Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна

Дяченко Олександр Данилович

УДК 547.823+547.824+547.825+547.834.1

Синтез та властивостІ функцІонально замІщених
4-циклогексанспІропІридин-2-тІонІв

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук

Харків – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному педагогічному університеті імені Тараса Шевченка Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник – доктор хімічних наук, професор Десенко Сергій Михайлович,

Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна,

професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Українець Ігор Васильович,

Національний фармацевтичний університет,

професор кафедри фармацевтичної хімії

кандидат хімічних наук Чебанов Валентин Анатолійович,

Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів"

НАН України, с.н.с. відділу фотоактивних гетероциклічних сполук

Провідна установа – Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України,

відділ хімії азолів, м. Донецьк

Захист відбудеться “ 25 ” вересня 2003 р. о 1300 годині в ауд. 7-80 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий “ 30 ” липня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Чепелєва Л. В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. В ряду важливих біологічно активних сполук, що використовуються для одержання лікарських засобів широкої фармакологічної дії, одне із провідних місць займають спірозаміщені піперидини та їх ненасичені та конденсовані аналоги. Так, серед них знайдено препарати для лікування патологій центральної нервової системи та опіків, сполуки з антиаритмічною, гіпотензивною та ВІЧ-активністю, знеболюючі засоби та активні інгредієнти в лікарських препаратах, що запобігають звиканню до наркотичних засобів.

Враховуючи високу практичну значимість спірозаміщених азотовмісних гетероциклів та їх важкодоступність, розробка нових і зручних методів синтезу та дослідження їх властивостей уявляється актуальною задачею. Крім того, перспективні однореакторні методи їх синтезу, засновані на багатокомпонентній конденсації. Сполуки такого типу можуть бути придатні і для пошуку біологічно активних речовин методами комбінаторної хімії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. З 1976 року тематика науково-дослідницької роботи кафедри хімії Луганського державного педагогічного університету імені Тараса Шевченка тісно пов’язана з вивченням азото- та халькогеновмісних гетероциклічних систем. Дана дисертаційна робота є складовою частиною планових фундаментальних досліджень "Розробка методів синтезу, дослідження хімічних властивостей та біологічної активності заміщених піридин- і хінолінхалькогенонів та конденсованих 4Н-піранів як сполук з широкою фармакологічною дією" (номер державної реєстрації 01980002637 від 20.04.98 р.) та координаційного плану "Нові біоло-гічно активні речовини та екологічно безпечні технології для медицини, сільського господарства і захисту матеріалів від біопошкоджень" (відповідно до наказу Міністерства освіти України № 37 від 13.02.97 р.). Індивідуальний внесок автора полягає в розробці методів синтезу та вивченні хімічних перетворень 4-спірозаміщених частково гідрованих піридинів, що містять нітрильну, карбамоїльну або естерну групи в положенні 3 як нових перспективних біосубстратів.

Мета дослідження. Розробити методи синтезу 4-спіроциклоалкан-3-ціано(карбамоїл, алкоксикарбоніл)заміщених ди-, тетрагідропіридин-2-тіонів та піперидин-2-тіонів за реакцією Міхаеля, вивчити їх будову та можливі напрямки подальшої трансформації. Для досягнення мети передбачалося вирішити наступні конкретні завдання:–

вивчити можливості однореакторного синтезу 4-спірозаміщених конденсованих похідних піридину реакцією циклогексиліденціанотіоацетаміду з енамінами циклічних кетонів та алкілгалогенідами;–

розробити методи синтезу 4-спірозаміщених тетрагідропіридин-2-тіонів та піперидин-2-тіонів, що містять в положенні 3 карбамоїльну або алкоксикарбонільну групи;–

виявити конкуруючі процеси при синтезі спірозаміщених похідних піридин-2-тіонів за реакцією Міхаеля;–

вивчити можливі шляхи подальших перетворень синтезованих сполук;–

довести будову і механізм утворення вперше одержаних речовин, запропонувати інші незалежні підходи до їх синтезу.

Об’єкт дослідження – 4-спірозаміщені ди-, тетрагідропіридин-2-тіони, піперидин-2-тіони та гетероциклічні системи на їх основі.

Предмет дослідження – приєднання за Міхаелєм СН-кислотних компонентів, що містять тіокарбамоїльний фрагмент, до циклоалкіліденмалононітрилів, циклоалкіліденціанотіоацетамідів або циклоалкіліденціанооцтових естерів як метод синтезу 4-спірозаміщених ди-, тетрагідропіридин-2-тіонів та піперидин-2-тіонів.

