ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВНІ Х. М. АТМАН

УДК 616.12 – 009.72 – 08: 615.221.03 : 611.13/16 – 018.74

ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

КРАВЧУН Павло Григорович

Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології.

Офіційні опоненти- доктор медичних наук, професор

ЛАТОГУЗ Іван Кіндратович

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідуючий кафедрою внутрішніх хвороб, спортивної медицини і лікувальної фізкультури.

доктор медичних наук, професор

НІКОЛЕНКО Євген Якович

Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри загальної практики – сімейної медицини.

Провідна установа — Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ,

відділ атеросклерозу та ішемічної хвороби серця

Захист відбудеться “24”квітня 2003 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованної вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м.Харків, пр.Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м.Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий “21” березня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доцент ________________________ Л.І.Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Соціальна значущість ішемічної хвороби серця (ІХС) визначається її широкою поширеністю, наявністю важких ускладнень, високою інвалідизацією та летальністю серед осіб не тільки похилого, а й молодого віку. Недостатнє знання причин та механізмів розвитку ІХС, як і труднощі її патогенетичного лікування, обумовлюють необхідність подальшої наукової розробки даної проблеми.

Розвиток ІХС супроводжується виникненням комплексу функціональних, морфологічних порушень та змін обміну речовин, що є в багатьох випадках результатом адаптаційних реакцій, які направлені в умовах послаблення перфузії міокарду та насосної функції серця на підтримку хвилинного об’єму крові, адекватного потребам організму в нових умовах його кровозабезпечення.

Відкриття, за останні роки ролі ендотеліального моношару судин в регуляції судинного тонусу, місцевих процесів гемостазу, проліферації, міграції клітин крові у стінку судин, потребує не тільки оцінки його вкладу та уточнити місце в загальній системі нейро-гуморальної регуляції, але й з нових позицій переглянути стан і роль функції ендотелію як в нормі, так і при патології, зокрема, при стабільній та нестабільній стенокардії (П.М.Ванхутте, В.И.Подзолков, А.E.Удовиченко.,1996 ;T.F.Luscher, M.Barton., 1997; Т.G.Anderson, R.W.Overhiser, H.Haber et al., 1998).

Актуальність теми. На сьогодні сформоване уявлення про ендотеліальну дисфункцію, під якою розуміють дисбаланс між факторами - вазоконстрикторами (ендотелін-1) та вазодилататорами (ендотеліальний фактор релаксації - ЕФР). Більшість речовин, які впливають на тонус судин, викликають синтез та визволення із ендотелію оксиду азоту (NO) який називають ЕФР; він, у свою чергу, розслаблює гладку мускулатуру судин. Зниження синтезу ЕФР в клітинах ендотелію має місце при артеріальній гіпертонії, гіперхолестеринемії, палінні, цукровому діабеті, які в той же час є чинниками ризику розвитку атеросклерозу. Оскільки дисфункція ендотелію відіграє провідну роль у патогенезі та клінічних проявах атеросклерозу, її виявлення набуває особливого значення (H.Haller, 1996; D.Hasdai, R.J.Gibbons, D.R.Holmes et al., 1997; M.Mohri, K.Egashira, T.Tagawa et al., 1997).

Великий інтерес представляють дані про вплив різноманітних лікарських препаратів на функціональні характеристики ендотелію.

Підставою для застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) при ІХС є очікуваний позитивний вплив на функцію ендотелію внаслідок гальмування утворення ангіотензину II та запобігання руйнування NO.

Значення ендотеліальної дисфункції у розвитку ІХС, дослідження впливу лікарських препаратів на стан ендотеліальної функції має наукове та практичне значення для удосконалення розуміння патогенезу стабільної та нестабільної стенокардії, оптимізації її лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація підготовлена відповідно до тематики наукових досліджень у рамках комплексної науково-дослідної роботи на базі кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології “Дисфункція ендотелію і тромбоцитарного гемостазу при гострому інфаркті міокарду, засоби її корекції”, № держреєстрації 01024001864. Автор приймав участь у вивченні дисфункції ендотелію в хворих на ішемічну хворобу серця.

Мета роботи і завдання дослідження.

Метою роботи стало вивчення ролі ендотеліальної дисфункції у розвитку стабільної і нестабільної стенокардії, оцінка діагностичної та прогностичної значущості порушень стану ендотелію, а також його значення в реалізації ефектів лікарської терапії.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження: ішемічна хвороба серця.

Предмет дослідження: ендотеліальна дисфункція, симпато-адреналова система, ліпідний спектр, центральна гемодинаміка, фізичне навантаження, інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, антагоністи рецепторів ангіотензину II.

Методи дослідження:

Для вивчення стану дисфункції ендотелію проведене визначення рівнів ендотеліну-1, циклічного 3’-5’-гуанозінмонофосфату (цГМФ), брадикініну, ангіотензину II імуноферментними методами; катехоламінів спектро-флюорометричним методом

Для вивчення ліпідного спектру крові проведено визначення вмісту загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) ферментативним методом з типуванням гіперліпідемії (ГЛП) по Фредеріксону.

