ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

Добровольська Інна Миколаївна

УДК 616.12.-009.-085.-225.2:611.-0.18.74

Фармакотерапевтична корекція ендотеліальної дисфункції при гострому коронарному синдромі

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків 2003

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті терапії АМН України, м. Харків.

Науковий керівник: заслужений діяч науки та техніки України,

доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків

завідувач відділом атеросклерозу

та його ускладнень.

Офіційні опоненти: заслужений діяч науки та техніки України,

доктор медичних наук, професор

Латогуз Іван Кіндратович,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх

хвороб, спортивної медицини та лікувальної

фізкультури;

доктор медичних наук, професор

Ніконов Вадим Володимирович,

Харківська медична академія післядипломної

освіти МОЗ України, завідувач кафедри швидкої

та невідкладної медичної допомоги.

Провідна установа: Інститут кардіології імені академіка

М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ

інфаркту міокарда та відновлювального лікування.

Захист відбудеться “11” грудня2003 р. о 12 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному

медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного

медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий “10” листопада 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, Овчаренко Л.І.

доцент

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поняття “гострі коронарні синдроми” одержало своє поширення у другій половині восьмидесятих років ( Грацианский Н.А., 1996; Малая Л.Т., 2000 ), після того як єдність морфологічного субстрату – розрив атеросклеротичної бляшки або порушення цілостності ендотелію і тромбоз на цьому розриві (або дефекті ендотелію) – стала загальновизнаною, що дозволило обўєднати в єдину групу гострих коронарних синдромів нестабільну стенокардію та інфаркт міокарду без зубця Q.

Гострий коронарний синдром займає провідне місце в структурі загальної смертності від серцево – судинних захворювань. За даними експертів ВООЗ у східно – європейських країнах, у тому числі в Україні, щороку на інфаркт міокарду хворіє близько 1,5 міліонів чоловік, кожний третій з яких помирає, незважаючи на проведення антитромботичної терапії.

У звўязку з цим однією з актуальних проблем сучасної кардіології є подальше вивчення механізмів розвитку, пошук нових методів лікування та запобігання загостренню коронарної хвороби серця.

Результати експериментальних досліджень останніх років свідчать, що головні чинники прогресуючого перебігу ІХС полягають у змінах з боку атеросклеротичної бляшки ендотелію та тромбоцитів ( Затейщикова А.А., 1998; Корж А.Н., 1996; Falk E., Shan P., 1995; Fuster V. et al., 1997 ).

Відновлення порушеної функції ендотелію у змозі зупинити прогресування атеросклеротичного процесу і таким чином суттєво покращити прогноз при коронарній хворобі серця.

Найбільш ефективними, з точки зору, запобігання гострих коронарних синдромів у хворих на коронарну хворобу серця на сьогодняшній день стають гиполіпідемічні засоби з групи інгібіторів гідроксиметилглутарил-коензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) – статини ( Арутюнов Г.П., 2001; Грацианский Н.А., 1997; Потешных Е.Г., 1998; Parridson M., Stien E., 1997 ).

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) потенційно здатні зменьшити вірогідність виникнення загострення коронарної хвороби серця, тому що, згідно з експериментальними даними, позитивно впливають на обумовлену гіперхолистеринемією дисфункцію ендотелію ( Drexler H., Kurz S., 1996; Грацианский Н.А., 1998 ).

Однак багато питань пов’язаних з використанням інгібіторів АПФ у хворих на гострий коронарний синдром, їхнім впливом на скоротливість міокарду, гемодинамічні показники, вміст ендотеліну – 1 , стан обміну ліпідів та первинного внутрішньосудинного гемостазу залишаються невирішеними. Достатні підстави для комбінованого застосування ІАПФ та статинів у профілактиці загострення коронарної хвороби серця відсутні, що викликає потребу подальшого вивчення дії цих препаратів.

Звўязок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація підготовлена відповідно до тематики наукових досліджень по прблемі “ Артеріальна гіпертонія, атеросклероз, ішемічна (коронарна) хвороба серця ”, на базі спеціалізованого інфарктного відділення Інституту терапії АМН України в межах теми науково – дослідної роботи відділу атеросклерозу та його ускладнень: “Вивчення ролі ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції” державний реєстраційний N_0101U000140. Роль автора – визначення функціонального стану ендотелію при гострому коронарному синдромі.

Мета дослідження.

Обгрунтовання доцільності застосування інгібіторів АПФ та статинів у хворих на гострий коронарний синдром на підставі вивчення та корекції показників функціонального стану ендотелію в динаміці лікування цими препаратами.

Задачі дослідження.

1. Оцінити функціональний стан ендотелію коронарних судин у хворих з різними варіантами проявів гостого коронарного синдрому.

2. Виявити вплив інгібіторів АПФ на ендотеліальну дисфункцію у даних груп хворих.

3. Оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ в сполученні з гіполіпідемічними засобами групи статинів з урахуванням клінічного перебігу захворювання, динаміки гемодинамічних та гуморальних показників.