Методи дослідження – експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із залученням ІЧ, ЯМР спектроскопії, мас-спектрометрії, елементного та рентгеноструктурного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше систематично вивчені можливості синтезу 4-спірозаміщених ди-, тетрагідропіридин- та піперидин-2-тіонів за реакцією Міхаеля та шляхи їх подальшої трансформації. Це дозволило розробити оригінальні, регіоселективні, прості та зручні методи синтезу функціонально заміщених потенційно біологічно активних 4-спіроциклоалканпіридин-2-тіонів та їх похідних (всього 70 сполук), що містять в положенні 3 нітрильну, карбамоїльну або алкоксикарбонільну групи.

Показана можливість однореакторного синтезу 2-алкілтіопохідних конденсованих 4-спіроциклогексан-3-ціанопіридинів на основі циклогексиліденціанотіоацетаміду, енамінів циклічних кетонів та алкілгалогенідів.

Знайдено новий шлях до тіазоло[3,2-a]піридинів, що полягає у взаємодії 1,4-дигідропіридин-2-тіонів з 2-бромциклогексаноном.

Вперше показано, що реакція алкілування функціонально заміщених частково гідрованих тіазоло[3,2-a]піридинів та 2-алкілтіо-1,4,5,6-тетрагідро-піридинів регіоселективна – утворюються продукти алкілування по С(6)- або С(5)-атому піридинового кільця відповідно.

Знайдено, що при самоконденсації циклоалкіліденціанотіоацетамідів утворюються 1,2-дигідро-5,6-олігометиленспіроциклоалкан-2-тієно[2,3-d]пі-римідин-4(3Н)-тіони.

Вперше виділено адукт Міхаеля, що утворився в результаті приєднання кислоти Мельдрума до циклогексиліденціанотіоацетаміду та знайдено шлях цілеспрямованої трансформації його до 5-ціано-6-алкілтіо-3,4-дигідроспіро-циклогексан-4-піридин-2(1Н)-онів.

Наведено перший приклад синтезу піридин-2-тіону, в ході якого нітрильна група трансформується в карбамоїльну в м’яких умовах реакції.

Вперше одержано 5-тіазолілзаміщені 6-іміно-3-ціано-1,4,5,6-тетра-гідроспіроциклогексан-4-піридин-2-тіони. На основі останніх синтезовані 2-алкілтіопохідні, тіазоло[3,2-а]піридини та тієно[2,3-b]піридини, які є потенційно біологічно активними сполуками.

Встановлено, що циклоалкіліденціанотіоацетаміди реагують із 1,3-ди-карбонільними сполуками (ацетилацетон, ацетооцтовий естер та ацетоацет-анілід) за одним із варіантів реакції Міхаеля – обміном метиленовими компонентами.

Практичне значення одержаних результатів:–

розроблено зручні препаративні методи синтезу раніше невідомих 2-алкілтіо-4-спіроциклогексан-1,4(3,4)-дигідропіридинів, 1,4,5,6-тетрагідропі-ридинів та на їх основі важкодоступних похідних і нових гетероциклічних систем.–

підвищена синтетична доступність спірозаміщених похідних 2-меркаптопіридинів – потенційних фізіологічно активних речовин.–

одержані сполуки проходили антиоксидантні випробування на ка-федрі молекулярної та прикладної біофізики радіофізичного факультету Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна під керівництвом к.х.н., доц. Овсянникової Т. М. і показали високу активність.

Особистий внесок здобувача полягає у вивченні та систематизації літературних даних, участі у постановці завдань дослідження, розробці програми і схеми дослідів, проведенні синтетичних експериментів по одержанню вихідних та цільових сполук, вимірюванні й інтерпретації їх фізико-хімічних і спектральних характеристик, обговоренні отриманих результатів, формулюванні наукових висновків, підготовці і написанні літературного огляду, тез доповідей, статей, дисертації та автореферату.

Рентгеноструктурні дослідження синтезованих сполук проведено спільно зі співробітником ІОХ НАН України д.х.н. Чернегою О. М. Автор висловлює подяку науковому керівнику д.х.н., проф. Десенку С. М. за допомогу, подану в постановці завдань дослідження та обговоренні отриманих результатів.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертаційного дослідження доповідалися і обговорювалися на засіданнях кафедри хімії та щорічних наукових конференціях Луганського державного педагогічного університету імені Тараса Шевченка (1999-2003рр.), ХХ Всеросійської конференції з хімії та технології органічних сполук сірки (Казань, 1999 р.), 1ій Всеросійській конференції по хімії гетероциклів пам’яті А. Н. Коста (Суздаль, 2000 р.), міжнародній школі молодих вчених "Органическая химия в ХХ веке" (Москва, 2000 р.), міжнародній конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)" (Харків, 2000 р.), міжнародній конференції "Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений" (Саратов, 2000 р.), міжнародній конференції студентів і аспірантів по фундаментальним наукам "Ломоносов-2001" (Москва, 2001 р.), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.) та Українській конференції “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” (Ніжин, 2002 р.) (пленарна доповідь).