Інструментальне обстеження включало електрокардіографію (ЕКГ) в спокої, рентгенотелебачення органів грудної клітини. З метою дослідження центральної гемодинаміки проведено кількісне ехокардіографічне обстеження фракція викиду (ФВ), кінцевий діастолічний об’єм (КДО), кінцевий систолічний об’єм (КСО), кінцевий діастолічний розмір (КДР), кінцевий систолічний розмір (КСР), ступінь зменчиення передньо-заднього разміру лівого шлуночка (СЗ),швидкість циркулярного скорочення волокон міокарду (ШЦС), ударний об’єм (УО), проба з фізичним навантаженням проведена за допомогою - велоергометрії (ВЕМ).

Наукова новизна отриманих результатів.

Науковою новизною є виявлення залежності активності вазоконстрикторів (ендотеліну-1, ангіотензину II) і вазодилататорів (цГМФ, ЕФР, брадикінін) від форми та важкості клінічного перебігу стенокардії, її порівняння з клінічними та гемодинамічними параметрами, а також показниками активності симпато-адреналової системи.

В результаті виконання роботи з нових позицій на значному клінічному матеріалі, на основі вивчення функціонального стану ендотелію із застосуванням сучасних методів дослідження, дана характеристика стану ендотеліальної системи у хворих на стабільну і нестабильну стенокардію, визначені лабораторні критерії оцінки функції ендотелію у вихідному стані і при проведенні лікування інгібітором ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ), антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРАII) та їх комбінації.

Практична значимість отриманих результатів.

Практичне значення роботи полягає у визначенні лабораторних критеріїв оцінки функції ендотелію у хворих на стабільну і нестабільну стенокардію у вихідному стані і при проведенні медикаментозної корекції ІАПФ, АРАII та їх комбінації.

Результати виконаної роботи впроваджені в педагогічний процес кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету МОЗ України, в роботу клініки Інституту терапії АМН України (м. Харків), лікувальних установ м. Харкова - 27 клінічній лікарні, 28 клінічній лікарні, 20 студентській лікарні, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний клінічний етап обстеження (108 хворих), що включає вибір контингенту обстежених, аналіз лабораторних та функціональних даних, всім хворим самостійно виконане ехокардіографічне обстеження серця. Розроблена схема спеціального обстеження дисфункції ендотелію, що відповідає меті та завданням дисертації. Особисто розроблені карти обстеження хворих, створена та проаналізована комп’ютерна база даних. Самостійно здійснений науковий аналіз результатів у порівнянні з даними сучасної літератури, сформульовані основні положення та висновки. З 14 друкованих праць 12 виконані у співавторстві, роль автора полягає у проведенні клінічного, функціонального обстеження, аналізі одержаних даних.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертації доповідалися на: Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз і атеротромбоз” (Харків, 2001р.), III Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2002р.), науково-практичній конференції “Актуальні питання клінічної медицини” (Полтава, 2002р.), конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2002р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків у клінічній практиці” (Вінниця, 2002р.), IV Всеукраїнський науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 2002р.), Всеукраїнський науково-практичній конференції “Ліки-людині” (Харків, 2002р.)

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 наукових робіт, в тому числі 6 статей у фахових виданнях, які рекомендовані ВАК України, 1 стаття в збірках наукових праць, 7 тезисів у матеріалах наукових конгресів, з’їздів, конференцій.

Структура дисертації. Робота викладена на 158 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, розділу огляду літератури, 3 розділів особистих спостережень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 210 найменувань (що складає 21 сторінки). Робота містить 16 таблиць та 6 малюнків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 108 хворих хронічною ІХС із стабільною і нестабільною стенокардією, які знаходилися на обстеженні та лікуванні в клініці Інституту терапії АМН України,із них 74 чоловіки, 34 жінки, середній вік яких складає 55,3+5,9 років. Серед обстежених хворі віком від 31 до 44 років складали 24,0% (26 осіб), від 45 до 59 років – 43,5% (47 осіб), 60 та більше років – 32,4% (35 осіб); робітники промислових підприємств складали 24,7%, службовці – 32,4%, пенсіонери – 28,9%, інваліди II групи (по серцево-судинним захворюванням) – 14%; більшість серед обстежених складали особи розумової праці, характерним для яких була низька фізична активність та нервово-емоційне навантаження.

Діагноз стабільної чи нестабільної стенокардії встановлювали на підставі скарг хворого, анамнезу захворювання, даних об’єктивного обстеження, лабораторних та інструментальних методів дослідження. Функціональний клас стабільної стенокардії визначали за класифікацією Канадської асоціації кардіологів в модифікації ВКНЦ АМН СРСР.

Серед хворих на стабільну та нестабільну стенокардію скаржились на загрудинний біль 74% пацієнтів, болі в області серця 26%. Біль носив нападоподібний характер і мав чіткий зв’язок з фізичним навантаженням у 79 (73,1%) хворих. Характерна іррадіація болю – в ліву руку, лопатку, нижню щелепу – відмічена у 68 (62,9%) хворих.

У анамнезі захворювання 28 хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарду, в тому числі 4 — повторний інфаркт міокарду (останній інфаркт міокарду був перенесений менше, ніж за 12 місяців до теперішнього обстеження).

Аналіз чинників ризику ІХС показав, що найбільш часто зустрічалися: артеріальна гіпертонія (65%), паління (55%), ГЛП (46%), обтяжена спадковість по серцево-судинним захворюванням (33%). Надмірну вагу мали 25% хворих, цукровий діабет (легкий перебіг) – 6%.

