ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. В.Н. КАРАЗІНА

РАЗАК ЯЯ АМАДУ

УДК 547.772.2+535.373.4

Синтез і стереохімія частково гідрованих

похідних 2Н-індазолу

02.00.03-органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

ХАРКІВ-2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Харківського національного

університету ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК доктор хімічних наук, професор

Орлов Валерій Дмитрович

Харківський національний університет

ім. В.Н. Каразіна,

завідувач кафедри органічної хімії

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ доктор хімічних наук, професор

Кутуля Лідія Антонівна

Харківський національний університет

ім. В.Н. Каразіна,

професор кафедри функціонального матеріало-

знавства

кандидат хімічних наук, старший науковий

співро бітник

Яременко Федір Георгійович

Інститут фармакотерапії ендокринних захворювань,

ім. В.Я. Данілевського м.Харків,

завідувач лабораторії синтезу гормоноподібних

сполук

ПРОВІДНА УСТАНОВА Інститут органічної хімії НАН України,

відділ хімії біологічно-актвних речовин, м. Київ

Захист відбудеться 4 липня 2003р. о 16 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В. Н Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80)

З дисертацією можна ознайомитись в Центральній науковій бібліотеці Харків- ського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4)

Автореферат розісланий “ 03 ” червня 2003р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Чепелєва Л.В

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найважливіших проблем розвитку хімічної теорії на сучасному етапі є вивчення стереохімії та її взаємозв’язку із властивостями азотовмісних гетероциклічних сполук. На сьогодні багато з аспектів хімії п’ятичленних гетероциклів - похідних 2-піразоліну - достатньо вивчені. Однак для сполук, у яких піразолінове кільце анельоване циклогексановим кільцем (похідних гексагідро-2Н-індазолу), залишається чимало стереохімічних проблем, які потребують подальшого вивчення.

Похідні гексагідро-2Н-індазолу можуть бути розглянуті як близькі структурні аналоги 1,3,5-триарил-2-піразолінів, відомих ефективних органічних люмінофорів. Різноманітні заміщені 2-піразоліну знаходять застосування в техніці як активатори рідких і полімерних сцинтиляторів, барвників для пластмас та оптичних відбілювачів. З іншого боку, інтерес до цього класу сполук обумовлений тим, що вони часто мають різноманітну біологічну активність першорядної важливості для живих систем. Тому проблеми синтезу і стереохімії гексагідро-2Н-індазолів є актуальними з погляду теоретичного і практичного значення.

Виходячи з викладеного вище, стає зрозумілим інтерес до розробки і узагальнення нових методів синтезу похідних 2Н-індазолу з метою їх подальшого практичного застосування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тематика наукових досліджень кафедри органічної хімії пов’язана з вивченням гетероциклічних систем. Дослідження, проведені під час виконання дисертаційної роботи, були частиною наукової тематики кафедри органічної хімії ХНУ “Дигідропохідні азолопіримідинів, анельованих діазепінів та піразолінів” (№ державної реєстрації 0197U008102), 1997/99. “Конденсовані азотовмісні речовини – продукти реакції циклоконденсації карбонільних сполук з азабінуклеофілами” (№ державної реєстрації 0100U003271, 2000-2002).

Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи полягає у вивченні питань особливостей синтезу стереоізомерних частково гідрованих похідних 2Н-індазолу, що містять різноманітні замісники на основі реакції циклічних ?,в- ?енасичених кетонів з арилгідразинами, а також реакцій N-тіокарбамоїл-2-піразолінів з фенацилгалогенідами і хлорпохідними ?-дикарбонільних сполук, дослідженні впливу замісників на стереохімію отриманих сполук, визначенні конфігурації і переважних конформацій стереоізомерних гексагідроіндазолів, вивченні їх спектрально-люмінесцентних властивостей.

При проведенні запланованих досліджень були використані методи ЯМР 1Н и ІЧ спектроскопії, мас-спектрометрії, електронної абсорбційної і флуоресцентної спектроскопії при стаціонарному та імпульсному збудженні, рентгеноструктурного аналізу (РСА), квантово-хімічні розрахунки (AM1 MOPAC 6.0), а також елементний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що реакції арилгі-дразинів з діариліденциклогексанонами залежно від умов їх проведення, а також від характеру замісника в ароматичному ядрі фенілгідразину, можуть здійснюватися традиційним шляхом – через стадію 1,2-приєднання, або нетрадиційним – через стадію 1,4-приєднання. У першому випадку процес може супроводжуватися реакціями перегрупування та окислення, у другому – реакціями швидкого окислення до піразолів.

Розроблена методика одержання похідних N-тіазоліл-3-арил-7-ариліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідроіндазолу шляхом конденсації відповідних N-тіокар-бамоїліндазолів (N-тіокарбамоїл-3-арил-7-ариліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідро-2Н-індазолів) з фенацилгалогенідами і хлорпохідними ? -дикарбонільних сполук.

На підставі даних ПМР спектрів, рентгеноструктурного дослідження і квантово-хімічних розрахунків встановлено стереохімічні особливості одержаних сполук і ступінь некопланарності хромофорної системи.

В дисертаційній роботі представлено цікавий матеріал з процесів перегрупування (ізомеризації типу цис-, транс-, екзо-ендо), що супроводжують реакцію Ганча, який є безсумнівною новизною з погляду проблем органічного синтезу.

Вивчено вплив анелювання на спектрально-люмінесцентні властивості аналогів 3-стирил-2-піразолінів - N-арил- і N-тіазоліл-3,3а,4,5,6,7-гексагідро-2Н-індазолів.

