МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І.ГЕОРГІЄВСЬКОГО

АЧКАСОВА ТЕТЯНА АНАТОЛІЇВНА

УДК 616.988.55+616.071:612.017.1:615.37

Стан імунітетУ ТА особливості клініки

ІнфекцІЙНОГО мононуклеозУ у дітей

14.01.10-педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримскому державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник– доктор медичних наук, професор Богадельников Ігор Володимирович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб

Офіційні опоненти:

-

-

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра дитячих інфекційних хвороб

Захист відбудеться 10.10.2003 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7)

Автореферат розісланий 08.09.2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради А.Д. Сахалтуєв

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність проблеми інфекційного мононуклеозу зумовлена наступними основними факторами: великою варіабельністю клінічного перебігу хвороби та складністю специфічної діагностики, що зумовлює великий відсоток діагностичних помилок; загальною інфікованістю вірусом Епштейна-Барр, здатного уражати імунну систему, відсутністю чітких рекомендацій щодо застосування імуномодуляторів.

Збудником інфекційного мононуклеозу є вірус Епштейна-Барр (ВЕБ), виділений в 1964 р. Epstain і Barr із клітин лімфоми Беркітта (Исааков із співавт.,1999). Доведено, що ВЕБ розповсюджений кругом, антитіла до вірусу виявлені у всіх досліджуваних популяціях, ним заражено від 80 до 90 % населення земної кулі. Проведені дослідження виявили велике різномаіття у часі первинного інфікування і ступеня поширеності інфекції. У представників заможніх шарів населення економічно розвинутих країн інфікування відбувається частіше всього у віці 14-15 років, а населення країн, що розвиваються, вже до 3-5 років інфіковано в 70-100%(Заяц Н.А., 1990, Исааков В.А. із співавт., 1999, Samaya C.V., 1985, Mohsen Z., 1990). Однак, незважаючи на загальне поширення та інфікування, в різних регіонах відмічено клінічне різномаїття захворювань, що викликані вірусом – в Європі переважають інфекційний мононуклеоз, в країнах Азії – назофарингеальна карцинома, а Африці – лімфома Беркітта (Берман Н.Е., 1987, Levine P.H.et.al., 1987, Wu H.C.et al., 2003). Висловлені деякими вченими припущення про циркуляцію різних штамів вірусу на даний момент не підтверджено. Можливо, це пов’язано з HLA-фенотипом чи наявністю певних кофакторів зовнішнього середовища, які впливають на розвиток тієї чи іншої форми захворювання (Joseph G. et al., 1994, Crotzer V. L. et al., 2000).

Після зараження ВЕБ довічно персистують у В-лімфоцитах та епітеліальних клітинах носоглотки (Laytragoom Lewin N.et al., 1997, Wakiguchi H., 2002). При зниженні по тим чи іншим причинам клітинної ланки імунітету, настає реактивація інфекції (Kanegane H.et al., 1997, Schwarzmann F.et al.,1998, Ohga S.et al., 2002). Так, при імуносупресорній терапії при пересадці органів, у ВІЛ інфікованих хворих розвиваються лімфопроліферативні захворювання, викликані вірусом Епштейна-Барр (McClain K.et al., 1995, Brousse N., 2001,). Є дані про те, що ВЕБ здатний активувати перебіг ВІЛ-інфекції (Хаитов Р.М.із співавт., 1992, Баринский И.Ф.із співавт., 1994, Ikediobi N.I., 2002). З дією даного вірусу також пов’язують розвиток ряду цитопеній (Збровская А.А.із співавт., 1993, Kappers-Elunne N.C.et al., 1984, Streiffer R.H.,1984).

Не викликає сумнівів патогенетична роль ВЕБ у розвитку ряду онкологічних захворювань – лімфоми Беркітта, назофарингеальної карциноми, В - і Т - клітинних лімфом, ряду пухлин шиї, голови, легень, шлунка. У дітей з лімфогранулематозом, лімфолейкозом відмічається підвищення титру антитіл до ВЕБ ( Хасан Хамад із співавт., 1998, Леенман Е.Е. із співавт.,1999, Wagar E. J.et al., 2000, Straathof K.S.et al., 2003).

Проведені дослідження показують, що на інфекційний мононуклеоз частіше хворіють діти з несприятливим преморбідним фоном – мають в анамнезі часті ГРВІ , алергічні прояви, рахіт, пневмонії, родові травми (Белочкина Н.А. із співавт.,1980, Артющенко И.И.із співавт., 1989, Бобровицька А.І. із співавт.,1995).

Клінічна картина інфекційного мононуклеозу неоднократно описувалась в літературі, однак детальний опис симптомів захворювання та їх сукупності відноситься до 1970-1975 рр. (Нисевич Н.И. із співавт.,1975),. В той же час інфекційні хвороби в останні роки зазнали ряд змін у клінічній картині. Зміни клінічної картини інфекційного мононуклеозу відмічені в ряді работ (Артющенко И.И. із співавт.,1989, Гончаров А.Ф. із співавт.,1993, Живица Л.В. із співавт.,2001). Варто відмітити, що різномаїття і варіабельність клінічних симптомів захворювання зумовлює великий відсоток діагностичних помилок (Cohen E., 1983).

Найбільш виражені зміни в організмі під впливом ВЕБ відмічаються в імунній системі (Факторова Е.И., 1991, Plaza G., 2003, Callan M.F., 2003, Bickham K. et al., 2003). Однак, незважаючи на існуючі відомості про імуносупресивні властивості ВЕБ, стан імунітету як під час, так і після інфекційного мононуклеозу вивчено недостатньо повно.