При об’єктивному обстеженні виявлено: ціаноз слизових оболонок у 50 (46,2%) хворих, розширення межі відносної серцевої тупості –у 58 (53,4%) хворих, послаблення I тону на верхівці серця — у 15 (13,8%), акцент II тону на аорті — у 32 (29,6%), систолічний шум на верхівці серця – у 16 (14,8%), систолічний шум на аорті — у 17 (15,7%) хворих. Рівень артеріального тиску (АТ) коливався від 100/60 до 195/115 мм рт. ст.

У 46 (42,5%) хворих при рентгенологічному обстеженні виявлена наявність кальцинозу вінцевих артерій, кальциноз дуги аорти виявлений у 20 (18,5%) хворих. За допомогою селективної коронарографії у 6 хворих виявлений гемодинамічно значущий стеноз вінцевих артерій. За даними ехокардіографії зони гіпо- та акінезії міокарду лівого шлуночку спостерігались у 25 (23,1%) хворих, у 7 (6,41%) — виявлена аневризма лівого шлуночку.

Стабільна стенокардія напруги II-IV функціональних класів діагностована у 92 хворих, нестабільна стенокардія — у 16 хворих. У хворих на стабільну стенокардію напруги II функціонального класу (33 особи) напади стенокардії відмічені тільки при фізичному навантаженні; проведення ВЕМ-проби продемонструвало, що потужність порогового навантаження складала 102+6 Вт, “подвійний добуток “ – 234+12 ум.од., загальний обсяг виконаної роботи – 30,9+1,1 кДж. Порушення процесів реполяризації на ЕКГ відмічались у 17 хворих, у 4 — виявлені зміни міокарду внаслідок перенесеного в минулому інфаркту міокарда.

У хворих на стабільну стенокардію напруги III функціонального класу (32 особи) помітно знижена звичайна фізична активність. У 9 хворих напади стенокардії зареєстровані у стані спокою (1-3 напади протягом доби). У 75% випадків відмічений позитивний ефект прийому нітрогліцерину; в середньому хворі приймали 5,6+0,8 таблеток нітрогліцерину на добу. На ЕКГ в стані спокою у 65% хворих зареєстровані рубцові зміни міокарду, практично у всіх хворих зареєстровані зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу. Потужність порогового навантаження складала у хворих цієї групи 74+3 Вт, “подвійний добуток“ — 186+16 ум.од., загальний обсяг виконаної роботи – 20,9+1,1 кДж.

Хворі на стабільну стенокардію напруги IV функціонального класу (27 осіб) здатні виконувати тільки незначне фізичне навантаження. Протягом доби напади стенокардії напруги повторювались в середньому 8,6+0,9 разів та спокою — у середньому 3,1+0,4 рази. У зв’язку з цим виникала велика потреба в додатковому прийомі нітрогліцерину — у середньому 10,4+1,6 таблеток на добу. У 9 хворих цієї групи в минулому був перенесений гострий інфаркт міокарду, у 4 з них виявлені ознаки аневризми лівого шлуночку. Лише 3 хворим цієї групи проведена ВЕМ-проба, при цьому потужність порогового навантаження складала у хворих цієї групи 28+2 Вт, “подвійний добуток“ – 132+10 ум.од., загальний обсяг виконаної роботи – 16,1+0,2 кДж.

Ознаками нестабільності перебігу стенокардії у 16 хворих були: збільшення частоти виникнення та тривалості нападів у відповідь на звичайне для хворого навантаження на протязі місяця напередодні обстеження. Хворим цієї групи ВЕМ-проба не проводилась. На протязі доби, в середньому відмічалось 9,7+1,1 нападів стенокардії, з яких 3,2+0,4 в стані спокою; потреба в додатковому прийомі нітрогліцерину складала 13,2+1,9 таблеток на добу. У 6 хворих на нестабільну стенокардію зафіксована депресія сегменту ST на ЕКГ в стані спокою більш ніж на 1 мм, у 2 хворих — його елевація, а у 3 хворих — інверсія зубця Т. Усім хворим цієї групи встановлено діагноз прогресуючої стенокардії напруги.

Серед обстежених хворих гіпертонічною хворобою II – III стадії страждали 60 (55,5%) пацієнтів. Клінічні ознаки недостатності кровообігу (за класифікацією М.Д.Стражеска і В.Х.Василенка) I стадії були визначені у 38 (35,1%), II А стадії — у 47 (43,5%), II Б стадії — у 7 (6,4%) хворих.

У дослідження не були включені хворі, перебіг ІХС у яких ускладнився розвитком порушень серцевого ритму, резистентною артеріальною гіпертонією, цукровим діабетом середньої важкості та важким перебігом, а також з супутніми захворюваннями, які могли б суттєво вплинути на прогноз.

Контрольна група складалась з 12 осіб: 7 хворих на нейро-циркуляторну дистонію та 5 практично здорових осіб. Обов’язковими методами дослідження були: загальноклінічне обстеження крові та сечі, біохімічне дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок). Клініко-інструментальне обстеження включало: ЕКГ у стані спокою (Fucuda Denshi Fx_4), рентгентелебачення органів грудної клітини за допомогою рентген-апарату EDR_, кількісну двохмірну ехокардіографію за допомогою апарату (“Aloka SSd_”, Японія).

