НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. О.В. БОГАТСЬКОГО

БОЖАНОВ Володимир Ігоревич

УДК 547.89

4-ГЕТЕРИЛ(АРИЛ)-2,3-ДИГІДРО-1Н-1,5-БЕНЗОДІАЗЕПІН-2-ОНИ.

СИНТЕЗ ТА РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Одеса – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Дніпропетров-ського національного університету, Міністерство освіти і науки України

Науковий керівник : кандидат хімічних наук, доцент

Івонін Сергій Павлович

Дніпропетровський національний університет, завідувач

кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Марков Віктор Іванович

Український державний хіміко-технологічний університет,

завідувач кафедри хімічної технології органічних речовин

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Павловський Віктор Іванович

Фізико-хімічний інститут ім. О.В.Богатського НАН України,

заст. завідувача відділу

Провідна установа: Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна,

кафедра органічної хімії, Міністерство освіти і науки України

Захист відбудеться “31” січня 2003 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 при Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України за адресою: 65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Фізіко-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

Автореферат розісланий 26 грудня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.х.н., с.н.с. Л.О.Литвинова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сучасний стан хімії лікарських засобів в Україні вимагає створення національного банку органічних сполук з високим фармакологічним ефектом. До таких сполук слід віднести 1,5-бензодіазепінони - азотовмісні гетеробіциклічні системи, серед яких знайдені речовини з високою фармакологічною активністю. Як найближчі аналоги 1,4-бензодіазепінонів, які є основою ряду відомих лікарських форм, 1,5-бензодіазепінонові структури менш вивчені і представляють безсумнівний інтерес в плані пошуку серед них фармакологічно активних сполук.

З іншого боку, 1,5-бензодіазепінони - цікаві об'єкти для теоретичних досліджень в хімії гетероциклічних сполук. Висока реакційна здатність 1,5-бензодіазепінонів в реакціях електрофільного і нуклеофільного характеру дозволяє здійснювати різноманітну функціоналізацію гетероциклічної структури введенням замісників, що розширює можливості теоретичних і експериментальних досліджень в хімії азотовмісних гетероциклів.

Таким чином, актуальність теми визначена як теоретичними аспектами, так і практичним значенням об'єктів дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконона в рамках бюджетної теми кафедри органічної хімії Дніпропетровського національного університету ”Азот, кисень та сіркувміщуючі сполуки гетероциклічного ряду. Методи синтезу, структура та реакційна здатність”(ХФ – 75).

Мета і завдання дослідження. Дисертаційна робота присвячена синтезу нових 2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів, що містять гетерильні і арильні замісники та вивченню хімічних властивостей одержаних гетероциклічних сполук. Для досягнення запланованої мети необхідно вирішити наступні завдання:

1. Розробка препаративних методів синтезу 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів як базових об'єктів дослідження. Вивчення впливу структури гетероїлоцтових естерів і о-фенілендіамінів і умов проведення на регіоселективність реакції.

2. Дослідження реакційної здатності 4-гетерил(арил)-1,5-бензодіазепінонів в реакціях з електрофільними і нуклеофільними реагентами.

Наукова новизна одержаних результатів. Синтезовано широкий ряд раніше неописаних в літературі 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів. Показано вплив електронної природи гетерильного замісника на реакційну здатність b-кетоестерів в реакції з о-фенілендіамінами. Селективність реакції залежить як від характеру замісника в о-діаміні, так і від умов проведення реакції. Вперше здійснено оцінку реакційної здатності 4-гетерил-1,5-бензодіазепін-2-онів в реакціях електрофільного заміщення. Встановлено, що фурановий замісник під впливом бензодіазепінового циклу стає стійким до дії бромуючих агентів. Показано, що N- і S-нуклеофільні реагенти взаємодіють регіоселективно з 3-бромо-1,5-бензодіазепінонами по положенню 3 гетероциклу. Вперше відмічено відновлювальні властивості меркаптанів і фосфінів відносно 3-бромо-1,5-бензодіазепінонів. Показана залежність термічної стійкості бензодіазепінонів в реакції бензімідазольного перегрупування від електронної природи замісника в положеннях 3 і 4 гетероциклу. Одержано дані про фармакологічну активність 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів. Показана залежність фармакологічної дії від характеру гетерильного замісника.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу 4-гетерил(арил)-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів і шляхи модифікації бензодіазепінового циклу, які відкривають нові можливості цілеспрямованого синтезу фармакологічно активних сполук.

Особистий внесок здобувача полягає у виконанні експериментальних досліджень, аналізі спектральних даних і встановленні будови синтезованих речовин, формулюванні основних теоретичних положень роботи.

