ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
Інститут фармакології та токсикології
Бибик Валерій Васильович
УДК 615.2:616.831-005.4-092.4
ФАРМАКОТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ ФУНКЦІЙ ФЕТО-ПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСУ ПРИ ЗАГРОЗІ ПЕРЕРИВАННЯ ВАГІТНОСТІ
У ПЕРШОРОДІЛЬ ЗРІЛОГО ВІКУ
ЗА ДОПОМОГОЮ ТІОТРИАЗОЛІНУ ТА МАГНЕ-В6
14.01.28 – клінічна фармакологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2003
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в | Луганському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор ЦИПКУН Анатолій Григорович,
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач лабораторією патологічної фізіології та клінічної фармакології
Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор ВОЙТЕНКО Георгій Миколайо
вич, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шу
пика, завідувач секцією клінічної фармації
доктор медичних наук ЯНЮТА Сергій Миколайович, Інститут педіатр
ії, акушерства та гінекології АМН України, провідний науковий спів
робітник акушерського відділення екстрагенітальних захворювань вагітних
Провідна установа: | Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця
Захист дисертації відбудеться 16.04..2003 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.
Автореферат розісланий 14.03. 2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
Д 26.550.01. кандидат біологічних наук |
Данова І.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Невиношування є одним з найчастіших сучасних ускладнень вагітності. За даними ВООЗ, в розвинутих країнах частота спонтанних абортів складає 10-20%, передчасних пологів 2-9%. У першороділь зрілого віку, питома вага яких в загальній популяції вагітних залишається вельми високою, частота невиношування вагітності складає 25-30% (М.В.Федорова, 1997; А.Ю.Щербаков,1998). Розвиток наукових досліджень в цьому напрямку слід признати особливо актуальним, оскільки у зв’язку зі зміною протягом останніх років соціально-економічної ситуації відмічається чітка тенденція до “відстрочення дітонародження” (А.Г.Ципкун,1999). Тому, якщо не брати до уваги успіхи, досягнуті в розробці методів діагностики та лікування невиношування, частота загрози переривання вагітності не має тенденції до зниження, особливо у першороділь віком понад 30 років.
Актуальність даної проблеми обумовлюється медико-соціальним значенням, зокрема впливом на показники приросту населення, станом здоров’я матерів та дітей в післяпологовому періоді, смертністю, дітородною функцією жінки (Б.М.Венцковський, 1997).
В основі порушень перебігу вагітності і пологів у першороділь зрілого віку лежать багатогранні механізми, на що вказують чисельні дані літератури. Вагітність у цих жінок настає на тлі вікових змін органів репродуктивної системи. Гормональна дисфункція, що розвивається внаслідок цього під час вагітності, знаходиться в тісному причинно-наслідковому зв’язку з розвитком тканинної гіпоксії, що ускладнює внутрішньоутробний розвиток плоду, а в ряді випадків обумовлює навіть його загибель або сприяє формуванню дефектів розвитку.
Порушення антенатального розвитку дитини, безсумнівно, відбивається на її подальшому здоров’ї. Більш того, у першороділь віком понад 30 років значно частіше мають місце екстрагенітальні захворювання (гіпер-тонічна хвороба, цукровий діабет, ожиріння та інші). Зі збільшенням віку першороділь додається низка несприятливих біологічних та екологічних факторів, які впливають на організм жінки (виробничі, побутові, перенесені раніше гінекологічні та інші соматичні захворювання). Певна річ, що все це в сукупності зумовлює порушення захисно-адаптаційних механізмів організму, супроводжується збільшенням числа мутацій в гаметах, що є преморбідним фоном для формування ускладнень вагітності у жінок старших вікових груп.
Нині існує чисельний арсенал лікарських засобів, які застосовують для профілактики і лікування загрози переривання вагітності. Разом з цим, вони не забезпечують у повному обсязі бажаної ефективності та безпечності фармакотерапії, що багато в чому зумовлено неспроможністю од-ночасного впливу одним препаратом на різні ланки патогенезу цього загрожуючого для організму матері та плоду екстремального патологічного стану.
В зв’язку з цим, вивчення питань адекватного в аспекті патогенетичного обгрунтування застосування лікувально-профілактичних засобів, зокрема антиоксиданта тіотриазоліну і спазмолітика з В6-вітамінною активністю при загрозі переривання вагітності є вельми актуальним. Доцільність одночасного призначення кількох препаратів з різними механізмами дії складається зі спроможності, з одного боку, одночасної регуляції окремих ланок патогенезу загрози переривання вагітності, а з іншого – у зменшенні доз і, відповідно, побічних ефектів засобів, які застосовуються.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в плані основних напрямків наукових досліджень кафедри акушерства та гінекології ЛугДМУ за темою “Репродуктивне здоров’я жінки промислового регіону Донбасу” (№ держ. реєстрації 0100U000404, 1999-2003 рр.). Дисертант був співвиконувачем вказаної теми.
Мета та завдання дослідження. МЕТА роботи полягає у клініко-експериментальному обґрунтуванні доцільності застосування тіотриазоліну та Магне-В6 в комплексній терапії порушень функцій фето-плацентарного комплексу у першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності.
Для досягнення поставленої мети вирішувались такі основні ЗАВДАННЯ:
1.
Дослідити in vitro деякі механізми впливу Магне-В6 та тіотриазоліну на міометрій вагітних та невагітних тварин різного віку;
2.
З’ясувати ефективність застосування тіотриазоліну та Магне-В6 в експерименті на моделі хронічної гіпоксії плоду;
3.
