МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О.Богомольця

Башинський Сергій Миколайович

УДК: 616.006.3.04-091.8:615.849.1:615.28

ЛІКУВАЛЬНИЙ ПАТОМОРФОЗ САРКОМ М’ЯКИХ ТКАНИН

ПРИ ПЕРЕДОПЕРАЦІЙНІЙ ПРОМЕНЕВІЙ ТА ХІМІОТЕРАПІЇ

14.03.02 - Патологічна анатомія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

К И Ї В-2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті онкології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Галахін Костянтин Олександрович,

Інститут онкології АМН України,

завідувач патологоанатомічного відділу.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Благодаров Володимир Миколайович,

Національний медичний університет

ім. О. О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри патологічної анатомії;

доктор медичних наук, професор

Гичка Сергій Григорович,

Київський медичний інститут

Української асоціації народної медицини,

завідувач кафедри патологічної анатомії.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра патологічної

анатомії, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “ 6 ” листопада 2003 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця (м. Київ, пр. Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий “ 3 ” жовтня 2003 р.

Вчений секретар

cпеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук О.М.Грабовий

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи.

У структурі онкологічної захворюваності саркоми м’яких тканин (СМТ) займають 1 %, хоча серед дітей та підлітків до 15 років на їх частку припадає близько 6-7 % злоякісних пухлин. У 70 % хворих вони локалізуються на кінцівках, в 30 % - на тулубі та в області тазу, вражають приблизно однаково чоловіків та жінок, частіше у віці 20-50 років (Мерабишвили В.М., 1992; Б.Т.Білинський з співавт., 1998; Шалимов С.А., 2000 та ін.).

СМТ складають гетерогенну групу пухлин встановленого, суперечливого або нез’ясованого гістогенезу, однак вони мають загальні біологічні властивості та агресивний перебіг: більшість з них, як правило, не має патогномонічних клінічних проявів та характеризується швидким інфільтративним ростом, переважним гематогенним метастазуванням і ранніми рецидивами (Краевский Н.А. и соавт., 1993; Шугабейкер П.Х., Малауэр М.М., 1996; Enzinger FM, Weiss SW., 1995).

Незважаючи на певний прогрес, досягнутий в останні роки в пізнанні окремих аспектів гістогенезу та діагностики СМТ, в тому числі завдяки імуногістохімічним та молекулярно-генетичним методам дослідження (Weiss S.W., 1994; Казанцева И.А., 2000), диференційна морфологічна діагностика багатьох різновидів СМТ залишається дуже складною, а планування тактики лікування остаточно вирішується після морфологічної верифікації пухлинного ураження. Це пов’язано з тим, що вибір методу лікування залежить від характеру пухлинного процесу, розмірів та локалізації, гістогенезу та ступеню клітинної диференційовки СМТ. Основним методом лікування хворих на СМТ є хірургічний, однак через високу частоту рецидивів та метастазів, більш ефективними є комплексний та комбінований методи лікування, зокрема з використанням передопераційної антибластомної терапії (ПАТ), що дозволяє пролонгувати строки безрецидивного періоду після видалення пухлини та строки виживаності таких хворих (Толстопятов Б.А. и соавт., 1991-2001 р.р.; Benedetto P. з співавт., 1989). Тому особливо актуальною проблемою клінічної онкології постає морфологічна оцінка реакції пухлини на хіміо-, променеве втручання, яка визначається при аналізі операційного матеріалу видалених СМТ з визначенням ступенів їх лікувального патоморфозу, що має суттєве значення для оптимізації схем комплексного або комбінованого лікування хворих на СМТ (Галахін К.О. та співавт., 1990-2000 р.р.).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана в рамках планової НДР Інституту онкології АМН України “Розробка та удосконалення способів діагностики та комплексного лікування злоякісних новоутворень опорно-рухового апарату” (2001-2003 р.р.), номер державної реєстрації: 0101U000887, в якій Башинський С.М. був виконавцем окремих фрагментів.

Мета дослідження - встановити морфологічні критерії протипухлинної ефективності методів передопераційного опромінення та поліхіміотерапії хворих на СМТ з визначенням ступенів їх лікувального патоморфозу (онкоморфозу).

Задачі дослідження.

1. Визначити структурні зміни, закономірності та ступені впливу на СМТ передопераційної променевої гама-терапії та променевої терапії швидкими нейтронами енергією 6 МЕВ.

2. Визначити структурні прояви, закономірності та ступені впливу на СМТ при поєднанні передопераційної періінтратуморальної хіміотерапії та променевої гама-терапії.

3. Визначити структурні прояви, закономірності та ступені впливу на СМТ передопераційної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії та при її поєднанні з променевою гама-терапією.