Фармакологічні дослідження проведені під керівництвом докт.мед.наук, проф. Е.Т.Зленко на кафедрі фармакології Дніпропетровської медичної академії.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлені на: V Міжнар. конф. “Франція та Україна, науково-практичний досвід у контексті діалогу національних культур” (Дніпропетровськ, 1998 р.); ІІ Міжнар. конф. “Наука і освіта 99” (Україна, 1999 р.); Міжнар. конф. “Органический синтез и комбинаторная химия” (Москва, 1999 р.); Міжнар. конф. “Хімія азотовмістних гетероциклів” (Харків, 2000 р.); І Всерос. конф. з хімії гетероциклів (Суздаль, 2000 р.); XVI Міжнародному симпозіумі з медичноі хімії (Італія, 2000 р.); XIX Українськ. конф. з органічної хімії (Львів, 2001 р.); IV Регіональній конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2002 р.)

Публікації. За результатами досліджень опубліковано шість статей в наукових журналах і тези дев'яти доповідей на міжнародних і національних конференціях.

Структура і зміст роботи. Дисертація викладена на 161 сторінках і складається із вступу, п'яти розділів, висновків, списка літератури, що містить 186 найменувань. Робота містить 21 таблицю, 1 рисунок і 2 додатки. Перший розділ - огляд літератури з методів синтезу і хімічних властивостей 1,5-бензодіазепін-2-онів. Власні дослідження викладені у другому, третьому, четвертому і п'ятому розділах. У другому розділі описано синтез 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів реакцією о-фенілен-діамінів з гетероїлоцтовими естерами в різних умовах, приведено спектральне підтвердження будови одержаних речовин. В третьому розділі розглянуто реакції електрофільного заміщення: алкілування, бромування і амінометилування 4-гетерил-(арил)-1,5-бензодіазепін-2-онів. В четвертому розділі розглядаються реакції нуклеофільного заміщення 3-бромо-1,5-бензодіазепін-2-онів з використанням N- і S-нуклеофілів. Показано здатність дигідробензодіазепінонів до бензімідазольного перегрупування і з'ясовано вплив замісників на процес перегрупування. П'ятий розділ містить методики синтезу одержаних речовин.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів

реакцією гетероїлоцтових естерів з о-фенілендіамінами

До початку нашої роботи була відома реакція ацето- й ароїлоцтових естерів з о-фенілендіамінами. Використання гетероїлоцтових естерів згадується в поодиноких дослідженнях (Barchet R. et all. Tetrahedron Lett. -1964. - №33. - Р. 2239-2244).

Нами здійснено синтез 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів конденсацією нікотиноїл (2), ізонікотиноїл (3) і фуроїлоцтових (4) естерів з 4-R1-о-фенілен-діамінами (1а-д), що значно розширює практичні можливості реакцій цього типу і доззволяє ввести в молекулу бензодіазепінону другий фармакофорний фрагмент – піридиновий або фурановий цикли. Для проведення реакції конденсації використані відомі способи: при нагріванні реагентів в інертному розчиннику (ксилол) або при кімнатній температурі за відсутності розчинника. При кип'ятінні о-фенілендіамину (1а) і естерів (2-4) в ксилолі з високими виходами утворюються 4-гетерилбензодіазепінони (5-7). Наявність в спектрі ЯМР 1Н сполук (5-7) синглетів амідного (10.6 м.ч.) і метиленових (3.5 м.ч.) протонів вказує на 2,3-дигідроізомерну форму продуктів реакції.

Нееквівалентність аміногруп в несиметричних о-діамінах викликає запитання про направленість утворення гетероциклу. Установлено, що гетероїлоцтові естери з 4-R1-о-фенілендіамінами (1б-д) утворюють суміші 8-R1- і 7-R1-ізомерних бензодіазе-пінонів. Наявність в спектрах ПМР сигналів ізомерних ароматичних і амідних протонів, їх мультиплетність і співвідношення інтегральних інтенсивностей показало наступне співвідношення ізомерів в сумішах, одержаних кип'ятінням реагентів в ксилолі (табл. 1).

Таблиця 1

Вміст ізомерних бензодіазепінонів (%) за даними спектрів ПМР

Сигнал протона Н6 в спектрах ПМР 8-R1-бензодіазепінонів представлений дублетом з орто-КССВ 3J6,7 = 8-9 Гц, протона Н9 - синглетом або слаборозщепленим дублетом з мета-КССВ 4J7,9 = 2 Гц, що підтверджує наявність замісника в положенні 8 гетероциклу. В спектрах 7-R1-ізомерів картина спін-спінової взаємодії відповідних протонів протилежна.

Найбільша селективність помічається при використанні 4-метокси- і 4-нітро-о-фенілендіамінів, що пояснюється більшою нуклеофільністю однієї з аміногруп, яка взаємодіє з карбонільним атомом вуглецю b-кетоестеру. Це приводить до переважання в суміші 8-R1-ізомерів при наявності донорних замісників або 7-R1-ізомерів – для акцепторної нітрогрупи в бензольному кільці діаміну. Після хроматографічного розділення сумішей були виділені в індивідуальному стані 8-R1-бензодіазепінони (8-10, 12-14) і 7-R1-бензодіазепінони (19, 22, 23). Близькі значення хроматографічних параметрів ізомерів не дозволили виділити решту сполук.

