип – у 68,4% хворих, широкі кондиломи в ділянці статевих органів - у 31,6%, папули на слизовій роту – у 8,4%, алопеція та лейкодерма - у 9,2% та 7,6% хворих, відповідно. Різко позитивним комплекс серологічних реакцій (КСР) був у 100% хворих, при цьому титр у межах 1:5–1:20 зареєстровано у 30,7% хворих, 1:40–1:80 – у 53,2% хворих, понад 1:160 – у 16,1% хворих. У результаті посистемного обстеження специфічної патології внутрішніх органів не виявлено у жодного хворого.

Нами вивчено показники клітинного і гуморального імунітету до лікування у 119 хворих на вторинний рецидивний і 86 хворих на інші заразні форми сифілісу, результати яких наведені у табл. 1.

Проведені дослідження показали, що у хворих на усі форми заразного сифілісу вміст загального пулу Т-лімфоцитів статистично достовірно (p<0,05) був нижче, ніж у здорових донорів, ступінь зниження вмісту CD3+-лімфоцитів залежить від терміну захворювання, тобто при більшій тривалості інфекції вміст СD3+-лімфоцитів є найнижчим у хворих на вторинний рецидивний сифіліс і не залежить від типу висипу.

Зменшення кількості CD4+-лімфоцитів у хворих на заразні форми сифілісу залежить від тривалості інфекції, найбільш значиме зниження кількості CD4+-лімфоцитів спостерігається у хворих на вторинний рецидивний сифіліс (у 1,5 рази у порівнянні зі здоровими). Вміст CD4+-лімфоцитів у хворих на вторинний рецидивний сифіліс залежить від типу висипу і при папульозному типі ступінь дефіциту СD4+-лімфоцитів є найбільшою (р<0,05). Дослідження вмісту CD8+-лімфоцитів показали, що при більшій тривалості інфекції (сифіліс вторинний рецидивний) їх вміст є у 1,3 рази підвищеним. Вміст CD8+-лімфоцитів у хворих на вторинний рецидивний сифіліс залежить від типу висипу (р<0,05), і , зокрема, при розеольозному типі висипу їх вміст є найбільшим. Найбільш статистично значиме (р<0,05) зниження співвідношення СД4+/СД8+ (у 1,9 рази) спостерігається у хворих на вторинний рецидивний сифіліс і не залежить від типу висипу (р>0,05).

Таблиця 1.

Показники імунного статусу у хворих на сифіліс до лікування

Групи хворих Показник Здорові донори, (n=30) Хворі на сифіліс І, (n=23) Хворі на сифіліс ІІ свіжий, (n=33) Хворі на сифіліс ранній прихований, (n=30) Хворі на сифіліс ІІ рецидивний

Папульозний тип (n=42) розеольозний тип (n=38) змішаний тип, (n=39)

CD3+, 109/л 1,4+ 0,06 0,82+ 0,04 р<0,05 0,81+ 0,06 р<0,05 0,74+ 0,04 р<0,05 0,71+ 0,03 р<0,05 0,74+ 0,04 р<0,05 0,72+ 0,02 р<0,05

CD4+, 109/л 0,98+ 0,03 0,77+ 0,05 р<0,05 0,72+ 0,04 р<0,05 0,65+ 0,04 р<0,05 0,58+ 0,03 р<0,05 0,74+ 0,03 р<0,05 0,65+ 0,03 р<0,05

CD8+, 109/л 0,32+ 0,01 0,32+ 0,03 р>0,05 0,36+ 0,02 р<0,05 0,37+ 0,02 р<0,05 0,35+ 0,02 р<0,05 0,46+ 0,02 р<0,05 0,42+ 0,02 р<0,05

РБТЛ на ФГА, % 60,2+ 0,87 58,2+ 1,03 р>0,05 54,1+ 0,81 р<0,05 29,8+ 0,94 р<0,05 33,9+ 1,02 р<0,05 26,7+ 1,04 р<0,05 30,7+ 1,33 р<0,05

РБТЛ на треп. Ag, % 4,9+ 0,25 5,6+ 0,31 р>0,05 5,9+ 0,28 р<0,05 9,6+ 0,34 р<0,05 10,2+ 0,35 р<0,05 9,3+ 0,34 р<0,05 9,4+ 0,34 р<0,05