Лікування інфекційного мононуклеозу до цього часу залишається симптоматичним. Ацикловір, який з успіхом застосовується для лікування інших герпетичних інфекцій, виявився неефективним . Доцільність застосування антибіотикотерапії заперечується рядом сучасних вітчизняних і зарубіжних авторів (Учайкин В.Ф, 1998, Вашев Є.А. із співавт.,2001, Levine P.H. et al., 1987, Andersson J.,2000). В той же час недостатньо обгрунтовані методи імунокореції, відсутні чіткі рекомендації щодо застосування імуномодуляторів, не описано їх вплив на клінічний та імунологічний перебіг хвороби.

Таким чином, не викликає сумнівів необхідність виявлення особливостей клініки інфекційного мононуклеозу на сучасному етапі, комплексного вивчення імунного статусу в гострому періоді захворювання та через тривалий час, обгрунтування і розробки імунокоригуючої терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках теми кафедри дитячих інфекційних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського “Клінічний перебіг, імунологічна характеристика і патогенетична терапія деяких інфекційних захворювань у дітей” (шифр теми 2.222, номер держ. реєстрації 0102U004840).

Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є вивчення клінічної картини інфекційного мононуклеозу на сучасному етапі, обгрунтування і розробка імунокорекції при інфекційному мононуклеозі у дітей в гострому періоді захворювання, виявлення тривалості імунологічних порушень.

Здійснення вказаної мети дослідження досягалось за допомогою вирішення наступних задач:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження : клінічний симптомокомплекс інфекційного мононуклеозу, стан імунітету під час хворобі та після перенесеного захворювання.

Предмет дослідження: діти в гострому періоді інфекційного мононуклеозу, через 1 і 2 роки після захворювання, імуний статус, метод імунокорекції.

Методи дослідження: клінічні; лабораторні – загальний аналіз крові, біохімічні дослідження крові; імунні – клітинні популяції, імуноглобуліни, ЦІК, лізоцим крові, титр комплементу, фагоцитарна активність нейтрофілів, фагоцитарний індекс; виявлення ВЕБ – полімеразна ланцюгова реакція; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше дано сучасну характеристику клінічного перебігу інфекційного мононуклеозу, виділено основні клінічні симптоми захворювання, визначено ступінь їх вираженості та тривалість проявів.

Вперше комплексно досліджено стан імунітету у дітей з інфекційним мононуклеозом. Установлено взаємозв’язок між клінічною картиною захворювання та імунним статусом.

Вперше вивчено стан здоров’я та імунітету дітей, які перенесли інфекційний мононуклеоз через 1 і 2 роки.

Запропоновано новий підхід до лікуавання інфекційного мононуклеозу із застосуванням імунокоригуючої терапії циклофероном.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлення клінічних симптомів інфекційного мононуклеозу, що характеризують перебіг захворювання на сучасному етапі, дозволяє зменшити відсоток діагностичних помилок та прогнозувати перебіг хвороби.

Визначення показників клітинного і гуморального імунітету (клітинних популяцій, імуноглобулінів; ЦІК, лізоциму крові, титру комплементу, фагоцитарної активності нейтрофілів, фагоцитарного індексу) дає змогу оцінити тяжкість захворювання, необхідність імунокорекції.

Виявлений дисбаланс імунної системи в гострому періоді інфекційного мононуклеозу у дітей зумовлює застосування препарату вітчизняного виробництва – циклоферону із розрахунку 6-10 мг/кг внутрішньом’язово за схемою 1, 2, 4, 6 день хвороби. Запропонований препарат економічно доступний для пацієнтів і має позитивну дію на нормалізацію імунного статусу.

Особистий внесок здобувача. При виконанні дисертації автор особисто відібрала, проаналізувала літературу, що має відношення до дослідження, сформулювала мету і задачі дослідження. Зібрала і систематизувала фактичний матеріал, провела аналіз одержаних результатів та їх інтерпретацію, статистичну обробку, сформулювала висновки і практичні рекомендації, що витікають із результатів дослідження. Здійснила впровадження матеріалів та їх апробацію.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи повідомлені на: I і II науково-практичних конференціях “Антибактеріальна, протизапальна та імунокоригуюча терапія в педіатрії” (Київ, 2000 і 2001 рр.); науково-практичній конференції і пленумі інфекціоністів України “Нейроінфекції. Інші інфекційні захворювання” (Харків, 2001 р.); науково- практичній конференції “Актуальні питанян інфекційних хвороб у дітей” (Одеса, 2001 р.); науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження проф. В.Н. Бичковського “Патогенез, клініка, лікування і профілактика важливих інфекційних хвороб у дітей” (Євпаторія, 2001 р.); науково- практичній конференції і пленумі асоціації інфекціоністів України “Тяжкі форми інфекційних хвороб” (Дніпропетровськ, 2002 р.); VI з’їзді інфекціоністів України “Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами” (Одеса, 2002 р.).

Публікації. За темою дисертації і результатами виконаних досліджень опубліковано 10 друкованих праць, в тому числі 6 у виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 170 сторінках комп’ютерного тексту і складається зі вступу, 6 розділів, висновків, списку використаних літературних джерел. Робота ілюстрована 7 рисунками, 14 таблицями, виписками з 6 історій хвороби. Список використаних літературних джерел складається із 142 вітчизняних і 201 зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи. Для реалізації поставлених задач обстежені діти, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в інфекційній лікарні м. Сімферополя з діагнозом інфекційний мононуклеоз. Обстежено 138 дітей. Для вивчення імунного статусу хворих у гострому періоді захворювання нами було обстежено 87 дітей з діагнозом інфекційний мононуклеоз середнього ступеня ваги у віці 4-11 років. Узяття крові на имунограму вироблялося в день надходження і через 10-14 днів - перед випискою зі стаціонару. Діагноз ставився на підставі типової клінічної картини, даних аналізу периферичної крові. У 32 хворих, обстежених методом полимеразной ланцюгової реакції діагноз, був підтверджений виявленням у крові вірусу Эпштейна-Барр. Групу порівняння склали 20 практично здорових дітей того ж віку.

