АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОТОЛАРИНГОЛОГІЇ

ім. проф. О.С.Коломійченка

ДЕЙНЕКО ІЛЛЯ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

УДК 616.327.3-006.61:615.032.13:611.133.2]-07-085.277.3

ЗАСТОСУВАННЯ МОДИФІКОВАНОЇ ВНУТРІШНЬОАРТЕРІАЛЬНОЇ СЕЛЕКТИВНОЇ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ У КОМБІНОВАНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК РОТОВОЇ ЧАСТИНИ ГЛОТКИ

14.01.19 - оториноларингологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії

Науковий керівник:

доктор медичних наук Тимчук Сергій Миколайович, Обласна клінічна лікарня ім. І.І.Мечнікова м. Дніпропетровська, завідувач ЛОР-онкологічного відділення.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лукач Ервін Венцелович, Інститут отоларингології ім. проф. О.С.Коломійченка АМН України, завідувач ЛОР-онкологічного відділення;

доктор медичних наук, професор Попович Василь Іванович, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра оториноларингології, МОЗ України, м.Київ.

Захист дисертації відбудеться “_06_”__лютого_______2004 р. о _14_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в Інституті отоларингології ім. проф. О.С.Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 3.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий “__05_”___січня_____2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук А.І.Розкладка

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Злоякісні пухлини глотки складають 0,8-3% в структурі злоякісних онкологічних захворювань. Основним морфологічним типом злоякісних пухлин даної локалізації в 90-95% випадків є плоскоклітинний рак різного ступеня диференціації (Т.Б.Качмар і співавт., 1996; З.П.Федоренко і співавт., 2000; Д.І.Заболотний, 2000; А.И.Пачес, 2000). За даними канцер-реєстру в Україні захворюваність на рак ротової частини глотки (РРЧГ) та порожнини рота за останні десять років виросла майже в 2 рази і продовжує зростати. Так, у 1999 році цей показник склав 7,3, а в 2000 році - 7,8 на 100 тис. населення. Діагноз пухлин даної локалізації у 63,9% випадків у 1999 році і у 65,2% - у 2000 році було встановлено у запущених, місцево-розповсюджених III і IV стадіях. Смертність від даної патології за останні десять років значно не змінилась: у 1999 році вона склала 6,3, а в 2000 році - 6,0 на 100 тис. населення. Дорічна летальність пролікованих хворих на РРЧГ за останні роки також не змінювалась: за 1999 рік вона склала 55,8%, а за 2000 рік - 53,1%. Найчастіше для лікування хворих даної патології в Україні в останні роки застосовувалась хіміо- та променева терапія як окремо, так і в комбінації одна з одною, що склало в 1999 році - 79,0% і в 2000 році - 87,1%.

Незважаючи на те, що пухлини ротової частини глотки доступні для огляду при орофарингоскопії, 60-70% хворих надходять на лікування з місцево розповсюдженими пухлинними процесами III і IV стадій (Е.Г.Матякин, В.С.Алферов, 1998; С.М.Шувалов, 1999; Р.А.Абизов і співав., 2000; E.Cvitkovic, 1993). До того ж такі пухлини в запущених стадіях є дуже складними для їх хірургічного абластичного видалення. Крім того, хірургічне лікування злоякісних пухлин ротової частини глотки є травматичним методом лікування, з високим рівнем метастазування і ефективно може застосовуватись лише на ранніх стадіях захворювання (Э.В.Лукач, 1991; Н.И.Переводчикова, 1996; А.А.Уваров, 1997). На сучасному етапі розвитку терапії онкологічних захворювань питання лікування хворих на РРЧГ розроблені недостатньо, результати їх лікування вважаються незадовільними і перевага багатьма авторами надається хіміотерапевтичним та променевим методам лікування (Н.И.Переводчикова, 1996; Т.Б.Качмар, 1997; В.І.Лунгу, 2001). Сучасні дослідження спрямовані на розробку методик, які дозволяють локалізувати хіміопрепарати безпосередньо в тканинах пухлини і таким чином підвищити ефективність хіміотерапевтичного лікування. Найбільш ефективним і доступним методом регіональної хіміотерапії при злоякісних пухлинах верхніх дихальних шляхів є внутрішньоартеріальна селективна поліхіміотерапія (ВАСПХТ) (Э.В.Лукач, П.А.Мельник, 1979; И.Г.Образцов, 2000; В.І.Лунгу, 2001; T.Nakasato, 2000).

Однак, за допомогою методу ВАСПХТ, який застосовується нині, неможливо досягти високоселективної інфузії цитостатиків безпосередньо в артерії, які кровопостачають пухлинні тканини. Мало вивчені режими і схеми внутрішньоартеріальної високоселективної поліхіміотерапії і її хіміосенсибілізатори.