CD22+, 109/л 0,39+ 0,03 0,59+ 0,04 р<0,05 0,62+ 0,04 р<0,05 0,49+ 0,02 р<0,05 0,63+ 0,03 р<0,05 0,46+ 0,03 р<0,05 0,55+ 0,03 р<0,05

Ig M, г/л 0,50+ 0,03 1,84+ 0,08 р<0,05 2,09+ 0,05 р<0,05 1,55+ 0,08 р<0,05 1,50+ 0,08 р<0,05 1,51+ 0,06 р<0,05 1,89+ 0,06 р<0,05

Ig G, г/л 9,31+ 0,5 17,2+ 0,5 р<0,05 18,8+ 0,5 р<0,05 18,8+ 0,6 р<0,05 15,8+ 0,5 р<0,05 16,9+ 0,9 р<0,05 9,31+ 0,5 р<0,05

Функціональна активність Т-лімфоцитів (здатність Т-лімфоцитів трансформуватися у бласти у відповідь на стимуляцію ФГА), залежить від терміну захворювання, у хворих на вторинний рецидивний сифіліс майже у 2 рази нижче ніж у здорових (р<0,005). Найменша здатність Т-лімфоцитів трансформуватися у бласти у відповідь на стимуляцію поліклональним митогеном у цих хворих спостерігається при розеольозному типі висипки, а найбільша – при папульозному типі висипки. На тлі зниження неспецифічної реактивності Т-лімфоцитів, навпаки, здатність Т-лімфоцитів трансформуватися у бласти у відповідь на стимуляцію трепонемним антигеном прогресивно підвищується і сягає найбільших значень (майже у 2 рази більше, ніж у здорових) при вторинному рецидивному сифілісі, тобто також залежить від терміну інфікування. Специфічна реактивність Т-лімфоцитів залежить від клінічної картини вторинного рецидивного сифілісу і є найбільшою при папульозному типі висипу.

При усіх формах заразного сифілісу нами встановлено підвищення концентрації імуноглобулінів М таG і кількості СД22+-лімфоцитів. У хворих на вторинний рецидивний сифіліс встановлена залежність вмісту СД22+-лімфоцитів і концентрації IgG від типу висипу, ці показники є найвищими у хворих з папульозною висипкою.

Встановлена пряма залежність між вмістом СD56+16+-клітин і стадією сифілісу: чим більше термін інфікування, тим нижчий вміст NK-кілерів у периферичній крові (у хворих на первинний сифіліс вміст СD56+-клітин 0,25+0,01х109/л, СD16+-клітин – 0,21+0,01х109/л, на вторинний свіжий – 0,24+0,01х109/л і 0,20+0,01х109/л, на вторинний рецидивний 0,17+0,01х109/л і 0,14+0,01х109/л, ранній прихований 0,18+0,01х109/л і 0,12+0,01х109/л відповідно, що значно нижче (р<0,01) ніж у здорових осіб – 0,33+0,01х109/л і 0,29+0,01х109/л). Крім того, вміст натуральних кілерів в периферичній крові хворих на вторинний рецидивний сифіліс залежить від типу висипу (р<0,05): при розеольозному типі він є найнижчим (0,14+0,01х109/л і 0,12+0,01х109/л), а при папульозному – найвищим (0,19+0,01х109/л і 0,16+0,01х109/л) (р<0,05).

Результати комплексного вивчення у хворих на заразні форми сифілісу неспецифічних факторів захисту, клітинного і гуморального імунітету дозволяють сформулювати наступні положення:

- ступінь зменшення вмісту загального пулу Т-лімфоцитів у хворих на заразні форми сифілісу залежить від терміну інфікування і сягає свого максимуму при сифілісі вторинному рецидивному, на тлі прогресивного зменшення кількості CD4+-лімфоцитів спостерігається підвищення CD8+-лімфоцитів, що свідчить про виникнення суттєвого кількісного дисбалансу між субпопуляціями Т-лімфоцитів, який сягає найбільшого ступеню у хворих на сифіліс вторинний рецидивний, встановлено зв'язок між типом висипу і ступінню порушень вмісту CD4+ і CD8+-лімфоцитів (найменша кількість CD4+-лімфоцитів при папульозному типі висипу, а найбільша кількість CD8+-лімфоцитів – при розеольозному типі);