Нами установлено, що специфічно реакція проходить в ксилолі лише при використанні 3,5-дибромо-о-фенілендіаміну і нікотиноїлоцтового естеру. Атака карбонільного атома вуглецю b-кетоестеру проходить стерично більш доступній аміногрупою, що приводить до утворення 7,9-дибромобензодіазепінону (24).

Як показує аналіз спектрів ЯМР 1Н сполук (10, 14, 19, 22-24) в розчині ДМСО-Д6 присутні дві таутомерні форми: 2,3-дигідро- (А) і 2,5-дигідро- (Б) ізомерів. Вміст таутомера Б складає 7-15 %.

Утворення бензодіазепінонів спостерігається і при проведенні реакції естерів (2, 4) і о-діаміну (1а) при кімнатній температурі в присутності каталітичних кількостей соляної кислоти, тоді як для ароїлоцтових естерів цей факт раніше не фіксувався. Спостерігаються відмінності в складі продуктів реакції для нікотиноїл- і фуроїлоцтових естерів. При використанні діаміну (1а) і нікотиноїлоцтового ефіру (2) в цих умовах виділена суміш бензодіазепінону (5) і етилового естеру 3-(3-піридил)-3-(2-аміно-аніліно)акрилової кислоти (25).

Бензодіазепінон (5) є основним продуктом реакції. Естер (25) має структуру Z-(цис)енаміну, хелатованого внутрішньомолекулярним водневим зв'язком. Це підтверд-жено присутністю в спектрі ЯМР 1Н синглетів вінільного протону (4.98 м.ч.) і протону іміногрупи (9.49 м.ч.), розташованого в слабкому полі. Характер водневого зв'язку установлено за ІЧ спектрами, одержаними методом розведення.

Фуроїлоцтовий естер (4) утворює з о-фенілендіаміном (1а) бензодіазепінон (7), відповідний естер акрилової кислоти виділити не вдалось.

Гетероїлоцтові естери (2, 4) реагують із заміщеними о-діамінами в кислому середовищі аналогічно до о-фенілендіаміну. Селективність реакції зростає в порівнянні з проведенням її в ксилолі. Ізомерний склад сумішей наведено в табл.2.

Таблиця 2

Співвідношення ізомерних 8-R1- і 7-R1-бензодіазепінонів за даними спектрів ПМР

Слід відмітити, що за відсутності кислотного каталізатора реакція при кімнатній температурі проходить лише для нікотиноїлоцтового естеру (2), тому що електроноакцепторний піридиновий замісник посилює електрофільні властивості карбонільного атома вуглецю. Реакція зупиняється на стадії утворення естерів заміщених акрилових кислот (25-30). При використанні 4-метокси-о-фенілендіаміну реакція проходить специфічно з утворенням одного ізомеру – естеру (26), 4-метил- і 3,5-дибромоаналоги дають суміші ізомерних естерів (табл. 3).

Таблиця 3

Склад ізомерних сумішей ефірів (26-30) за даними спектрів ПМР

№ сполуки (% вмісту ізомеру за даними ПМР спектра)

26 (100%) 27 (75%) 28 (25%) 29 (90%) 30 (10%)

R1 4–CH3O 4–CH3 5–CH3 3–Br 4–Br

R2 H H H 5-Br 6–Br

Особливістю фуроїлоцтового естеру в порівняні з нікотиноїлоцтовим є те, що за відсутності каталізатора реакція конденсації при кімнатній температурі не проходить навіть з о-діамінами, що містять електронодонорні замісники.

При нагріванні естерів (26-30) в спиртовому розчині етилату натрію виділено бензодіазепінони (7-9, 24). Показано, що в хімії 1,5-бензодіазепінонів основний каталіз для гетероциклізації естерів акрилових кислот є не єдиним способом замикання бензодіазепінового циклу. Реакція естер (25)®бензодіазепінон (5) проходить як під дією кислотного каталізу, так і при нагріванні естеру (25) в киплячому ксилолі. Остання обставина дозволяє висловити припущення, що утворення бензодіазепінової структури із о-фенілендіаміну і гетероїлоцтових естерів в ксилолі, як і при кімнатній температурі, проходить через стадію утворення відповідних естерів акрилових кислот. Таким чином, результати проведених досліджень показали, що нанапрямок конденсації гетероїлоцтових естерів і о-фенілендіамінів залежить як від електронної природи замісника в b-кетоестері і о-діаміні, так і від умов проведення реакції. Найвищу селективність із розглянутих нами способів має конденсація о-діамінів і гетероїлоцтових естерів в мяких умовах – при комнатній температурі.