Практичне значення одержаних результатів: розроблені методики цілеспрямованого синтезу нових частково гідрованих похідних 2Н-індазолу, які є підставою для створення нових органічних люмінофорів, індикаторів, а також біологично активних речовин для використання у техніці та в медицині. Описано 99 сполук, одержаних уперше.

Особистий внесок автора полягає у визначенні задач роботи, проведенні експериментів з отримання вихідних та цільових продуктів, вимірюванні та інтерпретації фізико-хімічних і спектральних характеристик речовин, обговоренні одержаних результатів і формулюванні висновків.

Автор щиро дякує д.х.н. О.В.Шишкіну (Інститут монокристалів) за проведення рентгеноструктурного аналізу, співробітникам Інституту монокристалів за реєстрацію ПМР-спектрів. Велика подяка науковому керівникові проф. В.Д.Орлову та с.н.с. І.М.Геллі за постійну підтримку і надану допомогу у визначенні задач і обговоренні результатів.

Апробація результатів диссертациії. Основні результати роботи були представлені на наукових конференціях: міжнародній конференції “Oрганический синтез и комбинаторная химия” (м. Москва, 4-7 березня 1999), XIX Українській конференції з органічної хімії (м. Львів, 10-14 вересня 2001 р.), першій регіональній конференції молодих вчених “Сучасні проблеми матеріалознавства” (м. Харків, 27-29 травня 2002 р.).

Публикації. Матеріали дисертації опубліковані у трьох наукових статтях. Окремі результати представлені у тезах доповідей на трьох наукових конференціях.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, чотирьох розділів, висновків, списку літературних джерел із 116 найменувань. Дисертація викладена на 125 сторінках, містить 16 рисунків, 24 таблиць.

Основний змiст роботи

Розділ 1, “ Загальні питання піразолінових сполук”, є оглядом літератури, який охоплює відомості про реакції б,в-ненасичених кетонів з арилгідразинами, про роботи, присвячені хімічній будові, спектрально-люмінесцентним властивостям, стереохімії та практичному застосуванню 2-піразолінів.

У розділі 2, “Піразоліни на основі діариліденциклогексанонів”, описані методи отримання, а також стереохімія похідних 2,3-дифеніл-7-бензиліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідро-2Н-індазолів.

Ми знайшли, що при взаємодії 2,6-діариліденциклогексанонів 2.1 з фенілгідразином у спирті утворюються з помітним виходом принаймні два продукти, з яких тільки один продукт мав характерну для піразолінів жовто-зелену люмінесценцію. На підставі літературних даних слід очікувати переважного утворення транс-ізомерів 2.2:

2.2a: R=R1=H; 2.2b: R=F, R1=Н; 2.2c: R=Cl, R1= H; 2.2d:R=Br, R1=H; 2.2e: R= о-OCH3 R1=H; 2.2f: R = р-OCHF2, R1=H; 2.2g: R=2,3-Сl2, R1 H; 2.2h: R= р-OCH3, R1= H; 2.2i: R= NO2, H(а), R1=H; 2.2j: : R= p-CH3, R1= H; 2.2z: R=Н, R1= OCH3; всюди X=CH2 ; 2.2х: R=R1=H, X= СНМе (а)- несиметричний кетон.

Характерною ознакою утворення піразолінового циклу є наявність у спектрі ПМР дублету протона Н3 в межах 4,5-5,5 м.д. Повне віднесення сигналів аліфатичних протонів в ПМР спектрі сполуки 2.2а виконано на підставі величин хімічних зсувів сигналів, їх мультиплетності та уточнено за допомогою подвійного гомоядерного резонансу. Віднесення до 3,3а цис- або 3,3а-транс- ряду можна зробити на підставі відмінності у хімзсувах протонів у С3, С3а, С4, які значною мірою визначаються діамагнітною анізотропією арильної группи при С3. У транс-ізомерах сполук 2.2 протон Н3 повинен знаходитися у квазіаксіальному, а у цис-ізомерах - у квазіекваторіальному положенні. На прикладі ряду сполук, які мають подібний дигідропіразольний цикл, було помічено, що сигнали протонів біля С3 і С3а транс-ізомеру зміщені відносно сигналів цис-ізомеру у сильне поле на 0,5-0,7 м.д. Протон Н4а більш чутливий до діамагнітної анізотропії С3-арила, у цис-ізомерах його сигнал зсунутий у сильне поле на 0,9-1,0 м.д. відносно відповідних сигналів транс-ізомерів. Для сполуки 2.2а проведений рентгеноструктурний аналіз підтвердив транс-ізомерному будову.

Рис. 2.1 ПМР спектр сполуки 2.2а – 2,3- дифеніл-7-бензиліден-3.3а,4,5,6,7-гексагідро- 2Н-индазолу, (Bruker 500 Mhz)

Всі інші продукти реакції з фенілгідразином мають подібні спектри ПМР, отже вони мають аналогічну будову. У мас-спектрах цих сполук спосте-рігається пік молекулярного іона, маса якого відповідає запропонованій структурі.

Піразоліни з нітрозамісником в N1-фенільній групі

При взаємодії кетонів 2.1 з пара-нітрофенілгідразином в умовах кислотного каталізу ми отримали відповідні N-(4-нітрофеніл)-гексагі-дроіндазоли 2.2l,m,n,о,р,q,r. Тільки у випадку 2,6-ди-(4-бромбензиліден)-циклогексанону було одержано два діастереомери, 2.2m* і 2.2n**; в інших випадках спостерігалося утворення тільки слідових кількостей мінорного ізомеру. Сполука 2.2m* мала спектр ПМР, подібний 2.2а,b,c-k, у його мас-спектрі спостерігався пік молекулярного іона з м/е 567, який відповідає молекулярній масі очікуваного продукту циклізації, що дозволило вважати його транс-ізомером. У спектрах сполук 2.2l,n-r характерний сигнал протона Н4а знаходиться в області 0,7 м.д. Разом із слабопольним зсувом сигналу протона Н3 це однозначно вказує на те, що сполуки 2.2l,n-r є цис-ізомерами.

