Харківський державний медичний університет

Закут Ваіль Рафік

УДК:616-003.236:616.36-004:616.36-002-036.12]-08

Стан жовчоутворюючої та жовчовидільної

функції печінки при хронічних гепатитах та цирозах

печінки у динаміці лікування

14.01.02 – Внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ

України.

Науковий керівник: засл. діяч науки та техніки України, доктор медичних

наук, професор Хворостінка Володимир

Миколайович, Харківський державний медичний

університет МОЗ України, завідувач кафедри

факультетської терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Опарін

Анатолій Георгійович, Харківська медична

академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри терапії та клінічної

фармакології

доктор медичних наук, професор Решетілов Юрій Іванович, Запорізький державний інститут

удосконалення лікарів МОЗ України, завідувач

кафедри гастроентерології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ

України, кафедра госпітальної терапії №1,

м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться “25“квітня 2002 р. о 13.30 годині на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному

медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного

медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “23” березня 2002 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Хронічні дифузні захворювання печінки (ХДЗП) є досить поширеними захворюваннями органів травлення (Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1992; Подымова С.Д., 1998; Бабак О.Я., 1999). Експериментальними та клінічними дослідженнями встановлені основні етіологічні та патогенетичні аспекти хронічних гепатитів та цирозів печінки, визначені діагностичні критерії та схеми лікування цих захворювань (Комаров Ф.И., Хазанов А.И., Подымова С.Д., 1995; Григораев П.Я., Яковенко Э.П., 1996). Поряд із цим відзначається, що успішність діагностики захворювань печінки залежить не тільки від кількості застосованих методів дослідження, а й від ретельності оцінки клінічних та лабораторних показників. При цьому звертається увага на пошук нових та уточнення діагностичного значення мало вивчених досліджень, а також визначення їх діагностичних можливостей (Рысс Е.С. и др., 1998; Майер К.П., 1999; Шерлок Ш. И др., 1999).

Актуальність теми. Значне місце серед причин непрацездатності та смертності займають хронічні гепатити (ХГ) та цирози печінки (ЦП) (Гребенев А.Л., Хазанов А.И., Подымова С.Д., 1995).

Діагноз хронічних захворювань печінки формується на основі клінічних, біохімічних, імунологічних, серологічних, інструментальних та морфологічних досліджень (Комаров Ф.И., Гребенев А.Л., 1995; Хворостинка В.Н., Яблучанский Н.И. и др., 1999; Дегтярева И.И., 1999). Сукупність досліджень дозволяє вирішувати проблему етіології та нозологічної приналежності патологічного процесу, його активності та функціонального стану печінки (Шулутко Б.И., 1995; Харченко Н.В., Анохина Г.А., Опанасенко Н.Д. и др., 2000).

Велике значення в діагностиці ХДЗП відводиться дослідженню стану жовчоутворюючої, жовчовидільної та холесекреторної функції печінки (Яковенко Э.П., Григораев П.Я., 2000). Встановлено, що жовчоутворення та жовчовиділення здійснюються під контролем гіпоталамічних центрів, біологічно активних речовин та залежать від функціонального стану гепатоцитів. Біологічно активними речовинами з регулюючою дією є жовчні кислоти, які впливають на стабілізацію колоїдного стану ліпідних речовин жовчі, на активацію мембранних структур, а також на стан нейрогуморальних факторів, активність гастроінтестинальних гормонів, залоз внутрішньої секреції та органів травлення (Масюк Т.В., 1996; Шерлок Ш. И др., 1999).

Але в літературі є інформація лише про загальні особливості жовчоутворення

та жовчовиділення при ХДЗП. Майже не зўясовані функціональні зміни стану жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки та форми їх клінічної маніфестації, а також

біохімічні властивості жовчі при ХДЗП. Не визначено особливості порушень фізико-

хімічних та біохімічних властивостей жовчі, ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот у залежності від тяжкості захворювання, активності патологічного процесу в печінці. У

відомих способах лікування хворих на ХГ та ЦП не враховується причина порушення жовчоутворення та жовчовиділення. Таким чином, поглиблене дослідження стану

жовчоутворення та жовчовиділення при ХДЗП є актуальним та сприятиме подальшому удосконаленню діагностики та лікування цих хворих.

Звўязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії Харківського державного медичного університету, присвяченої удосконаленню діагностики та лікування ХГ та ЦП (№0198U002628), виконаної на базі гастроентерологічного відділення Харківської облклінлікарні у межах наукової програми “Гастроентерологія”. Роль автора: вивчення стану жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки при хронічних гепатитах та цирозах печінки.

Мета та задачі дослідження. Мета даної роботи – обґрунтування діагностичного значення визначення стану жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки у хворих на ХГ та ЦП алкогольного та криптогенного генезу з помірною та вираженою активністю патологічного процесу в печінці, а також удосконалення патогенетичної терапії у цих хворих.

Для досягнення мети були сформульовані такі завдання:

1. Визначення клініко-лабораторних критеріїв, що характеризують порушення стану жовчоутворення та жовчовиділення при ХГ та ЦП.

2. Вивчення міри вираженості порушень функціонального стану печінки за результатами біохімічного дослідження, визначення стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту (АОЗ), а також імунної реактивності у хворих на ХГ та ЦП.

3. Дослідження морфологічної структури печінки та даних ехоскопії при ХГ та ЦП.

4. Вивчення стану жовчоутворюючої, жовчовидільної та холесекреторної функції печінки у хворих на ХГ та ЦП.

5. Проведення порівняльної оцінки ефективності лікування хворих на ХГ помірної і вираженої активності та ЦП двома способами – без урахування та з урахуванням стану жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки.

Обўєкт дослідження – ХГ із помірною активністю (ХГПА), ХГ із вираженою активністю (ХГВА) та ЦП алкогольного та криптогенного генезу.

