НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. Богомольця

БЕРЕЗА НАТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: 616.12-009.86+616.127-005.4]-08:615.275.4

ЦИТОПРОТЕКТОРНА ТЕРАПІЯ КООРДИНАЦІЙНИМИ СПОЛУКАМИ АДЕНОЗИНТРИФОСФАТУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНУ ДИСТОНІЮ ТА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України, Амосова Катерина Миколаївна, завідувач кафедри госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, завідувач кафедри факультетської терапії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця;

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, професор кафедри кардіології та функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Провідна установа – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1, м. Дніпропетровськ.

Захист дисертації відбудеться 02.10.2003 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім О.О. Богомольця МОЗ України (01004, м. Київ, вул. Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розіслано 25.08.2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема розроблення ефективних терапевтичних методів лікування серцево-судинних захворювань залишається актуальним напрямком сучасної кардіології, що пов'язано з їх широкою розповсюдженістю як у світі, так і в Україні (Г.В. Дзяк, 1999; В.Г. Лизогуб, 2000; Л.Т. Малая, 2001). Основну причину захворюваності та смертності населення зрілого віку становить ішемічна хвороба серця (ІХС) (О.В. Коркушко, 1993). Серед осіб молодого віку найчастішою причиною звернення до лікаря з приводу болю в серці є нейроциркуляторна дистонія (НЦД) (С.А. Аббакумов, 1996; В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, 2001).

Недостатня ефективність сучасної терапії найбільш поширених захворювань у осіб різних вікових груп обумовила пошук нових методів лікування хворих на ІХС та нейроциркуляторну дистонію. Одним з таких може бути цитопротекторна терапія, головною метою якої є захист міокарда від ішемічного і реперфузійного пошкодження і попередження аритмій (Е.Н. Амосова, 2000; S. Savonitto, 1996; C. Knight, K. Fox, 1998). Останнім часом ефективність такої терапії активно вивчається, що пов'язано з широким застосуванням у клініці нових цитопротекторних засобів (О.П. Вікторов, 1998; В.З. Нетяженко і співавт., 1999; О.М. Пархоменко, 1999; О.Й. Жарінов, 2000; І.І. Сахарчук, 2000; G. Lopaschuk, 2000). Серед них важливе місце посідають різнолігандні координаційні сполуки на основі природних метаболітів, представником яких є координаційна сполука (КС) аденозинтрифосфату (АТФ) з іонами магнію, калію і амінокислотою гістидин (П.А. Манорик, 1992). Клінічна ефективність терапії з включенням КС на основі АТФ вивчена недостатньо, а її вплив на функціональний стан міокарда у хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС у спокої і під час ізометричних і динамічних навантажень не досліджені.

Вирішення цих питань стало основою для виконання цієї роботи, оскільки сприятиме підвищенню ефективності лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася відповідно до основного плану науково-дослідних робіт кафедри госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, який затверджений МОЗ України, і є фрагментом теми "Нові підходи до фармакотерапії серцевої недостатності" (№ державної реєстрації 0196U004716). Дисертант у комплексній темі виконував окремі фрагменти роботи.

Мета і задачі дослідження. Удосконалити лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію і стабільну стенокардію напруги шляхом корекції властивих їм змін функціонального стану міокарда і вільнорадикальних процесів за допомогою цитопротекторної терапії координаційними сполуками на основі аденозинтрифосфату.

Відповідно до мети дослідження вирішувались наступні задачі:

1. Визначити клінічну ефективність і переносимість комплексного лікування з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у хворих на нейроциркуляторну дистонію за кардіальним типом та стабільну стенокардію напруги І-ІІ функціонального класу (ФК).

2. Провести оцінку впливу лікування з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату на показники вільнорадикального окислення (ВРО), антиоксидантного захисту (АОЗ), електролітного гомеостазу сироватки крові, ліпідний склад еритроцитарних мембран і активність Na+-,K+- АТФази у хворих на ІХС.

3. Визначити вплив комплексної терапії з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату на показники систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) в спокої у хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС.

4. Визначити вплив комплексної терапії з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату на показники толерантності до ізометричного і динамічного фізичного навантаження та їх гемодинамічне забезпечення у хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС.

Об'єкт дослідження: хворі на нейроциркуляторну дистонію за кардіальним типом та стабільну стенокардію напруги І-ІІ ФК.

Предмет дослідження: динаміка клінічного стану, толерантності до фізичного навантаження, систолічної і діастолічної функцій ЛШ у спокої та під час ізометричного навантаження, електролітного гомеостазу, активність процесів ВРО та АОЗ сироватки крові, Na+-,K+-АТФази і ліпідного складу мембран еритроцитів.

Методи дослідження: клінічні – з метою оцінки ФК стенокардії напруги та ефективності запропонованого комплексного методу лікування; біохімічні – аналіз стану ВРО та АОЗ сироватки крові з метою оцінки його активності, ліпідного складу мембран еритроцитів та електролітного гомеостазу; інструментальні – електрокардіограма (ЕКГ), ехокардіограма (ЕхоКГ) та допплерехокардіограма (допплерЕхоКГ) з метою визначення структурно-функціонального стану ЛШ (систолічна і діастолічна функції серця) в спокої та під час ізометричного навантаження, велоергометричне дослідження (ВЕМ) з метою оцінки толерантності до фізичного навантаження та ефективності запропонованого методу комплексного лікування; статистичні та математичні методи обробки наукових даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в клінічних умовах обгрунтована доцільність включення координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС.