Визначення вмісту ендотеліну проводили імуноферментним методом за допомогою наборів Endotelin-1 ELISA system (code RPN 228), виробництва фірми Amersham Pharmacia Biotech (Великобританія) та цГМФ за допомогою наборів АО “Биоиммуноген” (Росія), брадикініну та ангіотензину II проводилось імуноферментним методом за допомогою стандартних наборів фірми Amersham (Великобританія). Біохімічне дослідження ліпідів включало визначення вмісту ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ ферментативним методом за допомогою автоматичного аналізатору “Corona” (Швеція). Типування ГЛП по D.S.Frederikson, вміст катехоламінів в крові визначали спектор- флюорометричним методом на апараті “Hitachi” (Японія).

Толерантність до фізичного навантаження визначали за допомогою проби з дозованим фізичним навантаженням (ВЕМ-проба) на велоергометрі фірми “СЕКА” (Німеччина) за методикою безперервно етапно зростаючого навантаження.

Дослідження починалось з фізичного навантаження потужністю 50 Вт, з наступним підвищенням на кожному етапі потужності на 25 Вт. Кожні 3 хвилини проводили реєстрацію ЕКГ в 12 загальноприйнятих відведеннях, вимірювали АТ (при бесперервному моніторному контролі ЕКГ). Проба припинялась при досягненні субмаксимальної частоти серцевих скорочень та/або ознак ішемії міокарду – типового ангінозного нападу, депресії або елевації сегменту ST на 1 мм та більше. Результат проби оцінювали як позитивний або негативний за загальноприйнятими клінічними та електрокардіографічними критеріями. У випадках: коли субмаксимальної частоти серцевих скорочень (ЧСС) не було досягнуто внаслідок підвищення артеріального тиску вище за граничний рівень (230/130 мм рт. ст.), - розвитку аритмії або внутрішньошлуночкових блокад, надмірної задишки, - різкої слабкості результат проби вважали сумнівним. Визначали також потужність останнього етапу навантаження та загальний обсяг виконаної роботи за час проведення ВЕМ-проби.

Результати дослідження. Нами проведено вивчення особливостей активності ендотеліальної функції у 108 хворих хронічною ІХС із стабільною та нестабільною стенокардією, які знаходились на обстеженні та лікуванні у клініці Інституту терапії АМН України. Результати порівняння аналізу рівня ендотеліну-1 у хворих з різною важкістю перебігу стенокардії та у здорових осіб зображені в таблиці 1

Таблиця 1. _

Вміст ендотеліну-1 у хворих з різними формами ІХС (M+m).

Групи хворих | Ендотелін-1 (нг/л)

Контрольна (n =12) | 4,28 + 0,54

Стабільна стенокардія (n=92) | 8,21 + 0,83*

Нестабільна стенокардія (n=16) | 12,63 + 1,29**

Примітка: вірогідність відмінностей показників у порівнянні з контрольною групою: * — p<0,01; ** — p<0,001.

Аналіз отриманих даних показав, що вміст ендотеліну-1 у хворих на ІХС вірогідно вищий, ніж у групі здорових осіб. Виявлено також, що при нестабільній стенокардії рівень ендотеліну-1 вірогідно вищий (p<0,05), ніж у хворих на стабільну стенокардію.

Якщо прийняти рівень плазмового ендотеліну-1 в контрольній групі за 100%, то при стабільній стенокардії він збільшувався на 91,8% (p<0,01), а при прогресуючій стенокардії напруги — на 195,1% (p<0,001).

При аналізі вмісту ендотеліну-1 у хворих на стабільну стенокардію в залежності від функціонального класу (ФК) виявлено (таблиця 2), підвищення рівня ендотеліну-1 в групі хворих на стабільну стенокардію II ФК на 23,4% у порівнянні з групою контролю (різниця не вірогідна), у хворих на стабільну стенокардію III ФК вміст ендотеліну-1 був вірогідно вищий не тільки у порівнянні з контрольною групою (на 72,0%), а й у порівнянні з групою хворих на стабільну стенокардію II ФК (39,4%). Найбільш високою концентрація ендотеліну-1 була у хворих на стабільну стенокардію IV ФК, котра вірогідно відрізнялась від групи контролю (на 168,5%), а також груп хворих на стабільну стенокардію II (на 117,6%) та III ФК (на 56,1%).

Таблиця 2. _

Вміст ендотеліну-1 у хворих на стабільну стенокардію в залежності від ФК (M+m).

Групи хворих | Eндотелін-1 (нг/л) | P

Контрольна група (n = 12) | 4,28+0,54 | P1-3 < 0,01

P1-4 <0,001

Стабільна стенокардія II ФК (n = 33) | 5,28+0,47 | P2-3<0,05

P2-4<0,001

Стабільна стенокардія III ФК (n = 32) | 7,36+0,57 | P3-4<0,05

Стабільна стенокардія IV ФК (n = 27) | 11,49+1,14

Примітка: при порівнянні інших груп p>0,05

У зв’язку з наявністю стійкої тенденції до підвищення рівня ендотеліну-1 по мірі зростання важкості захворювання, нами був проведений кореляційний аналіз між вмістом ендотеліну-1 та важкістю ІХС. Отримані дані свідчать про наявність позитивного високого, середньої сили (r=+0,67; p<0,01) зв’язку між цими параметрами.