Відзначимо, що утворення гідразону ми не спостерігали при введенні у конденсацію пара-нітрофенілгідразину.

Особливості синтезу цього ряду сполук безумовно викликані тим, що утворення піразолінового кільця супроводжується його анелюванням з циклогексановим кільцем. Це кільце неплоске, що суттєво порушує планарність усієї молекули і, як наслідок, уповільнення стадії циклізації з утворенням піразоліну.

Для сполуки 2.2r також був проведений рентгеноструктурний аналіз, який підтвердив, що ця сполука є цис-ізомером. Таким чином, на підставі спектральних даних, а також результатів рентгеноструктурного аналізу можна зробити висновок про одержання таких продуктів:

2.2l: R=Cl, 2.2m*: R=Br, 2.2n**: R=Br, 2.2o: R= OCHF2, 2.2p: R=p-NO2, 2.2q: R=m-NO2, 2.2r: R= p-CH3, *- транс- и **- цис-ізомери.

Реакція дибензиліденпіперидону (ДБП) з арилгідразинами

Взаємодія ДБП 2.1s з фенілгідразином у спирті дозволила виділити як продукт реакції сполуку 2.2s, ідентифікація якої здійснювалася методом ПМР спектрометрії. Аналіз одержаних результатів свідчить про утворення транс-ізомеру (див. нижче).

На відміну від діариліденциклогексанонів при взаємодії ДБП з арилгідразинами нам вдалося виділити продукт, спектри ПМР і ІЧ якого відповідають структурі гідразону:

2.2s: R=R1=H; 2.2t: R=p-OCH3, R1=H; 2.2u: R=H, R1=р-NO2; 2.2v: R= p-OCH3, R1=р-NO2; 2.2w: R=R1=р-NO2.

Реакція окислення піразолінового кільця.

Утворення піразолів при реакції фенілгідразину

з діариліденциклогексанонами

У деяких випадках, наприклад, при одержанні сполук 2.2a,с,d (R=H, Cl, Br) поряд з 3,3а-транс-2,3-дифеніл-7-ариліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідроінда-золами 2.2 утворюються з помітним виходом сполуки 2.3а,c,d (R=H,Cl,Br), що не мають люмінесценції. Мас-спектри сполук 2.3а,c,d показують, що їх молекулярні піки (м/е 362, 430 і 520 відповідно) на 2 одиниці менші порівняно з відповідними піразолінами. Отже, можна було припустити, що сполуки 2.3а,c,d є продуктами окислювального дегідрування піразолінового циклу – 2,3-дифеніл-7-ариліден-4,5,6,7-тетрагідроіндазолами (2.4).

Спектри ПМР цих сполук не суперечили такому припущенню. Так, у спектрі ПМР сполуки 2.3а спостерігалися три мультиплети метиленових протонів при 1.87, 2.76 і 2.91 м.д., характерних для сплощеного циклу, і окремий синглет вінільного протона при 6.08 м.д. Однак виявилося, що гексагідроіндазоли 2.2a-z (2,3-діарил-7-ариліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідро-[2Н]індазоли) в умовах реакції стійкі і не змінюються навіть при довготривалому кии’ятінні. Це спонукало нас більш детально розглянути процес їх окислення.

Окислення піразолінового кільця сумішшю ДМСО-КОН

При довгому витримуванні у системі ДМСО-КОН (декілька годин) сполука 2.2а перетворюється на суміш двох продуктів 2.4а і 2.5а, які були розділені колонковою хроматографією на силікагелі.

Згідно з даними мас-спектрометрії, перший продукт реакції 2.4а має на два атоми водню менше, ніж сполука 2.2а. Аналіз ПМР спектрів однозначно вказує, що сполука 2.4а утворюється в результаті ароматизації піразолінового кільця, оскільки в ньому зникають дублет протона при С3 і мультиплет протона при С3а, сигнали інших аліфатичних протонів перетворюються у три дво- протонні мультиплети. У спектрі ПМР другого виділеного продукту, 2.5а, зберігається дублет Н3, мультиплет Н3а і з’являються сигнали протона при подвійному зв’язку і спінова АВ система метиленової групи, причому за даними мас-спектрометрії молекулярна маса залишилась незмінною відносно 2.2а. Це вказує на те, що сполука 2.5а утворилася в результаті каталізованої лугом ізомеризації, в ході якої екзоциклічний зв’язок перетворюється в ендоциклічний. Аналогічні результати були отримані і у випадку 2.2h (R = р-ОMe). Короткочасне (до 30 хвилин) нагрівання 2.2а і 2.2h з порошкоподібним їдким натром у ДМСО приводить тільки до переміщення подвійного зв’язку у циклогексанове кільце.

Тетрагідро-2Н-індазоли 2.4а, c,d,f,i,m,n вдалося отримати з істотним виходом (40-67%) при використанні як окислювача тетраацетату свинцю (ТАС), причому окислення ізомерних сполук 2.2m* і 2.2n** (R=Br, R1,=NO2), як і очікувалося, призвело до одного і того ж продукту 2.4n. Сполуки 2.4а,c,d,f і 2.5а, на відміну від 2а-z, є безбарвними речовинами і не мають люмінесценції. Вийнятком є сполуки 2.4i і 2.4n, що мають яскравий жовтогарячий колір. Порівняння піразолів, отриманих у ході реакції фенілгідразину з діариліденциклогексанонами, з піразолами, одержаними окисленням піразолінів (2.2), виявило, що ці сполуки відрізняються температурою плавлення, характером фрагментації під електронним ударом і ПМР спектрами.