Вперше досліджено вплив комплексної терапії з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату на частоту кардіалгій, вираженість вегетативних розладів, ознак гіпервентиляційного синдрому у хворих на нейроциркуляторну дистонію і показано достовірне зменшення вказаних розладів у цієї категорії хворих в результаті комплексного лікування. Вперше доведено, що застосування координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату на тлі базового лікування у хворих на ІХС має антиангінальну дію, зменшує кількість нападів стенокардії на добу і добову потребу в нітрогліцерині.

Вперше доведено, що використання координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату в складі комплексної терапії ІХС супроводжується зменшенням вираженості процесів вільнорадикального окислення та підвищенням активності ферментів антиоксидантного захисту сироватки крові, коригуючим впливом на склад еритроцитарних мембран, нормалізацією активності Na+-,K+-АТФази і електролітного балансу сироватки крові.

Вперше досліджено зміни систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка у хворих на ІХС при лікуванні з використанням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату, що полягають у відновленні інотропного резерву міокарда при ізометричному навантаженні і нормалізації початково змінених показників діастолічної функції лівого шлуночка.

Вперше виявлено зростання толерантності до фізичного навантаження у хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС при включенні координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у базове лікування.

Пріоритетність отриманих результатів підтверджена деклараційним патентом України на винахід № 58395 А.

Практичне значення одержаних результатів. Вперше запропоновано спосіб комплексного лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС з використанням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату, що дозволяє оптимізувати антиангінальний ефект базової фармакотерапії, поліпшити толерантність до фізичних навантажень, підвищити ефективність лікування.

Показано, що включення координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату до базового лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС не має суттєвої побічної дії і добре переноситься хворими.

Результати проведених досліджень використовуються: у навчальному процесі на кафедрі госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця; практичні рекомендації з диференційованого застосування координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у хворих на нейроциркуляторну дистонію за кардіальним типом та у хворих на ІХС впроваджені в практику роботи кардіологічних відділень Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, Головного військового клінічного госпіталю Міністерства оборони України.

Особистий внесок здобувача. Автор дисертації особисто розробила програму і методологію комплексного клінічного, інструментального і лабораторного обстеження хворих на НЦД та ІХС. Впродовж 1997-2000 років особисто виконала всі клінічні спостереження та інструментальні дослідження хворих, частково біохімічне обстеження. Дослідження електролітного складу сироватки крові, активності ВРО та АОЗ автор провела спільно із співробітниками відділу біохімії Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеско АМН України (науковий керівник – д.м.н., професор Л.С. Мхітарян). Автором особисто проведено статистичну обробку, аналіз і узагальнення матеріалу. Разом з науковим керівником сформульовані основні положення та висновки роботи, запропоновані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи оприлюднені на науково-практичній конференції, присвяченій 20-річчю Київського міського центру кардіології і ревматології (Київ, 1998); науковій конференції студентів і молодих вчених "Сучасні проблеми клінічної фармакології та імунопрофілактики" (Київ, 1999); VI конгресі кардіологів України (Київ, 2000); науково-практичній конференції, присвяченій 125-річчю Центральної міської клінічної лікарні (Київ, 2000); міжнародній науково-практичній конференції "Ліки – людині" (Харків, 2002); VI конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт, серед них 5 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, патент № 58395 А, 6 тез у матеріалах наукових конгресів та конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації становить 189 сторінок. Основний текст дисертації викладено на 124 сторінках. До складу дисертації входять вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, заключення, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел, який містить 361 найменування (з них 172 кирилицею та 189 латиницею). Робота ілюстрована 19 таблицями і 7 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження.

Робота грунтується на результатах обстеження 100 хворих на НЦД та ІХС, які перебували на стаціонарному лікуванні у кардіологічному відділенні та відділенні реабілітації Центральної міської клінічної лікарні м. Києва – базі кафедри госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця у 1997-2000 роках. Всі обстежені пацієнти методом стратифікаційної рандомізації були розподілені на дві групи. Група А складалася з 48 хворих на НЦД за кардіальним типом у віці від 20 до 42 років (у середньому 37,81,4), у тому числі 16 (33,3%) чоловіків. Група Б складалася з 52 хворих на ІХС, стабільну стенокардію напруги І – ІІ ФК за класифікацією Канадської асоціації кардіологів (1974), з серцевою недостатністю І – ІІ ФК за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (1964). Вік хворих коливався від 39 до 60 років (у середньому 51,70,9), у тому числі 27 (51,9%) чоловіків.

Група здорових № 1 (як контрольна для хворих групи А) складалася з 23 практично здорових осіб відповідного віку (37,11,9 роки) і статі. Група здорових № 2 (як контрольна для хворих групи Б) складалася з 20 таких осіб також відповідного віку (49,51,2 років) і статі.