4. Розробити і запропонувати до впровадження в практику схеми лікування хворих з загостренням коронарної ховороби серця, використовуючи сполучення інгібіторів АПФ та інгібіторів ГМГ – КоА – редуктази (статинів).

Обўєкт дослідження – хворі на гострий коронарний синдром, що поєднує в собі нестабільну стенокардію та інфаркт міокарду без зубця Q.

Предмет дослідження – стан функції ендотелію.

Методи дослідження. Для вирішення задач, що були поставлені, використовувався клінічний метод оцінки обўєктивного стану хворого, динамічне спостереження за частотою серцевих скорочень, артеріальним тиском, електрокардіограмою.

Про структурно-функціональний стан лівого шлуночка і зміни центральної гемодінамики судили за даними ехокардіографії в автоматичному режимі на апараті “Aloka” SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою Н.М. Мухарлямова (1987).

Концентрацію ендотеліну-I в плазмі крові визначали радіоімунологічним методом з застосуванням реактивів фірми Amersham Pharmacia Biotech (Германія), рівень циклічних нуклеотидів – методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів АТ “Біоімуноген”.

Вміст ліпопротеїдів визначався методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів фірми “Human” (Германія) на автоаналізаторі “Multiscan” (Швеція), типування ГЛП проводили по D.S. Fredrickson.

Активність системи вільно-радикального окислювання ліпідів оцінювали за вмістом малонового діальдегіду та гідроперекисей ліпідів.

Наукова новизна дослідження.

Виявлені особливості порушення функціонального стану ендотелію вінцевих судин у хворих з різними варіантами проявів гострого коронарного синдрому.

Встановлена залежність між ступенем порушень механізмів ендотелійзалежної вазорелаксації і змінами активності перекисного окислювання ліпідів у сироватці крові, рівнем гіперхолестеринемії, функціональною активністю тромбоцитарно – судинного гемостазу та тяжкістю клінічного перебігу коронарної хвороби серця.

Розроблено диференційний підхід до лікування загострення коронарної хвороби серця з оцінкою ефективності медикаментозної корекції ендотеліальної дисфункції інгібіторами АПФ та препаратами з групи статинів.

Доведено, що застосування комбінованої терапії інгібіторами АПФ і статинами супроводжується потенціюванням їх ефектів на ендотеліальну функцію і тромбоцитарний гемостаз, що відіграє інтегральну роль в реалізації клінічної ефективності даних груп лікарських засобів при загостренні коронарної хвороби серця.

Практичне значення отриманих результатів.

Проведене дослідження виявило особливості патогенетичних механізмів, їх значення для оптимізації процесів лікування хворих на гострий коронарний синдром.

В процесі роботи виявлені особливості ендотеліальної функції у хворих с дестабілізацією коронарної хвороби серця, що дозволить суттєво підвищити якість ранньої диагностики порушень коронарного кровообігу.

Автором запропонована диференційована схема лікування, яка спрямована на зменшення вірогідності розвитку великовогнищевого інфаркту міокарда, зниженню ризику смерті від гострої коронарної хвороби.

Отримані в результаті проведених досліджень дані впроваджені в практику роботи лікувальних закладів м. Харкова (27 міська клінічна лікарня, 28 міська клінічна лікарня, ХНДІ терапії), Харківської області (Ізюмська ЦРБ, Лозівська вузлова лікарня).

Особистий внесок здобувача.

Дисертантом самостійно визначені мета та завдання дослідження, проаналізована наукова література по темі дисертації, проведений підбір хворих, їх формування у групи та клініко-інструментальне обстеження. За її участю проводилися інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ) та лабораторні (визначення концентрації загального холестерину і тригліциридів, вміст аполіпопротеїдів) методи дослідження. Автором проведена статистична обробка і аналіз отриманих результатів з використанням сучасних математичних методів і компўютерної техніки. Особисто дисертантом написано всі розділи дисертації, оформлено роботу. Із 7 друкованих робіт 6 – самостійні, 1 – написана у співавторстві, де автором проведені дослідження функціонального стану ендотелію у хворих на гострий коронарний синдром, здійснено обгрунтування положень та висновків.

Апробація роботи.

Матеріали дисертації доповідалися на науково – практичних конференціях Інституту терапії АМН України (Харків, 2001- 2002), засіданнях Харківського наукового медичного товариства (2001), Республіканській науковій конференції “Атеросклероз і атеротромбоз: нове в патогенезі, клініці, лікуванні” (Харків, 2001), на конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2001), подані на VI Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2000).

Публікації.

За темою дисертації опубліковано 7 друкованих робіт: 3 статті у наукових фахових журналах і 4 роботи у збірниках наукових праць; одержаний деклараційний патент на винахід № 46327 А.

Обсяг і структура.

Дисертація викладена на 128 сторінках машинопису і складається з вступу, 2 розділів огляду літератури, опису методів дослідження, 6 розділів особистих спостережень, закінчення, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Бібліографічний вказівник вміщує 208 літературних джерел, з них 41 джерело українською та російською мовою, 167 іноземних джерел, що складає 20 сторінок. Робота ілюстрована 28 таблицями та 6 малюнками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження.