2.4a: R=R1=H; 2.4c: R=Cl, R1= H; 2.4d: R=Br, R1=H; 2.4f: R = р-OCHF2, R1=H; 2.4i: R= NO2, H, R1=H; 2.4n: R=Br, R1=NO2; 2.5a:R=R1=H;

Характерною відмінністю цих сполук є значний слабопольний зсув (більш ніж 1 м.д.) сигналу вінільного протона ариліденової групи біля С7 у сполук 2.4 порівняно з сполуками 2.3. Звідси випливає, що сполуки 2.3 є похідними 1-феніл-1Н-тетрагідроіндазолу. Утворення подібних продуктів відзначалося раніше в реакції алкілгідразину (пропілгідразину) з 3,5-діариліден-4-тіопіранонами. Звертає на себе увагу зміна спрямованості взаємодії дибензиліден-циклогексанону (БЦГ) з фенілгідразином при синтезі ізомерної сполуки 2.3а:

Утворення на першій стадії адукту Міхаеля, а не азометину, як видно, і призводить до утворення піразолу, а не піразоліну. Перебіг такого типу реакції можна пояснити порівняно великою поляризацією С=С зв’язку. З іншого боку, утворення сполук 2.3а, c і 2.3d термодинамічно більш вигідно, ніж утворення сполук 2.2а, c, d відповідно.

У підсумку, на підставі одержаних даних можна вважати, що залежно від будови гідразинів їх взаємодія з діариліденциклогексанонами може відбуватися у двох конкуруючих напрямках. 2,3-Дифенілгексагідро[2Н] індазоли 2.2а, c, d, як прийнято вважати, утворюються в результаті
1,2-приєднання фенілгідразинів по карбонільній групі з наступною його циклізацією гідразонів. 1,3-Дифенілтетрагідро-[1H]індазоли 2.3а,c,d, напевно, утворюються в результаті 1,4-приєднання кінцевого атома азоту фенілгідразину до єнонової системи (за Mіхаелєм) з наступною циклізацією в 1-фенілгексагідро-[2H]індазоли 3', які легко окислюються в умовах реакції в 1,3-дифеніл-7-ариліден-4,5,6,7-тетрагідро[1H]індазоли 2.3. Помітного впливу замісників у кетоній складовій на утворення продукту 2.3 ми не спостерігали, але зауважено, що введення нітрогрупи у фенільне ядро кетону виключає утворення продукту 2.3. Разом з тим, у всіх реакціях з пара-нітрофенілгідразином продукт 2.3 не утворюється, це дозволило зробити припущення про те, що природа замісника у фенілгідразині є визначальним фактором для утворення піразолу 2.3. На відміну від 2.2а-k сполуки 2.3а,c,d є безбарвними нелюмінесцентними речовинами.

Дані рентгеноструктурного аналізу показали, що сполуки 2.2a і 2.2r мають відповідно транс- і цис-конфігурацію. Нижче зображена молекулярна структура сполуки 2.2a.

Рис. 2.2 Молекулярна структура сполуки 2.2а (транс-ізомер) за даними РСА

Таблица 2.1

Спектри ПМР деяких синтезованих сполук.

Сполуки | Хімічні зсуви аліфатичних протонів. ?, (м.д.)

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9

H3 | H3a | H4a | H4e | H5a(N-CH3) | H5e | H6a | H6e | H7

2.2а(т) | 4.72 | 2.98 | 1.7 | 2.1 | 1.4 | 1.88 | 2.45 | 2.9 | --

2.2f(т) | 4.76 | 2.98 | 1.72 | 2.1 | 1.45 | 1.91 | 2.45 | 2.9 | --

2.2m* | 5.1 | 3.1 | 1.78 | 2.15 | 1.5 | 1.9 | 2.45 | 2.9 | --

2.2n** | 5.89 | 3.75 | 0.7 | 1.5 | 1.75-1.8 | 1.75-1.8 | 2.3 | 2.88 | --

2.2q(ц) | 6.1 | 3.84 | 0.68 | 1.5 | 1.9 | 1.9 | 2.38 | 2.83 | --

2.2r(ц) | 5.78 | 3.68 | 0.71 | 1.46 | 1.74-1.78 | 1.74-1.78 | 2.5 | 2.88 | --

2.2s(т) | 4.77 | 3.1 | 2.42 | 3.16 | ( 2.25) | -- | 3.17 | 3.82 | --

2.2t(т) | 4.52 | 3.46 | 2.15 | 2.9 | (2.08) | -- | 3.0 | 4.05 | --

2.2y(т) | 5.0 | 3.1 | 1.58 | 2.24 | С-Ме (0.9) | -- | 2.52 | 2.9 | --

2.3a | -- | --- | 1.86 | 2.75-2.9 | 2.75-2.9 | 6.07

2.4a | -- | -- | 1.8 | 2.6-2.83 | 2.6-2.83 | --

2.4с | -- | -- | 1.8 | 2.6-2.83 | 2.6-2.83 | --

3.2а1 | 5. 84 | 3. 57 | 0. 92 1. 45 | 1. 82 | 2. 22 2. 99 | ---

3.3a1 | 5.72 | 3.5 | 0.8 1.43 | 1.78 | 2.2 2.9 | ---

3.4b | 5.69 | 3.5 | 0.88 1.47 | 1.78 | 2.17 2.89 | --

3.5р6 | 6.0 | 3.76 | 0.8 1.38 | 1.91 | 2.32 3.0 | --

2.5a | 4.5 | 3.1 | 1.71 | 1.85 | Н6: 5.7, СН2 : 3.77 | --

Примітка. (Т) -Транс-ізомер, (Ц)- Цис-ізомер, *- і **- цис- і транс- ізомери відповідно.