Діагноз НЦД ставився на підставі 5 основних і 5 додаткових критеріїв (С.А Аббакумов., В.И. Маколкин, 1996; В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, 2001). Використовувалися дані анамнезу, об'єктивного обстеження, ЕКГ, дозованого фізичного навантаження на велоергометрі, ЕхоКГ. Залежно від терапії, яка застосовувалася, було виділено 2 клінічні підгрупи зіставні за віком, статтю і важкістю НЦД. Підгрупа ІА складалася з 25 хворих на НЦД, які на фоні базового лікування (-блокатори, седативні засоби) отримували координаційні сполуки на основі АТФ у формі препарату АТФ-ЛОНГ (виробництва Борщагівського хіміко-фармацевтичного заводу) сублінгвально в дозі 20 мг х 3 рази на добу. Підгрупа IIА (група порівняння) складалася з 23 хворих, які на фоні базового лікування отримували 1 % розчин АТФ 2 мл внутрішньом'язово 1 раз на добу. ІІ ступінь важкості НЦД до лікування мали 19 (76,0%) хворих підгрупи ІА і 17 (73,9%) хворих підгрупи ІІА.

Діагноз ІХС ставився у відповідності з наказом МОЗ України № 54 від 14.02.2002 на підставі даних анамнезу, клінічної картини захворювання та його перебігу, ЕКГ, ЕхоКГ, ВЕМ. Так як і в групі А, хворі групи Б були розподілені на 2 підгрупи: підгрупа IБ складалася з 28 хворих на ІХС, підгрупа IIБ (група порівняння) – з 24 хворих. Хворі підгруп ІБ і ІІБ були зіставні за статтю, віком, основними клінічними показниками і даними ВЕМ. Супутня артеріальна гіпертензія 1 ступеня реєструвалася у 19 (67,9%) хворих підгрупи ІБ і у 19 (79,2%) хворих підгрупи ІІБ, 2 ступеня – у 2 (8,3%) хворих підгрупи ІІБ (p>0,05).

Хворі групи Б отримували базове лікування, яке включало аспірин 160 мг х 1 раз на добу, пролонговані нітрати (ізосорбіту динітрат 0,01 г х 3 рази на добу), -блокатори (атенолол 25-75 мг х 1 раз на добу, в середньому 50 мг). На 2-3 день перебування в стаціонарі до лікування в підгрупі IБ додавали КС на основі АТФ (20 мг х 3 рази на добу). З метою корекції АТ при необхідності хворим із супутньою есенціальною артеріальною гіпертензією до лікування додавали гідрохлортіазид 25 мг х 1 раз на добу. Під час нападів стенокардії пацієнти додатково застосовували нітрогліцерин сублінгвально. Курс лікування як в групі хворих на НЦД, так і в групі хворих на ІХС, становив 18-23 дні (в середньому 20,5 днів).

У дослідження не включали хворих із супутнім цукровим діабетом та іншою ендокринною патологією, хронічною нирковою недостатністю, бронхо-легеневими захворюваннями, анеміями, аневризмою ЛШ, вадами серця, порушеннями серцевого ритму у вигляді миготіння передсердь, з фракцією викиду (ФВ) ЛШ нижче 50%.

Оцінка стану внутрішньосерцевої гемодинаміки проводилась за даними ультразвукового обстеження серця на приладі "Toshiba power vision" (Японія) датчиком 3,5 МГц. Визначались параметри систолічної і діастолічної функції ЛШ у спокої та після ізометричного навантаження: до лікування КС на основі АТФ і після 18-23 денного лікування.

Визначали наступні показники: товщину міжшлуночкової перетинки та задньої стінки лівого шлуночка, кінцево-систолічний (КСО, мл), кінцево-діастолічний (КДО, мл), ударний (УО, мл) об'єми та фракцію викиду ЛШ як співвідношення ударного об'єму та КДО (Н.М. Мухарлямов і співавт., 1987). Оцінювали три послідовних комплекси з наступним розрахунком середніх величин. Показники КДО, КСО, УО приводилися до площі поверхні тіла обстежуваних.

Розрахунок кінцево-систолічного тиску проводили за даними артеріального тиску (АТ, мм рт.ст.), який вимірювали за Н.С. Коротковим (1905), з використанням формули М.В. Костилєва (1993). Кінцево-систолічний індекс скоротливості (КСІС, ум. од.) ЛШ розраховували за формулою K. Sagawa (1981). Розрахунок загального периферичного судинного опору проводили за загальноприйнятою формулою.

Вимірювання часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT, с) проводили з використанням постійно-хвильового допплерівського режиму дослідження, синхронізованого з ЕКГ. В імпульсному допплерівському режимі визначали наступні параметри діастолічної функції ЛШ: максимальні швидкості кровотоку в фазу швидкого наповнення (Е, м/с) і в фазу систоли передсердь (А, м/с), їх співвідношення (Е/А, ум. од.); час сповільнення кровотоку в фазу швидкого наповнення (ДТ, с); вклад систоли ЛП в діастолічне наповнення ЛШ (AFF, %) за формулою Е.J. Benjamin і співавт. (1992).