Дати порівняльну клінічну характеристику обстежених першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності, молодих жінок із загрозою переривання та фізіологічним перебігом вагітності;
4.
Дослідити структурно-функціональний стан фето-плацентарного комплексу у першороділь віком понад 30 років із загрозою переривання вагітності (гормональну, трофічну, дихальну функції) та оцінити біофізичний профіль плоду;
5.
Охарактеризувати стан процесів ліпідпереокислення та антиоксидантної системи у першороділь зрілого віку із загрозою дострокового переривання вагітності;
6.
На основі одержаних результатів обґрунтувати і клінічно довести ефективність та безпечність засобів фармакотерапії ускладнень вагітності за допомогою тіотриазоліну та Магне-В6 у першороділь старших вікових груп.
Об’єкт дослідження - першороділлі зрілого віку із загрозою переривання вагітності, експериментальні тварини (кролі з модельованою хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плоду).
Предмет дослідження – фармакодинамічні ефекти тіотриазоліну та Магне-В6 при загрозі невиношування вагітності у першороділь віком понад 30 років.
Методи дослідження. В роботі використані фармакологічні, біофізичні, біохімічні, морфологічні та статистичні методи дослідження.
Наукова новизна одержаних результатів. Проведені дослідження дозволили вперше виявити лімітуючі ланки патогенезу порушень функцій фето-плацентарного комплексу і встановити причинно-наслідковий зв’язок структурно-функціональних змін в системі мати-плацента-плід.
Встановлено наявність взаємозв’язку між змінами гормональної (вірогідне зниження рівня естріолу, прогестерону та плацентарного лактогену), трофічної (прогресуюче зниження активності термостабільної лужної фосфатази), дихальної (погіршення основних показників кардіотокографії) функцій фето-плацентарного комплексу, особливостями морфологічного стану плаценти (вірогідне збільшення її товщини на фоні зменшення площі) та біофізичним профілем плоду (розвиток гіпоксії плоду, стан дозрівання плаценти, наявність патологічних включень та дегенеративних змін).
Вперше встановлені тригерні механізми порушень антиоксидантно-прооксидантної рівноваги у першороділь зрілого віку, які послужили основою теоретичного обгрунтування доцільності застосування тіотриазоліну та Магне-В6 з метою профілактики і лікування патологічного стану, в основі патогенезу якого лежить фето-плацентарна недостатність.
В експерименті доведено, що міометрій вагітних та невагітних щурів різного віку характеризується різною чутливістю до простагландинів F2б, Є2 та окситоцину. Попередня інкубація міометрію з Магне-В6 пригнічує скоротливу активність матки при дії біологічно-активних речовин. Встановлено пряму пропорційну залежність ступеню пригнічення від віку тварин.
В експерименті на моделі хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода у кролиць встановлено, що введення вагітним тваринам тіотриазоліну та Магне-В6 забезпечує виражену протигіпоксичну дію, усуває дискоординовані порушення прооксидантно-оксидантного гомеостазу, що в кінцевому результаті знижує внутрішньоутробну загибель плодів та покращує показники фізичного стану новонароджених.
Доведено ефективність та безпечність лікувально-профілактич-ного застосування тіотриазоліну та Магне-В6 в акушерсько-гінекологічній практиці.
Практична значимість одержаних результатів. На основі результатів досліджень розроблено схему лікування плацентарної недостатності у першороділь зрілого віку із застосуванням лікарських засобів – тіотриазоліну та Магне-В6, яка впроваджена в практику охорони здоров’я та роботу наукових закладів України у формі інформаційного листа про нововведення в системі охорони здоров’я: “Клиническая эффективность тиотриазолина в комбинации с Магне-В6 при угрозе прерывания беременности у возрастных первородящих” .
За матеріалами досліджень отримано Деклараційний Патент України №39696А від 15 червня 2001 р. “Спосіб комбінованої фармакотерапії загрози переривання вагітності у першороділь зрілого віку”.
Результати досліджень впроваджені в практику роботи пологоводопоміжних закладів Луганської області. Отримані в дисертаційній роботі дані використовуються в навчальному процесі на кафедрах загальної та клінічної фармакології, акушерства і гінекології Луганського, Вінницького, Запорізького та Одеського державних медичних університетів, Тернопільської державної медичної академії ім І.Я. Горбачевського, Української медичної стоматологічної академії.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначена мета та поставлені завдання, обрані методичні підходи дослідження, здійснено патентно-інформаційний пошук, в тому числі із використанням пошукових серверів Yandex, Rambler, AltaVista, Aport, а також медичної бази даних Medline мережі Інтернет. Самостійно виконані всі фрагменти експериментальних досліджень і написано огляд літератури. Статистична обробка, узагальнення та аналіз отриманих даних, розробка основних положень роботи та її висновків зроблені дисертантом особисто.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на науково-практичних конференціях “Ліки-людині” (Харків, 14 березня 2001 та 14 червня 2001); Міжнародній медичній конференції студентів та молодих вчених “Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини”, присвяченій 85-річчю з дня заснування Дніпропетровської медичної академії (Дніпропетровськ,2001); II національному з’їзді фармакологів України “Фармакологія 2001-крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001); V Конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль,2001).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, з них 4 статті в наукових фахових журналах, 4 статті в збірниках наукових праць, рекомендованих ВАК України, 1 інформаційний лист, 5 тез доповідей на наукових форумах, а також отримано Деклараційний Патент України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 193 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи дослідження”, 6 розділів власних досліджень, заключення, висновків, списку літературних джерел, що включає 186 вітчизняних і 108 іноземних джерел. Робота ілюстрована 7 рисунками, 33 таблицями та 2додатками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. З метою вивчення особливостей гестаційного періоду у першороділь віком понад 30 років проведено клінічне обстеження жінок, проаналізовано перебіг їх вагітності, пологів, стану плодів та новонароджених на базах пологових будинків № 2, 3 м. Луганська та Луганської обласної клінічної лікарні.