Для вивчення імунного статусу дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, визначались наступні показники: неспецифічної резистентності – титр комплементу, рівень лізоциму крові, фагоцитарна активність нейтрофілів, фагоцитарний індекс, кількість ЕК-лімфоцитів; клітинні фактори імуноферментним методом за допомогою моноклональних антитіл – загальна кількість Т-лімфоцитів (CD 3+) та їх субпопуляцій (Т-хелпери – CD 4+, Т-супресори - CD 8+), В-лімфоцити (CD 22+), активовані Т- і В-лімфоцити (CD25+; рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), імуноглобулінів класу М, G, А. Забір крові на імунограму виконувався в день надходження і перед випискою із стаціонару при клінічному видужанні.

Результати дослідження та їх обговорення.

Захворюваність на інфекційний мононуклеоз, за даними різних авторів (Артющенко И.И. із співавт.,1989, Гончаров А.Ф. із співавт.,1993 , Учайкин В.Ф., 1998) від 4,7 до 50 на 100 тис. населення. Ми вважаємо, що насправді захворюваність повинна бути набагато вище, оскільки різноманітність клінічних симптомів, відсутність достовірних діагностичних тестів і недостатнє знання даної патології широким колом лікарів не завжди дозволяють правильно поставити діагноз. За нашими даними, більше 80% дітей надходили в стаціонар з іншим діагнозом. В той же час в стаціонар не поступали діти з легкими формами хвороби та хворі, що перенесли інфекційний мононуклеоз під маскою ангіни чи гострого респіраторного захворювання. Враховуючи біологічні властивості ВЕБ і доведену активацію ВЕБ-інфекції у осіб, що мешкають в екологічно несприятливих районах, можна припустити, що підйом захворюваності в останні 10 років пов’язаний з різьким погіршенням екологічних і соціально-економічних умов життя.

За нашими даними, діти, що захворіли на інфекційний мононуклеоз, мали несприятливий преморбідний фон – часті ГРВІ , хронічні захворювання.

Клінічна картина інфекційного мононуклеозу на сучасному етапі характеризувалась переважно гострим початком з раннім надходженням в стаціонар (2-3 день хвороби). Для сучасної хвороби характерна висока пропасниця – 38-40 °С, тривалість пропасного періоду у 52% хворих складала 7-10 днів. У 100% дітей відмічались прояви назофарингіту та ангіна. Для інфекційного мононуклеозу більш характерна лакунарна ангіна – 84 % хворих, у 60 % дітей відмічалась гіпертрофія мигдаликів 2 ступеня. Тривалість ангіни у 70 % хворих не перевищувала 5 днів. За нашим даними, для всіх дітей характерно збільшення периферичних лімфовузлів – підщелепних в 100% випадків, задньошийних – 90,6%, передньошийних – 65,8%. Тривалість лімфаденопатії складала переважно 7-14 днів (71,7 %), у 11,6 % збільшення лімфовузлів перевищило 14 днів. Збільшення печінки і селезінки відмічено нами у всіх хворих дітей. Варто відмітити, що збільшення печінки переважало над збільшенням селезінки. Так, на 1-2 см з-під реберної дуги печінка виступала у 21 % хворих, а селезінка у 54 %; на 2-4 см печінка у 69 %, а селезінка у 39 %. Тільки у 16 % дітей відмічались ознаки гепатиту – гіпербувірубінемія була незначна, до 30 мкмоль/л, спостерігалось підвищення АСТ, АЛТ. Поява висипу була не характерна для спостерігаємих нами дітей і відмічалась тільки у 8,7% дітей. У 57 % дітей відмічався лейкоцитоз від 10 до 20 тис., понад 20 тис. – у 17%. Для 50 % дітей був характерний невисокий вміст атипових мононуклеарів – 5-10%, понад 10% відмічався у 34 % хворих. Нами не було виявлено ускладнень з боку центральної нервової системи та інших органів.

Тривалість перебування в стаціонарі у 47% склала 7-10 днів, у 37,7% – 10-14 днів.

Таким чином, на тлі різького збільшення захворюваності, перебіг інфекційного мононуклеозу у дітей в Криму на сучасному етапі відрізняється: відсутністю сезонності захворювання, охопленням середньої вікової групи, переважно гострим початком хвороби, короткочасним підйомом температури до високих цифр, меншою вираженістю лімфаденопатії зі збільшенням всіх груп лімфовузлів, невираженим назофарингітом, переважанням лакунарних ангін, відносно нетривалим гепатолієнальним синдромом з переважаючим збільшенням печінки, рідким алергічним висипом, високим лейкоцитозом, що проходить до 10-14 дня захворювання, невисоким рівнем вмісту атипових мононуклеарів.

Крім того, нами установлено, що за ступенем вираженості основних симптомів захворювання та тривалості їх проявів, хворих можна розділити на 2 основні групи. Для хворих першої групи характерно переважання виражених лімфопроліферативних змін з боку периферичних лімфовузлів і паренхіматозних органів. Для хворих цієї групи більш характерно підгострий початок захворювання, невиражена ангіна, помірні симптоми інтоксикації. В загальному аналізі крові – невисокий лейкоцитоз, кількість атипових мононуклеарів не перевищувала 10 %. Однак, у хворих цієї групи симптомокомплекс захворювання зберігався довше, нерідко хворі виписувались із стаціонара зі збереженою лімфаденопатією, збільшенням печінки і селезінки. Варто відмітити, що при проведенні імунного обстеження дітей цієї групи характерні більш виражені порушення імунного статусу.