Предмет дослідження – жовчоутворююча та жовчовидільна функція печінки.

Методи дослідження. Для верифікації діагнозу використовувались клініко-

лабораторні, біохімічні – показники пігментного стану (загальний білірубін та його

фракції), білкового (загальний білок, білкові фракції), тимолова проба, ліпідного (загальні

ліпіди, загальний холестерин, вільний холестерин, загальні фосфоліпіди, бета-ліпопротеїди), ферментного обміну (амінотрансферази (АСТ, АЛТ), лактатдегідрогеназа (загальна й ЛДГ5), гаммаглутаматтранспептидаза, лужна фосфатаза, псевдохолінестераза), ПОЛ і АОЗ

(малоновий діальдегід, пероксидаза, каталаза, церулоплазмін); імунологічні – показники

стану клітинного та гуморального імунітету (Т-, В-, О-лімфоцити, теофілін-чутливі

лімфоцити (ТФЧ) та теофілін-резистентні лімфоцити (ТФР), імуноглобуліни (А, G, М)), морфологічні (пункційна біопсія печінки з дослідженням біоптатів) та інструмент-

тальні (ультразвукове дослідження) методи дослідження. Для визначення стану

жовчоутворюючої, жовчовидільної та холесекреторної функції печінки застосовували: багаторазове дуоденальне зондування, дослідження біохімічних властивостей жовчі, вміст вільних, конўюгованих та суми жовчних кислот у жовчі та сироватці крові.

Наукова новизна отриманих результатів. Визначений стан жовчоутворюючої, жовчовидільної та холесекреторної функції печінки, зўясовані клініко-лабораторні критерії, що характеризують ці зміни у хворих на ХГПА, ХГВА та ЦП у залежності від форми та етіології захворювання, функціонального стану гепатоцитів, стану ПОЛ, АОЗ, клітинного та гуморального імунітету, вираженості печінковоклітинної недостатності.

Встановлений звўязок між вираженістю патологічного процесу в печінці у хворих на ХГ та ЦП та клініко-лабораторними проявами порушення стану жовчоутворення та жовчовиділення. Відзначено, що порушення виділення жовчі, яке проявляється дисфункцією жовчного міхура та сфінктерного апарату жовчовидільної системи, спричинене зміною ступеня збудливості та акомодації нервово-мўязового апарату гепато-біліарної системи. Доведено, що виявлені зміни біохімічного складу жовчі у хворих на ХГ та ЦП знаходяться у прямій залежності від тяжкості патологічного процесу в печінці, стану ПОЛ та АОЗ, і є вірогідним критерієм порушення жовчоутворення. При ХДЗП відбувається глибока перебудова жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки з порушенням кругообігу жовчі, біохімічних властивостей жовчі та ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот, що негативно впливає на перебіг захворювання.

ХГ та ЦП перебігають із порушенням холесекреторної функції печінки із зміною вмісту вільних, конўюгованих та суми жовчних кислот у міхуровій та печінковій порціях жовчі, а також у сироватці крові. Порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот у хворих на ХДЗП супроводжується втратою жовчних кислот через кишечник та додатковим утворенням їх у печінці, інтенсивність цих процесів регулюється факторами нейроендокринної саморегуляції.

Застосування гепабене у комплексній терапії хворих на ХГ, а також гепабене у поєднанні з ехінацеєю при лікуванні хворих на ЦП, сприяє покращенню функціонального стану печінки та біохімічного складу жовчі, відновленню процесів жовчовиділення та холесекреторної функції печінки. Порівняно із застосуванням карсилу, препарат гепабене та його поєднання з ехінацеєю, викликають більш виражений лікувальний ефект та сприяють скороченню терміну лікування хворих на ХГ та ЦП.

Практичне значення отриманих результатів. Проведення багатомоментного фракційного дуоденального зондування, клініко-лабораторне дослідження жовчі, вивчення стану біохімічних властивостей жовчі, визначення вмісту вільних, конўюгованих та суми жовчних кислот у жовчі та у сироватці крові дозволяють оцінити стан жовчовидільної, жовчоутворюючої та холесекреторної функції печінки у хворих на ХГ та ЦП. Застосування гепабене по 1 таблетці 4 рази на день після їжі у хворих на ХГПА, по 2 таблетки 3 рази на день після їжі у хворих на ХГВА, а також використання гепабене по 2 таблетки 3 рази на день після їжі та

настойки ехінацеї по 20 крапель 3 рази на день у комплексній терапії хворих на ЦП дозволяє підвищити ефективність лікування цих хворих та відновлення показників жовчовиділення, жовчоутворення, ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот та досягти скорочення строків лікування. Результати роботи впроваджені в Харківській обласній клінічній лікарні, Балаклійській центральній районній лікарні, Дорожній клінічній лікарні №1 м. Харкова, міській клінічній лікарні №2 м. Харкова, обласному спеціалізованому диспансері радіаційного захисту населення м. Харкова.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний патентно-інформаційний пошук, вивчена відповідна література, проведений відбір хворих для даного дослідження. В умовах гастроентерологічного відділення Харківської облклінлікарні проведено формування груп хворих, їх всебічне обстеження та контроль за курсом лікування. Самостійно проводив біохімічні дослідження та визначення стану жовчоутворюючої, жовчовидільної, холесекреторної функції печінки у хворих. Брав активну участь у проведенні імунологічних, морфологічних та інструментальних методів обстеження хворих на ХГ та ЦП. Проведена статистична обробка та аналіз отриманих даних. Узагальнені результати дослідження та зроблені відповідні висновки.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедри факультетської терапії та кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2 Харківського державного медичного університету. Результати проведеного дослідження доповідались та обговорювались на конференції молодих учених “Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века“ (Харьков, 2000), науково-практичних конференціях інституту терапії АМН України, засіданнях Харківського товариства гастроентерологів, науково-практичних конференціях Харківської облклінлікарні.