4. Провести порівняльну характеристику та визначити ефективність впливу на СМТ передопераційних методів протипухлинного лікування: променевої гама-терапії, променевої терапії швидкими нейтронами, селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, поєднання періінтратуморальної хіміотерапії з променевою гама-терапією, селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з променевою гама-терапією.

5. Розробити схему-шкалу морфологічної оцінки ступенів ефективності передопераційної протипухлинної терапії хворих на СМТ.

Об’єкт дослідження – саркоми м’яких тканин, які на передопераційному етапі піддавалися різним методам НАТ (ФПТ, НПТ, ПІТХТ, ВАПХТ).

Предмет дослідження - морфологічне визначення ефективності різних методів НАТ в лікуванні хворих на СМТ (лікувальний патоморфоз).

Методи дослідження – макроскопічний; мікроскопічний - гістологічні методи забарвлення СМТ (гематоксилін-еозин, ван Гізон, кармін, імпрегнація азотнокислим сріблом); морфометричний; статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше на підставі комплексного морфологічного (якісно-кількісного) аналізу СМТ, які піддавались впливу різних методів ПАТ, встановлено:

-

-

-

Обгрунтованість і достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій.

Морфологічно досліджений репрезентативний масив операційного матеріалу хворих на СМТ (251 спостереження). Поряд з якісним аналізом структурних змін СМТ проведено їх морфометричне дослідження з отриманням цифрових показників, що дозволило уникнути суб’єктивізму при з’ясуванні результатів оцінки методів ПАТ у порівнянні з контролем. Теоретичні положення та висновки розроблені на основі власних результатів в співставленні з сучасними науковими фактами в галузі світової онкоморфології.

Практичне значення одержаних результатів та їх впровадження в практику.

Морфометрична оцінка ефективності лікувального патоморфозу СМТ після впливу ПАТ дає об’єктивну змогу на операційному матеріалі морфологічно оцінити ефективність впливу передопераційних втручань.

Порівняльна характеристика методів ПАТ дозволяє визначати найбільш ефективні методи ПАТ хворих на СМТ. Практична реалізація роботи відображена в інформаційному листі “Схема-шкала оцінки лікувального патоморфозу злоякісних пухлин” (Укрмедпатентінформ МОЗ України, 2000. – вип. 3. - № 76).

Результати досліджень впроваджені в роботу патологоанатомічного відділу Інституту онкології АМН України, Центральної патологоанатомічної лабораторії Міністерства оборони України.

Особистий внесок здобувача.

1.

2.

3.

Апробація результатів дисертації.

Матеріали дисертаційного дослідження доповідались на засіданні проблемної комісії “Злоякісні новоутворення“ Інституту онкології АМН України (2001р.), проблемної комісії “Патологічна анатомія” МОЗ і АМН України (2001р.), V Міжнародному конгресі студентів та молодих вчених в м. Тернополі (2001р.), X з’їзді онкологів України в м. Ялта (2001р.), ІХ Конгресі світової федерації українських лікарських товариств в м. Луганську (2002 р.), науково-практичній конференції “Українській військово-медичній академії – 10 років” (2002 р.), засіданні Вченої ради Інституту онкології АМН України (2003 р.).

Публікації.

За темою дисертації опубліковано 9 робіт - 3 статті у фахових наукових виданнях, визначених ВАК України; 6 робіт у матеріалах з’їздів та конгресів.

Обсяг і структура роботи.

Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, п’яти розділів результатів власних досліджень, обговорення результатів та висновків, списку використаних джерел літератури. Робота викладена на 142 сторінках, ілюстрована 53 мікрофотографіями, 9 таблицями, 1 графіком та 1 схемою. Список літератури складає 25 сторінок, включає 214 інформаційних джерел сучасної наукової літератури (138 вітчизняних та 76 іноземних авторів).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження.

Проведено ретроспективний аналіз операційного матеріалу морфологічних досліджень патологоанатомічного відділу Інституту онкології АМН України, а також медичних карт стаціонарного хворого (комп’ютерна база даних інституту за 1990 -2001 роки) в обсязі 251 випадок на СМТ, коли хворі на СМТ отримували на передопераційному етапі ПАТ. Серед всіх різновидів СМТ для комплексного якісно-кількісного дослідження ефективності ПАТ були обрані сім нозологічних форм СМТ, а саме: фібросаркома, ліпосаркома, лейоміосаркома, рабдоміосаркома, нейросаркома, ангіосаркома та синовіальна саркома, які найбільш часто зустрічаються серед дітей та дорослих (вік пацієнтів складав від 2 до 88 років), співвідношення осіб чоловічої та жіночої статі 0,83 : 1.

У всіх досліджених випадках хворих на СМТ, що отримували ПАТ, критерієм відбору була наявність не менш трьох парафінових блоків на одне дослідження, якість зберігання шматочків в парафінових блоках та схоронність морфологічної будови яких дозволяла провести морфометричне дослідження з метою оцінки ефективності ПАТ.