В зв’язку з цим, актуальним є питання розробки та застосування модифікованої методики внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії (МВАСПХТ), яка дозволила б максимально зменшити надходження протипухлинних хіміопрепаратів у здорові тканини та органи голови і шиї, знизити дози препаратів і, тим самим, зменшити кількість загальних і місцевих ускладнень та підвищити ефективність комбінованого лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках наукової тематики кафедри оториноларингології Дніпропетровської державної медичної академії: “Розробка нових медичних технологій в діагностиці, лікуванні і профілактиці патології верхніх дихальних шляхів та органу слуху” (державний реєстраційний номер - 0199U003630).

Мета роботи - підвищення ефективності комбінованого лікування хворих на рак ротової частини глотки шляхом удосконалення методики внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії.

Для реалізації поставленої мети були визначені наступні завдання:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження. Ракові пухлини ротової частини глотки.

Предмет дослідження. Ефективність модифікованої внутрішньо-артеріальної поліхіміотерапії у хворих на рак ротової частини глотки.

Наукова новизна дослідження. Розроблена модифікована методика внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії в комбінованому лікуванні хворих на рак ротової частини глотки, що дало змогу підвищити ефективність лікування, знизити ступінь і частоту розвитку загальних та місцевих ускладнень у порівнянні з традиційними методиками.

Вивчені особливості кровопостачання пухлин ротової частини глотки і для підвищення селективності вперше застосована тимчасова емболізація артерій, які не живлять пухлину.

Вперше застосована внутрішньоартеріальна інфузія хіміопрепаратів по чотирьохкомпонентній схемі PBMF з використанням одночасної регіонарної гіперглікемії, а також визначені оптимальні дози і режими їх введення.

Практична значимість роботи. Застосування модифікованої методики внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії дозволило підвищити ефективність комбінованого лікування раку ротової частини глотки, знизити кількість і інтенсивність місцевих і загальних ускладнень, знизити курсові дози протипухлинних хіміопрепаратів у 1,5-3 рази і зменшити кількість курсів хіміотерапії в порівнянні з традиційними методиками. Виконання високоселективної катетеризації артерій, які живлять пухлину є легко доступною, без хірургічного втручання. Знижена тривалість курсу при застосуванні модифікованої внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії, скорочений термін перебування хворого в стаціонарі.

Особистий внесок здобувача в роботу. В процесі виконання роботи автором теоретично обґрунтовано і самостійно розроблено дозування і режими проведення високоселективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з застосуванням хіміосенсибілізаторів у хворих на рак ротової частини глотки. Автор брав участь в проведенні ендоваскулярних маніпуляцій і самостійно провів інфузії протипухлинних хіміопрепаратів. Автор зібрав і проаналізував дослідницький матеріал, сформулював основні положення і підсумки роботи. Підготував для друку наукові праці, які стосуються теми дисертації, а також підготував і одержав патент на винахід по темі роботи.

Апробація роботи. Основні положення дисертації викладені на:

- республіканських щорічних конференціях оториноларингологів України (м.Вінниця, 2001; м.Луганськ, 2002; м.Дніпропетровськ, 2003);

- міжнародній конференції молодих вчених - оториноларингологів (м.Санкт-Петербург, 2001);

- III міжнародній конференції молодих вчених “Медицина – здоров'я XXI сторіччя” (м.Дніпропетровськ, 2002);

- I науково-практичній конференції молодих вчених України (м.Київ, 2003);

- засіданнях Дніпропетровського обласного науково-медичного товариства оториноларингологів (2001, 2002, 2003).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 8 наукових праць, 4 з них у провідних фахових наукових виданнях, отримано 1 деклараційний патент України на винахід.

Обсяг і структура роботи. Дисертація викладена на 135 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, основної частини з розділами: сучасний стан проблеми лікування раку ротової частини глотки, матеріали і методи дослідження, власні клінічні дослідження, результати дослідження; заключення, висновків, списку використаної літератури, що складається з 199 першоджерел. Робота ілюстрована 36 рисунками і 16 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилось 102 пацієнта, які перебували на лікуванні у ЛОР-онкологічному відділенні обласної клінічної лікарні ім. І.І.Мечнікова з приводу РРЧГ. У всіх хворих був діагностований і гістологічно підтверджений плоскоклітинний місцево-розповсюджений однобічний рак ротової частини глотки, без віддалених і двосторонніх регіонарних метастазів, який локалізувався в таких ділянках, як слизова оболонка піднебінного мигдалика і його дужок, корінь і задня третина язика, м'яке піднебіння і язичок, а також бічна та задня стінки ротової частини глотки.

В залежності від застосованої методики поліхіміотерапії всі хворі були розподілені на 3 групи. Першу групу склали 37 хворих, у яких проводилась стандартна системна внутрішньовенна поліхіміотерапія (ВВПХТ). До другої групи віднесено 31 хворого, у якого була застосована традиційна внутрішньоартеріальна селективна поліхіміотерапія (ВАСПХТ). Третю групу склали 34 хворих, у яких була проведена модифікована внутрішньоартеріальна селективна поліхіміотерапія (МВАСПХТ). Після чого хворим усіх груп проводився лікувальний курс дистанційної гама-терапії (ДГТ) загальною дозою 60-70 Гр.