Таким чином, розвиток ІХС супроводжується підвищенням вмісту ендотеліну-1, що відображує порушення функції ендотелію, яке поглиблюється по мірі прогресування захворювання.

Вивчення вмісту цГМФ у хворих на стенокардію показало (таблиця 3), що при нестабільній стенокардії рівень цГМФ виявився вірогідно (p<0,05) нижчим, ніж у контрольній групі. Не виявлено суттєвої різниці в рівнях цГМФ у хворих на стабільну стенокардію різних ФК. За допомогою кореляційного аналізу визначений вірогідний негативний кореляційний зв’язок (r=-0,37; p<0,05) між рівнем цГМФ та важкістю клінічного перебігу ІХС.

Таблиця 3. _

Концентрація цГМФ у хворих

на стабільну та нестабільну стенокардію (M+m).

Групи хворих | Вміст цГМФ

(нмоль/л)

Контрольна група (n = 12) | 7,55+0,62

Стабільна стенокардія II ФК (n = 33) | 7,21+0,53

Стабільна стенокардія III ФК (n = 32) | 6,39+0,43

Стабільна стенокардія IV ФК (n = 27) | 6,11+0,68

Нестабільна стенокардія (n = 16) | 5,74+0,71*

Примітка: * — вірогідність різниці показників у порівнянні з контрольною групою, p<0,05.

Таким чином, порушення ендотеліальної функції у хворих на ІХС проявляється як збільшенням вмісту вазоконстриктора ендотеліну-1, так і зменшенням активності цГМФ, що відображує зниження рівня ЕФР.

При порівнянні показників ендотеліальної функції у хворих на стенокардію виявлено вірогідне зростання вмісту ендотеліну-1 у групі хворих, які перенесли у минулому гострий інфаркт міокарду у порівнянні з хворими без гострого інфаркту міокарда в анамнезі (таблиця 4).

Таблица 4.-

Вміст ендотеліну_і цГМФ залежно від перенесенного інфаркту міокардаM±m)

Групи хворих | Ендотелін_, нг/л | цГМФ, нмоль/л

Хворі на стенокардію без гострого інфаркту в анамнезі, n=52 | 8,96±0,93 | 6,55±0,76

Хворі на стенокардію, які перенесли гострий інфаркт, n=28 | 12,24±1,17* | 6,59±0,84

Примітка: * — вірогідність різниці показників між групами: p<0,05.

Ці дані свідчать про важливість прогресування ендотеліальної дисфункції в розвитку ускладнень атеросклерозу вінцевих артерій. При порівнянні показників, які вивчались, у хворих на стенокардію із супутньою гіпертонічною хворобою та без неї, виявлена тенденція до збільшення вмісту ендотеліну-1, в той час як різниці в концентрації цГМФ не виялено (таблиця 5).

Кореляційний аналіз виявив вірогідний позитивний зв’язок між концентрацією ендотеліну-1 у хворих на стенокардію із супутньою гіпертонічною хворобою (r=+0,37; p<0,05) та без неї. Таким чином, у хворих на стенокардію із супутньою гіпертонічною хворобою виявлено поглиблення дисфункції ендотелію в сторону переваги вазоконстрикторних чинників регуляції судинного тонусу.

Таблица 5.-

Вміст ендотеліна_і цГМФ у хворих залежно від наявності гіпертонічної хворобиM±m)

Групи хворих | Ендотелін_, нг/л | цГМФ, нмоль/л

Хворі з нормальним рівнем АТ, n=28 | 9,34±1,02 | 6,23±0,52

Хворі із супутньою гіпертонічною хворобою, n=52 | 11,18±1,57* | 6,39±0,73

Примітка: * — вірогідність різниці показників між групами: p<0,05.

Наявність чи відсутність надмірної ваги тіла у хворих на ІХС, імовірно, може спричиняти певний вплив на функціональний стан ендотелію. У хворих на ІХС з надмірною вагою тіла рівень цГМФ складав 7,06 + 0,62 нмоль/л, тоді як у осіб без надмірної ваги тіла він був 6,94 + 0,57 нмоль/л; (p>0,05). Рівень ендотеліну-1 у хворих на ІХС з надмірною вагою тіла складав 14,29 + 1,47 нг/л, що вірогідно вище ніж у осіб без надмірної ваги тіла (8,41 + 1,53 нг/л; p<0,05). Отже, наявність надмірної ваги тіла у хворих на ІХС може вважатись як негативний чинник, який сприяє порушенню функції ендотелію та погіршує перебіг захворювання.

У обстежених хворих та осіб контрольної групи проводилось визначення в крові вмісту катехоламінів – адреналіну та норадреналіну. Отримані результати свідчать про те, що у хворих на стабільну та нестабільну стенокардію визначається підвищення активності симпато-адреналової системи, що проявляється у збільшенні рівнів норадреналіну та адреналіну по мірі зростання важкості стенокардії, особливо у хворих на нестабільну стенокардію напруги (таблиця 6).

Таблиця 6. _

Вміст катехоламінів у хворих на стабільну та нестабільну стенокардію

(M + m).