Контролем стали 34 хворих на СМТ, що отримали тільки хірургічне втручання без використання будь-яких методів ПАТ (перша група). Другу групу склали 30 хворих, що на передопераційному етапі лікування отримали фотонну променеву гама-терапію (ФПТ) по інтенсивній методиці з використанням джерела іонізуючого опромінення 60Со. Вони були відібрані з великої кількості СМТ, що до операції піддавалися антибластомному впливу ФПТ, як найбільш показові при достатньому об’ємі матеріалу, необхідному для морфометричного аналізу. Разова вогнищева доза складала 5 Гр. ФПТ проводилась щоденно; за 4 фракції загальну вогнищеву дозу доводили до 20 Гр., що відповідало 30 Гр. при стандартному режимі опромінення. Оперативні втручання хворих на СМТ проводили через 24 - 48 годин після закінчення курсу ФПТ.

Третю групу склали 27 хворих на СМТ, яким на передопераційному етапі лікування проводилась періінтратуморальна поліхіміотерапія (ПІТХТ) в поєднанні з ФПТ. ПІТХТ проводилась кожного дня за допомогою гідравлічного безголкового інжектора (Росія, м. Воронеж) внутрішньошкірно, підшкірно, внутрішньом’язово з використанням фармарубіцину (або адріабластину) по 20-30 мг. до досягнення сумарної дози 90-120 мг., або з використанням метотрексату по 30-50 мг. до сумарної дози 100-150 мг. Вказані способи вибиралися індивідуально для кожного хворого, а разові та сумарні дози варіювали в залежності від розмірів та глибини розташування СМТ. При поєднаному використанні двох препаратів їх введення чергувалося через день. На фоні ПІТХТ проводилась інтенсивна ФПТ до сумарної вогнищевої дози 20-25 Гр., після чого проводилось хірургічне видалення СМТ.

Четверту групу склали 26 хворих, які на передопераційному етапі лікування отримували нейтронну променеву терапію (НПТ) з застосуванням швидких нейтронів енергією 6 МЕВ в Інституті ядерної фізики АН України на Київському циклотроні 4-120. НПТ хворих на СМТ проводилася колімізованим жмутком при величині струму на берилієвій мішені 35- 40 а Рd = 16 сГр/хв. Перед операціями разові дози складали 110 10 сГр., сумарні 330-340 сГр. При відстрочених операціях разова доза в 105 5 сГр. підводилася 7-8 фракціями до 700-800 сГр. за 10-14 днів. При радикальній програмі лікування сумарна доза в 1400-1500 сГр. підводилася до СМТ на протязі 28-30 днів при 4 фракціях на тиждень. НПТ супроводжувалося екрануванням границь поля від розсіяного опромінення, для чого використовувалися індивідуальні болюсні насадки.

П’ята група – 32 хворих, яким до операції виконувалася селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія (ВАПХТ). Хворим на СМТ спочатку проводилася ангіографія з використанням катетера “кобра”, який вводився через стегнову артерію по Сельдінгеру. ВАПХТ проводилася регіонарно, а при можливості селективно з катетеризацією основної кровопостачаючої пухлину судини з використанням перистальтичного насоса-дозатора, а завершувалася в останній день емболізацією власних судин пухлини спіралями, спиртом, йодліполом або полімерними композиціями з хіміопрепаратами (хіміоемболізація). Процедура ВАПХТ проводилась після введення в катетер 0,5 мл. гепарину, розчиненого в 10 мл. ізотонічного розчину хлористого натрію, у вигляді внутрішньоартеріальної крапельної інфузії адріабластину в дозі 30 мг/м2. Адріабластин вводився кожен день або через день (в залежності від індивідуальної чутливості до препарату та стану кровотворення) до сумарної дози 120-160 мг. У частини хворих, які склали шосту групу (39 випадків) після закінчення ВАПХТ проводився курс ФПТ на зону пухлини по інтенсивній методиці до досягнення сумарної дози 20-25 Гр. Через тиждень після закінчення ВАПХТ (або наступного курсу ФПТ) проводилося хірургічне видалення пухлини.

Об’єктом дослідження був біопсійний та операційний матеріал, а саме архівний матеріал, парафінові блоки та гістологічні препарати СМТ кінцівок та тулуба. При необхідності з архівного матеріалу патологоанатомічного відділу Інституту онкології АМНУ готувалися парафінові блоки. Потім з них виготовляли гістологічні зрізи, з використанням класичних (гематоксилін-еозин, пікрофуксин) а при необхідності додаткових методів пофарбування (азокарміновий метод Гейденгайна, імпрегнація азотнокислим сріблом).