Обстежено 162 жінки, які були поділені методом типологічного відбору на 3 групи. Основну групу (96 вагітних) складали жінки віком понад 30 років, вагітність яких ускладнювалась принаймні одноразово загрозою переривання. До групи порівняння (32 вагітних) належали першороділлі віком від 18 до 25 років, гестаційний період яких також ускладнювався загрозою переривання. В групу контролю (34 вагітні) війшли молоді жінки віком 18-25 років з фізіологічним перебігом вагітності.
Для вірішення поставлених задач жінок основної групи було поділено методом рандомізації на дві. Першороділлі зрілого віку, які склали І групу (45 вагітних), з метою оптимізації патогенетичної медикаментозної корекції фе-то-плацентарної недостатності, що формується у них, отримували магнійвміщуючий препарат з вітамінною активністю – Магне –В6 по 2 таблетки тричі на добу протягом місяця та оригінальний вітчизняний пре-парат з полікомпонентною фармакодинамічною дією – тіотриазолін у вигляді внутрішньовенних ін’єкцій 2,5% розчину по 2 мл тричі на добу протягом 5-7 днів, а в наступні три тижні - перорально по 1 таблетці (0,1 г) тричі на добу. Друга група (51 вагітнa) включала в себе жінок із загрозою невиношування, фармакотерапевтична тактика лікування яких базувалася на традиційному підході, а саме на призначенні міотропного спазмолітичного засобу з групи синтетичних похідних ізохіноліну - но-шпи - по 2 мл 2% розчину внутрішньом’язово двічі на добу протягом тижня, а в наступні три тижні перорально по 1 таблетці (0,04г) двічі на добу в комбінації з препаратом антиоксидантного типу дії ацетату -токоферолу по 10 крапель на добу 30% олійного розчину внутрішньо протягом 30 днів. У випадках з досить вираженою прогестероновою недостатністю в обидві схеми лікування вагітних вводили препарати прогестеронового ряду за загальноприйнятим режимом дозування.
Неускладненим перебігом вагітності вважали стан, який відповідав фізіологічному гестаційному процесу та не вимагав медичної корекції. Аналізуючи перебіг пологового процесу, нормальними пологами вважалися ті, що починалися в термін 38-42 тижні, тривали без медикаментозного підсилення не більше 12-15 годин, проходили зі своєчасним злиттям навколоплідної рідини і в III періоді не вимагали спеціального втручання.
Стан новонароджених оцінювали за шкалою Апгар. Фізіологічний перебіг періоду адаптації характеризувався втратою маси тіла не більше 8% та швидким його відновленням (до 7-10 діб), своєчасною муміфікацією пуповинного залишку (на 3-4 добу).
Діагноз загрози переривання вагітності ставився на основі скаржень вагітної на болі внизу живота і в поопереку ниючого та переймоподібного характеру, кров’янистих виділень із статевих шляхів різної інтенсивності, а також даних об’єктивного обстеження вагітної, а саме: скорочення і розм’якшення шийки матки, розташування її ближче до провідної осі тазу, прогресуюче відкриття вічка матки на тлі її гіпертонусу. Крім того, для встановлення діагнозу загрози переривання вагітності використовували дані кольпоцитологічного дослідження піхвових мазків. При дослідженні матеріалу враховували каріопікнотичний індекс (КІ). Кольпоцитологічним критерієм загрози переривання вагітності вважали реєстрацію гіперестрогенного та дистрофічного типів мазків з підвищенням КІ до 30% в терміни до 12 тижнів і 15% та більше в терміни від 13 до 28 тижнів гестації.
Про внутрішньоутробний стан плоду, його реактивність та резервні можливості організму судили за даними антенатальної кардіотокографії, яку проводили за допомогою кардіотокографу ВМТ-91 фірми “Biomedika” НДР. Аналізуючи кардіотокограму за загальноприйнятою десятибальною шкалою W.Fisher, брали до уваги базальний ритм, ступінь варіабельності, кількість, амплітуду, тривалість акцелерацій і децелерацій - транзиторних змін серцебиття плоду, які обумовлені внутрішньоутробною гіпоксією, респіраторним та метаболічним ацидозом, поява яких свідчить про негативні умови для життєдіяльності плоду.
Ультразвукове дослідження проводилося апаратом “Aloka SSD 630” вагітним в 28-32 тижні та 38-40 тижнів гестаційного періоду. При ультразвуковій фетометрії вимірювали біпарієтальний розмір голівки, діаметр живота та їх співвідношення, середній діаметр грудної клітки, а також довжину стегнової кістки. За допомогою плацентографії визначали локалізацію плаценти, її розмір, структуру, присутність патологічних включень, а також ступінь її зрілості. Найзначимішими вважались параметри, необхідні для оцінки біофізичного профілю плоду, яка визначалася за бальною системою, розробленою F.Manning et al. (1981) та вдосконаленою із урахуванням особливостей даної акушерської патології.
Про стан гормональної функції плаценти у першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності та без неї судили по зміні концентрації естріолу (Е), прогестерону (П) та плацентарного лактогену (ПЛ) в сироватці крові в динаміці вагітності. Кількісне визначення гормонів проводили методом радіоімунологічного аналізу за стандартними методиками із використанням наборів реактивів Ріо-ПЛ-I125”, “Стерон Е3-I125” (Білорусія).