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових праць, із них 3 статті у наукових медичних журналах ВАК України, всі роботи виконані самостійно. Одержано патент України на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, із розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Дисертація складає 188 сторінок машинопису. Ілюстрована 32 таблицями, 23 малюнками, що становить 25 сторінок. Бібліографічний покажчик містить 231 літературне джерело, з них: 165 – українською та російською мовами та 66 зарубіжних джерел, що становить 23 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач в

умовах гастроентерологічного відділення Харківської облклінлікарні обстежено 131

хворого ХДЗП у віці від 20 до 59 років із тривалістю захворювання від 2 до 10 років і більше.

Усіх хворих було розділено на 3 групи. Першу групу складали хворі на ХГ із помірним

ступенем активності, усього 35 (26,7%) осіб; другу – хворі на ХГ із

вираженою активністю, всього 34 (25,9%) осіб; третю – хворі на ЦП, всього 62 (47,4%) особи. Серед обстежених хворих було 102 (77,9%) чоловіки та 29 (22,1%) жінок. ХГПА переважав у осіб із тривалістю захворювання до 5 років, ХГВА – до 7 років, ЦП – до 10 років та більше. Серед групи обстежених 95 хворих мали ХДЗП алкогольного генезу (ХГПА – 22 (16,8%); ХГВА – 23 (17,5%); ЦП- 50 (38,2%)), а 36 (27,5%) - криптогенного генезу (ХГПА – 13( 9,9%); ХГВА – 11 (8,4%); ЦП – 12 (9,2%)).

При визначенні клінічного діагнозу у хворих велика увага приділялася вивченню анамнезу та клінічної картини захворювання. Верифікація діагнозу здійснювалась також на основі дослідження функціонального стану печінки за допомогою таких методів: біохімічного – показники пігментного стану (загальний білірубін та його фракції за методом Йендрашика-Клегорна-Грофа), білкового –загальний білок за біуретовим методом, білкові фракції за електрофоретичним; тимолової проби за Хуерго і Попером; ліпідного – загальні ліпіди за методом Свана, загальний холестерин за методом Мрскоса-Товарека, вільний холестерин – за Нікольською, загальні фосфоліпіди за методом Блюра, бета-ліпопротеїди за методом Бурштейна й Самая; ферментного обміну – амінотрансферази (АСТ, АЛТ) – за Райтманом і Френкелем, лактатдегідрогеназа (загальна і ЛДГ5) за методикою Севела-Товарека, гаммаглутаматтранспептидаза за методикою, розробленою інститутом гастроентерології АМН України м. Дніпропетровська, лужна фосфатаза за методом Боданскі, псевдохолінестераза за методом Моландера, Фридмана, Лад'ю. А також за допомогою ПОЛ і АОЗ – малоновий діальдегід за методом Гончаренко й Латинової, пероксидаза за методом Попова і Нейкової, каталаза за методом Баха, церулоплазмін за методом Ревіна; імунологічних – показники стану клітинного та гуморального імунітету – Т-, В-, О-лімфоцити за методикою Гришиної і Мюлера, теофілін-чутливі лімфоцити (ТФЧ) та теофілін-резистентні лімфоцити (ТФР) за розробленим методом у ризькому гепатологічному центрі, імуноглобуліни (А, G, М) за методом Манчіні; морфологічні – пункційна біопсія печінки з дослідженням біоптатів та інструментальні – ультразвукове дослідження. Стан жовчовидільної та жовчоутворюючої функції печінки оцінювали за результатами багатомоментного дуоденального зондування у модифікації Максимова В.А., визначення у жовчі вмісту білірубіну за методом Йендрашика-Грофа, холестерину за методом Лібермана-Бурхарда, жовчних кислот за методом Мірошніченко В.П., Гайдай В.Н., показників холато-холестеринового коефіцієнта, вмісту ліпідного комплексу за методом Галкіна В.А., Максимова В.А., вільних та конўюгованих жовчних кислот у жовчі та сироватці крові за методом Громашевської Л.Л., Неборачко В.С., Счастливця В.Н. Статистична обробка результатів дослідження проводилася за допомогою програмованого мікропроцесора “Електроніка МК-54” із використанням пакету програм, адаптованих для медико-біологічних досліджень.

Результати дослідження та їх обговорення. При клінічному обстеженні хворих на ХГПА (35 пацієнтів) переважали абдомінально-больовий (у 35-ти), диспепсичний (у 20-ти), вегетативно-дистонічний (у 27-ми), холестатичний (у 20-ти), енцефалопатичний (у 12-ти) та гепатомегалічний (у 35-ти) синдроми.

Більш виражені клінічні прояви спостерігались у хворих на ХГВА (34 пацієнти). Окрім наявності абдомінально-больового (у 34-ти), диспепсичного (у 25-ти), вегетативно-дистонічного (у 29-ти), холестатичного (у 25-ти), гепатомегалічного (у 34-х) синдромів, мали місце геморагічний (у 11-ти) та спленомегалічний (у 15-ти) синдроми.

Найтяжчі клінічні симптоми були виявлені у хворих на ЦП (62 пацієнти). Поряд з абдомінально-больовим (у 62-х), диспепсичним (у 45-ти), астеноневротичним (у 62-х), енцефалопатичним (у 52-х), холестатичним (у 34-х), гепатолієнальним (у 62-х) синдромами, спостерігались більш виражений геморагічний (у 29-ти), набряково-асцитичний (у 39-ти), суглобовий (у 29-ти) синдроми, а також синдроми портальної гіпертензії першого (у 23-х) та другого і третього ступеня (у 39-ти).