До дослідження були включені 120 хворих на гострий коронарний синдром: 70 пацієнтів з нестабільною (прогресуючою) стенокардією напруження та 30 – з мілковогнищевим інфарктом міокарду, що знаходилися на лікуванні у спеціалізованному інфарктному відділенні Інституту терапії АМН України. Середній вік хворих склав 53,2 ± 4,8 років. Діагноз гострого коронарного синдрому встановлювався згідно з рекомендаціями ВООЗ. До дослідження не включалися особи, що мали ознаки серцевої недостатньості (СН) IIБ – III ст. та гіпертонічної хвороби II – III ст.

В залежності від терапевтичних заходів хворі були розподілені на чотири групи: 1 – группа (29 хворих) у комплексному лікуванні отримували базисну терапію, що вміщала b-адреноблокатори, дезагреганти, антикоагулянти. Пацієнтам 2 – групи (36 осіб) додатково до базисної терапії назначали інгибітори АПФ (еналапрілу малеат – енап фірми KRKA “Словенія”, у дозі 10-20 мг на добу). У звўязку з недостатністю антиангінального ефекту інгибіторів АПФ і тяжкістю стану обстежених хворих препарати цієї групи у вигляді монотерапії не застосовувалися. Третя група (29 осіб) одержували інгибітори гідроксіметилглутарил КоА-редуктази – статини (сімвастатин – у дозі 20 мг на добу). Пацієнти 4 групи (40 хворих) – комбіновану терапію інгібіторами АПФ і статинами.

Для веріфікації діагнозу використовувалися клініко-лабораторні, біохімічні, інструментальні та рентгенологічні методи дослідження.

Вміст ендотелину-1 у плазмі крові визначали радіоімунологичним методом з використанням реактивів фірми Amersham Pharmacia Biotech (Германія), рівень циклічних нуклеотидів – методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів АО “Біоімуноген”.

Липідний спектр крові досліджували методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів фірми “Human” (Германія) на автоаналізаторі “Мультискан”, типування ГЛП проводили по D.S. Fredrickson.

Активність системи вільно-радикального окислення оцінювали на підставі вмісту малонового диальдегіду і гідроперекісей липідів.

Про структурно-функціональний стан лівого шлуночка і зміни показників центральної гемодінаміки судили за даними ехокардіографії на апараті “Aloka” SSD – 280 (Японія) з розташуванням датчика з частотою 3 мГц і кутом розгортки 80° за стандартною методикою (Н.М. Мухарлямов, 1974).

Обробка даних, отриманих у результаті дослідження, проводилася за допомогою метода варіаційної статистики при застосуванні комплекта медико-біологічних програм Microsoft Excel. Крім параметричних методів статистичного аналізу застосовані також непараметричні методи – критерій знаків та критерій Вілкоксона.

Результати дослідження. Аналізуючи функціональний стан ендотелію у хворих на гострий коронарний синдром (ГКС) в процесі дослідження виявлено, що прогресування тяжкості клінічних проявів ІХС супроводжується порушенням ендотеліальної функції, що полягає в підвищенні вмісту вазоконстриктора ендотеліна – 1 та в зменшенні активності вазорелаксуючої субстанції – ЕФР (ідентифікованого як окись азоту – NO).

У хворих на гострий коронарний синдром вміст ендотелину – 1 збільшувався по мірі зростання тяжкості загострення коронарної хвороби серця, досягнувши максимального значення при мілковогнищевому інфаркту міокарда – (18, 95 ± 1,76 пг/мл), що більш ніж в два рази перевищує значення аналогічного показника у осіб контрольної групи – (8,32 ± 1,76 пг/мл).

Аналіз вмісту циклічного нуклеотиду – цГМФ, котрий являється маркером активності ендотеліального фактора релаксації, виявив достовірне (р < 0,05) зниження цГМФ у хворих з нестабільною стенокардією та не - Q інфарктом міокарду (табл. 1).

За допомогою кореляційного аналізу виявлений достовірний негативний кореляційний звўязок (r= - 0,37; р < 0,05) між рівнем цГМФ і тяжкістю клінічного перебігу гострої коронарної хвороби.

Таблиця 1

Вміст ендотеліну-1 і цГМФ у хворих на гострий коронарний синдром та у осіб контрольної групи (М ± m)

№ п/п | Групи обстежених | Ендотелін – 1,

пг / мл | цГМФ,

пмоль / мл

1. | Нестабільна (прогресуюча

стенокардія) напруження

n = 70 | 17,42 ± 1,91* | 5,23 ± 0,81*

2. | Мілковогнищевий інфаркт

міокарду

n = 30 | 18,95 ± 1,76* | 5,11 ± 0,97*

3. | Контрольна

n = 20 | 8,32 ± 1,73 | 7,64 ± 0,69

Примітка. * - різниця показників в порівнянні з контролем достовірна (р< 0,01)

Під впливом терапії з застосуванням інгибіторів АПФ спостерігалось статистично достовірне (р < 0,05) зменшення концентрації ендотеліну – 1 на 40,5% та підвищення первинно зниженого рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) на 32,4 % (р < 0,05) (табл. 2).