Рис. 2.3 Геометрія транс- і цис-ізомерів сполуки 2.2а

У розділі 3 “Синтез N-тіокарбамоїл і N-тіазоліл заміщених”, описані методи синтезу та спектрально-люмінесцентні властивості похідних 3-арил-7-ариліден-N-арил та N-тіазоліліндазолів.

Одним із завдань даної роботи стало вивчення продуктів взаємодії діариліденциклогексанонів з тіосемікарбазидом. Діариліденциклогексанони реагують з тіосемикарбазидом в етанолі з утворенням N-тіокарбамоїл-гексагідроіндазолів. Похідність ПМР спектрів сполук 3.1а,b,c,d,h,i,р,q,c’ свідчить про те, що у всіх випадках має місце утворення продуктів з одинаковою оріентацією замісників біля С(3), тобто цис-ізомерів:

Отримані результати дозволили припустити, що продукт взаємодії (пара-нітро) дибензиліденциклогексанону з тіосемікарбазидом є також цис-ізомером. Однак слід зауважити, що через погану розчинність (пара-нітро) дибензиліденциклогексанону в етанолі ми використали більш висококиплячі розчинники (бутанол, ізобутанол); в цих умовах спостерігали утворення суміші цис- і транс-ізомерів з перевагою першого. На жаль, виділити мінорний транс- ізомер в індивідуальному стані нам не вдалося. Будова одержаних сполук 3.1 була встановлена за допомогою ПМР та ІЧ спектроскопії. Так, в ІЧ-спектрах з’являються смуги в діапазоні 1595-1610 см-1, віднесені нами до валентних коливань групи С=N, а також смуги валентних коливань первинних N-H груп (3200-3400 см-1), і відсутні смуги валентних коливань карбонільної групи в діапазоні (1662-1700 см-1).

Синтез 3-арил-7-ариліден-N-тіазоліліндазолів.

Взаємодія N-тіокарбамоїлзаміщених 3.1 з фенацилгалогенідами і хлор-похідними ацетилацетону, ацетоацетаміду та ацетооцтового ефіру дозволила виділити як продукти реакції N-(тіазоліл-2)-гексагідроіндазоли 3.2, 3.3, 3.4 й 3.5, ідентифікація яких здійснювалася методом ІЧ, ПМР, мас-спектрометрії та даним елементного аналізу. Циклізація 3.1a-d,h,p,q з відповідними фенацил бромідами в етиловому спирті приводить до утворення тільки одного продукту з цис-конфігурацією атомів водню біля С-3 і С-3а.

При взаємодії N-тіокарбамоїлпохідних 3.1a-d,h,p,q з a-хлорде-зоксибензоїном утворюються відповідні похідні 4,5-дифенілтіазолу 3.2a-d,h,p,q (R1=R2=Рh). Низька розчинність нітрозаміщених тіоамідів 3.1p,q в етанолі сильно сповільнює циклізацію, тому ми спробували здійснити її з використанням більш висококиплячого розчинника - бутанолу. При цьому стосовно сполуки 3.1р аналіз методом ТШХ засвідчив, що у цих умовах утворюється суміш двох продуктів 3.2р4t і 3.2р4, яку розділили за допомогою препаративної колонкової хроматографії (SiO2, елюент-C6H6). Сполуки 3.2р4t і 3.2р4 відрізняються за спектрами ПМР від очікуваного продукту циклізації 3.2р4c. Ізомер 3.2р4c вдалося отримати пізніше при проведенні циклізації в ацетонітрилі:

3.2р4т: R= p-NO2 транс-ізомер; 3.2p4с: R=p-NO2 цис-ізомер; 3.2p4: R= p-NO2 цис-ізомер з переміщенням подвійного зв’язку, 3.2c4c: R= m-NO2, цис-ізомер; 3.2c4t: R = m-NO2 транс-ізомер.

У спектрах ПМР сполук 3.2 при R2= Н сигнал протона тіазольного кільця спостерігається у вигляді окремого синглету (6.6-6.8 м.д.). Сигнал протона Н(3 піразолінового кільця спостерігається у вигляді дублету в діапазоні 5.7-6.2 м.д. Оскільки хімічні зсуви протонів у С(3) і С(3а) сполук 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 и 3.5 близькі, отже, всі вони мають однакову цис-конфігурацію.

У спектрі ПМР сполуки 3.2р4 спостерігаються додаткові сигнали у вигляді розширеного синглету при 6.05 м.д., характерного для вінільного протона в циклогексановому кільці, і спінової системи AB, яка утворюється парою бензильних протонів при 3.77 м.д. Отже, утворення 3.2р4 супроводжується переміщенням екзоциклічного подвійного зв’язку в циклогексанове кільце під впливом НСl, що виділяється в процесі циклізації.