Формування клінічних проявів у хворих на ХДЗП слід розглядати як наслідок прогресуючої хронізації запального процесу, зростаючих порушень функціонального стану печінки, які повўязані з патоморфологічними змінами в печінці, порушенням метаболічних процесів в організмі та призводять до стійких змін жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки. Усі патогенетичні аспекти, які лежать в основі клінічних проявів ХГ та ЦП, можна поділити на печінкові, біліарні, кишкові та дисметаболічні, які тісно повўязані між собою та розвиваються по мірі прогресування патологічних змін у печінці.

При вивченні функціонального стану печінки був виявлений різний ступінь порушення пігментного, білкового, ліпідного, ферментного обмінів, стану ПОЛ і АОЗ, клітинного та гуморального імунітету. Вираженість змін залежить від форми захворювання та активності патологічного процесу в печінці (табл. 1). Порушення пігментного обміну проявлялось підвищенням рівня загального та конўюгованого білірубіну, котрий становив 44,33% від загального при ХГПА, 46,87% - при ХГВА та 46,67% - при ЦП. Порушення білкового обміну проявлялось помірною гіперпротеїнемією при ХГПА; вираженість гіперпротеїнемії збільшувалась у хворих на ХГВА та була дещо меншою при ЦП. Диспротеїнемія характеризувалась гіпоальбумінемією та гіпергамаглобулінемією, вираженість яких зростала при ХГВА та ЦП. При всіх формах ХГ та ЦП було виявлено достовірне підвищення показників тимолової проби та зниження протромбінового індексу у сироватці крові. Порушення ліпідного обміну у хворих на ХГ та ЦП проявлялось підвищенням рівня загальних ліпідів, загального та вільного холестерину, бета-ліпопротеїдів, а також зниженням вмісту загальних фосфоліпідів у сироватці крові. Виявлені зміни, можливо, зумовлені зниженням естерифікаційної функції печінки і залежать від форми та тяжкості захворювання. При аналізі показників ферментного обміну виявлено вірогідне підвищення активності трансаміназ (АСТ та АЛТ), загальної ЛДГ та ЛДГ5, ГГТП та ЛФ, а також зниження ПХЕ у сироватці крові. Порушення ферментного обміну були повўязані з патологічним процесом у печінці, який супроводжувався підвищенням проникності клітинних мембран,

що сприяло виходу ферментів із клітинних структур у кров. Зміна активності

індикаторних, екскреторних та секреторних ферментів відображає вираженість

синдромів цитолізу, холестазу, імунного запалення та печінковоклітинної недостатності у хворих на ХГ та ЦП.