Аналіз складу досліджуваних груп свідчить про їх ідентичність за основними параметрами, такими як: вік і стать пацієнтів, гістологічна будова пухлини і її стадія, локалізація та наявність регіонарних метастазів. Досліджувані групи прийнятні для статистично достовірного аналізу ефективності різних методів лікування хворих на РРЧГ.

Хворим на РРЧГ 1-ої групи (37 пацієнтів) неоад’ювантно проводилась традиційна ВВПХТ за стандартною схемою PF, яка включала в себе щоденну інфузію цисплатина 20мг\м2 і фторурацила 200мг\м2 протягом 5 днів (Н.И.Переводчикова, 1996; Е.Г.Матякин, В.С.Алферов, 1998; В.В.Карасева, 1998; R.Skeel, N.Lachent, 1995). Поряд з цим усім хворим призначались дезінтоксикаційна, інфузійна і симптоматична терапія. В залежності від регресу пухлини і переносності лікування пацієнтом, кількість курсів коливалась від 3 до 5, після завершення яких проводився лікувальний курс ДГТ у дозах 60-70 Гр.

Хворим на РРЧГ 2-ої групи (31 пацієнт) неоад’ювантно проводилась традиційна стандартна ВАСПХТ. Остання полягала в хірургічному оголенні поверхневої скроневої артерії, її пункції і ретроградному низведенні та установці катетера в зовнішній сонній артерії (ЗСА) на рівні устя судини, через яку переважно здійснюється кровопостачання пухлинних тканин (П.Г.Битюцкий, Г.И.Трофимов, 1996; И.Г.Образцов, 2000; T.Nakasato, 2000). При ретроградному проведенні катетера катетеризація гілок I-го порядку ЗСА була неможливою через гострокутне відходження їх від основного ствола. Тому селективність катетеризації і подальшої інфузії хіміопрепаратів залишалась низькою. Далі, за допомогою дозатора лікарських речовин (ДЛВ-1) проводились тривалі інфузії цитостатиків за схемою PF, яка включала в себе цисплатин по 10 мг і фторурацил по 100 мг, щодня протягом 5-14 днів. Дозування препаратів визначалось індивідуально в процесі лікування і спостереження за пацієнтом. Критерієм граничної дози був розвиток локальних токсичних проявів чи відсутність регресу пухлини після 5 днів інфузії.

Хворим на РРЧГ 3-ої групи неоад’ювантно проводилась модифікована внутрішньоартеріальна селективна поліхіміотерапія (МВАСПХТ), яка полягала в черезшкірній пункції стегнової артерії в клубовій ділянці і проведенні кінця катетера через відділи аорти в зовнішню сонну артерію під контролем ангіографічного комплексу Philips Integris V3000. Проведення катетера за ходом току крові дало можливість катетеризувати судини I і II порядку зовнішньої сонної артерії, які безпосередньо кровопостачають пухлину і, тим самим, досягти високої селективності подальшої інфузії цитостатиків.

При локалізації пухлини на бічній поверхні або корені язика з поширенням її у м'які тканини і метастазуванням у лімфатичні вузли підщелепної ділянки проводилась катетеризація язичної артерії з боку пухлини. При раку м'якого піднебіння і бічної стінки глотки катетеризувалась висхідна піднебінна артерія при її магістральному кровопостачанні пухлини.

При розповсюдженому пухлинному процесі ротоглотки або “розсипчастому” типі кровопостачання пухлини, живлення її надходить з декількох рівнозначних артерій I і II порядку ЗСА, що відмічалось нами у 88,1% спостережень. У таких випадках селективна катетеризація однієї артерії була недостатньою тому, що не дозволяла інфільтрувати цитостатиками весь обсяг пухлинних тканин. Таким хворим проводилась селективна тимчасова емболізація артерій, які не брали участь у живленні пухлини, а катетер встановлювався у просвіті ЗСА на рівні відходження гілки I порядку, яка переважно живить пухлину. При раку піднебінного мигдалика з поширенням на бічну стінку глотки і задні альвеолярні відростки нижньої щелепи проводилась селективна емболізація дистальних відділів щелепної артерії, поверхневої скроневої артерії, потиличної артерії і дистальних відділів лицьової артерії, а катетер встановлювався в просвіті ЗСА на рівні устя лицьової артерії. Так досягалась висока селективність інфузії хіміопрепаратів у всіх хворих на РРЧГ 3-ої групи.

Далі, через установлений катетер, за допомогою дозатора лікарських речовин (ДЛВ-1), проводилась МВАСПХТ за схемою PBMF, яка включала в себе цисплатин 50мг, метотрексат 50мг, блеоцин 30мг і фторурацил 500мг (зазначені курсові дози), протягом 5 днів методом тривалих почергових фракційних інфузій. Нами застосована чотирьохкомпонентна схема PBMF, яка рідко використовувалась у світовій практиці у зв’язку з високою системною токсичністю при внутрішньовенному введенні препаратів, однак, завдяки високій селективності внутрішньоартеріальної інфузії препаратів з'явилась можливість зниження їхніх доз у 1,5-3 рази у порівнянні з традиційними методиками, при одночасному збереженні клінічної ефективності схеми. В останній схемі у якості хіміосенсибілізатора використовуються синергуючі властивості двох антиметаболітів - метотрексата і фторурацила при почерговому їх застосуванні. З тією ж метою одночасно з інфузією цитостатиків створювалась тривала регіонарна гіперглікемія з використанням 5% розчину глюкози.