- у хворих на сифіліс (за даними визначення здатності Т-лімфоцитів трансформуватися у бласти у відповідь на стимуляцію ФГА і трепонемним антигеном) виникає “феномен ножиць”, коли специфічна резистентність організму підвищується, а неспецифічна – зменшується, який досягає максимальних значень при вторинному рецидивному сифілісі, серед останніх найбільше пригнічення функціонального стану Т-лімфоцитів спостерігається у хворих з розеольозним типом висипу, у яких на тлі зниження неспецифічної реактивності організму спостерігається низька або неадекватна реакція Т-лімфоцитів на специфічний антиген;

- встановлено, що при усіх формах заразного сифілісу виникає гіперфункція В-ланки імунітету (за даними кількості CD22+-лімфоцитів і концентрації IgM і IgG), при цьому кількість CD22+-лімфоцитів і концентрація IgG залежить від типу висипу (є найбільшими при папульозному типі висипу)

- при усіх формах заразного сифілісу встановлено прогресивне зменшення кількісного показника неспецифічних факторів захисту (NK-лімфоцитів), ступінь якого залежить від тривалості інфікування і є найбільш суттєвим при сифілісі вторинному рецидивному, також встановлено зв'язок між порушеннями кількісних показників неспецифічних факторів захисту і клінічною картиною (є найбільш суттєвим при розеольозному типі висипу).

При аналізі кількісного складу мікробного біоценозу шкіри встановлено, що визначаючими мікроорганізмами у хворих на усі форми сифілісу є Staphylococcus epidermidis і Corinebacterium lipophylicum. Найбільш значне (р<0,01) зменшення загальної кількості мікроорганізмів мікробного біоценозу шкіри спостерігається у хворих на вторинний рецидивний сифіліс (6,23+0,18, ln КУО/см2). У хворих на заразні форми сифілісу на тлі зниження загальної кількості бактерій S. epidermidis, спостерігається суттєве (р<0,05) збільшення відсотку S. epidermidis з гемолітичними властивостями, яке залежить від терміну інфікування і сягає максимальних значень (88,8%) у хворих на вторинний рецидивний сифіліс. Кількісний і якісний склад репрезентативних мікроорганізмів аутофлори шкіри у хворих на сифіліс вторинний рецидивний залежить від типу висипу. Так, при розеольозній висипці спостерігається найнижча загальна кількість мікроорганізмів (3,21+0,07 ln КУО/см2, в тому числі S. epidermidis 1,98+0,05 ln КУО/см2) на тлі підвищення у 2,3 рази (95,6%) відсотку S.epidermidis з гемолітичними властивостями.

Результати комплексного дослідження мікробного біоценозу шкіри у хворих на заразні форми сифілісу дозволяють сформулювати наступне: стан аутофлори шкіри є репрезентативним допоміжним показником при оцінці стану резистентності організму, а також може слугувати допоміжним критерієм в прогнозуванні перебігу сифілітичної інфекції, про що свідчить порушення кількісного і якісного складу мікроорганізмів аутофлори шкіри.

Проведений порівняльний аналіз змін імунного статусу і мікробного біоценозу шкіри у хворих на вторинний рецидивний сифіліс нами відмічена залежність ступеню цих змін від клінічної картини:

- папульозний тип висипу характеризується змінами, в основному, клітинного імунітету (дисбаланс клітинного імунітету “гіпохелперного типу”), з помірними змінами гуморального імунітету, неспецифічних факторів захисту і мікробного біоценозу шкіри;

- розеольозний тип висипу характеризується суттєвими порушенням як гуморального так і клітинного імунітету, порушення клітинного імунітету мають вигляд кількісного дисбалансу “гіперсупресивного типу”, на тлі цих порушень спостерігається значне пригнічення неспецифічних факторів захисту, а також значні зміни мікробного біоценозу шкіри;

- змішаний (розеольозно-папульозний) тип висипу займає проміжне положення між розеольозним і папульозним типами і характеризується ураженням як клітинного (кількісний дисбаланс “змішаного типу”) так і гуморального імунітету, з помірним ураженням неспецифічних факторів захисту і аутофлори шкіри.