Для виключення впливу ЧСС на величини часових параметрів використовували частку від їх ділення на (IVRTк, DTк).

Ступінь зміни величини Е/А (Е/А) при ізометричному навантаженні визначали як діастолічний резерв ЛШ (Ю.Н. Беленков, 1996).

Ізометричну навантажувальну пробу виконували за методикою Р.Т. Бокебаєвої (1986) в положенні хворого лежачи, в режимі кистьового стискання еспандерів ЕКП-1. Повторну ЕхоКГ проводили у кінці 2-ї хвилини ізометричного навантаження.

ВЕМ дослідження виконували на апаратно-програмному комплексі Shiller CS-100 (Австрія) в положенні обстежуваного сидячи при дозованому збільшенні навантаження на 25 Вт кожні 3 хвилини без періодів відпочинку. Оцінювали динаміку приросту систолічного і діастолічного АТ, ЧСС, потужності останнього ступеня навантаження в ватах (Р, Вт), максимальну ЧСС на рівні порогового навантаження, систолічний АТ на останньому ступені навантаження. Обчислювали також сумарну роботу, подвійний добуток у спокої, при пороговому і субмаксимальному навантаженні. Показник економічності роботи серця розраховували за формулою Є.І. Соколова (1987).

Для оцінки стану вільнорадикальних окислювальних реакцій в сироватці крові і мембранах еритроцитів (як моделі клітинних мембран) визначали концентрацію дієнових кон'югатів (ДК, мкмоль/л) і малонового діальдегіду (МДА, мкмоль/л) (И.Д. Стальная, 1977). Концентрацію ДК у крові визначали за допомогою електрофотометричного методу за характерним поглинанням в ділянці 232 нм.

Про стан ферментної ланки системи АОЗ робили висновок на підставі каталітичної активності основних внутрішньоклітинних інгибіторів вільнорадикальних процесів сироватки крові: супероксиддисмутази (СОД, мкмоль/л) (С. Чевари с соавт., 1985), каталази (УО/л) (М.А. Королюк с соавт., 1988), глутатіонредуктази (ГТР, мкмоль/л) (Г.О. Крутикова, И.М. Штуртман, 1976), які каталізують реакції з активними формами кисню, призводячи до утворення неактивних продуктів. Мембрани еритроцитів, виділені з крові обстежуваних, були використані для одержання ліпідних екстрактів за Д. Фольчем (J. Folch et al., 1957). Вміст в останніх холестерину, фосфоліпідів, жирних кислот вимірювали з використанням відповідних діагностичних тест-систем і біохімічного автоматичного аналізатора Сobas-Fara (Хофман Ля Рош, Австрія). Про стан електролітного гомеостазу робили висновок по вмісту калію, натрію, магнію в сироватці крові, які вимірювали на біохімічному автоматичному аналізаторі для електролітів Express-550 (Ciba-Corning, Великобританія).

Активність Na+-,K+-АТФази мембран еритроцитів визначали за приростом неорганічного фосфату у відповідному інкубаційному середовищі. Активність Na+-,K+-АТФази розраховували за різницею між сумарною і Mg2+-залежною АТФазною активностями (М.Р. Даниленко с соавт., 1983).

Крім перелічених показників, у всіх хворих з метою виявлення можливих побічних дій комплексного лікування з включенням КС на основі АТФ визначали показники загального аналізу крові на гематологічному аналізаторі “Serono”-9020 (Австрія) і сечі. Загальноприйняті біохімічні показники крові (глюкоза, АЛТ, АСТ, ЛДГ, КФК, білірубін, загальний білок, креатинін, загальний холестерин) вимірювали на біохімічному аналізаторі Syper Z-818 (Mitsubishi Corporation, Японія).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили на комп'ютері IBM PC/AT за допомогою пакета статистичних програм SPSS з використанням t-критерія Стьюдента (О.П. Минцер и др., 1991; С.Н. Лапач, 2000).

ОДЕРЖАНІ РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Оцінка параметрів клінічного стану хворих на НЦД у динаміці лікування з використанням КС на основі АТФ показала, що їх включення в комплексну терапію дозволило в 2,9 раза зменшити частоту виникнення кардіалгій і на 40% знизити загальну кількість симптомів НЦД (p<0,05). Так, до лікування більше 6 симптомів НЦД (ІІ ступінь важкості за класифікацією С.А. Аббакумова, В.І. Маколкіна, 1996) відмічали 76,0% хворих, а після – 16,0%, що свідчить про зменшення ступеня важкості НЦД (р<0,05). При об'єктивному огляді достовірно рідше відзначались ознаки вегетативної дистонії: похолодання і вологість кінцівок до лікування відмічали 15 хворих (60,0%), після – 6 хворих (24,0%), лабільність пульсу та АТ до лікування – 18 хворих (72,0%), після – 5 хворих (20,0%). ЧСС в спокої знизилась на 6,7%, систолічний АТ – на 4,5% (p в усіх випадках <0,05).