У спектрі сполуки 3.2p4t зберігаються сигнали H3 протонів піразолінового циклу, однак вони на 0.6-0.8 м.д. зсунуті в сильне поле. Вище на прикладі сполук 2.2 було показано, що такі зміни пов’язані з цис-транс-ізомерією у піразоліновому циклі, отже, сполука 3.2p4т є транс-ізомером. Слід також звернути увагу на відмінність у хімічних зсувах протона Н4а діастереоізомерних сполук 3.2р4с і 3.2p4t . У спектрі ізомера 3.2р4с його сигнал зсунутий в сильне поле на 0.97 м.д. через екранування фенільною групою при С(3). Така цис-транс-ізомеризація можлива не тільки у випадку пара-нітропохідного 3.1р. При збільшенні часу взаємодії 3.1с з a-хлордезоксибензоїном у реакційній суміші поруч з 3.2с4с спостерігали утворення транс-ізомеру 3.2с4t (переміщення подвійного зв’язку в цьому випадку не спостерігалося).

У результаті проведеного дослідження одержано 99 нових похідних гексагідро-2Н-індазолу, будову яких доведено методами ІЧ, УФ, ПМР спектроскопії, мас-спектрометрії, даними елементного аналізу та РСА.

Спектри поглинання та люмінесценції

Характеристики спектрів поглинання і флуоресценції деяких похідних 2,3-дифеніл-7-бензиліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідро-2Н-індазолу 2.2, отримані для їх розчинів в толуолі, наведені в таблиці 2.

Таблица 2.2

Спектри поглинання та люмінесценції

Сполука. | Поглинання | Флуоресценція

нabs | еabs | kѓ(Abs) | нѓй | ДнsT | цѓй | фѓй | kѓ | kd

I полістирол | 27800 | ---- | ---- | 20500 | 7300 | ---- | 3.1-4 | ---- | ----

2.2a | 28580 | 15600 | 2.6.108 | 20180 | 8400 | 0. 31 | 3. 51 | 8.9.107 | 2.0.108

2.2b | 28200 | 10290 | 1.7.108 | 20160 | 8040 | 0. 30 | 3. 57 | 8. 5.107 | 2.0.108

2.2c | 28540 | 11700 | 2.1.108 | 20100 | 8440 | 0. 31 | 3. 43 | 8.9.107 | 2.1.108

2.2d | 28200 | 15700 | 2.8.108 | 20120 | 8080 | 0. 26 | 3.29 | 7.8.107 | 2.3.108

2.2f | 28640 | 14900 | 2.6.108 | 20140 | 8500 | 0. 23 | 3. 54 | 6. 5.107 | 2.2.108

2.2i | 24400 | 8200 | 1.2.108 | 16520 | 7880 | 0.036 | 2. 246 | 1. 6.107 | 4.3.108

2.2j | 28840 | 14000 | 2.6.108 | 20160 | 8680 | 0. 16 | 3. 38 | 4.7. 107 | 2.5.108

2.2n** | 24660 | 25800 | 2.2.108 | 20320 | 4340 | 0. 040 | 1. 068 | 3. 8.107 | 9.0.108

2.2o | 24840 | 27700 | 2.6.108 | 20300 | 4540 | --- | --- | --- | ---

2.2q | 25080 | 31300 | 2.7.108 | 19980 | 5100 | --- | --- | --- | ---

2.2x' | 24240 | 25100 | 2.3.108 | 18060 | 6180 | --- | --- | --- | ---

1,5-дифеніл-3-стиріл-2-піразолін | 25720 | 18600 | 2.0.108 | 21000 | 4720 | 0. 60 | 2. 55 | 2. 5.108 | 1.5.108

Примітка. vabs і eabs- положення (см-1) і інтенсивність (лмоль-см-1) довгохвильової смуги поглинання; kѓ(Abs) -константа швидкості випромінення флуоресценції, отримана із спектрів поглинання; vѓi, Dvs, tѓi, jѓi - положення смуги, стоксовий зсув, час життя(нс) і квантовий вихід флуоресценції; kѓ і kd константи швидкості флуоресценції і безвипромінювальної деградації (с-1), оцінені з використаннм значень tѓi і jѓi.

Рис. 2.4. Спектри поглинання і флуоресценції 2,3-дифеніл-7-бензиліден-3,3а,4,5,6,7-гекса-гідро-2Н-індазолу 2.2а (1, cуцільні лінії) и 1,5-дифеніл-3-стирил-2-піразоліну(2, пунктирні лінії) в толуолі.

На відміну від модельного 1,5-дифеніл-3-стирил-2-піразоліну, досліджу-вані молекули поглинають в більш короткохвильовій області спектру (для 2.2a зсув складає біля 3000 см-1) і характеризуються меншою (до 30%) інтенсивністю поглинання. В протилежність спектрам поглинання, флуоресценція більшості досліджуваних похідних 2.2а спотерігається в більш довгохвильовому діапазоні порівняно з їх нефіксованим аналогом. Стоксові зсуви флуоресценції сполук 2.2а-d,f,j складають 7500-8500 см-1, що майже в два рази перевищує аналогічні характеристики більшості 1,3,5-триарил-2-піразолінів. За інтенсивністю випромінення досліджувані сполуки приблизно в два рази слабкіші люмінофори порівняно з їх нефіксованими аналогами. Електронодонорні і електроноакцепторні замісники мало впливають на спектри поглинання та випромінення сполук 2.2а-d,f,j. Певним винятком є нітропохідні, які суттєво відрізняються за спектральними характеристикам від решти вивчених сполук.