Реакції електрофільного заміщення 4-гетерил(арил)-

2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів

Функціоналізація бензодіазепінового циклу дією електрофільних реагентів дозволяє одержувати сполуки, що є цікавими об'єктами для біологічних випробувань.

Установлено, що алкілування бензодіазепінонів (5-7) галогеноалкілами в умовах міжфазного каталізу проходить селективно по амідному атому азоту.

Введення алкільного замісника в положення 1 гетероциклу знижує конформаційну рухливість семичленного циклу, на що вказує зміна мультиплетності сигналів метиленових протонів. Якщо в спектрах ЯМР 1Н вихідних сполук гемінальні протони представлені синглетом в області 3.43-3.56 м.ч., то для N-алкілбензодіазепінонів нееквівалентність метиленових протонів підтверджується наявністю в спектрах N-метил-бензодіазепінонів (31, 32) двох уширених синглетів (3.01-3.04 і 3.91-4.17 м.ч.) і двох дублетів (3.00-3.21 і 3.91-4.11 м.ч. с КССВ 2JНH = 14 Гц) для N-етиланалогів (33-35).

В нітрометані реакція проходить по піридиновому атому азоту, про що свідчить збереження в спектрах ПМР сполук (36-38) сигналу амідного протона (10-11 м.ч.) і парамагнітний зсув сигналів піридинових протонів і протонів алкільних груп під впливом кватернізованого атома азоту піридинового замісника.

Діалкілбензодіазепінон (39) одержано шляхом перетворення (34) ® (39).

Реакція галогенування цікава як метод створення в молекулі бензодіазепінону центру для наступної атаки нуклеофільними реагентами. Проведена нами реакція бромування 4-гетерилбензодіазепінонів (5-7) бромом в оцтовій кислоті або N-бромо-сукцинімідом в CCl4 видрізняється високою селективністю по положенню 3 бензодіазепінового циклу.

Це підтверджується відсутністю в спектрах ПМР сполук (40-42) сигналів метиленових протонів в характерній для них області 3.50-4.00 м.ч. і поява синглету метинового протона, зміщеного під впливом електроноакцепторного атома брому в область слабкого поля (5.90-6.13 м.ч.). Слід відмітити, що бромування бензодіазепінону (5) бромом проходить з утворенням комплексу по піридиновому атому азоту (43), який є нестійким і переходить у вихідний бензодіазепінон під дією аміаку. Подовження часу взаємодії реагентів при півториразовому надлишку брому приводить до 3-бромо-бензодіазепінону (41).

Своєрідно проходить бромування бензодіазепінону (7), що містить фурановий замісник. Фурановий цикл не бромується при дворазовому надлишку брому, на що вказує присутність в спектрі ПМР сполуки (41) сигналів всіх фуранових протонів, напрямок атаки галогену по положенню 3 зберігається.

Галогенування по з'єднаному бензольному кільцю, як відмічалось раніше, є можливим лише при наявності в ньому донорного замісника. Нами показано, що при бромуванні незаміщеного бензодіазепінону (44) півториразовим надлишком брому поряд з монобромопохідним (45) утворюється трибромобензодіазепінон (46).

Дані спектра ПМР і рентгеноструктурного аналізу вказують на заміщення атомів водню на галоген як в семичленному циклі, так і в з'єднаному бензольному кільці.

Рис 1. Молекулярна структура 3,6,8-трибромобензодіазепінону (46)

Діазепіноновий цикл перебуває в конформації ванни. Атом брому в положенні 3 гетероциклу має аксіальну орієнтацію. Фенільний замісник практично копланарний до подвійного зв'язку C=N.

Введення амінометильного фрагменту в положенні 3 циклу проводилось з використанням реакції аміноалкілування. Синтезовано ряд 3-амінометилбензо-діазепінонів (47-51) взаємодією 4-феніл- і 4-(3-піридил)бензодіазепінонів (6, 44) з формальдегідом і вториними циклічними амінами в спирті.

Наявність амінометильних груп біля С3 атома гетероциклу в спектрах ПМР сполук (47-51) підтверджують сигнали асиметричного метинового протону у вигляді мультиплета (4.52-4.72 м.ч.) і двох мультиплетів нееквівалентних метиленових протонів (2.81-3.10 м.ч.) і (2.62-2.79 м.ч.). Інший напрямок реакції реалізується при проведенні реакції в оцтовій кислоті, що показано при амінометилюванні бензодіазепінону (44) формальдегідом і піперидином. Продукт реакції ідентифікований за мас- і ПМР спектрами як 3-метиліденбензодіазепінон (52).

В умовах основного каталізу (NaOH) реакція амінометилування конкурує з оксиметилуванням, що подтверджується виділенням сполуки (53), яка є основною за відсутності в реакційному середовищі аміну.