Підсумком проведених комплексних досліджень у хворих на вторинний рецидивний сифіліс і інші заразні форми сифілісу по вивченню ролі імунного статусу у патогенезі захворювання є порушення основних кількісних і функціональних показників клітинного імунітету, підвищення активності гуморального імунітету, на тлі зниження неспецифічних факторів захисту і порушень складу аутофлори шкіри, при цьому ступінь порушень імунного статусі залежить не тільки від терміну захворювання, а і від клінічної картини (типу висипу).

Встановлений нами характер змін в імунному статусі і стані мікробного біоценозу шкіри у хворих на вторинний рецидивний сифіліс в залежності від клінічної картини (типу висипу) дозволяють зробити обґрунтований висновок про необхідність диференційованого підходу, що до призначення імунокорегуючих препаратів.

Хворим на вторинний рецидивний сифіліс з папульозним типом висипу, поряд з етіологічними препаратами, на підставі встановлених порушень імунореактивності призначався циклоферон по 250 мг. 1 раз на 2 доби №10. призначення циклоферону обґрунтовано властивостями препарату нормалізувати порушення у системі CD4+-лімфоцитів, позитивно впливати на неспецифічні фактори захисту

Хворим на вторинний рецидивний сифіліс з розеольозним типом висипу, поряд з препаратами пеніциліну, на підставі виявлених порушень імунореактивності, призначався рібомуніл по 3 таблетки на добу у перші 4 доби кожного тижня на протязі 4 тижнів. Призначення рібомунілу обґрунтовано його властивостями впливати на гуморальну ланку імунітету і коригувати порушення супресорного складника клітинної ланки, а також позитивно впливати на неспецифічні фактори захисту.

Хворим на вторинний рецидивний сифіліс з розеольозно-папульозним типом висипу, поряд з етіологічними препаратами, на підставі виявлених порушень імунореактивності призначались циклоферон по 250 мг. 1 раз на 2 доби №10 і рібомуніл по 3 таблетки на добу у перші 4 доби кожного тижня на протязі 4 тижнів. Призначення комбінації цих препаратів є обґрунтованим, так як їх дія спрямована на нормалізацію клітинної і гуморальної ланок імунітету, а також неспецифічної резистентності організму.

Комплексна терапія хворих на вторинний рецидивний сифіліс з пізніми клінічними ознаками (лейкодерма і алопеція), не залежно від типу висипу, доповнювалась застосуванням адаптогенів рослинного походження (екстракт кореню солодки і настійка ехінацеї пурпурової по 10-15 крапель тричі на добу перед їжею – до 30 діб), для яких притаманна м'яка імуномоделююча дія.

Запропонована методика є, з нашої точки зору, достатньо простою що до визначення показань (тип висипу) для диференційованого застосування імунокоригуючих препаратів, що дозволяє рекомендувати її використання практичними лікарями дермато-венерологами.

Ефективність комплексної терапії, проведеної нами 60 хворих на вторинний рецидивний сифіліс, при лікуванні яких диференційовано в залежності від типу висипу застосовувались циклоферон (папульозний тип – 20 хворих), рібомуніл (розеольозний тип – 20 хворих), поєднання циклоферону і рібомунілу (змішаний тип – 20 хворих) об'єктивно оцінювалась по трьом основним показникам: динаміці негативації КСР, РІТ, РІФ, стану імунологічної реактивності і аутофлори шкіри. Група співставлення складалася з 59 хворих на вторинний рецидивний сифіліс (22 з папульозним типом висипу, 18 – з розеольозний, 19 – зі змішаним), при лікуванні яких призначались: тимоген, метилурацил, екстракт алое, ФіБС, вітаміни. Оцінювались найближчі (до 1 року спостереження) і віддалені (до 3 років спостереження) результати.

У спостережуваних нами хворих на вторинний рецидивний сифіліс під час та після лікування як в основній групі так і в групі співставлення не було зареєстровано жодного випадку ускладнення або побічної дії призначеної терапії, хворі добре переносили лікування.