Таблиця 2

Динаміка показників дисфункції ендотелію під впливом комбінованої терапії з застосуванням еналаприла малеату (М ± m)

№ п/п |

Показник | Основна група

n = 43 | Контрольна група

n = 39

до лікування | після

лікування | до лікування | після

лікування

1. | Ендотелін-1, пг/мл | 17,56 ± 1,45 | 8,45 ± 1,53* | 17,26 ± 1,42 | 16,94± 1,40

2. | цГМФ, пмоль/мл | 5,6 ± 0,64 | 8,78 ± 0,61* | 6,51 ± 0,72 | 6,91 ± 0,63

Примітка. * - різниця показників в порівнянні з контролем достовірна (р< 0,05)

Порушення балансу синтезованих та вивільнених ендотелієм вазоактивних факторів, крім впливу на судинний тонус, сприяє підвищенню активності тромбоцитарно – судинного гемостазу. Аналіз отриманих даних свідчить про достовірне підвищення частоти спонтанної агрегації (12,6 ± 1,5%) та зменшення швидкості дезагрегації (42,1 ± 4,5 од/мин) у хворих на гострий коронарний синдром. При порівнянні показників сумарного індексу агрегації тромбоцитів (СІАТ) у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарду без зубця Q з даними котрольної групи відмічено значне підвищення ризику тромбоутворення при дестабілізації коронарної хвороби серця.

В процесі проведеного дослідження встановлено, що додаткове призначення інгибіторів АПФ до базисної терапії позитивно впливає на первинний гемостаз: зменшилась частота спонтанної агрегації ступінь і швидкість індуційованної агрегації, збільшилась швидкість дезагрегації. При аналізі було виявлено, що сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ) в ході лікування знизився на 29,1% (р < 0,05), що свідчить про зниження активності первинного гемостазу у хворих на гострий коронарний синдром під впливом комбінованого лікування з застосуванням інгибіторів АПФ.

При вивченні ліпідного спектру крові виявлено достовірне збільшення рівня ЗХС у хворих на гострий коронарний синдром (р < 0,05). Також відмічено статистично достовірне підвищення рівня ТГ, ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ у хворих на прогресуючу стенокардію напруження та мілковогнищевий інфаркт міокарду (р < 0,05).

При фенотипуванні ГЛП виявлено три типи – IIа, IIб і IV, що найбільш часто зустрічалися при нестабільній стенокардії та гострому не - Q інфаркту міокарда.

В результаті вивчення ролі порушення ліпідного обміну в розвитку ендотеліальної дисфункції встановлено, що найбільші зміни функції ендотелію відбуваються у хворих с ГЛП IIа і IIб типів.

Одержані в нашому дослідженні результати про стан ендотелійзалежної вазорелаксації при наявності ГЛП демонструє негативний вплив цього фактора ризику ІХС на ендотеліальну функцію та дозволяє припустити, що ендотелій є органом – мішенўю для процесів атерогенезу.

Застосування інгибіторів АПФ сприяло лише тенденції до зниження у крові вмісту ЗХС та ТГ.

У ході проведеного дослідження виявлено статистично достовірне збільшення активності показників перекисного окислення липідів (ПОЛ) у хворих з різними формами клінічного перебігу гострого коронарного синдрому. Встановлений достовірний позитивний кореляційний звўязок між активністю продуктів ПОЛ і тяжкістю перебігу коронарної хвороби серця. Порівняльний аналіз продемонстрував, що самий високий рівень продуктів ПОЛ відмічався у хворих з мілковогнищевим інфарктом міокарду – дієнові конўюгати (ДК) у тромбоцитах були підвищенні на 27,4% (р < 0,05), малоновий діальдегід у плазмі на 43,5% і на 50,6% у тромбоцитах (р < 0,05). Підвищення рівня ПОЛ при дестабілізації коронарної хвороби серця супроводжувалось достовірним зменшенням вмісту SH – груп у плазмі крові.

При аналізі активності процесів ПОЛ виявлено статистично достовірне зменшення плазмових та тромбоцитарних рівней ДК, малонового діальдегіду у хворих з різними клінічними формами проявів гострого коронарного синдрому, що приймали у комплексній терапії інгибітори АПФ. Зниження рівня ПОЛ на тлі застосування інгибіторів АПФ у хворих з дестабілізацією коронарної хвороби серця супроводжувалось достовірним (р < 0,01) підвищенням плазмової концентрації SH – груп.

При вивченні параметрів внутрішньосерцевої гемодінамики встановлено, що у хворих на гострий коронарний синдром знижені функціональні показники скоротливості міокарду: відмічено зменшення СС, СЦС, ФВ, що свідчить про неадекватну насосну функцію серця. При зростанні тяжкості клінічних проявів дестабілізації коронарної хвороби серця достовірно збільшувалися значення КСР і КДР (р < 0,05) та КСО і КДО.