Таблиця 1

Показники біохімічних та імунологічних досліджень (M±m) при ХДЗП

Показники Контр.гр. n=20 Хворі

ХГПА, n=35 ХГВА, n =34 ЦП, n=62

1 2 3 4 5

Заг. білірубін (мкмоль/л) 10,8±0,84 26,28±2,23* 29,08±2,46 * 34,7±2,69 *

Звўяз. білірубін (мкмоль/л) 3,45±0,19 11,65±0,89* 13,61±0,96 * 16,23±1,08 *

Заг. білок (г/л) 69,3±4,87 84,87±0,81* 87,27±1,44 * 81,55±1,73 *

Альбуміни (%) 56,1±0,68 49,64±1,03* 48,97±1,40 * 47,1±1,17 *

g-глобуліни (%) 15,6±0,41 19,45±0,45* 20,03±0,64 * 22,21±0,62 *

Заг. ліпіди (г/л) 5,81±0,16 8,90±0,29 * 9,93±0,32 * 11,29±0,32*,***

Заг. холестерин (г/л) 4,77±0,09 6,31±0,11 * 7,29±0,22*,** 7,33±0,21 *

АСТ (ммоль/гЧл) 0,48±0,06 1,47±0,19 * 3,02±0,49 *, ** 2,72±0,68 *

АЛТ (ммоль/гЧл) 0,60±0,20 1,87±0,28 * 3,29±0,50 * 2,21±0,24 *

Заг. ЛДГ (ммоль/гЧл ) 94,0±6,0 118,1±4,83* 121,2±5,02 * 134,9±4,93 *

ЛДГ5 (ммоль/гЧл) 12,0±0,6 32,27±4,21* 38,55±3,71 * 39,43±4,43 *

ГГТП (ммоль/гЧл) 3,6±0,12 6,41±0,45 * 6,70±0,51 * 7,43±0,62 *

ЛФ (ммоль/гЧл) 1,9±0,23 2,20±0,17 2,85±0,12 *, ** 2,98±0,22 *

ПХЕ (ммоль/гЧл) 226,0±11,0 127,3±5,15* 126,1±5,67 * 117,1±6,15 *

Церулоплазмін (мкмоль/л) 1,86±0,23 2,68±0,15 * 2,86±0,17 * 2,94±0,28 *

МДА сир.крові (мкмоль/л) 0,83±0,07 1,58±0,25 * 2,37±0,15 * 2,00±0,29 *

МДА еритроц. (мкмоль/л) 8,29±0,61 14,3±0,55 * 16,65±0,67 * 16,78±0,64 *

Пероксидаза (мкмоль/хвЧл) 278,9±5,7 149,0±4,5 * 98,7±2,39*, ** 117,5±4,17 *,***

Каталаза (мг) 16,78±0,45 14,2±0,23 * 12,5±0,22*, ** 9,98±0,39*, ***

Холева ЖК (мкмоль/л) 3,01±0,37 8,87±0,28* 11,03±0,43*, ** 11,77±0,50 *

Дезоксихолева ЖК (мкмоль/л) 11,20±0,29 20,86±0,82* 26,11±0,86*, ** 27,09±0,81 *

Таурохолева ЖК (мкмоль/л) 4,80±0,36 10,08±0,36* 11,78±0,44 * 12,61±0,50 *

Продовження табл. 1

1 2 3 4 5

Глікохолева ЖК (мкмоль/л) 5,70±0,32 10,20±0,35* 12,24±0,44*, ** 12,89±0,56 *

ГХДХ+ГДХ ЖК (мкмоль/л) 3,34±0,19 7,92±0,31 * 9,38±0,31*, ** 9,91±0,62 *

Сума ЖК (мкмоль/л) 27,85±0,72 57,93±2,12* 70,54±2,49*, ** 74,28±2,99 *

Т-лімфоцити (%) 53,1±2,60 48,8±1,32 45,6±1,23 * 44,15±1,27 *

В-лімфоцити (%) 7,75±0,89 3,83±0,19 * 3,24±0,18 * 3,31±0,27 *

О-лімфоцити (%) 37,2±1,11 49,15±1,32* 49,9±1,42 * 49,5±1,21 *

ТФР-лімфоцити (%) 49,4±1,92 52,9±1,43 55,0±1,06 * 56,4±1,19 *

ТФЧ-лімфоцити (%) 14,8±1,23 10,5±0,35 * 9,7±0,51 * 10,4±0,61 *

Ig A (г/л) 2,9±0,28 3,40±0,25 4,0±0,23 * 4,15±0,27 *

Ig G (г/л) 12,1±1,65 18,0±1,18 * 22,0±1,10 * 22,8±0,98 *

Ig M (г/л) 1,5±0,29 2,92±0,25 * 3,01±0,35 * 2,8±0,29 *

Примітка: *- вірогідно у порівнянні з контрольною групою (Р<0,05); ** - вірогідно у порівнянні з групою ХГПА (Р<0,05); *** - вірогідно у порівнянні з групою ХГВА (Р<0,05)

Виявлені зміни показників ПОЛ та АОЗ, які проявлялись вірогідним підвищенням вмісту малонового діальдегіду (МДА) у сироватці крові та еритроцитах, а також зниженням вмісту пероксидази й каталази у сироватці крові. Слід вважати, що хронізація патологічного процесу у печінці при ХДЗП супроводжувалась підвищенням утворення продуктів ПОЛ у печінці та прогресуючим ушкодженням клітинних структур у вогнищі запалення, зниженням рН тканин.

Порушення функціонального стану печінки у хворих на ХГ та ЦП супроводжувалось зниженням адаптаційних механізмів, зміною стану клітинного та гуморального імунітету. При цьому спостерігалось прогресуюче зниження вмісту Т- та В-лімфоцитів та підвищення О-лімфоцитів, індексу Т/В-, Т/О-лімфоцитів, а також IgA, IgG, IgM, які були найбільш вираженими при ХГВА та ЦП.

Для верифікації діагнозу у частини хворих на ХГ та ЦП (у 19-ти) проводилося морфологічне дослідження біоптатів печінки, у всіх хворих (131 пацієнт) було проведено ультразвукове дослідження печінки. Інструментальні дослідження у комплексі з клініко-лабораторними, біохімічними та імунологічними дослідженнями дозволили підтвердити правильність та обґрунтованість діагнозу в обстежених хворих.

Стан жовчовидільної функції печінки за результатами багатомоментного фракційного дуоденального зондування було досліджено у 76 хворих на ХДЗП (ХГПА – у 25-ти; ХГВА – у 23-х; ЦП – у 28-ми). У хворих на ХГПА були виявлені

20

10

10 20 30 40 50 60 70

Рис. 1 Показники жовчовиділення при багатомоментному дуоденальному зондуванні у здорових осіб

20

10

10 20 30 40 50 60 70 80 t

Рис. 2 Показники жовчовиділення при багатомоментному дуоденальному зондуванні у хворих на хронічний гепатит із помірною активністю

порушення функціонального стану жовчного міхура, сфінктерів жовчовидільної системи із зміною обўєму та швидкості виділення жовчі. Було наявне збільшення тривалості холедохової фази, періодів закритого та відкритого сфінктерів Одді, міхурової та печінкової фаз, помірне збільшення обўєму та швидкості виділення жовчі з нерівномірною інтенсивністю та ритмічністю (рис. 2). Дисфункція жовчного міхура та сфінктерів жовчовидільної системи ставала ще більшою у хворих на ХГВА, що проявлялось вірогідним збільшенням тривалості періодів та обўєму жовчі. Швидкість виділення жовчі мала тенденцію до зменшення, зростала аритмічність. При ХГВА криптогенного генезу переважали дискінезія жовчного міхура та сфінктерів за гіпотонічно-гіперкінетичним типом, при ХГВА алкогольного генезу - за гіпотонічно-гіпокінетичним типом. У хворих на ЦП порушення жовчовиділення проявлялося дискінезією жовчного міхура та сфінктерів за гіпокінетичним, гіперкінетичним та змішаним типом. Виявлені зміни жовчовидільної функції гепатобіліарної системи у хворих на ХГ та ЦП передусім були повўязані з дисфункцією жовчного міхура та сфінктерів жовчовивідної системи, ступінь вираженості яких залежав від форми захворювання та активності патологічного процесу в печінці. Порушення жовчовиділення при ХДЗП, скоріше за все, залежить від змін чутливості нервових рецепторів слизової оболонки жовчного міхура та протоків, а також стану активності гастроінтестінальних гормонів та нейрогуморальних розладів.

При дослідженні жовчоутворюючої функції печінки у хворих на ХГ та ЦП встановлено порушення біохімічних властивостей жовчі, що проявлялось вірогідними змінами вмісту білірубіну, холестерину, суми жовчних кислот, ліпідного комплексу в міхуровій та печінковій порціях жовчі (табл. 2). У хворих на ХГПА спостерігалося зниження вмісту ліпідного комплексу в міхуровій та печінковій жовчі, яке збільшувалося при ХГВА та ЦП. У хворих на ХГВА встановлено вірогідне зниження вмісту білірубіну в міхуровій жовчі, яке прогресувало при ЦП та супроводжувалось зниженням білірубіну в печінковій жовчі. Вміст холестерину підвищувався у міхуровій жовчі у хворих на ХГВА, а також в обох порціях жовчі при ЦП. Крім того, у хворих на ХГВА та ЦП спостерігалось підвищення вмісту суми жовчних кислот в обох порціях жовчі та зниження показників холатохолестеринового коефіцієнту в печінковій жовчі.