На протязі першого року спостереження випадків серологічної резистентності серед хворих основної групи ми не спостерігали. В групі співставлення негативації РЗК не відбулось у 5 хворих, у 1 хворого встановлено уповільнення негативації КСР, у 4 хворих був встановлений діагноз серорезистентність. Таким чином, серологічна резистентність в групі співставлення становить 6,8%. Негативація РІТ і РІФ через 1 рік після лікування в основній групі відбувається раніше і у більшого відсотку хворих (15,9% і 6,5%, відповідно) у порівнянні з хворими групи співставлення.

Під впливом комплексного диференційованого лікування з застосуванням циклоферону, рібомунілу, адаптогенів рослинного походження у хворих на вторинний рецидивний сифіліс в основній групі через 1 рік після лікування настає статистично достовірне (р<0,05) підвищення вихідних показників, які характеризують клітинну ланку імунітету (CD3+, CD4+, CD8+, РБТЛ на ФГА) відбувається нормалізація кількості натуральних кілерів, а також статистично достовірне (р<0,05) зниження вихідних показників, які характеризують специфічну реактивність (РБТЛ на трепонемний антиген) і гуморальну ланку імунітету (CD22+, IgM, IgG) на 6,0+0,20 місяці раніше і у майже вдвічі більшого (на 49,2%) відсотку хворих ніж в групі співставлення. Нормалізація стану кількісного і якісного складу мікробного біоценозу шкіри у хворих основної групи настає статистично достовірно (р<0,05) швидше і у 3 рази більшої кількості хворих у порівнянні з хворими групи співставлення.

Клініко-імунологічні і мікробіологічні зіставлення через 1-3 роки після лікування підтвердили високу терапевтичну ефективність розробленої методики диференційованого застосування у хворих на вторинний рецидивний сифіліс сучасних імунокоригуючих препаратів (циклоферон, рібомуніл, адаптогени рослинного походження).

По закінченню терміну диспансерного нагляду (3 роки) з обліку були зняті 60 хворих на вторинний рецидивний сифіліс основної групи і 54 хворих групи співставлення.

Таблиця 2

РІТ і РІФ у хворих на вторинний сифіліс при диспансерному нагляді

Групи хворих Відсоток негативних результатів

1 рік 2 роки 3 роки

Основна група папульозний тип, (n=20) 60%

РІТ 65% 85% 100%

розеольозний тип, (n=20) РІФ 5% 20% 35%

РІТ 60% 75% 100%

змішаний тип, (n=20) РІФ 10% 20% 40%

РІТ 65% 80% 100%

Група співставлення папульозний тип, (n=22) РІФ 9,1% 18,8% 31,8%

РІТ 50% 72,7% 100%

розеольозний тип, (n=14) РІФ - 14,2% 28,5%

РІТ 44,4% 64,3% 92,9%

змішаний тип, (n=18) РІФ 5,2% 16,6% 33,3%

РІТ 47,4% 66,6% 100%

Нами вивчена динаміка специфічних серологічних реакцій (РІТ, РІФ) через 1-3 роки після лікування, результати яких наведені у табл. 2.

Проведені спостереження показали, що у хворих основної групи під час диспансерного нагляду негативації специфічних серологічних реакцій відбувається швидше і у більшого відсотку хворих.

У хворих групи співставлення з розеольозним і змішаним типами висипу нормалізація загальної кількості Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій (CD3+, CD4+) спостерігається тільки через 1,5 року після лікування, в той час як у хворих основної групи нормалізація цих показників відбувається ще під час першого року спостереження. В групі хворих, при лікуванні яких застосовували циклоферон, рібомуніл, адаптогени рослинного походження, відновлення функціональної спроможності Т-лімфоцитів (здатність Т-лімфоцитів трансформуватись у бласти у відповідь на стимуляцію ФГА) відбувається через 1 рік після лікування проти 2 років у групі співставлення. В основній групі нормалізація здатності Т-лімфоцитів трансформуватись у бласти у відповідь на стимуляцію трепонемним антигеном відбувається через 2 роки після лікування, нормалізація концентрації IgG – через 1,5 року, IgM – через 2 роки, в той час, як нормалізація цих показників у групі співставлення спостерігалась через 2,5 роки, 2 роки, 2,5-3 роки після лікування, відповідно.