Клініка захворювання у дітей 2 групи характеризувалась вираженими ранніми проявами загальноінтоксикаційного синдрому, тонзиліту на тлі незначного збільшення лімфовузлів, печінки, селезінки. Для загального аналізу крові був характерний високий лейкоцитоз, велика кількість атипових мононуклеарів – 10-15 %. Захворювання починалось переважно гостро, тривалість клінічних проявів не перевищувала 7-10 днів.

Проведені дослідження виявили зміни в імунному статусі дітей як в гострому періоді захворювання, так і на тлі клінічного видужання. Одержані дані представлені в табл.1-3.

Стан неспецифічного імунітету у дітей на момент надходження в стаціонар відрізнялось від показників групи порівняння (табл.1).

Таблиця 1

Показники неспецифічної резистентності хворих 1 і 2 груп (M±m)

Групи

Показники | Група порівняння (n=20) | 1 група | 2 група

При надходженні (n=39) | При виписці (n=28) | При надходженні (n=48) | При виписці (n=35)

Титр комплементу, % | 65,20±0,98 | 47,04±0,70

p1<0,01 | 42,43±0,79 p2<0,01

p3<0,01 | 54,42±0,62

p4<0,01

p5<0,01 | 44,05±0,67

p6<0,01

p7<0,01

p8<0,1

Лізоцим, г/л | 14,04±0,36 | 9,86±0,20 p1<0,01 |

7,63±0,18 p2<0,01

p3<0,01 | 10,74±0,15 p4<0,01

p5<0,05 | 8,21±0,14 p6<0,01

p7<0,01

p8<0,05

Фаг. активність, % | 63,34±1,06 | 44,36±0,64 p1<0,01 |

39,03±0,82 p2<0,01

p3<0,01 | 51,78±0,47 p4<0,01

p5<0,01 | 45,34±0,89 p6<0,01

p7<0,01

p8<0,01

Фаг.індекс, од. | 6,36±0,20 | 4,82±0,11 p1<0.01 |

4,56±0,14 p2<0,01

p3<0,1 | 5,18±0,11 p4<0,01

p5<0,05 | 4,83±0,13 p6<0,05

p7<0,1

p8<0,1

ЕК-лімфоцити CD 16+, % | 12,76±0,52 | 10,60±0,26 p1<0,01 |

7,85±0,33 p2<0,05

p3<0,01 | 11,10±0,28 p4<0,05

p5<0,1 | 8,48±0,30 p6<0,01

p7<0,01

p8<0,1

Примітка: - p1- вірогідність розходження між показником у групі порівняння й у хворих 1 групи при надходженні в стаціонар, p2 – вірогідність розходження між показником у групі порівняння й у хворих 1 групи при виписці зі стаціонару, p3-вірогідність розходження між показником при надходженні і при виписці у хворих 1 групи, p5 – вірогідність розходження між показником при надходженні у хворих 1 і 2 груп, р8 - вірогідність розходження між показником при виписці у хворих 1 і 2 груп.

На момент надходження в стаціонар у хворих як 1, так і 2 груп були знижені значення титру комплементу, лізоциму крові, фагоцитарна активність та фагоцитарний індекс, кількість ЕК-лімфоцитів. Більш виражені зміни відмічались у хворих, що складали 1 групу.

Так, у дітей 1 групи, титр комплементу на момент надходження в стаціонар був нижче, ніж в групі порівняння на 27,9 %. Вміст лізоциму в периферичній крові у дітей цієї групи при надходженні в стаціонар був на 29,7% нижче, ніж в групі порівняння, а фагоцитарна активність лейкоцитів – на 30 %. Фагоцитарний індекс на момент надходження був на 24,21% нижче нормального значення. Кількість ЕК-лімфоцитів на початку хвороби була знижена на 16,9 % в порівнянні з контрольною групою.

У хворих, що складали 2 групу, титр комплементу на момент надходження був знижений на 16,5 % в порівнянні з контролем, а вміст лізоциму на 23,43 %. Фагоцитарна активність у дітей цієї групи при надходженні була нижче, ніж в групі порівняння на 18,3%. Фагоцитарний індекс на початку захворювання був на 18,5% нижче, ніж в групі порівняння. Кількість ЕК-лімфоцитів на момент надходження була знижена на 13 % від норми.

За час перебування в стаціонарі титр комплементу у хворих 1 групи знизився на 9,7 % в порівнянні з вихідним, вміст лізоциму при виписці став нижче на 22,6%. Фагоцитарна активність нейтрофілів за час перебування в стаціонарі зменшилась на 12%. Кількість ЕК-лімфоцитів на момент клінічного видужання знизилась на 26%.

Аналогічні зміни відмічались і в 2 групі хворих. За час перебування в стаціонарі титр комплементу у них знизився на 19,1%, вміст лізоциму зменшився на 23,6 %. Фагоцитарна активність з моменту надходження в стаціонар до клінічного видужання знизилась на 12,4%. Кількість ЕК-лімфоцитів на момент виписки знизилась на 23,6 %.

При надходженні в стаціонар показники клітинного імунітету у хворих 1 групи незначно відрізнялись від групи порівняння, а на момент виписки значно знизилась кількість активованих Т- і В-лімфоцитів та загальна кількість Т-лімфоцитів за рахунок Т-хелперів, а кількість В-лімфоцитів збільшилась (табл.2).