Гістологічні препарати СМТ були досліджені на мікроскопі “Polyvar - 2” (фірма “Reichert”, Австрія).

Лікувальний патоморфоз СМТ аналізувався наступним чином: з трьох зон пухлини (периферична, проміжна, центральна) вирізали по одній тканинній пластинці, виготовляючи три парафінові блоки. З кожного з них виготовляли по три гістологічних зрізи на трьох рівнях: 3 блоки ? 3 рівня ? 3 зрізи = 27 зрізів. В кожному зрізі аналізували 10 полів зору мікроскопу при допомозі окулярної сітки Автанділова з 25 тест-крапками, зображення яких проектувалось на профіль зрізу. Один замір відповідав одному полю зору мікроскопа при стандартному збільшенні (х120). На кожен випадок морфометричного аналізу паренхіми однієї саркоми проводилося не менше 20 замірів, тобто, загальна кількість підрахованих тест-крапок на одне дослідження саркоми складало не менше 500, що є репрезентативним числом для проведення статистичних досліджень. Кожен випадок СМТ аналізувався окремо із застосуванням формули A=B/C 100, де A - відсотковий вміст пухлинних клітин в стані некрозу до всіх пухлинних клітин; В - кількість пухлинних клітин в стані некрозу, які знаходяться в 10 полях зору; С - кількість всіх пухлинних клітин в 10 полях зору. Отримані дані аналізувались статистично за загальноприйнятими формулами для кількісної морфології з отриманням гістостереометричного показника об’ємної частки вмісту пухлинної паренхіми (М ± m, %) (Автанділов Г.Г., 1990). Статистична обробка результатів дослідження проведена за критерієм t-Cт’юдента, з визначенням похибки середнього. Порівняльна оцінка отриманих значень визначена у межах 95% інтервалу.

Результати досліджень.

На підставі комплексного (якісно-кількісного) морфологічного дослідження ефектів впливу ПАТ на СМТ можна зробити загальний висновок, що в саркомах, незалежно від фізичної та хімічної природи антибластомних чинників (іонізуюче опромінення, хіміопрепарати), розвивається комплекс стандартних (типових) патоморфологічних феноменів, які представлені у вигляді схеми, що представлена на наступній сторінці.

Мікроскопічна реєстрація цих різновидів патоморфозу в різних ділянках СМТ є мозаїчною. В центральних зонах СМТ, як правило, розвиваються поширені (зливні) некрози пухлинних ділянок у вигляді аморфного тканинного детриту, “клітин-тіней”, безядерних зернистих еозинофільних мас (денатураційний патоморфоз). Проміжна зона СМТ містить осередкові некрози в сусідстві з ділянками збереженої пухлинної тканини, в яких багато клітин знаходиться в стані патологічних мітозів (денатураційний, репродуктивний та інтерфазний патоморфоз). Периферична зона СМТ, як правило, не містить осередків некрозу: в цій зоні пухлинні клітини найбільш часто знаходяться в стані вакуольній дистрофії, яка має поширений характер розповсюдженості, включаючи міжклітинний набряк та стромальну (клітинно-фібрилярну) дезорганізацію (денатураційний та стромальний патоморфоз).

Схема патоморфозу СМТ при дії ПАТ.

ПАТ

Денатураційний патоморфоз.

Дискомплексація, аноїкоз.

Гіаліново-крапельна, вакуольна, балонна дистрофія.

Некробіоз.

Некроз.

Репродуктивний патоморфоз

Затримання, інгібіція, порушення ділення клітин.

Атипові мітози, гігантські клітини, апоптоз,

зниження мітотичної активності.

Інтерфазний патоморфоз.

Зміна диференціювання клітин, аутоліз, атрофія.

Стромальний.

Зміни строми (васкулярно-трофічні порушення) з пригніченням неоангіогенезу з подальшою непухлинною десмоплазією (фіброз, склероз).

Девіталізація (нежиттєздатність) пухлинних клонів та зниження репродуктивних потенцій саркоматозних клітин.

При кількісній оцінці лікувального патоморфозу СМТ були об’єднані спонтанні та індуковані лікуванням некрози. На ранніх стадіях лікувального патоморфозу їх вогнища між собою розрізняються по переважній локалізації, розмірам, наявності або відсутності перифокальної реакції. Однак, оскільки вони належать одній і тій же пухлині до лікування та після нього, то спонтанні та індуковані некрози кваліфікувались як нежиттєздатна пухлинна паренхіма в цілому об’єму пухлини, не розраховуючи їх окремо.

До нежиттєздатної пухлинної паренхіми віднесені також апоптозні клітини, оскільки це явище є не тільки спонтанним в процесі пухлинного росту, а й патофізіологічним, а антибластомна активність хіміопрепаратів пов’язана не стільки з загибеллю пухлинних клітин шляхом деструктивного їх ураження, скільки із здатністю ініціювати в саркоматозних клітинах-мішенях апоптоз.