У хворих на РРЧГ 2-ої і 3-ої груп через низьку системну токсичність внутрішньоартеріальних методів хіміотерапії профілактична дезінтоксикаційна терапія не проводилась. Після закінчення курсу поліхіміотерапії катетер видалявся і призначався лікувальний курс ДГТ у дозах 60-70 Гр., як другий етап комбінованого лікування.

Усім хворим на РРЧГ для об’єктивізації ефективності лікування і оцінки виникнення ускладнень до- і після хіміотерапії проводились орофарингоскопія з фотографуванням, пальпація м’яких тканин шиї та регіонарних метастазів, ультразвукове дослідження шиї, термографія ротоглотки і шиї, при інфільтративному рості пухлини - комп'ютерна томографія чи магнітно-резонансна томографія, дослідження загального аналізу крові і сечі, біохімічних показників нирково-печінкового комплексу.

Усім хворим виконувалась біопсія і гістологічна верифікація пухлини, а хворим 3-ої групи, для об'єктивізації клінічного регресу пухлини - гістологічне дослідження лікувального патоморфозу пухлини.

Статистична обробка матеріалів дослідження проведена варіаційними методами, реалізованими електронними таблицями Microsoft Excel XP. Оцінка вірогідності різниці відносних і середніх величин проводилась з використанням критерію Ст’юдента-Фішера.

Результати досліджень та їх обговорення. Через 14-20 днів після закінчення курсу або курсів поліхіміотерапії, до призначення променевої терапії, оцінювався клінічний регрес первинної пухлини і регіонарних метастазів. Проведені дослідження показали, що при застосуванні МВАСПХТ (3 група), збільшилась кількість пацієнтів з повним регресом пухлини (58,9%). У 1-й і 2-й групах хворих цей показник був достовірно нижчим і становив відповідно 13,5% (р<0,01) і 35,5% (р<0,05). За рахунок збільшення кількості пацієнтів з повним регресом пухлини у 3-й групі знизився показник часткового регресу пухлини до 38,2%, а також зменшилась частка хіміорезистентних пухлин до 2,9%, відповідно в 1-й і 2-й групах хворих на РРЧГ цей показник становив - 29,7% (р<0,05) і 9,6% (р<0,1) (таблиця 1).

Таблиця 1

Безпосередні результати неоад’ювантної поліхіміотерапії.

Гру-

пи

хворих | Метод

лікування | Кіль-кість

хворих | Ступінь регресу пухлини і

регіонарних метастазів

повна | часткова | стабіл. | прогрес.

абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | %

1 | ВВПХТ | 37 | 100 | 5 | 13,5 | 21 | 56,8 | 7 | 18,9 | 4 | 10,8

2 | ВАСПХТ | 31 | 100 | 11 | 35,5 | 17 | 54,9 | 2 | 6,4 | 1 | 3,2

3 | МВАСПХТ | 34 | 100 | 20 | 58,9 | 13 | 38,2 | 1 | 2,9 | - | -

Для об'єктивізації клінічного регресу пухлини у хворих на РРЧГ 3-ої групи здійснювалось дослідження лікувального патоморфозу пухлини під час проведення і після завершення курсу МВАСПХТ. З 20 хворих на РРЧГ цієї групи з повним клінічним регресом пухлини в 90% відзначався також повний гістологічний регрес пухлини - IV ступінь лікувального патоморфозу. У решти 10% пацієнтів зустрічались поодинокі життєздатні ракові клітини. Середній показник об'ємної частки життєздатної пухлинної паренхіми у 20 хворих з повним клінічним регресом первинної пухлини і регіонарних метастазів склав 0,7%.

Безпосередні клінічні результати (ступінь регресу пухлини і регіонарних метастазів) комбінованого, хіміопроменевого лікування хворих на РРЧГ усіх груп оцінювались через 3-4 тижні після закінчення другого етапу лікування - лікувального курсу променевої терапії (СОД = 60-70 Гр). Використання МВАСПХТ дозволило досягти повного регресу пухлини після проведення комбінованого лікування у 88,2% хворих 3-ої групи, що достовірно перевищувало цей показник в групах хворих, яким проводилась стандартна ВАСПХТ - 67,7% (р<0,05), і системна ВВПХТ - 48,6% (р<0,01) (таблиця 2).

Таблиця 2

Безпосередні результати хіміопроменевого лікування

Гру-

пи

хворих | Метод

лікування | Кіль-кість

хворих | Ступінь регресу пухлини і

регіонарних метастазів

повна | часткова | стабіл. | прогрес.

абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | %

1 | ВВПХТ+

ДГТ | 37 | 100 | 18 | 48,7 | 13 | 35,1 | 6 | 16,2 | - | -

2 | ВАСПХТ+

ДГТ | 31 | 100 | 21 | 67,7 | 8 | 25,9 | 2 | 6,4 | - | -

3 | МВАСПХТ+

ДГТ | 34 | 100 | 30 | 88,2 | 4 | 11,8 | - | - | - | -

Різниця між показниками повного регресу пухлини в досліджуваних групах статистично достовірна. Показник загальної відповіді пухлини (сума повних і часткових регресів пухлини) у хворих на РРЧГ 3 групи склав 100,0% і збільшився у порівнянні з аналогічним показником у контрольних першій і другій групах на 16,3% і 6,3% відповідно.

Летальні ускладнення хіміотерапії під час проведення комбінованого лікування хворих на РРЧГ усіх досліджуваних груп були відсутні. Незважаючи на проведення профілактичної терапії (метаклопромид, дексаметазон і гіпергідратація), у хворих на РРЧГ 1-ої групи, яким здійснювалася ВВПХТ, відзначався найбільш високий - III ступінь, за деякими показниками (в основному пригнічення гемопоезу і блювота) - у 8,1% випадків, II ступінь загальної інтоксикації - в 24,3% випадків, і I ступінь - у 56,8% хворих. Усього, в 89,2% хворих 1-ої групи відзначався розвиток системних ускладнень I-III ступеня. У хворих 2-ої і 3-ої груп профілактична дезінтоксикаційна терапія під час проведення першого етапу лікування - внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії не здійснювалася. Однак, рівень системної інтоксикації у хворих 2-ої і 3-ої групи не перевищував I ступеня, оцінювався як легкий, і не вимагав проведення симптоматичної терапії. Системна інтоксикація I ступеня мала місце у 38,7% хворих 2 групи та у 23,5% хворих 3 групи (рис. 1).

Рис. 1 Частота розвитку системних токсичних ускладнень після поліхіміотерапії (%).

Порівняльний аналіз частоти виникнення системних ускладнень між 3-ою і 1-ою групами виявив статистично достовірну різницю - p<0,02. Низький рівень розвитку системної інтоксикації у хворих 2-ої і 3-ої груп, був зумовлений обмеженою локалізацією цитостатиків безпосередньо в тканинах пухлини, а також зниженням загальних доз хіміопрепаратів. Слід відзначити, що розвиток системної інтоксикації I ступеня у хворих 3-ої групи, у яких застосована МВАСПХТ, був на 15,2% нижче у порівнянні з хворими 2-ої групи. Це пояснювалось підвищеною селективністю інфузії цитостатиків, зниженням їх курсових доз, а також створенням тривалої регіонарної гіперглікемії, яка стимулює гемопоез.

Результати проведеного дослідження пригнічення функції гемопоезу показали, що у хворих на РРЧГ 1-ої групи, після проведення хіміотерапії середній показник гемоглобіну знизився на 47,7 мг\л (p<0,02), тоді як у хворих 2-ої і 3-ої груп на 31,5 мг\л (p>0,05) і 20,2 мг\л (p>0,05) відповідно. У хворих на РРЧГ 1-ої групи, після проведення хіміотерапії середня кількість лейкоцитів знизилась на 2,5?109 (p<0,05), тоді як у хворих 2-ої і 3-ої груп на 1,9?109 (p>0,05) і 0,9?109 (p>0,05) відповідно, а середня кількість тромбоцитів знизилась на 59,0?109 (p<0,05), а у хворих 2-ої і 3-ої групи - на 25,2?109 (p>0,05) і 22,4?109 (p>0,05) відповідно. Різниця основних показників периферичної крові при їхній динамічній зміні під впливом хіміотерапії досягала статистично значимих величин лише в 1-ій групі (p<0,05). В 2-ій і 3-ій групах динаміка цих показників після проведення хіміотерапії була менш значною (p>0,05), що свідчило про незначний токсичний вплив хіміотерапії на кровотворні органи.

У хворих на РРЧГ 1-ої групи, яким проводилась ВВПХТ, місцеві прояви токсичності були відсутні і лише у двох хворих мала місце капілярна кровотеча з пухлинної тканини. У хворих на РРЧГ 3-ої групи, у яких була застосована МВАСПХТ, відзначалися більш виражені прояви місцевої токсичності (такі, як некроз і капілярні кровотечі з пухлинної тканини, реактивні епітеліїти), ніж у хворих на РРЧГ 2-ої групи, яким проводилась стандартна ВАСПХТ. Це, ймовірно, було пов'язано з більш селективною інфузією цитостатиків. При аналізі місцевих ускладнень різниця показників між 2-ою і 3-ою групами хворих на РРЧГ була незначною і статистично не достовірною (p>0,05). Усі прояви місцевої токсичності внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у хворих на РРЧГ 2-ої і 3-ої груп були зворотними, швидко зникали після закінчення курсу хіміотерапії або застосування симптоматичної терапії, і в жодному випадку не давали приводу для зупинки наміченого плану лікування. Відповідно до стандартів ВООЗ, характер місцевих токсичних ускладнень у хворих на РРЧГ 2-ої і 3-ої груп дорівнював 0-I ступеню, що розцінюється як легкий.