Встановлений достовірний негативний кореляційний звўязок середньої сили між ФВ та рівнем ендотеліну – 1 у плазмі крові (r= -0,38; р < 0,05), тоді як звўязок між ФВ та цГМФ (r= 0,24; р> 0,05) був слабким.

Вивчення впливу терапії інгибіторами АПФ на параметри внутрішньосерцевої гемодинамики виявило достовірне зниження обўємних показників КДО і КСО до 158,6 ±4,2 мл (р < 0,05) та 89,5 ±3,3 мл (р < 0,001). Паралельно з цим зменшились показники КДР і КСР до 5,1 ± 0,4 (р < 0,05) та 4,0 ± 0,6 (р < 0,05). Відмічено також збільшення фракції викиду (ФВ) на 18 % (р < 0,001), ступеня циркулярного скорочення передньо - заднього розміру лівого шлуночка (СС) на 14 % (р < 0,05), що свідчить про покращення умов функціонування міокарду при застосуванні інгибіторів АПФ.

Терапевтична ефективність комбінованого застосування інгибіторів АПФ та статинів відмічена у 72,6 % хворих.

Застосування комбінованої терапії енапа і симвастатина сприяло покращенню показників внутрішньосерцевої гемодинамики. Зменшились КДР і КСР на 6,8 та 11,2 %. Паралельно з ними відмічено статистично достовірне зменшення КДО і КСО на 13,6 та 30,2 %. ФВ збільшилась на 11,5%, СС – на 28,7%, що свідчить про покращення скоротливої здатньості міокарду.

Під впливом терапії з застосуванням сочетаного прийому інгибіторів АПФ та статинів спостерігались статистично достовірні зміни стану ліпідного спектру крові. До кінця першого місяця лікування ЗХС сироватки крові знизився з 240,2 ± 7,2 до 152,3 ± 8,1 мг/дл (р < 0,05), ХС ЛПНЩ – з 165,3 ± 8,1 до 87,5 ± 6,3 мг/дл (р < 0,05). Вміст ХС ЛПВЩ практично не змінився.

На тлі сочетаного застосування інгибіторів АПФ і статинів відмічалось статистично достовірне зменшення активності показників ПОЛ (р < 0,01) у хворих з різними клінічними формами проявів гострого коронарного синдрому. Зниження рівня ПОЛ у хворих, що одержували інгибітори АПФ і статини супроводжувалось достовірним (р < 0,01) збільшенням плазмової концентрації SH – груп.

Таким чином, одержані дані свідчать, що комбіноване застосування інгибіторів АПФ і статинів у терапії хворих на гострий коронарний синдром сприяє відновленню порушеної рівноваги активності антиоксидантної (АОС) та оксидантної (ОС) систем і усуненню ушкоджуючих ефектів продуктів вільнорадикального окислення на ендотелій судинної стінки.

Спільне призначення ІАПФ та статинів у хворих з різними клінічними формами гострого коронарного синдрому привело до більш значного зменшення концентрації ендотеліну – 1 у плазмі на 37,3 % та збільшенню вмісту цГМФ на 32,1 % (р < 0,05) (табл. 3).

Таблиця 3

Динаміка показників функціонального стану ендотелію під впливом сочетаного застосування інгибіторів АПФ і статинів

Показ-

ник | Величина показника у групах (М±m)

1-й (n=15) | 2-й (n=18) | 3-й (n=19)

До лікування |

Після лікування | До лікування | Після лікування | До лікування |

Після лікування

Ендотелін-I, пг/мл | 17,56±1,4 |

8,45±1,53* |

17,24±2,1 | 14,23±1,41 |

17,92±1,4 | 7,69±1,3*

цГМФ, пмоль/мл | 5,6±0,64 | 8,78±0,61* |

5,9±0,59 | 7,95±0,53* |

5,4±0,73 | 9,1±0,35*

Примітка. * - різниця показників в порівнянні з контролем достовірна (р< 0,05)

У ході проведеного дослідження встановлено, що інгибітори АПФ та інгибітори ГМГ-КоА – редуктази (статини) зменшують дисфункцію ендотелію шляхом нормалізації співвідношення ендотеліальних вазоконстрикторних (ендотелін-1) та вазодилатуючих (оксид азоту – NO) факторів.

Аналіз отриманих даних дозволив встановити, що комбіноване застосування інгибіторів АПФ та статинів у комплексній терапії хворих на нестабільну стенокардію та мілковогнищевий інфаркт міокарду супроводжується потенціюванням їх ефектів на ендотеліальну функцію.

ВИСНОВКИ

1. Дестабілізація перебігу ІХС супроводжується порушенням співвідношення вазорелаксуючих (NO –ЕФР) і вазоконстрикторних (ендотелін-1) медиаторів ендотелія, підвищенням активності процесів ПОЛ та агрегаційних властивостей тромбоцитів.