Зміни біохімічного складу жовчі у хворих на ХГ та ЦП знаходились у прямій залежності від тяжкості патологічного процесу та функціональних порушень у печінці. Поряд із

цим, встановлено порушення холесекреторної функції печінки, що проявлялось зміною

вмісту вільних, конўюгованих та суми жовчних кислот у жовчі (табл. 2) та сироватці крові

(табл. 1). Більш виражені зміни складу жовчних кислот виявлялись у хворих на ХГВА та ЦП. Вміст холевої та дезоксіхолевої кислот підвищувався у міхуровій жовчі та знижувався у

печінковій порції. Вміст глікохолевої кислоти підвищувався в печінковій жовчі, а ГХДХ+ГДХ жовчних кислот – в міхуровій жовчі. Найбільш виражені зміни вмісту жовчних

кислот спостерігались у сироватці крові: підвищувався вміст холевої, дезоксихолевої, таурохолевої, глікохолевої, ГХДХ+ГДХ жовчних кислот у хворих на ХГПА, ХГВА

та ЦП. Зміни збільшувались паралельно з прогресуванням патологічного процесу в

печінці.

Виявлені порушення холесекреторної функції печінки у хворих на ХДЗП залежали від форми, тяжкості захворювання та функціонального стану печінки. Поряд із цим, при ХГ та ЦП тривало зберігались адаптаційні механізми, які певним чином впливали на підтримання рівня жовчних кислот у крові та жовчі. Слід вважати, що гепатоцити тривало зберігають здатність до резорбції з крові та метаболізму жовчних кислот. Втрата жовчних кислот через кишечник супроводжується їхньою додатковою продукцією в печінці, інтенсивність якої підтримується процесами саморегуляції.

Таблиця 2

Показники біохімічних властивостей жовчі (M ± m) у хворих на ХДЗП

Показники Пор-ція жовчі Контрол. група n=20 Хворі

ХГПА n=25 ХГВА n =23 ЦП n =28

1 2 3 4 5 6

Білірубін, Мкмоль/л В С 638,0±20,0 306,0±19,0 576,0±17,0 294,0±13,4 541,0±14,6* 262,0±11,5 474,0±13,7* 240,0±10,3*

Холестерин, ммоль/л В С 3,82±0,17 0,89±0,08 3,94±0,41 1,07±0,27 5,68±0,47 * 1,48±0,32 6,21±0,23 * 2,42±0,17 *

Жовчні к-ти, ммоль/л В С 5,18±0,14 3,89±0,12 5,40±0,14 4,04±0,13 6,02±0,16 * 4,66±0,14 * 6,77±0,27 * 4,92±0,21 *

Холато-холестеринов. коефіцієнт В С 1,35±0,13 4,37±0,17 1,37±0,14 3,77±0,11 * 1,05±0,12 3,15±0,14 * 1,00±0,18 2,03±0,43 *

Ліпідний комплекс, г/л В С 10,19±0,43 4,41±0,32 8,14±0,31 * 3,24±0,18 * 7,23±0,27 * 2,69±0,18 * 6,57±0,22 * 2,40±0,21 *

Холева ЖК, ммоль/л В С 0,16±0,008 0,07±0,003 0,28±0,01 0,06±0,003 0,34±0,01 0,05±0,002* 0,39±0,01 * 0,03±0,003*

Дезоксихолева ЖК, ммоль/л В С 0,22±0,01 0,15±0,01 0,27±0,02 0,13±0,01 0,32±0,03 * 0,11±0,01 0,35±0,01 * 0,09±0,01 *

Таурохолева ЖК, ммоль/л В С 1,18±0,12 0,94±0,12 1,09±0,15 0,87±0,11 0,86±0,13 0,75±0,11 0,72±0,12 0,65±0,10

Глікохолева ЖК, ммоль/л В С 1,73±0,14 1,19±0,13 1,82±0,21 1,31±0,13 2,16±0,28 1,83±0,22 2,43±0,19 2,04±0,21 *

ГХДХ+ГДХ ЖК, ммоль/л В С 1,89±0,13 1,54±0,13 1,94±0,24 1,67±0,25 2,34±0,27 1,82±0,23 2,88±0,28 * 2,11±0,24

Сума ЖК, ммоль/л В С 5,18±0,14 3,89±0,12 5,40±0,29 4,04±0,13 6,02±0,16 * 4,66±0,14 * 6,77±0,27 * 4,92±0,21 *

Примітка: В – міхурова жовч; С – печінкова жовч; *- різниця при порівнянні ідентичних показників у хворих із контролем вірогідна (Р<0,05)

Аналіз результатів проведених досліджень показує, що ХГ та ЦП перебігають із глибокою перебудовою жовчовидільної, жовчоутворюючої та холесекреторної функції печінки, яка проявляється дисфункцією жовчного міхура та сфінктерів жовчовидільної системи, зміною біохімічного складу жовчі, порушенням ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот. Ці дані розширюють уяву про патогенетичні механізми хронізації патологічного процесу в печінці та мають важливе діагностичне та прогностичне значення.

У залежності від способу лікування хворі на ХГПА, ХГВА та ЦП були поділені на дві ідентичні підгрупи. Хворим на ХГПА та на ХГВА першої підгрупи (відповідно 18 та 17 пацієнтів) призначали лікувальне харчування (стіл №5), полівітаміни, карсил перорально по 70 мг 3 рази на день. Хворим на ЦП першої підгрупи (31 пацієнт), крім вищезазначених заходів, призначали сечогінні та дезінтоксикаційні засоби за показаннями.