Реакції нуклеофільного заміщення 3-бромо-4-арил(гетерил)-

2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів

Висока рухливість галогену в 3-бромобензодіазепінонах (40, 45) в реакції з азото- і сірковмісними нуклеофільними реагентами використана нами для модифікації бензодіазепінового циклу по положенню 3.

Показано, що циклічні аміни в спиртовому середовищі утворюють ряд 3-алкіламінобензодіазепінонів (54-60). Заміна брому на алкіламіногрупу приводить до зсуву в спектрах ПМР сполук (54-60) сигналу метинового протона в сильне поле (Dd @ 1.1-1.3 м.ч.).

Мас-спектральний розпад бензодіазепінонів (54-58) проходить по характерному шляху з викидом кетену або відщепленням амінного фрагмента.

.

Нами установлено, що реакція бінуклеофільного 2-амінопіридину з 3-бромо-бензодіазепіноном (45) проходить по піридиновому азоту.

На це вказує присутність в спектрі ПМР сполуки (61) уширеного синглету метинового протона (4.87 м.ч.) і слаборозщепленого дублету імінного протона (8.81 м.ч.). Базовий пік мас-спектра відповідає хіноксаліновій структурі, що є одним з варіантів мас-спектрального розпаду 1,5-бензодіазепінонів.

В умовах міжфазного каталізу (ТБАБ, 50 % NaOH, бензол) реакція амінування ускладнюється конкуруючою взаємодією гідроксид-аніону з бромобензодіазепіноном (45), що підтверджується виділенням з реакційного середовища побічного продукту - 3-оксибензодіазепінону (63).

Дія S-нуклеофільних реагентів, аналогічно до дії N-нуклеофілів, проходить з заміщенням атома брому в бромобензодіазепінонах (40, 45). Високі нуклеофільні властивості діетилдитіокарбамат-аніону дозволяють проводити реакцію в м'яких умовах (ацетон, 40 оС). На появу діетилдитіокарбамоїльного фрагмента вказує наявність в спектрах ПМР сполук (64-67) двох квартетів метиленових протонів (3.7 і 4.0 м.ч.) та двох триплетів метильних протонів (1.20 і 1.24 м.ч.)

.

Нами показано, що амбідентний роданід-аніон утворює зв'язок C-S в реакції з бензодіазепінонами (40, 45). Це підтверджується присутністю в ІЧ спектрах сполук (68, 69) смуги поглинання тіоціанатної групи (2124 см –1). Наявність в спектрі синглетних сигналів протонів N5H (9.28 м.ч.) і N1H (9.84-10.50 м.ч.) і відсутність сигналу метинового протона вказує на 2,5-дигідроізомерну форму продуктів реакції. Стійка енамінна структура сполук (68, 69) є наслідком створення в молекулі системи спряжених зв'язків за участю тіоціанатної групи.

Тіосечовина реагує з бромобензодіазепіноном (45) в ізотіуронієвій формі. 3-Тіо-уреїдобензодіазепінон (70) в умовах реакції циклізується в 10-феніл-4,10-дигідро-3Н-бензо[b][1,3]-тіазоло[4,5-e][1,4]діазепін-2-амін (71).

Будова сполук (70, 71) підтверджена методом спектроскопії ЯМР 1Н і мас-спектроскопії. Базовий пік мас-спектра сполуки (70) відповідає відщепленню сірковмісного фрагмента. Для тіазолобензодіазепінону (71) основним напрямком розпаду є відщеплення водню, що характерне для трициклів, побудованих на основі 1,5-бензодіазепінону.

Своєрідним виявився результат реакції бромобензодіазепінону (45) з тіогліколевою кислотою і трифеніленфосфіном. З реакційного середовища виділено 4-фенілбензодіазепінон (72) і продукти окислення – дитіогліколева кислота і трифенілфосфіноксид, що вказує на відновлювальні властивості тіолу і тривалентного фосфору по відношенню до бромбензодіазепінону.

Бензімідазольне перегрупування 4-гетерил(арил)-

2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів

Однією з характерних властивостей дигідробензодіазепінонів є реакція звуження семичленного циклу, яка проходить, як правило, при температурах плавлення і вище.

Установлено, що вже в умовах синтезу гетерилбензодіазепінонів (5,6) в ксилолі хроматографічно фіксуються вінілбензімідазолони (73,74), які виділені в індивідуальному стані при нагріванні піридилбензодіазепінонів без розчинника. Слід відмітити, що перехід (5)®(73) і (6)®(74) проходить при температурах нижче температур плавлення сполук (5, 6). Характерним для спектрів ПМР бензімідазолонів (73,74) є наявність двох синглетів вінільних протонів (5.66 і 6.23 м.ч.). Фурилбензодіазепінон (7), на відміну від відомих раніше і синтезованих нами піридилбензодіазепінонів (5,6), термічно стійкий, але вище 300 оС деструктурується з утворенням бензімідазолону (75). Таким чином, на термостабільність бензодіазепінонів має вплив електронний ефект замісника в положенні 4. Ще більш помітним є вплив характеру замісника в положенні 3 гетероциклу. Серед синтезованих 3-заміщених бензодіазепінонів схильність до бензімідазольного перегрупування виявляють 3-алкіламінобензодіазепінони (54-58) вже при кип'ятінні в спиртових розчинах.