Нормалізація кількісних і якісних показників аутофлори шкіри (загальна кількість S. epidermidis і C. lipophylicum, відсоток S. epidermidis з гемолітичними властивостями) у хворих основної групи відбувається раніше на 6,1+0,30 місяці.

Аналізуючи данні що до віддалених результатів лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс за даними клініко-серологічного спостереження, імунограм і стану мікробного біоценозу шкіри, ми прийшли до висновку, що запропонована нами методика комплексного лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс призводить до значно кращих результатів. Зокрема, у хворих основної групи не спостерігається випадків серологічної резистентності і клініко-серологічних рецидивів, тобто серологічна резистентність зменшена на 6,8%, спостерігається скорочення на 6 місяців терміну негативації РІТ та РІФ, показники неспецифічної резистентності, клітинного та гуморального імунітету нормалізуються в середньому на 6 місяців раніше, нормалізація показників мікробного біоценозу шкіри (загальної кількості S. epidermidis і C.lipophylicum і відсотку S. epidermidis з гемолітичними властивостями) спостерігається також на пів року швидше.

Таким чином, диференційоване застосування імунокоригуючих препаратів, дія яких спрямована на різні ланки імунної системи, в залежності від клінічних особливостей перебігу вторинного рецидивного сифілісу сприяє нормалізації кількісного і якісного стану Т-лімфоцитів, нормалізації кількості і функціональної активності В-лімфоцитів, неспецифічних факторів захисту організму, стану мікробного біоценозу шкіри, що супроводжується негативацією КСР, РІТ, РІФ.

Усе це вказує на значний медико-соціальний ефект розробленої нами методики лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс, що дозволяє рекомендувати її для впровадження у практику роботи дерматовенерологічних закладів України.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс шляхом застосування циклоферону, рібомунілу, адаптогенів рослинного походження на підставі встановленої залежності між клінічними проявами (типом висипу) і ступенем порушень імунного статусу і стану мікробного біоценозу шкіри.

1. Сучасний перебіг набутого сифілісу характеризується соматичною обтяженістю у 34,6% хворих, серед супутніх захворювань особливе поширення мають інфекції, що передаються статевим шляхом (23,9%), високою питомою вагою вторинного рецидивного, який проявляється пізніми рецидивами, папульозним висипом: з долоне-підошовними (68,4% хворих), гіпертрофічними папулами (31,6%), папулами на слизовій оболонці ротової порожнини (8,4%), алопецією (9,2%), лейкодермою (7,6%).

2. У хворих на заразні форми сифілісу встановлено суттєве порушення показників імунного статусу: зниження кількості Т-лімфоцитів, CD4+-лімфоцитів, натуральних кілерів, пригнічення бластоутворюючої здатності Т-лімфоцитів на ФГА, і, навпаки, підвищення її на специфічний антиген, підвищення кількості CD8+-лімфоцитів, В-лімфоцитів, IgМ та IgG, які залежить від терміну захворювання, типу висипу і були найбільш виражені при вторинному рецидивному сифілісі: при папульознму типі - суттєве зменшення кількості CD4+-лімфоцитів і помірне - натуральних кілерів, значне підвищення бластоутворюючої здатності Т-лімфоцитів на специфічний антиген, при розеольозному - найнижча кількість натуральних кілерів, значне зниження функціональної активності Т-лімфоцитів і підвищення кількості CD8+-лімфоцитів.

3. У хворих на вторинний рецидивний сифіліс встановлено найбільш суттєве порушення стану мікробного біоценозу шкіри, а саме, зниження загальної кількості мікроорганізмів, за рахунок S. epidermidis і C. lipophylicum, та підвищення відсотку гемолітичного S. epidermidis, які найбільш виражені при розеольозному типі висипу, виявлені зміни у мікробіоценозі шкіри дозволяють контролювати адекватність лікування та прогнозувати можливість виникнення серологічної резистентності та клініко-серологічних рецидивів.