2. Порушення співвідношення активності антиоксидантної (АОС) і оксидантної (ОС) систем в бік переваги останньої с формуванням стану оксидантного стресу становить один з найбільш вірогідних механізмів розвитку гострого коронарного синдрому. Інтенсивність активації вільнорадикальних процесів прогресує по мірі погіршення перебігу захворювання.

3. Порушення ліпідного обміну сприяє прогресуванню ендотеліальної дисфункції, що полягає в посиленню дисбалансу між ендотеліальними вазоконстрикторами та вазоділататорами. Стан ендотелійзалежної вазорелаксації залежить від типу ГЛП.

4. У хворих на гострий коронарний синдром інгибітори АПФ відновлюють порушену функцію ендотелію шляхом нормалізації співвідношення ендотелійзалежних факторів та показників тромбоцитарного гемостазу.

5. При загостренні коронарної хвороби серця гіполіпідемічні препарати з групи інгибіторів ГМГ – КоА редуктази (статинів) здатні модулювати судиннорухівну функцію ендотелію, відновлюючи ендотелійзалежні дилататорні реакції.

6. Застосування комбінованої терапії інгибіторами АПФ та статинами супроводжується потенціюванням їх ефектів на ендотеліальну фукнцію та тромбоцитарний гемостаз, що відіграє інтегральну роль в реалізації клінічної ефективності вивчаємих груп лікарських засобів при загостренні коронарної хвороби серця.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для правильного вибору терапії у хворих з загостренням коронарної хвороби серця доцільно визначать інтегральні показники ендотеліальної дисфункції: рівень ендотеліну – 1 і циклічного 3?- 5ґ-?уанозинмонофосфату (цГМФ) у плазмі крові.

2. Включення інгибіторів АПФ до комплексу терапевтичних заходів при гострому коронарному синдромі зможе сприяти стабілізації перебігу ІХС завдяки нормалізації функціонального стану ендотелію.

3. Призначення хворим на гострий коронарний синдром у сукупності з інгибіторами АПФ препаратів з групи статинів дозволить суттєво потенціювати процес стабілізації коронарної хвороби серця шляхом реалізації на функцію ендотелію їх гіполіпідемічних та міотропних ефектів.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Прізвище Гунько І.М. змінила на Добровольську І.М

1. Гунько И.Н. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние эндотелия при остром коронарном синдроме // Медицина сегодня и завтра – 2001.- № 1 – С. 41- 43.

2. Гунько И.Н. Функциональное состояние эндотелия в динамике комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и статинами при остром коронарном синдроме // Медицина третього тисячоліття: Конференція молодих вчених ХДМУ: тези доповідей / Харків, 2001. – С. 62 – 63.

3. Гунько И.Н. Фармакотерапевтическая коррекция дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме // Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении: Респ. научно-практич. конф.: тезисы докладов / Харьков, 2001. – С. 34 – 35.

4. Гунько И.Н. Функциональное состояние эндотелия в динамике комбинированной терапии ингибиторами АПФ и статинами при прогрессирующей стенокардии напряжения // Новые горизонты в развитии терапии: Сб. научных трудов / Харьков, 2002. – С. 119 – 122.

5. Гунько И.Н. Роль процессов свободнорадикального окисления в развитии эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у больных с острым коронарным синдромом // Український медичний часопис – 2002.- № 5 (31) – С. 138-141.

6. Гунько И.Н. Клинические и метаболические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов при прогрессирующей стенокардии напряжения // Сучасні прблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів: Матеріали Української науково – практичної конференції м. Київ, 14-16 березня 2001 р. – к.,2001. – с.184.

7. Ефремова О.А., Гунько И.Н. Связь между показателями коагулограми и ендотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме //Український терапевтичний журнал – 2002. – т.4, № 3 – С. 64-68.

Автором проведені дослідження функціонального стану ендотелію у хворих на гострий коронарний синдром, здійснено обгрунтування положень та висновків.

8. Деклараційний патент на винахід № 2001064326 Україна, 46327 А МПК 7А61К31/00. Спосіб лікування гострого коронарного синдрому та профілактика загострення ішемічної хвороби серця. Гунько І.М., Аболмасов О.М., Волков В.І. Опуб. 15.05.2002. Бюл. № 5. Інститут терапії Академії медичних наук України. Автором запропоновано застосування інгібіторів АПФ та статинів у хворих з гострим коронарним синдромом на підставі вивчення та корекції показників функціонального стану ендотелію в динаміці лікування цими препаратами.

АНОТАЦІЯ

Добровольська І.М.Фармакотерапевтична корекція ендотеліальної дисфункції при гострому коронарному синдромі. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – Кардіологія. Інститут терапії Академії медичних наук України, Харків, 2003.

Дисертація присвячена одній з актуальних проблем сучасної кардіології – вивченню патофізіології та принципів медикаментозної корекції загострення коронарної хвороби серця. В проведенному дослідженні вивчався вплив терапії інгибіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) як ізольовано, так і в комбінації з препаратами з групи статинів на центральну і периферичну гемодінамику, функціональний стан ендотелію, активізацію процесів внутришньосудинного тромбоутворення та перекисного окислювання ліпідів у хворих на гострий коронарний синдром.