Так, загальна кількість Т-лімфоцитів при надходженні дітей у стаціонар була на 7,9 % нижче, ніж в групі порівняння. Кількість Т-супресорів на момент надходження достовірно не відрізнялась від групи порівняння. При надходженні рівень Т-хелперів був на 9,6 % нижче, ніж в групі порівняння. Кількість В-лімфоцитів при надходженні була на 14,2 % вище, ніж в групі порівняння. Кількість активованих Т- і В-лімфоцитів при надходженні дітей у стаціонар достовірно не відрізнялась від групи порівняння. У хворих 2 групи кількість Т-супресорів, активованих Т- і В-лімфоцитів при надходженні в стаціонар достовірно не відрізнялась від групи порівняння. При надходженні в стаціонар у дітей 2 групи кількість Т-хелперів була нижче, ніж в групі порівняння на 6 %, а кількість В-лімфоцитів – на 13,4 % вище. За час хвороби у хворих 1 групи загальна кількість Т-лімфоцитів знизилась на 30,6 % , Т-хелперів – на 42,63 %. При порівнянні значень на момент надходження і виписки видно, що кількість В-лімфоцитів за час хвороби збільшилась на 54,9 %. На 19,9 % знизилась кількість активованих Т- і В-лімфоцитів.

Таблиця 2

Показники клітинної ланки імунітету у хворих 1 і 2 груп (M±m)

Групи

Показники | Група порівнян-ня (n=20) | 1 група | 2 група

При надходженні (n=39) | При виписці (n=28) | При надходженні (n=48) | При виписці (n=35)

Т-лімфоцити CD 3+, % | 53,16±0,54 | 48,98±0,35 p1<0,05 | 33,98±0,57 p2<0.01

p3<0,01 | 50,57±0,37 p4<0,02

p5<0,02 | 38,1±0,60 p6<0,01

p7<0,01

p8<0,01

Т-лімф. хелпери CD 4+, % | 35,64±0,70 | 32,22±0,46 p1<0,05 | 18,46±0,48 p2<0.01

p3<0.01 | 33,38±0,44 p4<0,05

p5<0,1 | 20,89±0,50 p6<0,01

p7<0,01

p8<0,02

Т-лімф. супрес.

CD 8+, % | 17,52±0,43 | 16,74±0,35 p1<0,1 | 15,41±0,46 p2<0,05

p3<0,02 | 17,20±0,32 p4<0,1

p5<0,1 | 17,19±0,45 p6<0,1

p7<0,1

p8<0,05

В-лімф. CD 22+, % | 21,08±0,45 | 24,08±0,46 p1<0,05 | 37,31±0,74 p2<0,01

p3<0,05 | 23,90±0,38 p4<0,01

p5<0,1 | 35,25±0,64 p6<0,01

p7<0,01

p8<0,02

Активов. Т- і В-лімф. CD25+, % | 20,92±0,47 | 20,98±0,39 p1<0,1 | 16,8±0,42 p2<0,05

p3<0,05 | 20,70±0,49 p4<0,1

p5<0,1 | 19,15±0,41 p6<0,05

p7<0,05

p8<0,01

Виражені зміни в стані клітинного імунітету відбулися за час хвороби і у дітей, що склали 2 групу хворих. За час хвороби кількість Т-лімфоцитів знизилась на 24,6 %. Кількість Т-супресорів достовірно не змінилась, в той час як кількість Т-хелперів зменшилась на 37,4%. За час перебування дітей у стаціонарі кількість В-лімфоцитів зросла на 47,5 %. Кількість активованих Т- і В-лімфоцитів зменшилась в порівнянні з початком хвороби на 7,5 %.

Рівень імуноглобулінів класу М у дітей 1 групи при надходженні в стаціонар перевищував показник контрольної групи на 15 %, рівень імуноглобулінів класу G і А при надходженні в стаціонар достовірно не відрізнявся від групи порівняння (табл.3). Рівень циркулюючих імунних комплексів у цих хворих при надходженні в стаціонар був на 17% більше, ніж в групі порівняння (табл.3).

Таблиця 3

Показники рівнів імуноглобулінів і ЦІКів у хворих 1 і 2 груп (M±m)

Групи

Показники | Група порівняння (n=20) | 1 група | 2 група

При надходженні

(n=39) | При виписці (n=28) | При надходженні

( n=48) | При виписці (n=35)

Ig M, г/л | 1,20±0,05 | 1,38±0,04

p1<0,05 | 1,64±0,03 p2<0,01

p3<0,01 | 1,29±0,04

p4<0,1

p5<0,1 | 1,53±0,02

p6<0,01

p7<0,01

p8<0,02

Ig G, г/л | 15,76±0,43 | 15,59±0,32

p1<0.1 | 15,72±0,32 p2<0,1

p3<0,1 | 15,72±0,55

p4<0,1

p5<0,1 | 15,75±0,48

p6<0,1

p7<0,1

p8<0,1

Ig A, г/л | 1,50±0,05 | 1,38±0,06

p1<0,1 | 1,26±0,06 p2<0,05

p3<0,1 | 1,46±0,05

p4<0,1

p5<0,1 | 1,38±0,05

p6<0,1

p7<0,1

p8<0,1

ЦІК, од. | 0,082±0,005 | 0,096±0,003

p1<0,02 | 0,130±0,003 p2<0,01

p3<0,01 | 0,093±0,003

p4<0,1

p5<0,1 | 0,122±0,003

p6<0,01

p7<0,01

p8<0,1

Рівень імуноглобулінів класів G, М і А при надходженні в стаціонар у дітей, що склали 2 групу, достовірно не відрізнялись від групи порівняння. На момент надходження в стаціонар був вище рівень циркулюючих імунних комплексів – на 13,4 %. За час перебуванян в стаціонарі рівні імуноглобулінів класу G в обох групах достовірно не змінились.