Групи хворих | Адреналін

(нмоль/л) | Норадреналін

(нмоль/л)

Контрольна група (n = 12) | 3,32+0,24 | 31,28+2,95

Стабільна стенокардія II ФК (n = 33) | 3,61+0,29 | 32,94+3,16

Стабільна стенокардія III ФК (n = 32) | 4,19+0,31 | 38,21+2,94

Стабільна стенокардія IV ФК (n = 27) | 5,81+0,59** | 39,16+3,24

Нестабільна стенокардія (n = 16) | 7,16+0,47*** | 45,22+3,71*

Примітка. вірогідність різниці показників у парівнянні з контрольною групою: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.

Нами виявлений позитивний кореляційний зв’язок між рівнем норадреналіну іа ендотеліну-1 (r=+0,46; p<0,01),а також між рівнем ендотеліну-1 та норадреналіну (r=+0,39; p<0,05). Також встановлений негативний кореляційний зв’язок між адреналіном та цГМФ (r=- 0,32; p<0,05). Отримані результати свідчать про наявність зв’язку між порушенням функціонального стану ендотелію та симпато-адреналовою системою, а також припускають роль підвищення активності симпато-адреналової системи у розвитку дисфункції ендотелію.

З метою з’ясування значення порушення обміну ліпідів у розвитку ендотеліальної дисфункції визначали показники, які характеризують функціональний стан ендотелію у хворих на стабільну та нестабільну стенокардію з різними типами ГЛП. При цьому виявлено, що найбільший вплив на стан ендотелію спостерігається при ГЛП II а та II б типів (таблиця 7).

Таблиця 7. -

Вміст ендотеліна_і цГМФ у хворих на стенокардію з різними типами гіперліпідеміїM±m)

Хворі на стенокардію | Ендотелін_, нг/л | цГМФ, нмоль/л

Нормоліпідемія, n=31

ГЛП IIa, n=19

ГЛП IIб, n=16

ГЛП IV типа, n=14

Всі хворі, n=80 | 9,25±1,14

13,75±1,32*

11,62±1,52

9,95±1,04

10,62±1,26 | 7,82±0,73

5,34±0,68*

5,41±0,57*

7,43±0,64

6,65±0,73

Примітка: * — p<0,05 у порівнянні хворих з ГЛП з нормоліпідемією.

При ГЛП II а типу, для якого характерним є підвищення рівню ЗХС та ХС ЛПНЩ, відмічене зниження вмісту цГМФ на 31,7% (p<0,05) у порівнянні з нормоліпідемією, тоді як рівень ендотеліну-1 підвищувався на 48,6% (p<0,05) у порівнянні з нормоліпідемією. у групі хворих з ГЛП II б типу, для якого характерним є підвищення рівню ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та ТГ, нами відмічене вірогідне зменшення рівня цГМФ на 30,8% (p<0,05). Збільшення рівня ендотеліну-1 носило характер тенденції без статистично вірогідної різниці (p>0,05). У хворих з ГЛП II а та II б типів спостерігався позитивний кореляційний зв’язок між вмістом ендотеліну-1 та ЗХС (r=+0,48; p<0,05) ХС ЛПНЩ (r=+0,41; p<0,05). Виявлений негативний кореляційний зв’язок між рівнем цГМФ та ХС ЛПНЩ (r=- 0,34; p<0,05). При ГЛП IV типу, для якого характерним є підвищення рівня ЛПДНЩ та ТГ, зниження вмісту цГМФ та підвищення рівню ендотеліну-1 носило характер тенденції без статистично вірогідної різниці (p>0,05).

Таким чином, порушення обміну ліпідів сприяє прогресуванню ендотеліальної дисфункції, що проявляється в поглибленні дисбалансу між вазоконстрикторами та вазодилататорами.

Нами виявлений негативний кореляційний зв’язок між фракцією викиду лівого шлуночку (за даними кількісної ехокардіографії) та рівнем ендотеліну-1 в плазмі крові (r= -0,43; p<0,05), тоді як не виявлено вірогідного кореляційного зв’язку між фракцією викиду та цГМФ (r=+0,21; p>0,05).

З метою вивчення впливу медикаментозної терапії на клінічний перебіг ІХС та показники функціонального стану ендотелію хворі були поділені на чотири групи. Хворі на стабільну стенокардію в першій групі (22 хворих) отримували базисну антиангінальну терапію (нітрати, переважно пролонгованої дії, блокатори бета-адренорецепторів, блокатори кальцієвих каналів), в другій групі (25 хворих) -базисну терапію разом із ІАПФ, в третій групі (29 хворих) – базисну терапію разом з АРАII, в четвертій групі (32 хворих) – базисну терапію, а також ІАПФ та АРАII.

Для лікування хворих застосовували еналаприл в дозі 10-20мг на добу в два прийоми, лозартан 25-50 мг на добу або ірбесартан 75-150 мг за один прийом на протязі 28-30 днів. Групи хворих на стенокардію були подібними за основними клініко-анамнестичними показниками.