При інтерпретації лікувального патоморфозу СМТ потрібно також відмітити, що достовірним морфологічним маркером незворотних уражень генетичного (ядерного) апарату є колхіциноподібні (К-мітози) із склеюванням хромосом – т.з. комкова метафаза. Серед інших аналізованих різновидів патологічних мітозів, пов’язаних із ураженням ядерного апарату в саркоматозних клітинах реєструвались: затримка мітозу в метафазі, розсіювання хромосом в метафазі, багатополюсний, моноцентричний мітоз, асиметричний мітоз, трьохгрупова метафаза, пола метафаза та ін. Однак, не було виявлено закономірних кількісних розбіжностей таких різновидів патології мітозу в залежності від виду лікування. Якщо екстраполювати результати цього дослідження на вивчення ефектів ПАТ при лікуванні хворих на СМТ, то для оцінки лікувального патоморфозу визначення мітотичного режиму за окремими різновидами не має вирішального значення.

Крім безпосереднього впливу на саркоматозні клітини, дія ПАТ призводить до розвитку процесів альтерації в зонах мікрооточення пухлинних клітин – непухлинній стромі (тобто клітинно-волокнистих структурах сполучної тканини та судинах), що гальмує та уповільнює інтенсивність метаболізму пухлинної тканини, погіршує васкулярно-трофічне забезпечення неопластичної паренхіми, створює в пухлині та навколо неї умови, що перешкоджають експансії пухлинного росту (“імунний вал”, “псевдокапсула” та ін.). В подальшому на місці некротизованих неопластичних осередків розвивається сполучна тканина, яка також ізолює залишки збереженої пухлинної паренхіми, перешкоджає проникненню саркоматозних клітин в кровоносні та лімфатичні судини, а на макроскопічному рівні консолідує пухлину, придаючи їй більш щільну консистенцію та чіткі контури. Такий багатовекторний вплив ПАТ на СМТ полегшує дії хірургів під час проведення операції та сприяє додатковій абластиці оперативних втручань.

Оскільки отримані результати та мікрофотографії морфологічних досліджень мають описовий характер і характеризують загальні патоморфологічні структурні прояви реакцій СМТ у відповідь на різні антибластомні радіо- та хімічні втручання, що характерні для різних нозологічних форм СМТ, то при проведенні власних досліджень при допомозі морфометрії був виконаний кількісний аналіз структурних змін пухлинної (саркоматозної) паренхіми з визначенням вмісту об’ємних часток девіталізованої (нежиттєздатної) паренхіми та залишкової (життєздатної) пухлинної паренхіми, яка структурно збереглася після ПАТ. При розрахунках до нежиттєздатної пухлинної паренхіми віднесені спонтанні та індуковані терапією некрози саркоматозних клітин, а також клітини в стані апоптозу та патологічних мітозів. Такий комплексний методичний підхід дозволив отримати морфометричні дані, які представлені в табл. 1 та 2.

Таблиця 1

Лікувальний патоморфоз СМТ при використанні різних методів передопераційної терапії

Ступені лікувального патоморфозу СМТ | Неоад’ювантна терапія хворих на СМТ

Контроль-стандарт | Кількість хворих /n/ в абс. ч.

ФПТ | ПІТХТ + ФПТ | НПТ | ВАПХТ | ВАПХТ+ ФПТ

0 ступінь – після протипухлинної дії збереглися не менше ніж 95 % пухлинних клітин. Лікування неефективне, результат поганий. |

нема |

нема | нема |

нема |

нема

1 ступінь – залишились збереженими від 75 до 95 % пухлинних клітин. Лікування незадовільне, результат несуттєвий. |

2 |

нема |

нема |

1 |

нема

2 ступінь – залишились збереженими від 50 до 75 % пухлинних клітин. Лікування низької ефективності, результат посередній. |

23 |

нема |

нема |

4 |

1

3 ступінь – залишились збереженими від 25 до 50 % пухлинних клітин. Лікування середньої ефективності, результат задовільний. |

4 |

10 |

4 |

21 |

4

4 ступінь – залишились збереженими від 10 до 25 % пухлинних клітин. Лікування з ефектом вище середнього, результат добрий. |

1 |

15 |

15 |

6 |

28

5 ступінь – залишились збереженими 10 % пухлинних клітин. Лікування високоефективне, результат дуже добрий. |

нема |

2 |

7 |

нема |

6

6 ступінь – відсутність збережених пухлинних клітин. Лікування максимально можливої ефективності, результат відмінний. |

нема |

нема |

нема |

нема |

нема

Загальна кількість спостережень (n=154). | 30 | 27 | 26 | 32 | 39

Таблиця 2

Морфометрична оцінка лікувального патоморфозу СМТ при використанні неоад’ювантних методів лікування

№ | Вид передопераційного втручання. | Кількість досліджень | Вміст життєздатної резидуальної паренхіми в % (M m).