Плаценти, отримані від першороділь зрілого віку, що перенесли загрозу переривання вагітності, підлягали морфологічному дослідженню. Забір матеріалу для мікроскопічного дослідження проводився з трьох зон плаценти: крайової, параумбілікальної та умбілікальної. Виготовлення препаратів відбувалося за стандартними правилами з подальшим фарбуванням гематоксилін-еозином.
Інтенсивність пребігу вільнорадикальних процесів в організмі вагітних віком понад 30 років, які підлягали обстеженню, досліджували на приладі EMIITE-1105 австро-німецько-російського виробництва за допомогою методу біохемілюмінісценції (БХЛ). В роботі використано метод, заснований на визначенні БХЛ сироватки крові, індукованій 3% розчином перекису водню із застосуванням запропонованих співробітниками кафедри фармакології Луганського державного медичного університету удосконалень. При аналізі кривої БХЛ оцінювали амплітуду швидкого (I1) спалаху. Серед продуктів ліпідпереокислення досліджували концентрацію дієнових кон’югатів (ДК) (И.Д.Стальная, 1977).
При вивченні стану основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму визначали активність супероксиддисмутази (СОД) (В.А.Костюк зі співавт., 1990), каталази (М.А.Королюк и др., 1988) а також рівень відновленого глутатіону (Sedlack J., Lindsay H., 1968) та сульфгідрильних груп (G.L.Ellman, 1959).
Активність лужної фосфатази та її термостабільної фракції в сироватці крові визначали не пізніше 2 годин після забору крові за вдосконаленим методом Боденського. Для інактивування термолабільних ізоферментів сироватку інкубували на водяній бані при 60о С протягом 30 хвилин. Окрім визначення загального рівня лужної фосфатази та її термостабільної фракції, розраховували їх співвідношення.
Експериментальні дослідження проводили на 2 видах тварин: кролицях та самках щурів різного віку в лабораторно-експериментальномцу відділі інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. З метою вивчення особливостей скоротливої активності матки в залежності від віку, проведена порівняльна оцінка дії деяких біологічно-активних речовин на контрактильну спроможність ізольованих відрізків рогів матки невагітних і вагітних щурів різного віку. Обстеження проводилося в 3 групах самок різних вікових груп: невагітних молодого віку (5-6 місяців); вагітних молодого віку (7-8 місяців) і зрілого віку (12-14 місяців) на тлі дії різних концентрацій окситоцину, простагландинів групи F2б та Е2. Матку для дослідження брали на 19-20 день вагітності, у невагітних тварин – в стадії спокою. З відокремлених від оточуючих тканин відрізків матки вилучали ендометрій та готували гладеньком’язові препарати, які фіксували на спеціальних пластинах та інкубували протягом 1 години в розчині Кребса при температурі 20-22?С.
Адаптовані гладеньком’язові препарати міометрію вміщували в модифіковану термостабільну плексигласову камеру, через яку з постійною швидкістю перфузували оксигенований розчин Кребса. Температуру робочого розчину в камері підтримували на рівні 37,0±0,1°С за допомогою ультратермостата УТ-1. Скоротлива діяльність препаратів вивчалась в ізометричному режимі із використанням механотрону типу 6Мх 1С, вихідний сигнал з якого через підсилювач подавали на реєструючий пристрій КСП-4.
В окремій серії досліджень вивчали фармакотерапевтичну ефективність використання тіотриазоліну та Магне-В6 на моделі хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду, яку моделювали шляхом дозованого звуження основних венозних стовбурів, що відходять від рогів матки у кролиць на 14-15 день вагітності. Враховуючи, що кислотно-лужний стан крові є не тільки показником рівню кисневого голодування організму, але, якщо аналізувати його одночасно у самки і плоду, можна отримати інформацію про стан функціональної системи мати-плацента-плід. На 29-30 день вагітності в крові дослідних тварин на апараті “Мікро-Аструп” аналізували такі показники кислотно-лужного стану: актуальну реакцію крові –рН; напругу вуглекислоти – рСО2 (мм рт.ст.); зсув буферних основ (мекв/л) та стандартні бікарбонати (мекв/л). Принцип полярографічного методу визначення напруги кисню в біологічних об’єктах засновано на електрохімічному відновленні фізично розчиненого в тканинах кисню. При напрузі, що подається на електроди 0,4-0,8В, сила струму в ланцюзі пропорційна кількості молекул кисню, які продифундували до електроду, і дає змогу судити про його напругу біля працюючого електроду (активного катоду).
Після запису вихідної полярограми проводили гіпероксичну пробу (інгаляцію самки 100% киснем) за допомогою маски, яка була закріплена на голові тварини, якій протягом 2-х хвилин давали вдихати зволожений кисень. Розраховували такі показники полярограми: вихідна напруга О2 (мм рт. ст.); латентний період зростання напруги кисню (с); максимальне відхилення рО2 (мм рт. ст.); термін максимального відхилення рО2 (с); термін нормалізації рівня рО2 після припинення інгаляції (с).
Після курсового введення препаратів у кролиць із хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плоду на 29-30 день вагітності досліджували швидкість матково-плацентарного кровотоку, напругу кисню в м’язовій тканині, після чого тварини підлягали евтаназії. При розтині тварин фіксували кількість живих та мертвих плодів, визначали масу та довжину їх тіла, масу плацент, розраховували плодово-плацентарний коефіцієнт.