Хворим на ХГПА другої підгрупи (17 пацієнтів) замість карсилу призначали гепабене по 1 капсулі 3 рази на день після їжі та по 1 капсулі перед сном. Хворі на ХГВА другої підгрупи (17 чоловік) отримували гепабене по 2 капсули 3 рази на день після їжі. Хворі на ЦП другої підгрупи (31 пацієнт) приймали гепабене по 2 капсули 3 рази на день після їжі та настойку з кореневища з корінням ехінацеї пурпурної свіжої по 20 крапель 3 рази на день. Курс лікування у хворих га ХГПА та ХГВА тривав 21 день, у хворих на ЦП – 24 дні.

Під впливом лікування у хворих на ХГПА, ХГВА та ЦП обох підгруп спостерігалось покращення загального стану, зменшення вираженості клінічних проявів захворювання. У хворих першої підгрупи ХГПА загальний стан покращувався на 8-й день лікування, при ХГВА – на 9-й, при ЦП – на 12-13-й день лікування. У хворих другої підгрупи ХГПА покращення загального стану спостерігалось на 5-й день лікування, при ХГВА – на 7-й, при ЦП – на 10-й день лікування. Окрім зменшення вираженості або повного зникнення клінічних проявів в обох підгрупах спостерігалось покращення функціонального стану печінки.

Після проведеного курсу лікування в обох підгрупах кожної групи хворих встановлено покращення функціонального стану печінки з позитивною динамікою показників пігментного, білкового, ліпідного та ферментного обміну, стану ПОЛ та АОЗ, клітинного та гуморального імунітету. Але у хворих другої підгрупи відновлення деяких функцій печінки було більш значним, ніж у хворих першої підгрупи. Крім того, у хворих першої підгрупи, що лікувались карсилом, не спостерігалось значного позитивного впливу на стан жовчовиділення та біохімічні властивості жовчі, але холесекреторна функція печінки покращувалась. Застосування гепабене у хворих на ХГПА, ХГВА та ЦП другої підгрупи сприяло відновленню жовчовидільної функції печінки, покращенню біохімічних властивостей жовчі та холесекреторної функції печінки.

Результати проведеного дослідження свідчать, що гепабене сприяє

покращенню жовчовиділення у хворих на ХГ та ЦП незалежно від виду дисфункції

жовчного міхура та сфінктерів гепатобіліарної системи. Гепабене викликає

відновлення біохімічних властивостей жовчі та покращує кругообіг жовчі,

ентерогепатичну циркуляцію жовчних кислот. Покращення холесекреторної

функції печінки під впливом гепабене супроводжується нормалізацією вмісту вільних, конўюгованих та суми жовчних кислот у жовчі та сироватці крові.

Таким чином, аналіз проведеного дослідження свідчить, що застосування гепабене є доцільним у комплексному лікуванні хворих на ХДЗП, які супроводжуються порушенням жовчовидільної, жовчоутворюючої та холесекреторної функції печінки.

ВИСНОВКИ

1. Хронічні гепатити (ХГ) та цирози печінки (ЦП) перебігають із порушенням жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки різного ступеня вираженості. Ці зміни залежать від форми захворювання, тяжкості перебігу та активності патологічного процесу в печінці, функціонального стану гепатоцитів, стану ПОЛ та АОЗ та імунної реактивності у хворих.

2. Порушення жовчовидільної функції печінки у хворих на ХГ та ЦП проявляється дисфункцією жовчного міхура та сфінктерного апарату жовчовидільної системи із зміною тонусу жовчного міхура та сфінктерів, швидкості виділення жовчі та випорожнення жовчного міхура, що супроводжується порушенням нейрогуморального балансу та нейротрофічних процесів у слизовій оболонці жовчного міхура та жовчовидільних протоків, негативно впливає на рівень збудливості та акомодації нервово-мўязового апарату гепатобіліарної системи.

3. Порушення жовчоутворюючої функції печінки у хворих на ХГ та ЦП проявляється зміною біохімічних властивостей жовчі, що передусім характеризується зниженням вмісту ліпідного комплексу, а надалі супроводжується підвищенням вмісту холестерину та суми жовчних кислот із зниженням показників холатохолестеринового коефіцієнта у міхуровій та печінковій жовчі. Виявлені зміни найбільш значні у хворих на ХГВА та ЦП та знаходяться у прямій залежності від стану ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот та тяжкості перебігу патологічного процесу в печінці.

4. Порушення холесекреторної функції печінки у хворих на ХГ та ЦП супроводжуються змінами вмісту вільних, конўюгованих та суми жовчних кислот у жовчі та сироватці крові, що спричинене порушенням утворення первинних, вторинних та третинних жовчних кислот та ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот, перебігаючих із передчасною деконўюгацією, надлишковим пасажем жовчних кислот до товстої кишки, компенсаторним збільшенням синтезу жовчних кислот у печінці та тривалим збереженням стану саморегуляції.

5. Застосування гепабене в комплексному лікуванні хворих на ХГ, а також гепабене у поєднанні з ехінацеєю у хворих на ЦП, сприяє покращенню функціонального стану печінки, відновленню процесів жовчовиділення та біохімічного стану жовчі, холесекреторної функції печінки.

6. Порівняльна оцінка ефективності застосування гепабене, а також його поєднання з ехінацеєю у хворих на ХГ та ЦП викликає більш виражений лікувальний ефект та сприяє скороченню строків лікування порівняно з результатами застосування карсилу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Проведення багатофазового дуоденального зондування з наступним клініко-лабораторним та біохімічним дослідженням жовчі у хворих на ХГ та ЦП дозволяє оцінити функціональний стан жовчовидільної та жовчоутворюючої функції печінки.