К | Контроль (операція) | 34 | 60,2 4,2

1 | ФПТ + операція | 30 | 48,2 5,4

2 | ПІТХТ + ФПТ + операція | 27 | 15, 2 3,9

3 | НПТ + операція | 26 | 11,3 2,6

4 | ВАПХТ + операція | 32 | 28,1 4,6

5 | ВАПХТ + ФПТ + операція | 39 | 12,8 3,8

Примітка: Р – коефіцієнт вірогідності розбіжностей.

Рк-1 > 0,05; Рк-2 < 0,05; Рк-3 < 0,05; Рк-4 < 0,05; Рк-5 < 0,05; Р1-2 < 0,05; Р1-3 < 0,05; Р1-4 < 0,05; Р1-5 < 0,05; Р2-3 > 0,05; Р2-4 < 0,05; Р2-5 > 0,1; Р3-4 < 0,01; Р3-5 > 0,1; Р4-5 < 0,05.

Як свідчать табличні дані, найбільший девіталізуючий ефект спостерігається при передопераційному опроміненні швидкими нейтронами, а найменш ефективною є методика передопераційного фотонного гама-опромінення. В групі хворих, що отримували перед операцією ФПТ, гама-опромінення дозволяє досягнути, як правило, 2 ступеню лікувального патоморфозу в більшості випадків спостережень, а використання тільки ВАПХТ – 3 ступеню. Використання НПТ, як і поєднане використання ВАПХТ та ФПТ, ПІТХТ та ФПТ дозволяє досягнути 3-4 та 5 ступенів лікувального патоморфозу у більшості спостережень.

Таким чином, використання перед операціями різних методів ПАТ, а саме НПТ, ПІТХТ + ФПТ, а також ВАПХТ + ФПТ призводить до суттєвої девіталізації СМТ з втратою структурної життєздатності проліферуючих пухлинних клонів. Разом з тим потрібно відмітити, що поєднання ПІТХТ з ФПТ використовується при поверхньо розташованих СМТ або у “неоперабельних” випадках як метод паліативного втручання. Тому, з морфологічної точки зору передопераційне використання НПТ та поєднання ВАПХТ з ФПТ є оптимальними лікувальними підходами в комбінованому лікуванні СМТ.

Отримані дані морфометричного аналізу СМТ принципово корелюють з віддаленими результатами лікування. При трирічних строках спостережень за хворими на СМТ частота рецидивів пухлин при передопераційному використанні ВАПХТ в поєднанні з ФПТ склала 25,0 13,1%, а трирічне виживання - 75,3 6,0 %; частота рецидивів та трирічне виживання при використанні променевої терапії склали відповідно 26,1 5,7 %, 68,1 5,1 % для ФПТ та 8,7 5,3 %, 84,3 4,8 % для НПТ (Толстоп’ятов Б.А з співавт., 1990-2001).

Для наочності порівняння отримані результати (цифрові показники) за критерієм залишковий (“резидуальний”) компонент, тобто вміст схоронних пухлинних елементів, також представлені в графічному вигляді (граф. 1).

Графік 1.

Порівняльна морфометрична оцінка СМТ при використанні різних методів ПАТ.

100 Резидуальний пухлинний компонент (М ± m, %)

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

1 2 3 4 5 6

Методи НАТ

1 – група контролю; 2 – ФПТ + операція; 3 – ПІТХТ + ФПТ + операція; 4 - НПТ + операція; 5 – ВАПХТ + операція; 6 – ВАПХТ + ФПТ + операція.

Виходячи з графічних та цифрових показників можна бачити, що найменша ефективність серед методів ПАТ спостерігається при використанні передопераційної ФПТ, яка у порівнянні з контролем (тільки операція) дозволяє зменшити об’єм вмісту пухлинних клітин в 1,25 рази. При використанні доопераційної ВАПХТ у порівнянні з контролем об’єм вмісту пухлинних клітин СМТ зменшується майже у 2,1 рази, а при її поєднанні з ФПТ - у 4,7 рази. Ефективність НПТ та ПІТХТ з ФПТ у порівнянні з контролем більша у 5,3 та 4 рази відповідно. Співставлення морфометричних показників після ВАПХТ та ВАПХТ у поєднанні з ФПТ свідчить про вірогідну перевагу останнього лікувального підходу у 2,5 рази.