У 1 групи хворих за час перебування в стаціонарі рівень імуноглобулінів класу М збільшився на 18,8 %, а рівень циркулюючих імунних комплексів – на 35,4 %. У 2 групі – рівень циркулюючих імунних комплексів збільшився на 31,2 %, рівень імуноглобулінів класу М – на 18,6 %.

Таким чином, після отриманого лікування та зникнення клінічних симптомів захворювання при виписці із стаціонара рівень імунітету у виписуємих дітей не тільки не наблизився до нормальних значень, а навпаки, значно погіршився. Це свідчить про те, що незважаючи на клінічне видужання, дисбаланс імунної системи, викликаний Епштейн-Барр вірусною інфекцією, зберігається і після зникнення клінічних симптомів хвороби.

Це, очевидно, пояснюється здатністю ВЕБ, як й інших герпесвірусів, викликати вторинні імунодефіцити, персистуючи і репродукуючись в клітинах імунної системи. Відомо, що інфіковані клітини мають механізм захисту від апоптозу, індукуючи апоптоз в поруч розташованих клітинах, що сприяє поглибленню імунодефіцитного стану. Здатність ВЕБ секретувати білок, гомологічний інтерлейкіну-10, зумовлює реалізацію деяких ефектів цього цитокіну (Macshall N.A.et al., 2003). Ці фактори патогенного впливу вірусу на імунну систему, очевидно, і викликають описані імунні порушення у дітей з інфекційним мононуклеозом з перших днів захворювання та на момент виписки.

На момент надходження достовірно не відрізнялись між собою в обох групах кількість ЕК-лімфоцитів, загальна кількість Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, В-лімфоцитів, активованих Т- і В-лімфоцитів, рівень імуноглобулінів всіх класів, ЦІКів, а на момент виписки із стаціонара відсутність достовірних відмінностей зберігалась на рівні показників імуноглобулінів, ЦІКів, ЕК-лімфоцитів. Титр комплементу і фагоцитарний індекс, що достовірно відрізнялись в обох групах при надходженні в стаціонар, при виписці знизився до значень, що достовірно не відрізняються.

Титр комплементу у хворих дітей 2 групи на момент надходження в стаціонар був вище, ніж у хворих 1 групи на 15,7 %. Рівень лізоциму при надходженні в стаціонар був вище у дітей 2 групи на 9 % . Після клінічного видужання він залишався вище, ніж в 1 групі на 7,6 % .Фагоцитарна активність при надходженні була більш знижена у дітей, що складали 1 групу – на 16,7 %. При виписці із стаціонара показники фагоцитарної активності відрізнялись на 16% – рівень фагоцитарної активності продовжував залишатися вище у 2 групі дітей. Фагоцитарний індекс на момент виписки із стаціонара достовірно не відрізнявся в обох групах, а на момент надходження був вище у 2 групі на 7,5 %.

Загальна кількість Т-лімфоцитів в 1 групі на момент клінічного видужання була менше на 12 %. На момент виписки із стаціонара в 1 групі кількість Т-супресорів була на 13,2 %, а Т-хелперів – на 11,5% нижче, ніж у 2 групі. При надходженні в стаціонар кількість В-лімфоцитів в обох групах достовірно не відрізнялась, однак на момент виписки у хворих 1 групи цей показник був більше на 5,5 %. Кількість активованих Т- і В-лімфоцитів на момент виписки у 2 групі була більше на 13,9 % , хоча при надходженні в стаціонар достовірних відмінностей між групами виявлено не було.

На момент надходження рівень імуноглобулінів класу М достовірно не відрізнявся, а при виписці був вище в 1 групі на 6,7 %. Рівні імуноглобулінів класу А, G, ЦІКів достовірно не відрізнялись в обох групах як на момент надходження в стаціонар, так і при виписці.

Таким чином, показники неспецифічної резистентності, клітинних і гуморальних ланок імунітету у хворих 1 і 2 груп відрізнялись між собою як при надходженні в стаціонар, так і при виписці. Більш виражені зміни в імунограмі як при надходженні, так і при виписці, відмічались у дітей 1 групи. В клінічній картині хвороби у дітей 1 групи переважало ураження лімфопроліферативних органів, тривалий перебіг захворювання. Менш виражений лейкоцитоз у цій групі хворих свідчив про недостатню реакцію організму на запальний процес. Для дітей 2 групи характерно гострий початок хвороби, виражена інтоксикація і високий лейкоцитоз на тлі незначної лімфаденопатії, гепатоспленомегалії. У дітей цієї групи відмічалась більш виражена ангіна. Таким чином, у дітей 1 групи ВЕБ, очевидно, викликає переважні зміни у лімфовузлах, печінці і селезінці, що сприяють недостатній імунній реактивності та затяжному процесу. У дітей 2 групи виражені місцеві зміни в ротоглотці, високий лейкоцитоз, що свідчить про достатню реактивність організму. Це і зумовлює менш виражені зміни з боку показників імунограми.

Однак, у дітей обох груп на момент вхущення клінічних проявів захворювання зміни з боку імунної системи не тільки не зменшуються, але і поглиблюються, що свідчить про тривалу імуносупресію.