2. Дослідження вмісту вільних, конўюгованих та суми жовчних кислот у печінці та сироватці крові у хворих на ХГ та ЦП дозволяє оцінити стан ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот та порушення холесекреторної функції печінки.

3. Застосування гепабене по 1 капсулі 3 рази на день після їжі та по 1 капсулі перед сном у хворих на ХГПА, по 2 капсули 3 рази на день після їжі у хворих на ХГВА, а також по 2 капсули 3 рази на день після їжі у поєднанні з настойкою ехінацеї по 20 крапель 3 рази на день у хворих на ЦП дозволяє підвищити ефективність лікування цих хворих – покращити функціональний стан печінки, відновити показники жовчовиділення, біохімічного стану жовчі, ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот та досягти скорочення строків лікування.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Закут Вайль Рафик. Состояние желчевыделения и биохимические свойства желчи при хронических гепатитах и циррозах печени // Експериментальна і клінічна медицина.- 2000.-№4.-С.55-58.

2. Закут Вайль Рафик. Состояние холесекреторной функции печени при хронических гепатитах и циррозах печени // Медицина сьогодні і завтра.-2001.-№1.-С.59-62.

3. Закут Вайль Рафик. Влияние гепабене на состояние желчевыделения и биохимические свойства желчи у больных хроническими гепатитами // Експериментальна і клінічна медицина.-2001.-№1.-С.85-87.

4. Закут Вайль Рафик. Некоторые аспекты желчеобразования и желчевыделения и их роль в прогрессировании заболеваний печени // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№2.-С.46-48.

5. Пат. №41846А, А61В10/00, G 01 №33/00. Спосіб діагностики хронічних дифузних захворювань печінки: Пат. 41846А, А61В10/00, G 01 33/00/ Хворостінка В.М., Закут Вайль Рафік; ХДМУ. - №2001053610; Заявл. 29.05.2001; Опубл. 17.09.2001; Бюл. №8. Автор самостійно виконав біохімічні дослідження та визначення стану жовчоутворюючої, жовчовидільної функції печінки.

АНОТАЦІЯ

Закут Ваіль Рафік. Стан жовчоутворюючої та жовчовидільної функції печінки при хронічних гепатитах і цирозах печінки у динаміці лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2002.

Робота присвячена обґрунтуванню діагностичного значення стану жовчоутворюючої й жовчовидільної функції печінки у хворих на хронічні гепатити (ХГ) та цирози печінки (ЦП) алкогольного та криптогенного генезу з помірною та вираженою активністю патологічного процесу в печінці, а також обґрунтованою патогенетичної терапії у цих хворих. На підставі вивчення клінічних, біохімічних, імунологічних, морфологічних проявів у 131 хворого на ХГ і ЦП виділені клініко-лабораторні критерії, які відображують порушення стану жовчоутворення та жовчовиділення в залежності від форми, етіологічних факторів та активності патологічного процесу в печінці. Показано, що порушення жовчовиділення проявляється різними формами дисфункції жовчного міхура та сфінктерів жовчовидільної системи. Порушення жовчоутворення характеризується зміною біохімічних властивостей жовчі та ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот.

Використання гепабене у хворих на ХГ та гепабене у комплексі з настойкою ехінацеї у хворих на ЦП призводить до покращення функціонального стану печінки з нормалізацією жовчовиділення, покращенням біохімічних властивостей жовчі та холесекреторної функції печінки. При порівнянні з карсилом гепабене викликає більш вражений лікувальний ефект із скороченням терміну лікування хворих на ХГ та ЦП.

Ключові слова: хронічний гепатит, цироз печінки, жовчоутворення, жовчовиділення, карсил, гепабене, ехінацея.

АННОТАЦИЯ

Закут Вайль Рафик. Состояние желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени при хронических гепатитах и циррозах печени в динамике лечения. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02-внутренние болезни. – Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2002.

Диссертационная работа посвящена обоснованию диагностического значения определения состояния желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени у больных хроническими гепатитами и циррозами печени алкогольного и криптогенного генеза с умеренной и выраженной активностью патологического процесса в печени, а также обоснованию патогенетической терапии у этих больных.

В основу работы положено исследование 131 больного ХДЗП (35-ть – ХГУА, 34-е – ХГВА, 62-а – ЦП) в возрасте от 20 до 59 лет с различной продолжительностью заболевания.

Верификация диагноза у наблюдаемых больных осуществлялась при комплексном обследовании с выполнением клинико-лабораторных, биохимических (пигментного, белкового, липидного, ферментного и состояние ПОЛ и АОЗ), иммунологических (клеточный и гуморальный иммунитет), морфологических (пункционная биопсия печени с исследованием биоптатов) и инструментальных (ультразвуковое) исследований. О состоянии желчевыделения и желчеобразования судили по результатам проведения многомоментного дуоденального зондирования с последующим исследованием биохимических свойств желчи, содержания общих, свободных и конъюгированных желчных кислот в желчи и сыворотке крови.

Анализ полученных результатов показал, что характер и выраженность нарушения состояния желчеобразования и желчевыделения тесно связаны с типом и тяжестью патологического процесса в печени у больных ХГ и ЦП. Установлено, что нарушение желчевыделения проявляется дисфункцией желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчевыделительной системы вследствие изменения уровня возбудимости и аккомодации нервно-мышечного аппарата гепатобилиарной системы.

При изучении состояния желчеобразовательной функции печени у больных ХДЗП выявлено нарушение биохимических свойств желчи, что проявлялось достоверным изменением содержания билирубина, холестерина, суммы желчных кислот и липидного комплекса в пузырной и печеночной порциях желчи. Наиболее ранние проявления выражались снижением содержания липидного комплекса в желчи, а также показателей холатохолестеринового коэффициента у больных ХГУА. При нарастающей хронизации и активности патологического процесса у больных ХГВА и ЦП отмечалось снижение содержания билирубина, повышение уровня холестерина и умеренное