Таким, чином, результати морфометрії СМТ об’єктивно свідчать про вірогідні розбіжності в реалізації протипухлинних ефектів ВАПХТ, ФПТ, НПТ, ПІТХТ, що в значній мірі дозволяє вже на передопераційному етапі комбінованого лікування значно індукувати розвиток поширених незворотних змін в пухлинних клітинах, тобто стану девіталізації (нежиттєздатності) саркоматозних клітин, не спроможних до подальшої клітинної репродукції.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7. При передопераційному лікуванні хворих на саркоми м’яких тканин найбільш ефективним методом є використання опромінення швидкими нейтронами енергією 6 МЕВ, яке у переважній більшості випадків дозволяє досягти субтотальної девіталізації саркоматозних клітин: в 7 випадках з 26 вміст резидуальної життєздатної пухлинної тканини менше 10 %, ще у 15 – від 10 до 25 % (5 та 4 ступінь лікувального патоморфозу відповідно). Подібних результатів дозволяє досягнути також поєднання періінтратуморальної хіміотерапії з фотонною променевою терапією або внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з фотонною променевою терапією, які на даний час є найбільш ефективними методами передопераційної антибластомної терапії при лікуванні хворих на саркоми м’яких тканин.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

Дисертантом особисто проведена гістологічна та морфометрична оцінка 120 препаратів сарком, які на передопераційному етапі лікування піддавалися дії селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

2.

Дисертантом особисто проведено морфометричне дослідження 39 випадків ангіосарком м’яких тканин, що на передопераційному етапі комбінованого лікування піддавалися фотонному та нейтронному опроміненню; виконана статистична обробка та виготовлені мікрофотографії ангіосаркоми після нейтронного опромінення.

3.

4.

5. Галахин К.А., Башинский С.Н., Скорода Л.В., Троицкая И.Н., Левковская Л.Ю. Патоморфологическая оценка эффективности нейтронного облучения сарком мягких тканей // Материалы Х съезда онкологов Украины. – Ялта (АР Крым). – 2001. - С. 296.

Дисертантом особисто проведено морфометричне дослідження сарком м’яких тканин, які на передопераційному етапі лікування піддавалися фотонному (21 випадок) та нейтронному (53 випадки) опроміненню з встановленням коефіцієнту порівняльної ефективності опромінення.

6. Галахин К.А., Курик Е.Г., Ковальчук Э.Н., Скорода Л.В., Троицкая И.Н., Мельник Н.Н., Баздырев В.В., Полякова Т.В., Башинский С.Н., Гройсман Д.Л. Закономерности лечебного патоморфоза злокачественных опухолей // Материалы Х съезда онкологов Украины. – Ялта (АР Крым). – 2001. - С. 296 - 297.

Дисертантом були представлені об’єктивні гістологічні та морфометричні дані щодо закономірностей хронодинаміки лікувального патоморфозу сарком м’яких тканин.

7.

Дисертантом були представлені результати гістологічного та морфометричного дослідження сарком м’яких тканин після використання різних методів неоад’ювантної терапії, що дозволило разом із співавторами створити уніфіковану семиступеневу схему-шкалу оцінки лікувального патоморфозу злоякісних пухлин.

8.

9. Башинський С.М. Саркоми м’яких тканин, деякі аспекти сучасної класифікації // Науково-практична конференція “Українській військово-медичній академії – 10 років”. – Київ. – 2002. – С. 45-52.

А Н О Т А Ц І Я

Башинський С.М. Лікувальний патоморфоз сарком м’яких тканин при передопераційній променевій та хіміотерапії. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.02. – патологічна анатомія. – Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2003.

Дисертація містить результати порівняльного комплексного (якісно-кількісного) аналізу сарком м’яких тканин контрольної групи (тільки хірургічне лікування) з саркомами, що на передопераційному етапі комбінованого лікування піддавалися різним методам передопераційної терапії, а саме: фотонному гама-опроміненню, нейтронному опроміненню, селективній внутрішньоартеріальній поліхіміотерапії, поєднаному впливу гама-опромінення з періінтратуморальною хіміотерапією та гама-опромінення з селективною внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією. Дослідження проведено на матеріалі 251 спостереження найбільш часто зустрічаємих сарком м’яких тканин (фібросаркоми, ліпосаркоми, рабдоміосаркоми, ангіосаркоми, нейросаркоми, лейоміосаркоми, синовіальні саркоми) після проведення передопераційної терапії. Встановлені об’єктивні структурні ознаки девіталізації саркоматозних клітин після дії передопераційної антибластомної терапії – некроз, апоптоз, патологічні мітози. Створена уніфікована схема-шкала мікроскопічної оцінки ефективності передопераційного протипухлинного лікування. Простежені зміни розвитку структурних проявів дії передопераційного лікування на саркоми м’яких тканин у часі (хронодинаміка лікувального патоморфозу). Визначені найбільш ефективні методи передопераційного антибластомного лікування хворих на саркоми м’яких тканин.

Ключові слова: саркоми м’яких тканин, неоад’ювантна терапія, передопераційне лікування, лікувальний патоморфоз, онкоморфоз.