Як ми відзначали раніше, не тільки NO2-похідні, але і всі інші сполуки, досліджувані нами, характеризуються зниженою інтенсивністю флуоресценції в порівнянні з іншими ароматичними похідними 2-піразоліну. Нами було висунуто припущення, що причиною цього може бути порушення планарності головного хромофорного фрагмента сполук 2.2а-d,f,j. Проведені розрахунки за допомогою методу АМ1 з оптимізацією геометрії в збужденому стані, а також дані рентгеноструктурного аналізу сполук 2.2а і 2.2r підтвердили це припущення. Таким чином, структурна фіксація подвійного зв’язку С=С і піразолінового циклу в молекулі 2,3-дифеніл-7-бензиліденгексагідро-[2Н]індазолу приводить до значного порушенння планарності головного хромофорного фрагмента цієї молекули і визначає помітне короткохвильове зміщенння спектра поглинання.

В розділі 4 “Експериментальна частина”, описані методи синтезу проміжних і цільових речовин, умови спектрометричних вимірювань.

Висновки

1. Знайдено, що реакція 2,6-діариліденциклогексанонів з фенілгідразином приводить виключно до 3,3a-транс-2-феніл-3-арил-7-ариліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідро-2Н-індазолів. При наявності акцепторних замісників у фенілгідразині спостерігається переважне утворення 3,3а-цис-ізомерів.

2. Показано, що в деяких випадках при взаємодії 2,6-діариліден-циклогексанонів з фенілгідразином поряд з очікуваними 2,3-діарил-7-ариліден-3,3а,4,5,-6,7-гексагідро-2Н-індазолами утворюються частково ароматизовані сполуки-1,3-діарил-7-ариліден-3,3а,4,5-тетрагідро-1Н-індазо-ли.

3. Конденсація N-тіокарбамоїлпіразолінів (N-тіокарбамоїл-3-арил-7-ариліден-3,3а,-4,5,6,7-гексагідро-2Н-індазолів) з a-галогендикарбонільними сполука-ми (хлорацетилацетоном, хлорацетоцтовим ефіром, хлорацетоацетамідом) и фенацилгалогенідами приводить до відповідних раніше невідомих N-тіазоліл-3-арил-7-ариліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідро-2Н-індазолів.

4. Виявлено, що в висококиплячому розчиннику (бутанол) реакція нітрозаміщених N-тіокарбамоїліндазолів з фенацилгалогенідами, що приводить до N-тіазоліл-3-арил-7-ариліден-3,3а,4,5,6,7-гексагідроіндазолів, супроводжу-ється частковим переміщенням екзоциклічного подвійного зв’язку в циклогексанове кільце.

5. За даними РСА встановлена відмінність в стереохімії транс- і цис-діастереомерів:

- кріслоподібна форма циклогексанового кільця у молекулі транс-ізомеру,

- сплощена конформація цього кільця у молекулі цис-ізомеру.

Піразолінове кільце має конформацію сплощеного конверту, атом вуглецю (С3) виведено з площини п’ятикутника. Особливість геометрії отриманих сполук пояснює близькі КССВ для протонів С3-С3а в цис- і транс-ізомерах.

6. Показано, що порушення планарності хромофорного фрагмента приводить до гіпсохромного зсуву довгохвильової смуги поглинання і зниження її інтенсивності, а у спектрі люмінесценції – до збільшення стоксового зсуву (8500см-1) і зменшення інтенсивності флуоресценції.

Основний зміст дисертації викладено в роботах:

1. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Черкаев Г. В., Фиалкова С. В., Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохи-мия N-тиокарбамоил- и N-тиазолилзамещенных // Химия гетероцикл. соед. – 1997. – № 12. – С. 1650-1654, (Chemical Abstracts, 230667j. 1998. Vol.129, №. 18, Page 672-673 )

2. Amadou Razack Yaya, Doroshenko A.O., Gella I.M., Orlov V.D. Spectral and luminescent properties features of 2,3-diphenyl-7-benzylidene-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-indazole derivatives. // National Acad. Of Sciences of Ukraine Istitute for single crystals. Functional Materials, – 2000. – Vol.7, – № 4 (2) – p. 862-866.

3. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов. В.Д. Пиразолины на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидриро-ванных N-арилиндазолов. // Вестник Харьковского национального университета. – 2001. – № 532. Химия – Вып. 7(30). – С. 103-108.

4. Гелла И.М., Амаду Разак Яя. Взаимодействие 2,6-диарилиденцикло-гексанонов с арилгидразинами. // Тезисы докл. Международная научная конференция “Oрганический синтез и комбинаторная химия”. Москва, Звенигород. – 1999. – С. 41

5. Амаду Разак Яя, Гелла И.М. Синтез та спектрально-люмінесцентнi властивостi функцiонально заміщених N-(тiазолiл-2)-гексагiдроiнда-золiв.// Тези доп. XIX Української конференцiї з органiчної хiмiї, м. Львiв. 2001р. – С. 280.

6. Амаду Разак Яя, Гелла И.М., Дорошенко А.О., Орлов В.Д. Синтез и стереохимия частично гидрированных производных 2Н-индазола. // Тезисы докл. Первая региональная конференция молодых ученых “Современные проблемы материаловедения” г. Харьков. 2002. – С. 28.

АНОТАЦІЯ

Амаду Разак Яя Синтез і стереохімія частково гідрованих похідних індазолу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна. – Харків, 2003.

Дисертація присвячена розробці способів синтезу раніше неописаних стереоізомерних частково гідрованих похідних 2Н-індазолу, що мають різно-манітні замісники, на основі реакції циклічних a,b-ненасичених кетонів (діа-риліденциклогексанонів) з арилгідразинами, а також реакції N-тіакарбамоїл-2-піразолінів з фенацилгалогенідами і хлорпохідними b-дікарбонільними сполуками; дослідженню впливу замісників на стереохімію одержаних сполук, доказу конфігурації і переважних конформацій стереоізомерних гексагідроіндазолів, вивченню їх спектрально-люмінесцентних властивостей.