Отримані під час проведення досліджень цифрові матеріали опрацьовані загальноприйнятими методами варіаційної статистики.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Окрема серія експериментальних досліджень була спрямована на з’ясування впливу препарату Магне-В6 на скоротливу активність ізольованих відрізків рогів матки вагітних та невагітних самок щурів різних вікових груп на тлі дії біологічно-активних речовин з класу стимуляторів контрактильної здатності міометрію – окситоцину та простагландинів Є2 та F2б. Встановлено вірогідно значущу здатність досліджуваного магнійвміщуючого препарату пригнічувати контрактильну спроможність міометрію особливо у вагітних тварин зрілого репродуктивного віку.
В проведеній серії досліджень на експериментальній моделі хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду у кролиць із дозованим звуженням маткових вен встановлена висока протигіпоксична активність досліджуваних препаратів. Це реалізується позитивним перебігом вагітності, нормалізацією кислотно-лужного стану крові плодів, стимуляцією процесів транспорту, дифузії та утилізації кисню в умовах нормо- і гіпероксії в системі мати-плацента-плід, а також усуненням дискоординованих зрушень в прооксидантно-антиоксидантному гомеостазі організму.
Як показав порівняльний клінічний аналіз груп обстежених вагітних за матеріалами пологових будинків м.Луганська, загально-соматичний анамнез був обтяженим у кожної другої першороділлі віком понад 30 років із загрозою переривання вагітності. Так, в структурі екстрагенітальної патології у таких жінок переважали порушення з боку ендокринної (20,2%), серцево-судинної (16,4%) та гепато-біліарної систем (13,5%).
Аналізуючи дані гінекологічного анамнезу став очевидним факт незаперечливого впливу перенесених раніше захворювань органів репродуктивної системи жінки, оскільки обтяжливий гінекологічний анамнез мали 89,1% вагітних віком понад 30 років. Доведено, що в структурі гінекологічних захворювань превалюють порушення менструальної функції (47,9%), переважаючу більшість яких склали гіпер-, полі-, альгодисменореї, запалювальні захворювання матки і придатків (40,6%), а також – безпліддя (37,5%). Щодо перебігу вагітності, одними з найчастіших і найзначиміших ускладнень у жінок з невиношуванням є анемія вагітних, хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плоду, а також гестози.
Серед ускладнень під час пологів та оперативних втручань превалюють порушення скоротливої діяльності міометрію (57%), серед яких переважала в основному слабка пологова діяльність (відповідно таким роділлям проводилось медикаментозне пологопідсилення) та кесарів розтин.
Як відомо, нормальне функціонування фето-плацентарної системи за-лежить від стану, перш за все, гормональної функції плаценти. Тому однією з задач дослідження була оцінка в порівняльному аспекті гормональну функцію фето-плацентарного комплексу за концентрацією основних гормонів пла-центарної системи (плацентарного лактогену, прогестерону і естріолу) в сироватці крові в динаміці вагітності при загрозі її переривання у першороділь зрілого віку. Виявлене нами зниження рівню досліджуваних гормонів у жінок зрілого репродуктивного віку вказує на неспроможність фето-плацентарної системи і порушення її пристосувальних механізмів, які розвиваються з віком жінки.
Дослідженнями трофічної та дихальної функцій фето-плацентарного комплексу у жінок віком понад 30 років встановлено тенденцію до прогресуючого зменшення концентрації термостабільної лужної фосфатази, а за результатами кардіотокографії - збільшення майже вдвічі базальної частоти серцевих скорочень плоду.
Результати морфологічного дослідження плацент від жінок зрілого репродуктивного віку свідчать про те, що у таких першороділь має місце збільшення товщини плаценти а також зменшення її площі. Крім того, в плацентах зрілих першороділь частіше відмічались сладжі та інфаркти, питомий об’єм яких становить 3,2% проти 0,4% у молодих жінок.
З метою визначення ступеню ефективності включення в комплексну терапію невиношування вагітності тіотриазоліну та Магне-В6, нами було проведено порівняльний аналіз перебігу вагітності із жінками основної групи, лікування яких проводили за традиційною схемою (но-шпа та вітамін Є). Доведено, що після лікування за новою схемою суттєво зменшується кількість різноманітних патологічних станів, які ускладнюють перебіг вагітності. Кількість виникнення повторних загроз переривання вагітності зменшилася в 2,3 рази, гальмуються їх клінічні прояви, зменшується кількість ускладнень пологів, та поліпшується стан новонароджених. Застосування нової схеми фармакотерапії загрози переривання вагітності у першороділь зрілого віку дозволило пролонгувати вагітність до фізіологічного терміну пологів в 57,8% випадків, що було майже в 6 разів більшим, ніж під час призначення традиційної схеми лікування (табл. 1).
Таблиця 1
Вплив застосованих методів лікування на продовження вагітності у першороділь зрілого віку
Показники | I група (n =45) | II група (n= 51)
кількість | % | кількість | %
Самовільний аборт в терміні до 12 тижнів
Самовільний аборт в терміні до 27 тижнів
Завчасні пологи в терміні до 36 тижнів
Своєчасні пологи
Вагітність, переношена більше 42 тижнів |
-
-
4
26
- |
0
0
8,89
57,78*
- |
2
7
7
5
3 |
3,92
13,73
11,76
9.8
5,88
Кесарів розтин | 15 | 33,33* | 28 | 54,9
Примітка: Р<0,05 у порівнянні з II групою
Дослідження стану гормональної функції фето-плацентарного комплексу першороділь віком понад 30 років із загрозою переривання вагітності на тлі призначення тіотриазоліну та Магне-В6 в різні її терміни виявили суттєву стимуляцію гормонпродукуючих властивостей. Це реалізується, як показано на рис.1, вірогідним (Р<0,05) підвищенням рівню естріолу у сироватці крові в порівнянні з групою обстежених жінок, які лікувалися за традиційною схемою. Аналогічна тенденція простежується також з рівнем інших статевих гормонів – прогестерону (рис.2) та плацентарного лактогену (рис.3).