Аналіз ускладнень, пов'язаних з технікою катетеризації, установкою і перебуванням катетера у просвіті ЗСА чи її гілок виявив певні одмінності у хворих на РРЧГ 2-ої і 3-ої груп. Тромбування катетера спостерігалось на початкових етапах розробки методик лікування у 22,6% хворих 2-ої групи і у 14,7% хворих 3-ої групи. Після профілактичного застосування антикоагулянтів розвиток тромбування катетеру був виключений. Зміщення дистального кінця катетера в артеріальному руслі частіше спостерігалось у хворих 3-ої групи (на 25,9% (p<0,05) ніж у хворих 2-ої групи), що було пов'язано з великою довжиною катетера і з анатомічними вигинами артеріального русла. Усім хворим проводився ангіографічний контроль установки катетера в динаміці, і при вияві зміщення його дистального кінця здійснювалась корекція установки катетера.

Артеріальні кровотечі з місця пункції у 16,1% хворих на РРЧГ 2-ої групи виникали через недостатність чи перезатягування лігатури нижче місця пункції скроневої артерії, і вимагали проведення корегуючих реоперацій. У 8,8% хворих РРЧГ 3-ої групи, артеріальні кровотечі з місця пункції стегнової артерії виникали на початкових етапах розробки методики. Після установки, безпосередньо в місце пункції артерії, інтродюсера, яким забезпечувався ефект розтяжки артеріальної нориці, у хворих цієї групи артеріальних кровотеч не спостерігалось. Одночасно цим досягалось значне зниження частоти і сили зміщень дистального кінця катетера.

Скороминущі порушення мозкового кровообігу спостерігались нами при установці катетера у 3,2% хворих на РРЧГ 2-ої групи і у 8,8% хворих на РРЧГ 3-ої групи на початкових етапах розробки методики і були пов'язані з відривом атеросклеротичних бляшок або подразненням каротидного синуса. Після впровадження коригуючої, профілактичної терапії (теклід, аспірин), а також визначення протипоказань для катетеризації - виключення хворих з вираженим атеросклерозом басейну ЗСА, розвиток порушень мозкового кровообігу надалі не спостерігався.

Інфікування і нагноєння післяопераційної рани спостерігалось у 22,6% хворих на РРЧГ 2-ої групи. Цим хворим додатково призначалась антибактеріальна, протизапальна терапія. Серед хворих на РРЧГ 3-ої групи таких ускладнень не зустрічалося, що свідчило про малу травматичність та інвазивність методики катетеризації, черезшкірній пункції стегнової артерії.

Побічні прояви у вигляді болю і набряку ішемічної області спостерігались у 8,8% хворих на РРЧГ 3-ої групи, після емболізації артерій, які не живлять пухлину емболіном, обтуруючим капілярний басейн артерії. У процесі оптимізації методики емболізації артерій ми зупинились на застосуванні пенополіуретанових емболів (МК-2), завдяки чому досягли виникнення ішемічних проявив.

Аналіз катетер-залежних ускладнень показав, що останні виникали лише на перших етапах розробки методик катетеризації у хворих на РРЧГ 2-ої і 3-ої груп і надалі, після їх корекції і оптимізації були виключені.

Показник дорічної летальності для третьої досліджуваної групи хворих на РРЧГ, у яких було застосовано МВАСПХТ і ДГТ, склав 11,8%, що на 20,5% нижче відповідного показника у хворих на РРЧГ 2-ої групи (32,3%, р<0,05), у яких проводилась традиційна ВАСПХТ і ДГТ, і на 31,4% нижче, ніж у хворих на РРЧГ 1-ої групи (43,2%, р<0,02), у яких виконана традиційна ВВПХТ і ДГТ.

Застосування МВАСПХТ у комбінованому лікуванні хворих на РРЧГ 3-ої групи дозволило підвищити показник трирічного виживання до 70,6%, що було на 22,2% вище, ніж при застосуванні стандартної ВАСПХТ і ДГТ у хворих на РРЧГ 2-ої групи (48,4%, р<0,05) та на 40,9% вище, ніж у хворих на РРЧГ 1-ої групі (29,7%, р<0,02), яким проводилась традиційна ВВПХТ і ДГТ. (таблиця 3)

Застосування МВАСПХТ у комбінованому лікуванні хворих на РРЧГ 3-ої групи дозволило знизити частоту виникнення рецидивів і метастазів до 20,6% випадків, що достовірно відрізнялось від аналогічних показників у хворих на РРЧГ 2-ій групі - 45,2% (р<0,05) і хворих на РРЧГ 1-ій групі - 70,3% (р<0,02).

Таблиця 3

Трирічне виживання хворих у досліджуваних групах.