Електроноакцепторні замісники, як зазначалось раніше і підтверджено нашими дослідженнями на прикладі сполук (40-42,61), утруднюють ізомеризацію бензодіазепінонів. Перегрупування спостерігається і при тривалому кип'ятінні спиртових розчинів. Структура бензімідазолонів (76-78) підтверждена даними ПМР і мас-спектрів. Основним напрямком мас-спектрального розпаду, на прикладі сполуки (76), є утворення іона бензімідазолінону з m/z 134.

Наявність в мас-спектрі іона (М-4), рівного за інтенсивністю молекулярному іону, вказує на бісдегідрування по піролідиновому фрагменту під дією електронного удару.

1,5-Бензодіазепінони можна розглядати як фармакогені структури. Нейрофармакологічний скринінг базових бензодіазепінонів (5, 9, 13) показав їх значну протисудомну і гіпноседативну активність.

Для сполук з піридиновим фрагментом, в порівнянні з фурановим, спостерігається більш виражений фармакологічний ефект. Проведені дослідження вказують на перспективність пошуку фармакологічно активних сполук в ряду 4-гетерил-1,5-бензодіазепінонів.

ВИСНОВКИ

1. Синтезовано широкий ряд неописаних в літературі 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів реакцією гетероїлоцтових естерів і 4-R-о-фенілен-діамінів. Відмічена висока реакційна здатність b-кетоестерів з піридиновим замісником в молекулі. Конденсація проходить з утворенням естерів 3-заміщених акрилових кислот або 4-гетерилбензодіазепінонів. Гетероциклізація естерів в бензодіазепінони можлива як під дією основних, так і кислотних агентів, або при нагріванні в інертному розчиннику.

2. Установлено, що при використанні несиметричних о-діамінів утворюються суміші ізомерних 7- і 8-R-гетерилбензодіазепінонів. Висока селективність реакції спостерігається при наявності в о-діамінах сильних електроноакцепторних або електронодонорних груп. Зростанню вибірковості сприяє проведення реакції при кімнатній температурі.

3. Показано, що електрофільне заміщення в 4-гетерилбензодіазепінонах проходить по положеннях 1 і 3 біциклу або по піридиновому заміснику в залежності від умов проведення реакції. Відмічена інертність фуранового замісника до дії галогенуючого агента.

4. Знайдено, що 3-бромо-4-гетерил(арил)-1,5-бензодіазепінони регіоселективно реагують з N- и S-нуклеофільними реагентами з утворенням 3-заміщених-1,5-бензодіазепінонів. В умовах МФК реакція амінування конкурує з реакцією гідроксилювання по положенню 3 гетероциклу. Відмічено утворення трициклічної системи бензо[b][1,3]-тіазоло[4,5-e][1,4]-бензодіазепіну при використанні бінуклеофіль-ного реагента – тіосечовини. Показано, що тіогліколева кислота і трифенілфосфін є відновниками 3-бромобензодіазепінонів.

5. Установлено, що термостабільність бензодіазепінового циклу залежить від природи замісника в положеннях 3 і 4. Найбільш схильні до бензімідазольного перегрупування бензодіазепінони, що містять в положенні 4 піридиновий замісник або алкіламіногрупу в положенні 3 гетероциклу.

6. Відмічено значну протисудомну і гіпноседативну активність базових 4-гете-рилбензодіазепінонів. Визначено перспективи практичного використання синтезованих сполук.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Божанов В.И., Першиков М.С. Синтез 4-хлорфенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиа-зепинонов-2 // Вісник Дніпропетровського державного университету. Хімія. - 2000. - Вип. 5. -С. 56-58.

2. Божанов В.И., Ивонин С.П. Нуклеофильное замещение в ряду производных 1,5-бензодиазепинона-2 // Химия гетероцикл. соедин. - 2000. - № 12. - С. 1674-1678.

3. Божанов В.И., Ивонин С.П., Авраменко В.И. Реакция фуроилуксусного эфира с ароматическими диаминами // Вопросы химии и хим. технологии. - 2001. - № 1. - С. 93-96.

4. Божанов В.И., Ивонин С.П. Устойчивость фуранового цикла в реакции бромирования // Химия гетероцикл. соедин. - 2001. -№ 2. - С. 276-277.

5. Божанов В.И., Авраменко В.И., Соломко З.Ф. Особенности конденсации фуроил-уксусного эфира с ароматическими диаминами // Вісник Дніпропетровського державного університету. Хімія. - 2001. -Вип. 6. - С. 67-69.