У групі порівняння частота кардіалгій зменшилась в 1,3 раза (p<0,05), а загальна кількість симптомів НЦД достовірно не змінилась. При об'єктивному огляді ЧСС у спокої знизилась на 5,7% (p<0,05), а суттєвої динаміки інших ознак захворювання виявлено не було. Уповільнення ЧСС, можливо, обумовлене взаємодією АТФ із специфічними АТФ-чутливими К+-каналами, розташованими в кардіоміоцитах синоатріального та атріовентрикулярного вузлів і підсиленням направленого назовні потоку іонів К+.

При аналізі показників систолічної функції ЛШ у хворих на НЦД у спокої не було виявлено достовірних відмінностей від таких у здорових осіб. На висоті ізометричного навантаження у хворих на НЦД не відмічалось властивого здоровим суттєвого (p<0,05) збільшення середніх величин УІ і ФВ, приріст КСІС становив 11,3% і 12,0% по підгрупах відповідно (у здорових 25,9%, p<0,05), що може свідчити про зниження інотропного резерву міокарда внаслідок кардіоміопатії, яка розвивається на фоні зворотних вегетативно-метаболічних порушень (А.О. Китаев, 1993). У результаті комплексного лікування з включенням КС на основі АТФ відмічалось відновлення інотропного резерву міокарда: достовірно зростала (на 3,1% порівняно з вихідною) і нормалізувалась на висоті ізометричного навантаження середня величина ФВ, досягала норми величина приросту КСІС, збільшувався УІ (p в усіх випадках <0,05). У той же час в групі порівняння приріст середніх величин УІ і ФВ на висоті навантаження в кінці лікування був, як і раніше, відсутнім, зберігалось достовірне зниження середньої величини приросту КСІС (12,6%, p<0,05 порівняно з його величиною у здорових).

При дослідженні показників трансмітрального кровотоку у стані спокою до лікування зміни діастолічного наповнення ЛШ, спрямовані у бік релаксаційного типу діастолічної дисфункції, відмічались у 23,9% хворих на НЦД (у 6 хворих – 26,1% і 5 хворих – 21,7% по підгрупах відповідно). Це проявлялось у достовірному (порівняно із здоровими) збільшенні середніх величин IVRTк (на 14,3% і 15,5% по підгрупах відповідно, p<0,05), ДTк (на 21,2% і 19,5%, р<0,05), зниженні співвідношення Е/А (1,430,06 ум. од. і 1,410,07 ум.од. порівняно з 1,630,07 ум.од. у здорових, р<0,05), переважно за рахунок зменшення Е (0,720,03 м/с і 0,710,02 м/с порівняно з 0,830,03 м/с у здорових, р<0,05). Така діастолічна дисфункція може бути пов'язана з наявністю у хворих на НЦД зворотних порушень обмінних процесів у міокарді внаслідок зміни його нейроендокринної регуляції (В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, 2001).

Виконання ізометричного навантаження супроводжувалось у здорових осіб достовірним зниженням середніх величин співвідношення Е/А на 14,1%, за рахунок збільшення А на 17,3%, підвищенням AFF на 19,3% та IVRTк на 9,6% (p в усіх випадках <0,05), що відображало посилення систоли лівого передсердя і збільшення її вкладу в діастолічне наповнення ЛШ. У хворих на НЦД відбувалась повна нормалізація на висоті ізометричного навантаження абсолютних величин всіх показників діастолічного наповнення ЛШ (p>0,05). Це є свідченням зворотності зареєстрованих у спокої початкових проявів діастолічної дисфункції, що, можливо, більшою мірою зумовлено вегетативною дисфункцією, ніж кардіоміопатією. Можна зробити припущення, що короткочасна активація симпатоадреналової системи в умовах фізичного навантаження супроводжується збільшенням швидкості розслаблення міокарда і нормалізацією дисбалансу вегетативної нервової системи.

Лікування з включенням КС на основі АТФ приводило до нормалізації середніх величин показників Е, Е/А, ДTк, IVRTк у спокої (порівняно із здоровими p в усіх випадках >0,05). До кінця спостереження ознаки діастолічної дисфункції у спокої зберігались у 2 (8,7%, p<0,05 порівняно із станом до лікування) хворих підгрупи ІА і 4 (17,4%) хворих підгрупи ІІА (p>0,05). Таким чином, лікування з використанням КС на основі АТФ позитивно впливало на стан діастолічної функції ЛШ у спокої.

Дослідження толерантності до фізичних навантажень у хворих на НЦД за даними ВЕМ-тесту підтвердило її значне зниження у цієї категорії хворих. До лікування потужність останнього ступеня навантаження була на 36,5% меншою від норми у хворих підгрупи ІА і на 36,1% у хворих підгрупи ІІА (p в обох випадках <0,05). Сумарна робота, виконана під час ВЕМ-тесту, становила 39,9% і 41,8% від норми, відповідно (p<0,05). Застосування в комплексному лікуванні КС на основі АТФ дозволило підвищити толерантність до фізичних навантажень і її економічність. Так, сумарна робота, виконана хворими підгрупи ІА в кінці лікування, збільшилась на 59,5% (p<0,05) і на 22,6% перевищила відповідний показник у підгрупі ІІА (p<0,05), але її повної нормалізації не відбувалося (p<0,05 порівняно із здоровими). Потужність останнього ступеня навантаження підвищилась на 29,9% (p<0,05) проти 19,6% в підгрупі ІІА (p<0,05) і досягла норми. Показник економічності роботи серця знизився на 30,3% (p<0,05) порівняно з 15,8% в підгрупі ІІА (p<0,05), але зберігався вірогідно більшим, ніж у здорових (p<0,05).