Рис. 1. Вплив різних методів лікування на рівень естріолу в сироватці крові у першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності
Примітка: *- Р<0,05 у порівнянні з групою ІІ (традиційна схема).
Рис. 2. Вплив різних методів лікування на рівень прогестерону в сироватці крові у першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності
Примітка: *- Р<0,05 у порівнянні з групою ІІ (традиційна схема).
Рис. 3. Вплив різних методів лікування на рівень плацентарного лактогену в сироватці крові у першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності
Примітка: *- Р<0,05 у порівнянні з групою ІІ (традиційна схема).
Проведені нами комплексні дослідження дозволили встановити високу фармакотерапевтичну ефективність застосування тіотриазоліну та Магне-В6 при загрозі переривання вагітності у вікових першороділь. Так, у жінок, лікування загрози переривання вагітності яким проводилося за новою схемою, відзначається практично повне відновлення амплітуди швидкого спалаху хемілюмінісценції та рівню ДК. Крім того, під впливом досліджуваної комбінації препаратів спостерігається нормалізація показників вмісту та активності компонентів антиоксидантної системи захисту організму вагітних зрілого репродуктивного віку із загрозою передчасного переривання вагітності. Це сприяє стабілізації клітинних мембран, упередженню розвитку мембранопатії, а отже і продовженню вагітності до терміну фізіологічних пологів, що в остаточному підсумку створює умови для фізіологічного перебігу вагітності у даної вікової категорії жінок.
Таким чином, результати проведених досліджень із використанням комплексного методичного підходу дають можливість довести значну ефективність застосування тіотриазоліну та Магне-В6 у першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності. При цьому ефективність досліджуваних препаратів реалізується здатністю нормалізувати скоротливу діяльність міометрію, стимулювати функціонування фето-плацентарної системи за рахунок гормонпродукуючої активності, а також попереджувати формування розповсюдженої мембранопатії клітинних елементів внаслідок нормалізації прооксидантно-антиоксидантної рівноваги організму жінки, загроза переривання вагітності у якої виникає у 30-річному віці і пізніше.
Усе вищезазначене певною мірою спрямоване саме на ліквідацію порушень основних ланок патогенезу цього загрозливого для організму матері і дитини патологічного стану.
ВИСНОВКИ
1.
В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми сучасної клінічної фармакології, що полягає в застосуванні тіотриазоліну та Магне-В6 для усунення порушень функцій фето-плацентарного комплексу при загрозі переривання вагітності у першороділь зрілого віку.
2.
Магне-В6 в концентрації 0,1 ммоль/л (в перерахунку на магній) вірогідно пригнічує контрактильну спроможність міометрію вагітних та невагітних самок білих щурів середнього і, особливо, зрілого репродуктивного віку на тлі дії окситоцину (на 22 – 46,6%), простагландину F2б (на 15-18%) та простагландину E2 (на 13-18%).
3.
Застосування тіотриазоліну парентерально (в концентраціях 25 мг/кг) та Магне-В6 перорально (по 2,5 мг/кг в перерахунку на магній) двічі на добу протягом 4 діб перед оперативним втручанням при хронічній внутрішньоутробній гіпоксії плоду у кролиць забезпечує високу протигіпоксичну дію, що проявляється в нормалізації показників кислотно-лужного стану крові плодів (рСО2, буферні луги, стандартний бікарбонат), стимуляції процесів транспорту та утилізації кисню в умовах нормо- та гіпероксії в системі “мати-плацента-плід”, сприяє вірогідному (майже в 2,5 рази порівняно з контролем) зменшенню частоти внутрішньоутробної загибелі плодів та покращує показники фізичного розвитку новонароджених (маса та довжина тіла, фето-плацентарний коефіцієнт). Крім того, механізм дії препаратів в значній мірі пов’язаний з антиоксидантними властивостями (зниження рівня дієнових кон’югатів на 48%, підвищення активності каталази на 21% та супероксиддисмутази на 28%, а також рівня глутатіону та сульфгідрильних груп на 24% та 82%, відповідно) (Р<0,05).
4.
Перебіг вагітності в першому триместрі у 32% першороділь зрілого віку ускладнюється загрозою переривання (40,6% – хронічною та 32,3% – тяжкою формами). При цьому виникають ускладнення – анемія вагітних (64,6%), хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плоду (59,4%), ранні та пізні гестози (23,9% та 31,3% відповідно). Першороділлі зрілого віку потребують оперативного втручання (кесарів розтин) в 4 рази частіше, ніж вагітні середнього репродуктивного віку із загрозою переривання вагітності.
5.
Розвиток загрози переривання вагітності у першороділь зрілого віку, на противагу жінкам контрольної групи, супроводжується гормональним дисбалансом, що проявляється у вірогідному зниженні рівнів плацентарного лактогену (на 10-25%), прогестерону (на 30-60%) та естріолу (на 45-70%) в сироватці крові в різні терміни вагітності, пригніченні активності лужної фосфатази, особливо її термостабільної форми (в 10 разів).
6.