Імунологічне обстеження дітей, які перенесли інфекційний мононуклеоз 1 рік тому, виявило дисбаланс, що зберігається в стані імунної системи. При ретельному зборі анамнезу виявлено, що діти, які перенесли інфекційний мононуклеоз, достовірно частіше хворіють вірусно-бактеріальними інфекціями. Практично 100 % батьків відмічали зниження працездатності та концентрації уваги у дітей – у дітей шкільного віку знизилась успішність, діти молодшого віку стали більш вередливі, перевагу віддають малоруховим іграм. У всіх дітей відмічалися ознаки астеновегетативного синдрому – зниження апетиту, підвищена стомлюваність, в’ялість, сонливість. Більше ніж у 75% дітей за минулий рік відмічались часті ГРВІ та бактеріальні інфекції. Це дає підставу вважати необгрунтованою позицію ряду авторів, які вважають, що на кінець місяця після перенесеного інфекційного мононуклеозу діти практично здорові і не потребують спостереження. Варто погодитися з тими дослідниками, які розглядають інфекційний мононуклеоз як хронічне захворювання, що протікає з астеновегетативним синдромом, періодичним збільшенням печінки і селезінки, ознаками лімфопроліферативного синдрому, з можливими рецидивами хвороби, інколи зі смертельним наслідком. На підставі наших даних ми вважаємо, що доцільно подальше спостереження за дітьми, які перенесли інфекційний мононуклеоз, протягом 2 років.

Більшість показників через рік після захворювання значно відрізнялись від показників групи порівняння (табл.4).

Так, титр комплементу через рік після перенесеного мононуклеозу у дітей був менше повинного на 32,8% , а рівень лізоциму на 32,6 %. Фагоцитарна активність нейтрофілів була нижче, ніж в групі порівняння на 30,7 %, фагоцитарний індекс – на 11,3 %. Кількість ЕК-лімфоцитів була нижче, ніж в групі порівняння – на 31,3 %.

Таблиця 4

Показники імунітету через 1 і 2 року після захворювання (M±m)

Групи

Показники | Група порівняння | Через 1 рік | Через 2 роки

Титр комплементу, % | 65,20±0,98 | 43,80±0,79

p1<0,01 | 56,23±1,44

p2<0,01

p3<0,01

Лизоцим, г/л | 14,04±0,36 | 9,46±0,24

p1<0,01 | 12,88±0,31

p2<0,05

p3<0,01

Фаг.активність, % | 63,34±1,06 | 43,88±0,93

p1<0,01 | 58,65±1,33

p2<0,05

p3<0,01

Фаг.індекс, од. | 6,36±0,20 | 5,64±0,13

p1<0,02 | 6,34±0,16

p2<0,1

p3<0,02

ЕК-лімфоцити. CD16+, % | 12,76±0,52 | 8,77±0,39

p1<0,01 | 12,6±0,57

p2<0,1

p3<0,01

Т-лімф. CD3+, % | 53,16±0,54 | 46,60±0,64

p1<0,01 | 51,30±0,74

p2<0,05

p3<0,02

Т-хелп., CD4+, % | 35,64±0,70 | 28,72±0,49

p1<0,01 | 34,70±0,75

p2<0,1

p3<0,01

Т-супр., CD8+, % | 17,52±0,43 | 17,90±0,44

p1<0,1 | 16,60±0,66

p2<0,1

p3<0,1

В-лімф., CD22+, % | 21,08±0,45 | 29,70±0,63

p1<0,01 | 23,90±0,90

p2<0,05

p3<0,01

Актив. Т- і В-лімф., CD25+, % | 20,92±0,47 | 20,17±0,45

p1<0,1 | 20,60±0,69

p2<0,1

p3<0,1

Ig M, г/л | 1,20±0,005 | 1,50±0,033

p1<0,01 | 1,45±0,05

p2<0,05

p3<0,1

Ig G, г/л | 15,76±0,43 | 16,10±025

p1<0,1 | 15,87±0,49

p2<0,1

p3<0,1

Ig A, г/л | 1,50 ± 0,049 | 1,40±0,053

p1<0,1 | 1,48±0,084

p2<0,1

p3<0,1

ЦІК, од. | 0,082 ± 0,05 | 0,110±0,003

p1<0,02 | 0,099±0,004

p2<0,05

p3<0,05

Примітка. p1- вірогідність розходження між показниками контрольною групою і через рік, p2- вірогідність розходження між показниками групи порівняння і через 2 роки, p3 – вірогідність розходження між показниками через 1 і 2 роки.

Загальна кількість Т-лімфоцитів через рік після перенесеного захворювання була нижче, ніж в групі порівняння на 12,3 %, кількість Т-хелперів була знижена на 19,4 %. Достовірних відмінностей між кількістью Т-супресорів у групі порівняння та в групі дітей, які перенесли інфекційний мононуклеоз рік тому, не відмічалось. Кількість активованих Т- і В-лімфоцитів достовірно не відрізнялась від нормального значення. Кількість В-лімфоцитів у дітей, які перенесли інфекційний мононуклеоз, перевищувала значення групи порівняння на 40,9 %. Рівень імуноглобулінів класу М був вище на 25 %. Рівень імуноглобулінів класу G і А через рік після захворювання достовірно не відрізнявся від нормальних значень. Показник рівня циркулюючих імунних комплексів був на 34,2 % вище, ніж в групі порівняння.

Таким чином, через рік після перенесеного інфекційного мононуклеозу відмічалось значне зниження факторів неспецифічної резистентності, збільшення кількості В-лімфоцитів, високий рівень імуноглобулінів класу М і ЦІКів на тлі розвитку частих вірусно-бактеріальних інфекцій. У зв’язку з цим можна припустити, що зниження показників імунітету зумовлено частими вірусно-бактеріальними захворюваннями. Однак, враховуючи біологічні властивості вірусу Епштейна-Барр, факт пригнічення неспецифічної реактивності, що продовжується, і в періоді видужання дозволяють припустити, що причиною частих вірусно-бактеріальних інфекцій у дітей є глибоке порушення неспецифічного імунітету, викликане в гострому періоді інфекційним мононуклеозом і продовжується, очевидно, тривалий час. Виникаючі при цьому вірусно-бактеріальні інфекції тільки підтримують і, можливо, поглиблюють цей стан. Велика кількість В-лімфоцитів, порушення продукції антитіл, утворення ЦІКів, можливо, пов’язано, з ураженням В-лімфоцитарної ланки персистуючим ВЕБ. Однак, наявність в літературі обширних даних про зв’язок ВЕБ з розвитком синдрому хронічної втоми дозволяє запропонувати розвиток даного синдрому у цих дітей, який характеризується, як відомо, зниженням імунної відповіді на тлі частої захворюваності.