6. Божанов В.И., Ивонин С.П. Синтез 4-пиридил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-онов // Химия гетероцикл. соедин. -2002. - № 9. - С. 1255 – 1261.

7. Божанова Н.Я., Прошкина В.Н., Божанов В.И.. Ивонин С.П. Биологически активные производные на основе бенздиазепина // Тез. доп. V Міжнар. конф. “Франція та Україна, науково-практичний досвід у контексті діалогу національних культур”. – Дніпропетровськ.- 1999. -С. 79.

8. Божанов В.И., Чернова Н.Н. Реакционная способность 4-пиридилпроизводных 1,5-бензодиазепинона-2 //Тез. доп. ІІ Міжнар. конф. “Наука і освіта'99”. - Дніпропетровськ.- 1999. -С. 1-2.

9. Божанов В.И., Чернова Н.Н Синтез и реакционная способность 4-арил и гетерил-замещенных 1,5-бензодиазепинона-2 // Тез. доп. Міжнар. Конф. “Органический синтез и комбинаторная химия. - Москва. - 1999. - ПГ-24.

10. Божанов В.И.. Соломко З.Ф. Синтез замещенных 1,5-бензодиазепинонов-2 и некоторые реакции по N1 и С3 атомам гетероцикла // Тез. доп. І Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. – Суздаль. - 2000. - С. 100.

11. Божанов В.І., Івонін С.П. Реакція 3-бромо-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепіно-ну-2 з азот та сірковмісними нуклеофілами // Тез. доп. Міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів” – Харків. - 2000. - С. 167.

12. Bozhanov V.I., Dmitrikova L.V., Ivonin S.P. Biologically active substituted 1,5-benzodiazepine-2-one // XVIth International Symposium on Medical Chemistry. - Bologna (Italy). - 2000. – P. A-8.

13. Божанов В.І., Івонін С.П. Реакції електрофільного заміщення 1,5-бензодіазе-пінонів-2 // Тез. доп. ХІХ Української конференції з органічної. – Львів: НУ “Львівська Політехніка”. - 2001. - С. 157.

14. Скляр Д.А., Божанов В.И. Реакции никотиноилуксусного эфира с 4-R-о-фенилен-диаминами //Тез. доп. IV Регіональної конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії . – Дніпропетровськ: ДНУ. – 2002 - С. 52.

15. Фалий О.А., Божанов В.И. Бензимидазольная перегруппировка 3-амино-4-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-она //Тез. доп. IV Регіональної конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. – Дніпропетровськ: ДНУ. - 2002. - С. 53.

АНОТАЦІЯ

Божанов В. І. 4-Гетерил(арил)-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-они. Синтез та реакційна здатність. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2003.

Здійснено синтез нових 2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів з гетерильними і арильними замісниками, вивчено їх хімічні властивості в реакціях з електрофільними і нуклеофільними реагентами. Показано, що в залежністі від електронної природи замісника в гетероїлоцтових естерах та о-фенілендіамінах і умов проведення реакції конденсації утворюються естери 3-заміщенних акрилових кислот або 4-гетерилбензоді-азепінони. Встановлено утворення ізомерних 7- і 8-R-гетерилбензодіазепінонів при використанні несиметричних о-діамінів. Вперше здійснено оцінку реакційної здатності 4-гетерил-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів в реакціях електрофільного заміщення: алкілування, галогенування, аміноалкілування. Відмічена інертність фуранового замісника до дії галогенуючого агента. Показано, що N- і S-нуклеофільні реагенти регіоселективно взаємодіють з 3-бромо-1,5-бензодіазепінонами по положенню 3 гетероциклу. Встановлено залежність термічної стійкості бензодіазепінонів в реакції бензімідазольного перегрупування від електронної природи замісника в положеннях 3 і 4 гетероциклу. Одержано дані про фармакологічну активність 4-гетерил(арил)-2,3-дигідро-1Н-1,5-бензодіазепін-2-онів.

Ключові слова: 1,5-бензодіазепін-2-они, b-кетоестери, о-фенілендіаміни, конденсація, електрофільне, нуклеофільне, заміщення, фармакологічна активність.

ANNOTATION

Bozhanov V. I. 4-Heteryl(aryl)-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-ones. Synthesis and reactivity. - Manuscript .

Thesis for a candidate's degree in Chemical Sciences on speciality 02.00.03 – Organic Chemistry. – Physico-Chemical Institute, National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa. - 2003.