Про клінічну ефективність терапії робили висновки, на сам перед, по зниженню кількості ангінозних нападів. У хворих на стабільною стенокардію в групі 1 частота нападків перед госпіталізацією складала (7,2 ± 3,1), а через 3 тижні лікування — (2,9 ± 0,9) (p<0,001); в групі 2 перед госпіталізацією — (6,9 ± 2,3), після лікування — (1,7 ± 0,5) (p<0,05); групі 3 перед госпіталізацією — (6,5 ± 1,9), після лікування — (2,4 ± 0,8) (p<0,001), а в групі 4 перед госпіталізацією — (7,5 ± 1,4), після лікування — (1,2 ± 0,8) (p<0,01). Таким чином, і в групі хворих, що отримували тільки базисну терапію, і в групі хворих, що додатково лікувалися ІАПФ або АРАII, а також їх комбінацію спостерігалося вірогідне зниження частоти ангінозних нападів. А в групі, що отримували ІАПФ та їх комбінацію з АРАII, це зниження було вірогідно більш значним, ніж у інших групах (p<0.01).

При цьому, кількість таблеток нітрогліцерину, що приймалися за добу, вірогідно знижувалося у всіх групах: у групі 1 — з (5,8 ± 1,4) до (1,9 ± 0,3) (p<0,001), у групі 2 — з(5,6 ± 2,1) до (2,0 ± 0,6) (p<0,001), у групі 3 — з (6,1 ± 2,4) до (1,8 ± 0,9) (p<0,001), а у групі 4 — з (8,1 ± 1,7) до (1,6 ± 0,9) (p<0,001). Вірогідної різниці між групами після лікування не було виявлено (p>0,05).

При вивченні внутрішньосерцевої гемодинаміки за допомогою кількісної ехокардіографії спостерігалась тенденція до зниження КДР та КСР (на 4,1%; p>0,05 та 3,1%; p>0,05, відповідно), а також зменшення КДО та КСО (на 6,5%; p>0,05 та 13,2%; p>0,05, відповідно), що об’єктивно підтверджує покращення умов функціонування міокарду при застосуванні ІАПФ .Спостерігалася також тенденція до збільшення ФВ, СЗ, ШЦС (p>0,05). При призначенні хворим на стенокардію ІАПФ спостерігалась така динаміка нейрогуморальних показників: вміст ендотеліну-1 в плазмі крові знижувався у хворих всіх чотирьох груп. Однак, в першій групі ці зміни не були вірогідними, тоді як в другій групі зниження рівню ендотеліну-1 складало 27% (p<0,05) у порівнянні з вихідним (таблиця 8). Крім цього, при відсутності вірогідних змін в рівнях ендотеліну-1 до початку терапії, а після курсу лікування вміст ендотеліну вірогідно відрізнявся між групами хворих 1 та 2. Вміст цГМФ в процесі терапії підвищувався в обох групах, однак вірогідна різниця виявлена в групі 2 (на 28%, p<0,05), рівень брадикініну також вірогідно знизився під час лікування із застосуванням ІАПФ (на 60%, p<0,01).

Зміни нейро-гуморальних показників на фоні терапії із застосуванням ІАПФ показують більш значуще зниження рівню ендотеліну-1, що, можливо, обумовлено підвищенням рівня цГМФ (ЕФР), які визиваються зменшенням деградації брадикініну та прямою блокадою рецепторів тромбоцитів до ангіотензину II під впливом ІАПФ. На фоні терапії із застосуванням АРАII відмічена тенденція до підвищення ФВ лівого шлуночку на 8,9% (p<0,05) та зменшення маси міокарду лівого шлуночку на 6,1% (p<0,05). У третій групі хворих виявлено вірогідне зменшення рівню ендотеліну після курсу терапії у порівнянні з першою групою хворих (таблиця 9).

Таблиця 8. _

Динаміка показників ендотеліальної функції і катехоламінів у хворих на стабільну стенокардію під впливом терапії ІАПФ (M + m).

Показники | Базисна терапія

(n = 22) | Базисна терапія + ІАПФ

(n = 25)

До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування

Ендотелін-1, нг/л | 13,54+1,06 | 11,24+1,13 | 14,18+1,12 | 10,31+1,05*

цГМФ, нмоль/л | 7,12+0,61 | 7,91+0,64 | 6,72+0,61 | 8,57+0,68*

Брадикінін, нг/л | 8,59+0,84 | 8,98+0,732 | 9,11+0,59 | 14,6+0,81**

Адреналін, нмоль/л | 5,32+0,25 | 5,11+0,24 | 5,32+0,43 | 4,22+0,38

Норадреналін, нмоль/л | 38,68+3,45 | 35,91+3,08 | 40,93+3,72 | 30,35+2,80*

Ангіотензин II, нг/л | 18,7+2,9 | 19,3+3,5 | 20,60+3,00 | 16,40+5,20

Примітка: вірогідність різниці показників до та після лікування: * — p<0,05; ** — p<0,01.