Застосування в комплексному лікуванні хворих на ІХС КС на основі АТФ дозволило зменшити частоту нападів стенокардії в 3 рази, потребу в нітрогліцерині в 5 разів (p<0,05), що, можливо, частково пов'язано із зниженням АТсист. і ЧСС (у стані спокою відповідно на 9,5% і 9,7%, p<0,05). Хворі, які отримували КС на основі АТФ, достовірно рідше порівняно з хворими підгрупи ІІБ скаржились на задишку при значному фізичному навантаженні, серцебиття і перебої в роботі серця (p<0,05). У групі порівняння частота нападів стенокардії не зменшувалась, а зниження АТсист. і ЧСС було достовірним (на 3,8% і 3,7%, p<0,05), але в цифровому відношенні менш значущим, ніж у хворих підгрупи ІБ (p<0,05).

При дослідженні активності процесів ВРО і АОЗ сироватки крові у хворих на ІХС обох підгруп були отримані непрямі дані на користь активації ВРО, про що свідчив приріст вмісту МДА і ДК у сироватці крові, відповідно, на 71,0% і 75,4% та 33,0% і 38,7% (p<0,05 порівняно із здоровими особами). Пригнічення активності системи АОЗ проявлялося у зменшенні вмісту СОД (на 20,4% і 19,3%), каталази (на 20,1% і 21,6%) і ГТР (на 31,7% і 37,2%) сироватки крові відповідно (p в усіх випадках <0,05).

Дисбаланс між системами ВРО і АОЗ мав місце також на клітинному рівні. Вміст МДА в мембранах еритроцитів на 80,8% перевищував відповідний показник у здорових осіб (p<0,05). Це поєднувалось з достовірним зниженням каталази на 30,1% (p<0,05), що вказувало на зменшення АОЗ клітин від ушкоджуючої дії ВРО.

Дослідження ліпідного складу еритроцитарних мембран виявило збільшення вільного холестерину на 16,4% і 19,7% по підгрупах відповідно (p<0,05 порівняно з нормою), що сприяє підвищенню їх в'язкості і призводить до погіршення реологічних властивостей крові і мікроциркуляції. При цьому вміст фосфоліпідів був зниженим на 25,0% і 28,8% порівняно з таким у здорових осіб (p<0,05), а вміст жирних кислот на 103,9% і 106,9% (p<0,05) перевищував норму.

Включення КС на основі АТФ у комплексне лікування хворих на ІХС дозволило відновити динамічну рівновагу між досліджуваними системами як у сироватці крові, так і в мембранах еритроцитів. У сироватці крові нормалізувався вміст СОД і ГТР, що свідчило про збільшення антиоксидантного потенціалу крові. Пригнічення вільнорадикальних процесів виражалось у зменшенні концентрації МДА на 21,6% (p<0,05) порівняно з початковою величиною, однак повної нормалізації цього показника не відбувалось. У мембранах еритроцитів суттєво (на 13,3% порівняно з початковим станом, p<0,05) виріс вміст фосфоліпідів, а вміст МДА знизився на 28,0% (p<0,05). Незважаючи на відсутність динаміки вмісту холестерину в мембранах, співвідношення холестерин/фосфоліпіди зменшилось на 14,4% за рахунок збільшення концентрації фосфоліпідів, але, як і раніше, перевищувало відповідний показник у здорових.

Вищезазначені позитивні ефекти КС на основі АТФ у відношенні нормалізації динамічної рівноваги між сироватковими системами ВРО і АОЗ, можливо, пов'язані з наявністю в їх складі амінокислоти гістидину, яка є активним центром ферменту СОД і має властивості стабілізатора клітинних мембран. Антиоксидантна дія гістидину може бути обумовлена також зв'язуванням іонів двовалентного заліза і, тим самим, уповільненням утворення вільних радикалів (Ю.А. Владимиров, 1998).

У групі порівняння терапія хворих на ІХС не супроводжувалась суттєвою динамікою вмісту ДК у сироватці крові (p>0,05). Вміст МДА достовірно знижувався на 8,3% порівняно з початковими даними (p<0,05), але зберігався на 19,9% вищим (p<0,05), ніж в підгрупі ІБ.

Аналіз динаміки параметрів систолічної функції ЛШ у спокої та при ізометричному навантаженні показав недостовірний приріст ФВ у хворих на ІХС порівняно з його достовірним збільшенням у здорових: ФВ - відповідно 1,4% і 1,5%, p>0,05, у здорових - 4,6%, p<0,05. КСІС збільшувався достовірно, але менше, ніж у здорових: КСІС відповідно 14,5% і 11,8%, у здорових 28,3%, p<0,05. Це свідчить про зниження у хворих на ІХС інотропного резерву міокарда в умовах навантаження, можливо, обумовленого розвитком ішемії. Після лікування з включенням КС на основі АТФ у хворих на ІХС спостерігалось вірогідне зростання ФВ на висоті навантаження, нормалізувався приріст КСІС (19,9%, p<0,05). У групі порівняння подібних змін ФВ і КСІС не відбувалось.