The synthesys of new 2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-ones with heteryl and aryl substitutents has been carried out, their reactivity with electrophilic and nucleophilic reagents has been investigated. It is shown that the esters of 3-substituted acrylic acid or 4-heteryl-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-ones have been obtained in dependency on electronic character of substitutent b-ketoester and o-diamine and reaction conditions. The isomeric 7- or 8-R-4-heterylbenzodiazepinones have been obtained for nonsymmetrical o-phenylendiamines. The reactivity of 4-heteryl(aryl)-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-ones has been investigated in the electrophilic reactions: alkylation, halogenation, aminoalkilation. The 3-substituted 1,5-benzodiazepinones have been obtained from 3-bromobenzodiazepinones and various N- and S- nucleophiles. It was shown that rearrangement of dihydrobenzodiazepinones into benzimidazolones depended on substitutent in 3 and 4 positions of heterocyclic system. The pharmacological activity of 4-heteryl-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-ones has been investigated.

Key words: 1,5-benzodiazepin-2-ones, b-ketoesters, o-phenylendiamines, condensation, electrophilic, nucleophilic, substitution, pharmacological activity.

Аннотация.

Божанов В.И. 4-Гетерил(арил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-оны. Синтез и реакционная способность. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. – органическая химия. – Физико-химический институт им. А.В. Богатского Национальной Академии Наук Украины, Одесса, 2003.

Диссертация посвящена синтезу новых 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-онов, содержащих гетерильные и арильные заместители и исследованию реакционной способности бензодиазепинонов в реакциях с электрофильными и нуклеофильными реагентами.

Показано, что в зависимости от структуры гетероилуксусных эфиров и о- фенилендиаминов и условий проведения реакции образуются эфиры 3-замещенных акриловых кислот или 4-гетерилбензодиазепиноны. Установлено образование изомерных 7 и 8-(R)-4-гетерилбензодиазепинонов при использовании несимметричных о-диаминов. Предложены критерии для идентификации изомеров методом ПМР спектроскопии. Отмечено, что селективность увеличивается при проведении реакции при комнатной температуре и наличии в о-диамине сильных электронодонорных или акцепторных групп.

Проведена оценка реакционной способности 4-гетерил(арил)-1,5-бензодиазепи-нонов к действию электрофильных реагентов. Алкилирование галоидными алкилами проходит по положению 1 или пиридиновому заместителю в зависимости от условий реакции. Методом спектроскопии ПМР показано уменьшение конформационной подвижности гетероцикла при введении заместителя в положение 1. Галогенирование гетерилбензодиазепинонов протекает по положению 3. Отмечена инертность фуранового заместителя к действию галогенирующего агента. Методом рентгеноструктурного анализа показано, что 3-бром-1,5-бензодиазепиноны имеют конформацию ванны с аксиальной ориентацией атома брома. Аминоалкилированием в зависимости от условий реакции получены 3-аминоалкил-, 3-метилиден-, 3-оксиметил-1,5-бензодиазепиноны.

Исследовано взаимодействие 3-бром-1,5-бензодиазепинонов с вторичными циклическими аминами. Получен обширный ряд 3-алкиламинобензодиазепинонов. Установлены особенности масс-спектрального распада 3-алкиламинобензодиазепинонов под действием электронного удара. Показано, что в условиях МФК реакция аминирования конкурирует с реакцией гидроксилирования по положению 3 цикла. Отмечено образование трициклической системы бензо[b][1,3]-тиазоло-[4,5][1,4]-бензодиазепина при использовании тиомочевины в реакции нуклеофильного замещения. Бинуклеофильный 2-аминопиридин реагирует с 3-бромбензодиазепиноном по пиридиновому азоту. Установлено, что тиогликолевая кислота и трифенилфосфин выступают восстановителями относительно 3-бромбензодиазепинонов.

Методом ПМР спектроскопии установлено наличие кетимин-енаминной таутомерии для 1,5-бензодиазепин-2-онов, выделены стабильные енаминные формы для 3-тиоцианатобензодиазепинонов.

Изучена термическая стабильность бензодиазепинового цикла. Установлено, что наибольшую склонность к бензимидазольной перегруппировке проявляют бензодиазепиноны, содержащие в положении 4 пиридиновый заместитель или алкиламиногруппу в положении 3 гетероцикла. Определены пути масс-спектральной фрагментации винилбензимидазол-2-онов. Отмечена термическая устойчивость бензодиазепинонов, содержащих в третьем положении гетероцикла акцепторные или в четвертом положении донорные заместители.

Среди синтезированных 4-гетерил-1,5-бензодиазепинонов выявлены соединения, проявляющие гипноседативную и противосудорожную активность. Показана зависимость фармакологического эффекта от гетерильного заместителя.

Ключевые слова: 1,5-бензодиазепин-2-оны, b-кетоэфиры, о- фенилендиамины, конденсация, электрофильное, нуклеофильное, замещение, фармакологическая активность.

Підлисано до друку 4.12.2002. Формат 60х90 1/16. Папір офсетний.

Друк плоский. Замовлення № 2604 – тираж 100 прим.

49050, м.Дніпропетровськ – 50, вул.Козакова 4-б. Друкарня ДНУ