Через 2 роки після перенесеного інфекційного мононуклеозу достовірно не відрізнялись від групи порівняння значення показників фагоцитарного індексу, ЕК-лімфоцитів, загальної кількості Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, активованих Т- і В-лімфоцитів, імуноглобулінів класів G і А.

Залишались зміненими наступні показники імунітету – титр комплементу був нижче, ніж в групі порівняння на 13,7 % , лізоцим – на 8,2%, фагоцитарна активність – на 7,5 %, кількість В-лімфоцитів перевищувала нормальне значення на 13,4 %, рівень імуноглобулінів класу М був вище на 20,8 % , рівень циркулюючих імунних комплексів на 20,7 %.

Таким чином, через 2 роки після перенесеного інфекційного мононуклеозу у дітей зберігаються зміни в імунному статусі, хоча і менш виражені, ніж через 1 рік після хвороби.

Враховуючи ураження імунної системи в гострому періоді захворювання, що зберігають імунні порушення на момент виписки дітей із стаціонара на тлі зникнення клінічних симптомів хвороби, нами в терапію інфекційного мононуклеозу було включено індуктор ендогенних інтерферонів вітчизняного виробництва – циклоферон. Відомо, що інтерферони захищають організм від інфікування вірусами, бактеріями, потенціють лімфоцити, інгібують ріст злоякісних клітин, активують макрофаги та ЕК-лімфоцити, які набувають здатність лізувати вірус-інфіковані клітини, впливають на процеси диференціювання і функціональну активність ефекторних клітин імунної системи – Т-лімфоцитів, макрофагів, підвищують ефективність імунного розпізнавання антигену та підсилюють фагоцитарну і цитолітичну функції. Циклоферон, як індуктор природної ендогенної відповіді, має ряд переваг в порівнянні з препаратами екзогенних інтерферонів, введення яких може супровождуватися різними системними реакціями, що обмежує їх застосування в педіатрії. Циклоферон не викликає такого роду побічних ефектів, оскільки синтез індукованого інтерферону лімітується регуляторними механізмами, які не допускають надлишкового накопичення інтерферону в організмі. Отже, ризик такого ускладнення екзогенної інтерферонотерапії, як вироблення аутоантитіл на інтерферони, значно знижений.

Одержані нами дані свідчать про виражену позитивну дію циклоферону на стан імунітету при інфекційному мононуклеозі (табл.5).

Нами було відмічено і клінічний ефект застосування циклоферону у хворих на інфекційний мононуклеоз. У дітей, що склали 1 групу хворих з переважанням у клінічній картині хвороби збільшення лімфовузлів, печінки і селезінки та отримували циклоферон, тривалість пропасного періоду була менше, наставала раніше нормалізація розмірів печінки і селезінки, зменшення лімфовузлів до діаметра 1 см. Застосування циклоферону не мало впливу на тривалість ангіни і терміни нормалізації периферичної крові у дітей даної групи.

Після застосування циклоферону у дітей 1 групи титр комплементу зріс на 16,9%, фагоцитарна активність – на 15,5 %, фагоцитарний індекс – на 16,2 %. Порівнюючи показники імунограми на момент виписки із стаціонара у дітей, що отримували і не отримували циклоферон, видно, що у пролікованих циклофероном дітей титр комплементу був вище на 29,5 %, рівень лізоциму – на 38,3 %, фагоцитарна активність нейтрофілів – на 31,2%. Фагоцитарний індекс у дітей, що отримували циклоферон, був вище на 23 %, кількість ЕК-лімфоцитів – на 31,9 % , Т-лімфоцитів – на 41,5 % , Т-супресорів – на 13,9 % , Т-хелперів – на 65,5 %. На момент виписки із стаціонара кількість В-лімфоцитів у дітей, що отримували циклоферон, була нижче на 25,4 %, ніж у не пролікованих даним препаратом дітей.

Таблиця 5

Показники імунітету після курсу лікування циклофероном (M±m) |

1 група | 2 група

Титр комплементу, % | 54,97±1,44 | 58,56±1,42

Лізоцим, г/л | 10,55±0,31 | 11,37±0,26

Фаг.активність, % | 51,23±1,39 | 55,55±1,33

Фаг.індекс, од. | 5,60±0,26 | 5,59±0,20

ЕК-лімфоцити. CD16+, % | 10,36±0,62 | 11,27±0,48

Т-лімф. CD3+, % | 48,1±0,80 | 51,00±0,62

Т-хелп., CD4+, % | 30,55±0,77 | 33,53±0,92

Т-супр., CD8+, % | 17,55±0,57 | 17,47±0,87

В-лімф., CD22+, % | 27,82±1,42 | 24,80±0,94

Актив. Т- і В-лімф., CD25+, % | 20,55±0,73 | 19,80±0,75

Ig M, г/л | 1,38±0,06 | 1,36±0,04

Ig G, г/л | 15,55±0,48 | 14,60±0,32

Ig A, г/л | 1,52±0,08 | 1,46±0,07

ЦІК, од. | 0,087±0,005 | 0,100±0,004

Аналогічні зміни