При аналізі показників діастолічної функції ЛШ у спокої у хворих на ІХС обох підгруп мало місце достовірне зменшення співвідношення Е/А (на 21,7% і 20,3% відповідно), збільшення середніх величин A (на 21,8% і14,5%), IVRTк (на 25,1% і 23,8%), ДTк (на 17,9% і 20,7%), i AFF (на 17,9% і 19,7%, p в усіх випадках <0,05), що відповідає релаксаційному типу діастолічної дисфункції. На висоті ізометричного навантаження у здорових відмічалось достовірне збільшення середніх величин А на 27,3%, AFF на 26,9%, IVRTк на 19,7% і зменшення співвідношення Е/А на 20,3%, що свідчить про збільшення відсоткового вкладу систоли лівого передсердя в діастолічне наповнення ЛШ в умовах навантаження. У хворих на ІХС обох підгруп на висоті навантаження до лікування зміна А була відсутня. Ступінь зменшення співвідношення Е/А становив 8,1% і 9,6% (по підгрупах відповідно, p<0,05 порівняно із станом спокою) і був достовірно меншим, ніж у здорових, що є свідченням зниження діастолічного резерву ЛШ внаслідок його вичерпання у спокої. Про це свідчив також достовірно менший (порівняно із здоровими) приріст AFF (відповідно 12,6% і 9,1%, p<0,05). Прогресування діастолічної дисфункції у хворих на ІХС під час ізометричного навантаження підтверджував і більший абсолютний приріст IVRTк (на 25,2% у підгрупі ІБ і 26,8% у підгрупі ІІБ) i ДTк (на 12,3% і 12,5% відповідно), ніж у здорових (19,7% і 3,9% відповідно, p в усіх випадках <0,05).

Лікування з включенням КС на основі АТФ сприяло зворотному розвитку діастолічної дисфункції ЛШ у спокої і при ізометричному навантаженні. Це проявлялось у збільшенні співвідношення Е/А (на 13,4%, p<0,05), зменшенні середніх величин IVRTк на 14,0%, ДTк на 9,8% i AFF на 9,0% у спокої (p в усіх випадках <0,05) і зниженні початково збільшеного приросту IVRTк на 20,2% i ДTк на 16,2% на висоті навантаження, що приводило до нормалізації цих показників. Про відновлення діастолічного резерву ЛШ свідчила нормалізація ступеня зниження Е/А на навантаженні (20,4%, p<0,05). У групі порівняння не відбувалось достовірних змін діастолічної функції ЛШ ні в спокої, ні при навантаженні.

Позитивний результат комплексного лікування з включенням КС на основі АТФ у відношенні поліпшення діастолічного резерву міокарда може бути частково пов'язаний із зменшенням кальцієвого навантаження на міокард. Це обумовлено обмеженням надходження іонів Са2+ в цитоплазму кардіоміоцитів за рахунок іонів Mg2+, які входять до складу даної КС і є природними антагоністами іонів Са2+ (Л.С. Мхітарян, 1988). Крім того, нормалізація активності мембранозв'язаної Na+-,K+-АТФази, яка мала місце при використанні КС на основі АТФ, також сприяє обмеженню надходження іонів Са2+ в цитоплазму (рис 1).

Рис. 1. Динаміка середньої потужності останнього ступеня навантаження (Рис. А), сумарної роботи (Рис. В), показника економічності (Рис. С) і акивності Na+-,K+-АТФази мембран еритроцитів (Рис. D) у хворих на ІХС ( -до лікування, -після лікування, * - p<0,05 порівняно із здоровими, - p<0,05 до та після лікування)

Дослідження толерантності до фізичного навантаження у хворих на ІХС за даними ВЕМ-тесту до лікування виявило помірне зниження фізичної працездатності в обох підгрупах хворих. Потужність останнього ступеня навантаження була знижена відповідно на 40,9% і 40,3% порівняно із здоровими, сумарна робота на 62,2% і 61,2%, показник економічності вдвічі перевищував норму в обох підгрупах (p в усіх випадках <0,05 порівняно із здоровими).

Після лікування відмічалось підвищення толерантності до фізичного навантаження в обох підгрупах хворих, однак при використанні КС на основі АТФ ступінь її підвищення був суттєво більшим, ніж в групі порівняння. Сумарна робота, виконана хворими підгрупи IБ, збільшилась на 68,4% проти 24,7% у хворих підгрупи IIБ, p<0,05. Більш значуще підвищилась потужність останнього ступеня навантаження: на 40,5% в підгрупі ІБ проти 17,2% в підгрупі ІІБ (p<0,05). Показник економічності роботи серця знизився на 31,1% і 9,6% відповідно (p<0,05).