Групи хворих | Методи лікування | Кількість хворих (абс.) | Кількість хворих що вижили | Трирічне виживання (%)

1 | ВВПХТ + ДГТ | 37 | 11 | 29,7

2 | ВАСПХТ + ДГТ | 31 | 15 | 48,4

3 | МВАСПХТ + ДГТ | 34 | 24 | 70,6

Підсумовуючи результати комбінованого лікування хворих на РРЧГ із застосуванням різних методів поліхіміотерапії, а також враховуючи частоту і ступінь важкості пов’язаних з ними ускладнень, ми прийшли до висновку, що застосування МВАСПХТ достовірно підвищує ефективність комбінованого хіміопроменевого лікування хворих на РРЧГ і знижує частоту і ступінь виразності системних токсичних ускладнень у порівнянні з існуючими традиційними методиками.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕДАЦІЇ

1. При місцево-розповсюдженому раку ротової частини глотки показане неоад’ювантне проведення модифікованої внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії, яка полягає у високоселективній катетеризації гілок I і II порядку зовнішньої сонної артерії методом черезшкірної пункції стегнової артерії по Сельдингеру.

2. В разі потреби показане виконання тимчасової емболізації препаратом МК-2 артерій, які не беруть участі у живленні пухлини, і установки катетера в зовнішню сонну артерію на рівні відходження судини, яка переважно живить пухлину.

3. Після катетеризації показане проведення тривалих фракційних інфузій хіміопрепаратів за схемою PBMF зниженими дозами в 1,5-3 рази, у порівнянні з загальноприйнятими в існуючих методиках, з одночасним застосуванням хіміосенсибілізатора – регіонарної гіперглікемії 5% розчином глюкози.

4. Другим етапом комбінованого лікування проводиться дистанційна гама-терапія в лікувальних дозах (СОД = 60-70 Гр).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пат. № 39721А. Україна. Спосіб комбінованого лікування злоякісних пухлин ротоглотки/ І.В.Дейнеко, С.М.Тимчук, М.О.Бурбелко, А.Ю.Мірошниченко (Україна); Опубл. 15.06.2001.

2. Модифицированный метод внутриартериальной селективной полихимиотерапии больных раком ротовой части глотки III и IV стадии/ С.Н.Тымчук, И.В.Дейнеко, А.Я.Гавура, А.Ю.Мирошниченко, М.А.Бурбелко// Журн. вушних, носових і горлових хвороб. –2001. -№5. –С. 128-129.

3. Ангиографическая семиотика опухолей ротовой части глотки и катетеризация бассейна наружной сонной артерии для проведения селективной внутриартериальной полихимиотерапии/ И.В.Дейнеко, С.Н.Тымчук, А.В.Ковтуненко, М.А.Бурбелко// Вісник проблем біології і медицини. –2002. -№2. –С. 98-102.

4. Использование модификаторов для повышения эффективности внутриартериальной селективной полихимиотерапии в лечении больных раком ротовой части глотки/ И.В.Дейнеко, С.Н.Тымчук, А.В.Ковтуненко, И.Г.Образцов// Вісник проблем біології і медицини. –2002. -№3. –С. 104-108.

5. Дейнеко И.В. Применение модифицированной внутриартериальной селективной полихимиотерапии в комбинированном лечении больных раком ротовой части глотки// Вісник проблем біології і медицини. –2002. -№11-12. –С. 38-43.

6. Тымчук С.Н., Дейнеко И.В. Результаты комбинированного лечения больных раком ротовой части глотки с неоадъювантным применением модифицированной внутриартериальной селективной полихимиотерапии// Журн. вушних, носових і горлових хвороб. –2002. -№5-с. –С. 126-127.

7. Щербина И.А., Ковтуненко А.В., Дейнеко И.В. Особенности кровоснабжения и ангиографическая семиотика рака ротовой части глотки// Тези III Міжнар. медичної конференції студентів та молодих вчених “Медицина-здоров’я-XXI сторіччя”. –Дніпропетровськ, 2002. –С. 276-277.

8. Дейнеко И.В. Анализ, лечение и профилактика осложнений, возникающих при различных методах неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком ротовой части глотки// Журн. вушних, носових і горлових хвороб. –2003. -№2. –С. 26-30.

9. Тымчук С.Н., Гавура А.Я., Дейнеко И.В. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком ротовой части глотки с применением модифицированной селективной внутриартериальной полихимиотерапии// Журн. вушних, носових і горлових хвороб. –2003. -№3-с. –С. 141-142.

АНОТАЦІЯ

Дейнеко І.В. Застосування модифікованої внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії у комбінованому лікуванні хворих на рак ротової частини глотки. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.19 – оториноларингологія. – Науково-дослідний інститут отоларингології ім. проф. О.С.Коломійченка Академії медичних наук України, Київ, 2003.

Розроблена і впроваджена методика модифікованої внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії (МВАСПХТ), яка включає в себе високоселективну катетеризацію гілок I і II порядку зовнішньої сонної артерії (ЗСА), а при необхідності тимчасову емболізацію її гілок, які не беруть участі у живленні пухлини. Через встановлений катетер за допомогою дозатора лікарських речовин ДЛВ-1 проводились тривалі фракційні інфузії цитостатиків за схемою PBMF, яка включає цисплатину 50мг, блеоцину 30мг, метотрексату 50мг, фторурацилу 500мг (зазначені курсові дози), з одночасним створенням регіонарної гіперглікемії 5% розчином глюкози. Хворим на рак ротової частини глотки усіх груп після проведення хіміотерапії проводився лікувальний курс дистанційної гама-терапії (СОД = 60-70 Гр)

Застосування МВАСПХТ дозволило збільшити показник безпосереднього повного регресу пухлини і регіонарних метастазів до 88,2%, знизити розвиток системних токсичних ускладнень до 23,5% та підвищити показник трирічного виживання до 70,6%.