4. Зіставний аналіз у кожного хворого на сифіліс клінічних особливостей, перебігу, імунного статусу та мікробного біоценозу шкіри дозволив виділити різні рівні клініко-лабораторних порушень і розробити патогенетично обґрунтований метод диференційованого лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс в залежності від типу висипу: при папульозному типі поряд з антибіотикотерапією, показане призначення циклоферону; при розеольозному типі – рібомунілу, при змішаному типі – комбінація циклоферону і рібомунілу; при наявності лейкодерми і алопеції – рекомендували додатково адаптогени рослинного походження.

5. Запропонований метод диференційованого комплексного лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс дозволяє скоротити термін регресу клінічних проявів на 1,8-2,5 доби, негативації серологічних реакцій РЗК - на 3 міс., РІТ, РІФ - на 6 міс., прискорити нормалізацією показників імунного статусу і мікробного біоценозу шкіри - на 6 місяців, знизити відсоток серологічної резистентності на 6,8%.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДІСЕРТАЦІЇ

1. Захаров С. В., Захаров В. К. Клинические проявления и течение сифилиса в современных условиях// Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 1998. - №1. – С.121-124.

2. Захаров С. В. Нарушения клеточного и гуморального иммунитета у больных сифилисом и их коррекция рибомунилом// Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 1999. - №2. – С.82-85.

3. Захаров С. В. Ефективність циклоферону в комплексній терапії хворих на сифіліс// Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2000. - №1(3). – С.163-166.

4. Захаров С. В. Стан аутофлори шкіри у хворих на сифіліс в процесі лікування// Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2000. - №2(3). – С.111-115.

5. Захаров С. В. Динамика содержания естественных киллеров у больных заразными формами сифилиса в процессе лечения// Актуальные проблемы медицины и биологии. – 2001. - №2. – С.389-393.

6. Федотов В. П., Захаров С. В. Нарушение иммунного гомеостаза у больных заразными формами сифилиса и методы его коррекции// Международный медицинский журнал. - 2001. – Т.7,№1. – С92-94.

7. Захаров С. В. Адаптогени рослинного походження у комплексній терапії сифілісу.// Медичні перспективи. – 2001. – Т.VI,№1. – С82-87.

8. Федотов В. П., Захаров В. К., Дюдюн А. Д., Ющишин Н. И., Захаров С.В., Франкенберг А. А., Павелко А. И., Синица В. И. Сравнительная оценка эффективности лечения больных сифилисом различными методами// Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2001. - №1(4). – С.17-21.

9. Захаров С. В., Захаров В. К. Иммуномодулирующее действие циклоферона и тимогена у больных сифилисом// Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды Крымского гос.мед.ун-та им. С.И.Георгиевского. – Симферополь,2001. – Т.137,ч.1. – С.142-144.

10. Захаров С. В., Захаров В. К. Применение циклоферона, рибомунила и вобензима в комплексной терапии больных сифилисом//Тез. доп. VII Українського з'їзду дерматовенерологів. – К.,1999. – С.108.

11. Захаров С. В. Найближчі та віддалені результати лікування хворих на вторинний сифіліс// Тез. доп. наук.-практ. конф., присвяченої 85 річчю ДДМА. – Дніпропетровськ,2001. – С.98.

АНОТАЦІЯ

Захаров С. В., Особливості клініки, перебігу та терапії заразних форм сифілісу з урахуванням імунного статусу та аутофлори шкіри. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні і венеричні хвороби. – Київський медичний університет ім.. О.О.Богомольця, МОЗ України, 2002 р.

Дисертація присвячена розробці методів лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс з диференційованим застосуванням імунокоригуючих препаратів, які призначались з урахуванням клінічної картини захворювання (типу висипу), імунного статусу і мікробного біоценозу шкіри.

Проведено порівняльний аналіз найближчих і віддалених результатів лікування хворих на вторинний рецидивний сифіліс із застосуванням циклоферону, рібомунілу, екстракту кореню солодки і настійки ехінацеї пурпурової. Запропоновано нові ефективні і зручні методи лікування хворих на сифіліс для застосування у практичній охороні здоров'я і розроблені критерії оцінки їх ефективності.

Ключові слова: сифіліс, клініка, імунний статус, аутофлора шкіри,