КС на основі АТФ у формі препарату АТФ-ЛОНГ у таблетках для сублінгвального прийому добре переносився всіма хворими. Лише один з 53 хворих (1,9%) відмічав дертя в горлі, один хворий (1,9%) скаржився на "відчуття жару в обличчі", що не вимагало відміни препарату. Не відбувалося також статистично достовірних змін загальноклінічного, біохімічного аналізів крові та сечі.

Проведені дослідження визначили клінічну ефективність і переносимість комплексної терапії з включенням КС на основі АТФ у хворих на НЦД та ІХС. Це дозволило розробити новий спосіб лікування хворих на НЦД та ІХС з використанням КС на основі АТФ, враховуючи наявність у них цілого ряду позитивних ефектів: здатність КС на основі АТФ покращувати постачання кисню до тканин як за рахунок властивостей місцевого вазодилататора, так і за рахунок зменшення в'язкості мембран еритроцитів і підвищення вмісту в них фосфоліпідів; властивостей мембранопротектора (нормалізація співвідношення активності систем ВРО/АОЗ сироватки крові і еритроцитарних мембран, іонного гомеостазу); зменшення потреби міокарда в кисні шляхом зниження АТ і ЧСС; підвищення скоротливої здатності міокарда в умовах фізичного навантаження (деклараційний патент України на винахід № 58395 А).

ВИСНОВКИ

У дисертації проведено теоретичне узагальнення та дістала подальшого вирішення актуальна науково-практична задача – удосконалення лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію та стабільну стенокардію напруги шляхом корекції порушень метаболізму міокарда і пов'язаних з цим порушень скоротливої активності, діастолічної функції лівого шлуночка і функціонального стану серцево-судинної системи за допомогою цитопротекторної терапії координаційними сполуками на основі аденозинтрифосфату.

1. Клінічна ефективність комплексної терапії з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у хворих на нейроциркуляторну дистонію і стабільну стенокардію І-ІІ ФК щодо зменшення частоти кардіалгій і нападів стенокардії, вираженості вегетативних розладів, ознак гіпервентиляційного синдрому перевищує таку без включення координаційних сполук, що частково пов'язано з помірною негативною хронотропною дією цих сполук.

2. Сублінгвальне застосування координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у формі препарату АТФ-ЛОНГ в дозі 60 мг на добу добре переноситься у 96% хворих і не виявляє суттєвої побічної дії.

3. Цитопротекторна дія координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у комплексному лікуванні хворих на ІХС полягає у зменшенні концентрації малонового діальдегіду на 21,6% та підвищенні активності ферментів антиоксидантного захисту сироватки крові і еритроцитарних мембран: супероксиддисмутази на 16,6%, глутатіонредуктази на 31,3%, корегуючому впливі на вміст фосфоліпідів і нормалізації активності Na+-,K+-АТФази в мембранах еритроцитів, відновленні рівнів калію і магнію в сироватці крові.

4. Комплексна терапія з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у хворих на нейроциркуляторну дистонію сприяє підвищенню, а у хворих на ІХС відновленню інотропного резерву міокарда при ізометричному навантаженні за даними показників фракції викиду і кінцево-систолічного індексу скоротливості. Використання координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату у хворих на ІХС супроводжується нормалізацією показників трансмітрального кровотоку в спокої і відновленням початково зниженого діастолічного резерву лівого шлуночка за даними показника Е/А при навантаженні.

5. Комплексне лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію і стабільну стенокардію І-ІІ ФК з включенням координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату приводить до суттєвого покращання толерантності до фізичного навантаження, що проявляється підвищенням сумарної роботи на 59,5% у хворих на нейроциркуляторну дистонію і на 68,4% у хворих на ІХС, потужності останнього ступеня навантаження на 29,9% і 40,5% відповідно та підвищенням економічності роботи серця на 30,3% і 31,1% відповідно.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для підвищення ефективності лікування хворих на нейроциркуляторну дистонію та ІХС доцільно включати в їх комплексну терапію препарат координаційних сполук на основі аденозинтрифосфату АТФ-ЛОНГ, який має антиангінальний ефект і сприяє підвищенню толерантності до фізичних навантажень та економічності роботи серця, нормалізації зниженого інотропного резерву міокарда і зворотному розвитку діастолічної дисфункції за релаксаційним типом.

2. Призначення АТФ-ЛОНГ у вигляді сублінгвальних таблеток 20 мг тричі на добу додатково до лікування малими дозами -блокаторів та (або) седативними засобами доцільно хворим на нейроциркуляторну дистонію з направленістю змін діастолічного наповнення лівого шлуночка у бік релаксаційного типу, зниженим інотропним резервом міокарда за даними проби з ізометричним навантаженням або зниженою толерантністю до фізичного навантаження за даними велоергометричного тесту.

3. Призначення АТФ-ЛОНГ додатково до базової антиангінальної терапії -блокаторами, нітратами пролонгованої дії, антиагрегантами рекомендовано хворим на стабільну стенокардію І і ІІ ФК насамперед з діастолічною дисфункцією лівого шлуночка за релаксаційним типом, зниженим інотропним резервом міокарда за даними проби з ізометричним навантаженням, особливо при схильності до тахікардії та в поєднанні з артеріальною гіпертензією і гіпокаліємією.

Список наукових робіт, що опубліковані за темою дисертації

1.