Ключові слова: Рак ротової частини глотки, модифікована внутрішньоартеріальна селективна поліхіміотерапія, хіміотерапія, дистанційна гама-терапія, комбіноване лікування.

АННОТАЦИЯ

Дейнеко И.В. Применение модифицированной внутриартериальной селективной полихимиотерапии в комбинированном лечении больных раком ротовой части глотки. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.19 – оториноларингология. – Научно-исследовательский институт отоларингологии им. проф. А.И.Коломийченко Академии медицинских наук Украины, Киев, 2003.

Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности комбинированного лечения больных раком ротовой части глотки (РРЧГ) за счет неоадъювантного применения модифицированной методики внутриартериальной селективной полихимиотерапии (МВАСПХТ) (3 исследовательская группа - 34 больных). Для сравнения эффективности неоадъювантного применения химиопрепаратов проводилась стандартная внутривенная полихимиотерапия (ВВПХТ) 37 больным РРЧГ - 1 исследуемая группа, и стандартная внутриартериальная селективная полихимиотерапия (ВАСПХТ) 31 больному РРЧГ – 2 исследуемая группа.

34 больным РРЧГ (3 группа) применялась методика МВАСПХТ, включающая в себя высокоселективную катетеризацию ветвей I и II порядка наружной сонной артерии (НСА), непосредственно питающих опухоль, а при необходимости - временную эмболизацию артерий НСА не участвующих в питании опухоли. Катетеризация проводилась путем чрезкожной пункции бедренной артерии по методу Сельдингера под контролем ангиографического комплекса Philips Integris V3000. Благодаря этому, у всех больных РРЧГ 3 группы достигалась высокая селективность дальнейшей инфузии цитостатиков.

Через установленный катетер с помощью дозатора лекарственных веществ ДЛВ-1, в течение пяти суток проводились длительные фракционные инфузии цитостатиков по схеме PBMF, включающей цисплатин 50мг, блеоцин 30мг, метотрексат 50мг, фторурацил 500мг (указаны курсовые дозы), с одновременным созданием регионарной гипергликемии 5% раствором глюкозы. В схеме использованы модифицирующие синергирующие свойства одновременного применения метотрексата и фторурацила. За счет применения высоко селективной инфузии курсовые дозы цитостатиков снижены в 1,5-3 раза по сравнению с существующими традиционными методиками химиотерапии.

Больным РРЧГ всех групп после проведения химиотерапии проводился лечебный курс дистанционной гамма-терапии (СОД = 60-70 Гр)

Показатель непосредственного клинического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов после проведения МВАСПХТ (3 группа) составил 58,9%, в 1 группе больных, получавших ВВПХТ - 13,5%, и во 2 группе больных, получавших стандартную ВАСПХТ - 35,5%. Данные полного клинического регресса у больных 3 группы подтверждены гистологическим исследованием лечебного патоморфоза опухоли.

Развитие системных токсических осложнений после проведения химиотерапии у больных 3 группы наблюдалось в 23,5% случаев, тогда как в 1 группе – в 89,2%, а во 2 группе – в 38,7%. Частота и степень местных токсических осложнений и катетер-зависимых осложнений, наблюдаемых во 2 и 3 группах, существенно не отличались и имели низкую интенсивность развития.

Показатель непосредственного клинического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов после комбинированного химиолучевого лечения в 3 группе составил 88,2%, в 1 группе - 48,7%, и во 2 группе - 67,7% соответственно.

Применение МВАСПХТ в комбинированном лечении позволило увеличить длительность безрецидивного периода больных РРЧГ 3 группы. Показатель догодовой летальности в 3 группе больных составил 11,8%, а в 1 и 2 группе больных РРЧГ 43,2% и 32,3% соответственно. Показатель трехлетней выживаемости в 3 группе больных РРЧГ составил 70,6%, тогда как, во 2 группе - 48,4%, а в 1 группе - 29,7%.

Ключевые слова: Рак ротовой части глотки, модифицированная внутриартериальная селективная полихимиотерапия, химиотерапия, дистанционная гамма-терапия, комбинированное лечение.

SUMMARY

Deyneko I.V. Application of modified intraarterial selective polychemotherapy in the combined treatment in patients with oropharyngeal cancer. - Manuscript.

The dissertation on competition of the scientific degree of the candidate of medical sciences on speciality 14.01.19 - otorhinolaryngology. - The scientific research Institute of otolaryngology by prof. O.S.Kolomijchenko of Academy of medical sciences of Ukraine, Kiev, 2003.

The technique of modified intraarterial selective polychemotherapy (MIASPCT) was carried out and introduced; it