Таблиця 9. _

Динаміка показників ендотеліальної функції, катехоламінів та ангіотензину II у хворих на стенокардію під впливом терапії АРАII (M+m)

Показники | Базисна терапія

(n = 22) | Базисна терапія + АРАІI

(n = 29)

До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування

Ендотелін-1, нг/л | 13,54+1,06 | 11,24+1,13 | 13,29+1,25 | 8,31+1,05*

цГМФ, нмоль/л | 7,12+0,61 | 7,91+0,64 | 6,55+0,67 | 8,72+0,73**

Брадикінін, нг/л | 8,59+0,84 | 8,98+0,73 | 9,11+0,47 | 9,04+0,57

Адреналін, нмоль/л | 5,32+0,25 | 5,11+0,24 | 5,74+0,43 | 4,52+0,38

Норадреналін, нмоль/л | 38,68+3,45 | 35,91+3,08 | 41,54+3,74 | 32,35+2,92*

Ангіотензин II, нг/л | 18,7+2,9 | 19,3+3,5 | 20,4+3,1 | 17,8+1,5

Примітка: вірогідність різниці показників до та після лікування: * — p<0,05; ** — p<0,01

Про сприятливу дію АРАII на функцію ендотелію свідчить знане зменшення рівня ендотеліального вазоконстриктору ендотеліну-1 на 37,5% (p<0,05) та підвищення рівня цГМФ на 33,1% (p<0,01). Покращання ендотелій-залежної вазорелаксації та динаміки рівня ендотеліну-1 припускає, що блокада АТ1 – рецепторів модулює синтез та визволення ендотеліну-1.

Механізм зниження рівня ендотеліну-1 на фоні терапії АРАII пов’язаний з NO (V.Cachofeiro, R.Vatso, E.Rodrigo et al. 1995); підвищення концентрації цГМФ, можливо, є наслідком взаємодії ангіотензину-II із АТ2_рецепторами та стимуляції утворення NO. Припускаючи, що при застосуванні специфічних антагоністів АТ1_рецепторів, локально вироблений ангіотензин II міг би зв’язуватись з неблокованими АТ2_рецепторами і потім стимулювати синтез NO (N.Seyedi, X.Xu, A.Nasjletti et al., 1995).

Застосування АРАII приводило до зменшення вмісту норадреналіну на 22,1% (p<0,05), адреналіну на 21,3% (p>0,05) та ангіотензину II на 5% (p>0,05).

При комбінованій терапії (ІАПФ+АРАII) нами показано вірогідне (p<0,01) зниження рівня ендотеліну-1 на 38% (таблиця 10) у порівнянні з вихідним. Вміст цГМФ на фоні комбінованої терапії вірогідно підвищувався на 40% (p<0,05).

Таблиця 10. _

Динаміка показників ендотеліальної функції, катехоламінів та ангіотензину II у хворих на стенокардію під впливом комбінованої терапії ІАПФ та АРАII (M+m)

Показники | Базисна терапія

(n = 22) | Базисна терапія + АРАІI +IAПФ (n = 32)

До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування

Ендотелін-1, нг/л | 13,54+1,06 | 11,24+1,13 | 16,23+1,09 | 10,62+1,24**

цГМФ, нмоль/л | 7,12+0,61 | 7,91+0,64 | 6,51+0,47 | 9,14+0,71*

Брадикінін, нг/л | 8,59+0,84 | 8,98+0,73 | 7,54+0,39 | 10,9+1,0

Ангіотензин II, нг/л | 18,7+2,9 | 19,3+3,5 | 17,9+2,9 | 13,4+5,2*

Адреналін, нмоль/л | 5,32+0,25 | 5,11+0,24 | 5,70+0,48 | 4,32+0,38

Норадреналін, нмоль/л | 38,68+3,45 | 35,91+3,08 | 40,52+3,74 | 31,35+2,77*

Примітка: вірогідність різниці показників до та після лікування: * — p<0,05; ** — p<0,01.

Співвідношення ендотелін-1/ цГМФ (вазоконстриктор / вазодилататор) вірогідно зменшувалось на фоні терапії в усіх групах обстежених хворих. Так, на фоні базисної терапії це співвідношення до лікування складало 1,90+0,15 та 1,42+0,12, після лікування — (p<0,05), а в групі хворих, які отримували комбіновану терапію ІАПФ+АРАII — 2,49+0,17 та 1,16+0,20, відповідно (p<0,01).

При комбінованій терапії (ІАПФ+АРАII) нами показано вірогідне зниження рівня норадреналіну на 25%(p<0,05), адреналіну на 23% (p>0,05) та ангіотензину II на 25% (p<0,05).

Таким чином, в результаті проведеного дослідження встановлено, що ІАПФ та АРАII, а також їх комбінація приводять до покращання функції ендотелію шляхом нормалізації співвідношення ендотеліальних вазоконстрикторів (ендотелін-1) та вазодилататорів (ЕФР), що може відігравати важливу роль в реалізації антиагінальних ефектів лікарських препаратів, які вивчаються. На фоні застосування ІАПФ та АРАII виявлена специфічність змін показників, які характеризують ендотеліальну функцію по відношенню до активності симпато-адреналової системи, що свідчить про вплив катехоламінів на функцію ендотелію.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення концентрації ендотеліну-1, цГМФ, брадикініну, адреналіну, норадреналіну, ангіотензину II в динаміці терапії може бути використаним для оцінки ефективності фармакотерапії ІХС.

2. Для попередження розвитку та прогресування ІХС рекомендовано використовувати комбіновану терапію інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину II, які впливають на різні нейро-гуморальні механізми.

3. Фармакотерапія ІХС повинна проводится диференційовано, з обов’язковим урахуванням клініко-анамнестичних даних, показників гемодинаміки та функціонального стану ендотелію.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇЇ

1.

2.

3.