Виявлено, що включення ІАПФ до схем лікування хворих на нестабільну стенокардію та мілковогнищевий інфаркт міокарду призводить до значного поліпшення скоротливості міокарду, зменшення явищ дилятації порожнин лівого шлуночка, прогресивного зниження загального периферичного опору судин. Показано, що інгибітори АПФ і статини зменьшують дисфункцію ендотелію шляхом нормалізації співвідношення ендотеліальних вазоконстрикторних і вазоділатуючих факторів, сприяють відновленню порушенної рівноваги активності антиоксидантних і оксидантних систем та усуненню ушкоджуючих ефектів вільно-радикального окислювання на ендотелій судинної стінки. Встановлено, що комбіноване застосування інгибіторів АПФ і статинів при загостренні коронарної хвороби серця сприяє стабілізації процесу та зменшенню вірогідності реінфарктів і випадків раптової короанрної смерті внаслідок позитивного впливу на гемодинамічні параметри та функціональний стан ендотелію.

Ключові слова: коронарна хвороба серця, нестабільна стенокардія, гострий коронарний синдром, ендотеліальна дисфункція, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

АННОТАЦИЯ

Добровольская И.Н. Фармакотерапевтическая коррекция эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – Кардиология. Институт терапии Академии медицинских наук Украины, Харьков 2003.

Диссертация посвящена одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии – изучению патофизиологии и принципов медикаментозной коррекции обострения коронарной болезни сердца.

Целью исследования явилось обоснование целесообразности применения ИАПФ и статинов у больных с острым коронарным синдромом на основании изучения и коррекции показателей функционального состояния эндотелия в динамике лечения этими препаратами.

Объектом исследования были 120 больных с острым коронарным синдромом: 70 пациентов с нестабильной (прогрессирующей) стенокардией напряжения и 30 – с мелкоочаговым (не Q) инфарктом миокарда в возрасте от 31 до 68 лет, без признаков сердечной недостаточности.

Объем исследования включал: оценку морфологического состояния внутрисердечной гемодинамики методом одномерной и двумерной эхокардиографии; определение общего холестерина (ХС), липопротеидов низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОН) и высокой (ЛПВП) плотности, триглицеридов (ТГ) иммуноферментным методом; изучение уровней эндотелина – 1 (ЭТ – I) радиоиммунологическим методом и циклических нуклеотидов (цГМФ) методом иммуноферментного анализа, как эндотелиальных вазоактивных факторов; активность системы свободно-радикального окисления оценивали по содержанию малонового диальдегида и гидроперекисей липидов.

В работе показано, что у больных с острым коронарным синдромом, по сравнению со здоровыми лицами, отмечается нарушение эндотелиальной функции, проявляющейся как в увеличении содержания вазоконстриктора эндотелина – 1, так и в уменьшении активности вазорелаксирующей субстанции – ЭФР (идентифицированного как окись азота – NO).

Нарушение баланса синтезируемых и высвобождаемых эндотелием вазоактивных факторов, помимо воздействия на сосудистый тонус, способствует повышению активности тромбоцитарно – сосудистого гемостаза, что подтверждается результатами проведенного исследования. Анализ полученных данных свидетельствует о достоверном увеличении частоты спонтанной агрегации, степени и скорости индуцированной агрегации и уменьшении скорости дезагрегации у больных с острым коронарным синдромом.

Нарушение в обмене липидов проявлялось в росте уровня общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, статистически значимых отличий в содержании ХС ЛПВП выявлено не было.

При фенотипировании ГЛП обнаружены три типа – IIа, IIб и IV, наиболее часто встречающиеся при нестабильной стенокардии и остром не Q инфаркте миокарда.

В результате изучения роли нарушения липидного обмена в развитии эндотелиальной дисфункции определено, что наибольшие изменения функции эндотелия происходят у больных с ГЛП IIа и IIб типов.

В ходе проведенного исследования выявлено статистически достоверное увеличение активности показателей перекисного окисления липидов ( ПОЛ ) у больных с различными формами прояления острого коронарного синдрома, зависящее от степени тяжести заболевания.

У больных с острым коронарным синдромом отмечены значительные нарушения внутрисердечной гемодинамики выражающиеся в снижении фракции выброса (ФВ) в основном за счет увеличения конечно-диастолического объема (КДО); уменьшении сердечного (СИ) и ударного (УИ) индексов. Одновременно с этим отмечалось значительное возрастание общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), что свидетельствует о дилятации полости левого желудочка и снижении его насосной функции.

Использование в терапии больных с острым коронарным синдромом ингибиторов АПФ привело к увеличению ФВ, уменьшению КДО и КСО, УИ и СИ возрастали, а ОПСС прогрессивно снижалось.

Применение ингибиторов АПФ вызывало тенденцию к снижению в крови содержания ОХС и ТГ.