Виявлено, що реакція фенілгідразинів з 2,6-діариліденциклогексанонами приводить до утворення 3,3а-транс-2-фенілгексагідро[2Н]індазолів, однак, у деяких випадках утворюються 1-фенілтетрагідро[2Н]індазоли. В той же час переважними продуктами реакції з 4-нітрофенілгідразином є 3,3а-цис-2-арилгексагідро[2Н]індазоли. Іноді гетероциклізація супровод-жується переміщенням подвійного зв’язку у піразоліновий цикл.

Ключові слова: діaриліденциклогексанони, 3,3а-цис-, 3,3а-транс-N-aрилгекса-гідроіндазоли, 2-піразоліни.

SUMMARY

Amadou Razack Yaya Synthesis and stereochemistry of partially hydrogenated N-arylindazoles. - Manuscript

Dissertation for getting a scientific degree of the Candidate of Sciences in

Chemistry by speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - V.N.Karazin Kharkov

National University. Kharkov, 2003.

The present thesis is devoted to the synthesis and stereochemistry of partially hydrogenated N-aryl and N-thiazolyl-2H-indazoles on the basis of reaction diarylidenecyclohexanones with arylhydrazines. Synthesis of N-tiazolyl-2-pyrazolines by the reaction of N-thiocarbomoylhexahydroindazoles with phenacetylhalogenide and chlor derivatives b-dicarbonyl compounds are also worked out. A study has been made of the influence of the substituents of these compounds on their stereochemistry, spectral and luminescence properties.

It has ben shown that reaction of phenylhydrazines with 2,6-bis-benzylidene-cyclohexanones results in 3,3a-trans-2-phenylhexahydro[2H]indazoles, and along with this 1-phenyltetrahydro[1H]indazoles are formed in a number of cases. At the same time 3,3a-cis-2-phenylhexahydro[2H]indazoles were formed as major products in the reaction with 4-nitrophenylhydrazine. In some cases, the heterocyclization is accompanied by a shift of the double bond in the pyrazoline ring.

Key words : diarylidenecyclohexanones, 3,3а-cis-, 3,3а-тrans-
N-arylhexahydroinda-zoles, 2-pyrazolines.

АНОТАЦИЯ

Амаду Разак Яя Синтез и стереохимия частично гидрированных производных индазола. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. – Харьковский национальний университет им. В.Н.Каразина, Харьков, 2003.

Диссертация посвящена разработке новых способов синтеза ранее неописанных стереоизомерных частично гидрированных производных 2Н-индазола, содержащих различные заместители, на основе реакции циклических a,b-непредельных кетонов (диарилиденциклогексанонов) с арилгидразинами, а также реакции N-тиокарбамоил-2-пиразолинов с фенацилгалогенидами и хлорпроизводными b-дикетосоединениями, исследованию влияния заместителей на стереохимию полученных соединений, доказательству конфигурации и преимущественных конформаций стереоизомерных гексагидроиндазолов, изучению их спектрально-люминесцентных свойств.

В работе показано, что реакция 2,6-диарилиденциклогексанонов с фенилгидразином приводит исключительно к 3,3a-транс-2-фенил-3-арил-7-арилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолам. Наличие же акцепторных заместителей в фенилгидразине приводит к преимущественному образованию 3,3а-цис-изомеров с небольшим количеством транс-соединений.

Найдено, что в некоторых случаях при взаимодействии 2,6-диарилиден-циклогексанонов с фенилгидразином наряду с ожидаемыми 2,3-диарил-7-арилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолами образуются частично ароматизованные соединения - 1,3-диарил-7-арилиден-3,3а,4,5-тетрагидро-1Н-индазолы (пиразолы).

Конденсация N-тиокарбамоилпиразолинов (N-тиокарбамоил-3-арил-7-арилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов) с a-галогенкарбонильными соединениями (хлорацетилацетоном, хлорацетоуксусным эфиром, хлорацетоацетамидом) и фенацилгалогенидами приводит к соответствующим ранее неописанным N-тиазолил-3-арил-7-арилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолам.

Выявлено, что в высококипящем растворителе (бутанол) реакция нитро-замещенных N-тиокарбамоилиндазолов с фенацилгалогенидами, приводящая к N-тиазолил-3-арил-7-арилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолам, сопровождается частичным перемещением экзоциклической двойной связи в циклогексановое кольцо.

Синтезированные соединения (2,3-диарил-7-арилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолы и N-тиазолил-3-арил-7-арилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолы) хорошо окисляются тетраацетатом свинца до соответствуюших пиразолов.

С помощью данных РСА установлено различие в стереохимии транс- и цис-диастереомеров: кресловидная форма циклогексанового кольца в молекуле транс-изомера и уплощенная конформация этого кольца в молекуле цис-изомера, пиразолиновое кольцо имеет конформацию уплощенного конверта, атом углерода (С3) выведен из плоскости пятиугольника. Эти особенности геометрии полученных соединений объясняют близкие КССВ для протонов С3-С3а в цис- и транс-изомерах.

Показано, что нарушение планарности хромофорного фрагмента в молекулах производных 2Н-индазола приводит к гипсохромному сдвигу длинноволновой полосы поглощения и снижению ее интенсивности, а в спектре люминесценции – к увеличению стоксова сдвига (8500 см-1) и понижению интенсивности флуоресценции по сравнению с аналогичными характеристиками неаннелированных 2-пиразолиновых соединений.

Ключевые слова: диaрилиденциклогексаноны, 3,3а-цис-, 3,3а-транс-
N-aрилгексагидроиндазолы, 2-пиразолины.