АННОТАЦИЯ

Башинский С.М. Лечебный патоморфоз сарком мягких тканей при предоперационной лучевой и химиотерапии. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук за специальностью 14.03.02. – патологическая анатомия. – Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 2003.

Диссертация содержит результаты сравнительного комплексного (качественно-количественного) анализа сарком мягких тканей контрольной группы с саркомами, которые на предоперационном этапе комбинированного лечения подвергались действию разных методов неоадъювантной терапии, а именно: фотонному гамма-облучению, нейтронному облучению, селективной внутриартериальной полихимиотерапии, сочетанному действию гама-облучения с перинтратуморальной химиотерапией и гама-облучения с селективной внутриартериальной полихимиотерапией. Исследование проведено на материале 251 случая наиболее часто встречаемых сарком мягких тканей после проведения предоперационной терапии. Среди всех разновидностей сарком мягких тканей для комплексного исследования эффективности предоперационного лечения были выбраны семь нозологических форм, а именно: фибросаркомы, липосаркомы, рабдомиосаркомы, ангиосаркомы, нейросаркомы, лейомиосаркомы, синовиальные саркомы, которые наиболее часто встречаются у взрослых и детей. Возраст пациентов составлял от 2 до 88 лет, средний 43,2 года, соотношение мужчин и женщин 0,83 : 1.

Определены структурные проявления, закономерности и степени воздействия на сарком мягких тканей таких методов неоадъювантной терапии, как фотонная лучевая гамма-терапия, нейтронная лучевая терапия, селективная внутриартериальная полихимиотерапия, сочетания фотонного гама-облучения с перинтратуморальной химиотерапией и гама-облучения с селективной внутриартериальной полихимиотерапией. Установлены объективные признаки девитализации саркоматозных клеток после действия предоперационной терапии. Создана унифицированная схема-шкала микроскопической оценки эффективности предоперационного лечения. Прослежена смена развития структурных проявлений действия предоперационного лечения на саркомы мягких тканей во времени (хронодинамика лечебного патоморфоза). Установлены наиболее эффективные методы антибластомного лечения больных саркомами мягких тканей: наименьшая эффективность среди изученных методов неоадъювантной терапии отмечается при использовании предоперационной фотонной лучевой терапии, которая в сравнении с контролем позволяет уменьшить объем содержания опухолевых клеток в 1,25 раза. При использовании дооперационной селективной внутриартериальной полихимиотерапии в сравнении с контролем объем содержания опухолевых клеток саркомы мягких тканей уменьшается почти в 2,1 рази, а при ее сочетании с фотонной лучевой терапией - в 4,7 раза. Эффективность нейтронного облучения и периинтратуморальной полихимиотерапии с фотонным облучением в сравнении с контролем больше в 5,3 и 4 рази соответственно. Сопоставление морфометрических показателей после внутриартериальной полихимиотерапии и внутриартериальной полихимиотерапии в сочетании с фотонной лучевой терапией свидетельствует о преимуществе последнего лечебного подхода в 2,5 раза.

Ключевые слова: саркомы мягких тканей, неоадъювантная терапия, предоперационное лечение, лечебный патоморфоз, онкоморфоз.

The summary

Bashinsky Sergey Nikolaevich " Medical pathomorphosis sarcomas of soft tissues at preoperative beam and chemotherapy ". The manuscript. The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.03.02 - pathological anatomy. – The A.A.Bogomolets National medical university, Kiev 2003.

The dissertation contains results of the comparative complex "qualitative - quantitative" analysis of sarcomas of soft tissues of control group "only surgical treatment" with sarcomas which at a preoperative stage of the combined treatment were exposed to different methods of preoperative therapy, namely: photon scale to an irradiation, a neutron irradiation, selective intraarterial polychemotherapy, combinant to influence scale to an irradiation with periintratumorosis chemotherapy, and scale an irradiation with selective intraarterial polychemotherapy. Research is carried out on a material 251 cases most frequently met sarcomas of soft tissues "fibrosarcoms, liposarcoms, rabdomiosarcoms, angiosarcoms, neirosarcoms, leiyosarcoms, sinovials sarcomas" after preoperative therapy. Objective structural attributes devitalizations sarcomas cells after influence preoperative antiblastomas therapies - necrosis, apoptosis, pathological mitosis are established. The unified circuit - scale of a microscopic estimation of efficiency of preoperative antineoplastic treatment is created. The scientists changes of development of structural displays of action of preoperative treatment on sarcomas of soft tissues in time "chronodinamics medical pathomorphosis" are determined the most effective methods preoperative antiblastomas therapies of patients on sarcomas of soft tissues.

Key words: a sarcoma of soft tissues, neoadyivants therapy, preoperative treatment, medical pathomorphosis, onkomorphosis.