При изучении влияния ИАПФ на уровень активности процессов ПОЛ выявлено статистически достоверное уменьшение плазменных и тромбоцитарных показателей ДК, малонового диальдегида и повышение плазменной концентрации SH – групп у больных с различными клиническими формами проявления острого коронарного синдрома.

Анализ полученных результатов свидетельствуют о благоприятном воздействии базисной терапии с применением ингибиторов АПФ на первичный гемостаз: уменьшилась частота спонтанной агрегации, степень и скорость индуцированной агрегации, увеличелась скорость дезагрегации.

Под влиянием терапии с использование ингибиторов АПФ наблюдалось статистически достоверное уменьшение концентрации эндотелина – 1 и повышение исходно сниженного уровня циклического гуанозинмонофосфата ( цГМФ ) по сравнению с аналогичными показателями в группе больных, получающих только базисную терапию.

Применение комбинированной терапии ингибиторов АПФ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) вызвало статистически достоверное изменение состояния липидного спектра крови, проявляющееся в снижении уровня ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ.

На фоне сочетанного применения ингибиторов АПФ и статинов отмечалось статистически достоверное уменьшение активности показателей ПОЛ у больных с различными клиническими формами проявления острого коронарного синдрома.

Совместное назначение ИАПФ и статинов у больных с различными клиническими формами острого коронарного синдрома привело к более значимому уменьшению концентрации эндотелина-I в плазме крови и повышению содержания цГМФ .

В результате проведенного исследования установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы (статины) уменьшают дисфункцию эндотелия путем нормализации соотношения эндотелиальных вазоконстрикторных (эндотелин-I) и вазодилатирующих (оксид азота - NO) факторов.

Анализ полученных данных позволил установить, что комбинированное применение ингибиторов АПФ и статинов в комплексной терапии больных с нестабильной стенокардией и мелкоочаговым инфарктом миокарда сопровождается потенцированием их эффектов на эндотелиальную функцию.

Ключевые слова: коронарная болезнь сердца, нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, эндотелиальная дисфункция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

THE SUMMARY.

Dobrovolskaya I.N. Farmakoterapevticheskaja correction of endothelium dysfunction at a sharp coronary syndrome. - the Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.11 - Cardiology. Institute of therapy of Academy of medical sciences of Ukraine, Kharkov, 2003.

The dissertation is devoted to one of actual problems of modern cardiology - to studying pathophysiolgy and principles of medicamentous correction of an aggravation of coronary illness of heart. In research which is carried out influence of therapy by inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACEI) was studied as is isolated, and in a combination with preparations from group of statins on the central and peripheral haemodynamyc, a functional condition endothelium, activization of processes intravascular thrombosis and perioxidation of lipids at patients with a sharp coronary syndrome.

It is revealed, that inclusion the ACEI in the circuit of treatment of patients with an astable stenocardia (NANOSECOND) and not Q a heart attack of a myocardium results in significant improvement its contractility abilities of a myocardium, to reduction of attributes dilatation cavities of the left ventricular, to progressive decrease in the common peripheral vascular resistance. It is shown, that inhibitors of the CEI and statins reduce dysfunction endothelium by normalization of a parity of endothelium vasoconstriction and vasodilatation factors, promote updating of the broken balance of activity of antioxidant and oxide systems and elimination of injuring effects of free - radical oxidation on endothelium a vascular wall. It is established, that the combined application of inhibitors of the CEI and of statins at an aggravation of coronary illness of heart promotes stabilization of process and reduction of probability of reinfarctions and cases of sudden coronary death owing to positive influence on haemodynamic parameters and a functional condition endothelium.

Key words: coronary illness of heart, an astable stenocardia, a sharp coronary syndrome, endothelium dysfunction, inhibitors of angiotensin-converting enzyme.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТ - артеріальний тиск

АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент

ГХ - гипертонічна хвороба

ГЛП - гиперліпідемія

ІХС - ішемічна хвороба серця

КДО - кінцевий діастолічний обўєм

КДР - кінцевий діастолічний розмір

КСО - кінцевий систолічний обўєм

КСР - кінцевий систолічний розмір

ЗХС - загальний холестерин

ПГИ2 - простациклін

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

СІАТ - сумарний індекс агрегації

тромбоцитів

СУ - ступінь скорочення переднє-заднього

розміру лівого шлуночка

ТГ - тригліцериди

УО - ударний обўєм

ФВ - фракція викиду

ХС ЛПВЩ - холестерин липопротеїдів високої

щільності

ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької

щільності

ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїдів дуже низької

щільності

ЧСС - частота серцевих скорочень

цГМФ - циклічний 3?-, 5ґ - ?уанозинмонофосфат

ЕКГ - електорокардіографія

ЕТ - ендотелін

ЕФР - ендотеліальний фактор релаксації

NO - оксид азоту

Підписано до друку 12.06.2003 р.

Формат 60х84 1/16. Умовн. друк. арк. 1,4

Наклад 100 прим. Зам. № 3м – 151.

ВАТ “Харківська книжкова фабрика “Глобус””

61012, Харків, вул. Енгельса,11