У першороділь зрілого віку розвиток загрози дострокового переривання вагітності супроводжується зрушенням окисно-антиоксидантної рівноваги із прискоренням утворення та накопичення продуктів перекисного окислення ліпідів – дієнових кон’югатів та інтенсивності біохемілюмінісценції майже на 70% в порівнянні з вагітними середнього репродуктивного віку без загрози переривання вагітності (Р<0,05) та на 20% в порівнянні із вагітними середнього репродуктивного віку з загрозою дострокового переривання вагітності на тлі виснаження основних компонентів антиоксидантної системи організму –активності каталази та супероксиддисмутази на 30% та 20%, відповідно (Р<0,05), рівня глутатіону та сульфгідрильних груп в 3 та 2 рази, відповідно.
7.
Використання тіотриазоліну 2,5% розчину по 2 мл внутрішньовенно тричі на добу протягом 5-7 днів, а в наступні три тижні - перорально по (0,1 г) тричі на добу та Магне-В6 по 2 таблетки тричі на добу протягом 1 місяця у першороділь зрілого віку із загрозою переривання вагітності суттєво зменшує частоту ускладнень вагітності (повторних загроз переривання вагітності в 2,3 рази, гестозів першої та другої половини на 7,3% та 7,1% відповідно, Р<0,05) та пологів (несвоєчасне злиття навколоплідної рідини на 24,6%, термінове розродження на 3,7%, Р<0,05), покращує стан (за шкалою Апгар) та адаптацію новонароджених (надмірна втрата маси тіла менша на 27,9%, своєчасне відновлення маси тіла більше 33,4%), а також дозволяє продовжити вагітність до фізіологічного терміну пологів в 57,8% випадків, що майже в 6 разів частіше в порівнянні з жінками, що отримували традиційну схему лікування.
8.
Фармакотерапія загрози переривання вагітності у першороділь зрілого віку з застосуванням тіотриазоліну та Магне-В6 забезпечує відновлення гормональної функції фето-плацентарного комплексу (рівнів плацентарного лактогену, прогестерону, естріолу) у всі терміни вагітності з одночасним пригніченням інтенсивності процесів перекисного окислення ліпідів (вірогідне зниження інтенсивності біохемілюмінісценції та рівня дієнових кон’югатів на 35%) на тлі нормалізації стану антиоксидантної системи захисту організму (активності каталази та супероксиддисмутази, рівня глутатіону та сульфгідрильних груп у сироватці крові).
ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.Бибик В.В. Вплив засобів комбінованої фармакокорекції на гормонпродукуючу функцію фето-плацентарного комплексу у вагітних першороділь середнього віку із загрозою переривання вагітності // Ліки.- 2001.- №5-6.- С. 124-127.
2.Бибик В.В., Болгов Д.М. Тиотриазолин: фармакология и фармакотерапия (обзор литературы) // Український медичний альманах.- 2000.- №4.- С. 226-229.
Здобувачем особисто підібрана та оброблена література, виконано написання і проведено редагування тексту.
3.Бибик В.В. Окислювально-антиокислювальний гомеостаз у вікових первородящих із загрозою переривання вагітності та досвід комбінованої фармакотерапії” //Перинатологія.-2001.-№2.-С.32-35.
4.Сімрок В.В., Клімов В.А., Бибик В.В. Прогнозування і профілактика передчасних пологів //Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.-К., 2001.-С.577-579
Безпосередньо здобувачем виконаний підбір літератури, клінічне обстеження та комп’ютерна обробка даних роботи.
5. Планирование семьи – основа репродуктивного здоровья /Лещинский П.Т., Корниец Н.Г., Макагонова В.В., Бибик В.В. // Збірник наукових статей вчених Луганського державного медичного університету “Медико-біологічні проблеми промислового регіону”.-Луганськ, 1997.-С. 136-139.
Безпосередньо здобувачем проведені клінічні дослідження, обробка даних, літературний пошук, технічний набір та редагування роботи.
6. Бибик В.В. Особенности патогенетической фармакотерапии угрозы прерывания беременности у возрастных первородящих // Збірник наукових праць “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики”.- Київ-Луганськ, 2001.-Випуск 5.-С.9-15.
7. Особливості перебігу вагітності при загрозі її переривання у першородящих зрілого віку /Лещинський П.Т., Ципкун А.Г., Корнієць Н.Г., Бибик В.В.//Невиношування вагітності. Збірник наукових праць.-К., 1997.-С.259-261.
Безпосередньо здобувачем проведено літературний пошук, обробка даних клінічних досліджень, технічний набір та редагування роботи.
8. Бибик В.В. Клиническая эффективность тиотриазолина в комбинации с Магне-В6 при угрозе прерывания беременности у возрастных первородящих //Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я № 37. – Луганський ЦНТЕІ, 2000. – 4 с.
9. Патент України №39696А від 15 червня 2001 р. “Спосіб комбінованої фармакотерапії загрози переривання вагітності у першороділь зрілого віку”. / В.В.Бибик, Лещинський П.Т. Видано 15.06.2001.
Безпосередньо здобувачем проведено клініко-лабораторне обстеження та лікування вагітних за допомогою нової схеми фармакотерапії, обробка даних клінічних досліджень, літературний пошук, комп’ютерний набір тексту та оформлення роботи.
10.Бибик В.В. Фармакотерапія загрози переривання вагітності у жінок старших вікових груп //Материалы научно-практической конференции “Лекарства - человеку”.- Харьков, 2001.-С.11-12
11.Бибик В.В. Состояние основных компонентов антиоксидантной системы при угрозе прерывания беременности у возрастных первородящих // Матеріали V Конгресу студентів та молодих вчених.-Тернопіль, 2001.-С.59
12.Бибик В.В. Характеристика внутрішньоутробного стану плода у первородящих зрілого віку із загрозою переривання вагітності// Матеріали міжнародної медичної конференції студентів та молодих вчених “Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини”, присвяченої 85-річчю з дня заснування Дніпропетровської медичної академії.- Дніпропетровськ,2001.-С.173
13.Бибик В.В. Превентивне лікування загрози переривання вагітності у первородящих зрілого віку //Материалы научно-практической конференции “Лекарства-человеку”.- Харьков, 2001.-Т.XV, №1-2-С.30-33
14.Бибик В.В. Новий підхід до фармакопрофілактики загрози переривання вагітності у першороділь зрілого віку / Тези доповідей II Національного з’їзду фармакологів України “Фармакологія 2001-крок у майбутнє”.- Дніпропетровськ, 2001.-С.21-22
АНОТАЦІЇ
Бибик В.В. Фармакотерапія порушень функцій фето-плацентарного комплексу при загрозі переривання вагітності у першороділь зрілого віку за допомогою тіотриазоліну та Магне-В6.- Рукопис.
Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28.-клінічна фармакологія.- Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2003.
Дисертація присвячена клініко-експериментальному обгрунтуванню доцільності застосування тіотриазоліну та Магне-В6 при загрозі невиношування вагітності у першороділь зрілого віку.
Доведено, що ефективність застосування досліджуваних препаратів реалізується здатністю нормалізувати скоротливу діяльність міометрію та чинити високу протигіпоксичну дію в дослідах in vitro та in vivo.
Проведені комплексні дослідження вказують на стимуляцію під впливом тіотриазоліну та Магне-В6 функціонування фето-плацентарної системи за рахунок гормонпродукуючої активності, що реалізується вірогідним (Р<0,05) зростанням рівню плацентарного лактогену, прогестерону та естріолу в порівнянні з контролем.
На тлі застосування досліджуваних гравідопротекторних засобів встановлено також попередження формування розповсюдженої мембранопатії клітинних елементів внаслідок нормалізації прооксидантно-антиоксидантної рівноваги організму жінки, загроза переривання вагітності у якої виникає у 30-річному віці і пізніше. Усе вищезазначене певною мірою спрямоване саме на ліквідацію порушень основних ланок патогенезу цього загрозливого для організму матері і дитини патологічного стану.
Ключові слова: тіотриазолін, Магне-В6, фето-плацентарний комплекс, невиношування вагітності.
Бибик В.В. Фармакотерапия нарушений функций фето-пла-центарного комплекса при угрозе прерывания беременности у возрастных первородящих при помощи тиотриазолина и Магне-В6.- Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28.- клиническая фармакология.- Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2003.
Диссертация посвящена клинико-экспериментальному обоснованию целесообразности применения тиотриазолина и Магне-В6 при угрозе прерывания беременности у возрастных первородящих.
Предлагаемый нами способ предотвращения прерывания беременности заключается в применении тиотриазолина в виде внутривенных инъекций 2,5% раствора по 2 мл 3 раза в день в течение 5-7 дней, а в последующие 3 недели – перорально по 1 таблетке (0,1) трижды в сутки и Магне-В6 по 2 таблетки 3 раза в сутки на протяжении месяца.
В модельных опытах установлена способность Магне-В6 угнетать контрактильную способность миометрия беременных и небеременных крыс среднего и, особенно, позднего репродуктивного возраста на фоне действия окситоцина и простагландинов Е2 и F2б.
Применение изучаемых препаратов в опытах на кролицах с дозированным сужением маточных вен выявило высокую противогипоксическую активность, которая реализуется нормализацией показателей кислотно-щелочного состояния крови плодов, стимуляцией процессов транспорта и утилизации кислорода в условиях нормо- и гипероксии в системе “мать-плацента-плод”, способствует уменьшению частоты внутриутробной гибели плодов и улучшает показатели физического развития новорожденных при одновременном благоприятном воздействии на окислительный гомеостаз организма.
Использование тиотриазолина с Магне-В6 у первородящих старше 30 лет с угрозой прерывания беременности обеспечивает существенное уменьшение частоты осложнений беременности (возникновение повторных угроз, гестозов первой и второй половины беременности) и родов (несвоевременное излитие околоплодной жидкости, екстернное родоразрешение), улучшает состояние (по шкале Апгар) и адаптацию новорожденных (чрезмерная потеря масы тела, своевременное восстановление массы тела).
Фармакотерапия угрозы прерывания беременности у возрастных первородящих при помощи тиотриазолина с Магне-В6 обеспечивает ликвидацию гормонального дисбаланса, достоверно увеличивая концентрацию в сыворотке крови беременных старшего репродуктивного возраста плацентарного лактогена, прогестерона и эстриола в различные сроки беременности.
Доказано также, что применение тиотриазолина с Магне-В6 у изучаемой группы беременных способствует угнетению интенсивности процессов перекисного окисления липидов (уменьшение накопления диеновых коньюгат и интенсивности биохемилюминисценции на 30-35%) на фоне восстановления состояния антиоксидантной системы защиты организма (повышение активности каталазы и супероксиддисмутазы на 18% и 33%, соответственно, уровня глутатиона и сульфгидрильных групп почти в 2 раза).
Ключевые слова: тиотриазолин, Магне-В6, фето-плацентарный комплекс, невынашивание беременности.
Bibik V.V. Pharmacotherapy of disturbances of the functions of the fetoplacental complex under the treat of interruption of pregnancy in primiparas at a mature