Публікації. Результати дисертації опубліковано в 11 наукових роботах, серед яких 3 статті у наукових фахових журналах, тези 8 доповідей на міжнародних та всеукраїнських конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, обговорення результатів дослідження, експериментальної частини, висновків, списку використаних джерел (260 найменувань) та двох додатків на 35 сторінках, що вміщують 28 таблиць та 7 малюнків. Обсяг дисертації 196 сторінок.

Основний зміст роботи

Багатокомпонентний синтез 2-метилтіо-3-ціано-1,4,5,6,7-

пентагідроспіроциклогексан-4-піриндину

Нами вперше показано, що взаємодія циклогексиліденціанотіоацет-аміду (1а) з енаміном циклопентанону (2а) та метилйодидом (3а) у ізопропанолі або абсолютному етанолі при 20оС в присутності водного розчину КОН приводить до утворення 4-спірозаміщеного 2-метилтіопіриндину (4а):

2 а n = 1; б n = 3. 3 а Hal = I, Z = H; б Hal = Cl, Z = 2-МеС6Н4NHCO. 4H, n = 1; б Z = 2-МеС6Н4NHCO, n = 3.

Реакція проходить, мабуть, через утворення інтермедіатів (5-8). Спроба виділити хоча б один із них не принесла бажаного результату: якщо не додавати в реакційну суміш алкілгалогеніди, то через добу ми виділяли продукт "димеризації" вихідного алкену – 2-спірозаміщений піримідин-4-тіон (9), механізм утворення якого буде розглянуто нижче. Імовірною причиною цього є гарна розчинність інтермедіатів (5-8) в спирті, а також оборотність реакції Міхаеля: утворений інтермедіат може легко розкладатися на вихідний алкен та енамін. Нами доведено, що циклоалкіліденціанотіоацетаміди в присутності амінів утворюють 2-спірозаміщені піримідин-4-тіони (9). Необхідно відмітити, що при проведенні реакції в ізопропанолі або абсолютному етанолі вихід кінцевих продуктів приблизно рівний і складає близь-ко 55%. Проведення реакції в 95%-вому етиловому спирті призводить до зниження виходу, який не перевищує 45%. Цей факт можна пояснити тим, що енаміни можуть легко гідролізуватися водою, а реакційна здатність утвореного циклічного кетону в порівнянні зі своїм енаміном менша.

Введення в даний багатокомпонентний синтез замість сполук (2а) та (3а) 1-морфоліноциклогептену (2б) та алкілгалогеніду (3б) привело до утворення заміщеного 5,6-пентаметилен-1,4-дигідропіридину (4б), що підтвердило можливість синтезу за цим шляхом і інших похідних 4-спіро-заміщеного конденсованого піридину.

Новий шлях до частково гідрованих тіазоло[3,2-а]піридинів

Однією із задач даного дослідження була розробка зручного методу синтезу заміщених тіазоло[3,2-а]піридинів на основі 2-бромциклогексанону та функціонально заміщених піридин-2-тіолатів та піридин-2-тіонів. Знайдено, що взаємодія солей (10а, б) та (11) з 2-бромциклогексаноном приводить до утворення 3-гідрокси-2,3-тетраметилен-5-оксо-6,8-диціано-2,3,4,5,6,7-гек-сагідроспіротіазоло[3,2-а]піридин-7,1'-(4'-R-циклогексанів) (12) та 3-гідрокси-2,3-тетраметилен-5-аміно-6,8-диціано-2,3,4,7-тетрагідроспіротіазоло[3,2-а]пі-ридин-7-циклогексану (13) відповідно:

10, 12 а R = CH3; б R = H.

Особливістю спектрів ПМР (ДМСО-d6) частково гідрованих тіазолопіридинів (12а, б) є наявність подвоєних рівноінтенсивних сигналів протонів SCH, OH та C(6)H. На підставі даних спектрів можна припустити наявність в розчині рівної кількості двох ізомерів. Проте, в спектрі ПМР сполуки (12а), виміряному в СDСl3, подвоєння сигналів не спостерігається, та й дані РСА свідчать про індивідуальність даної сполуки. Цей факт потребує додаткових досліджень, але можна припустити, що в полярному розчиннику (ДМСО-d6) присутня "відкрита" форма (14).

Непрямим доказом будови сполуки (12б) можна вважати реакцію її з сульфатною кислотою в етанолі (метод А), або з оцтовим ангідридом (метод Б), в результаті якої відбувається відщеплення води і утворюється 2,3-тетра-метилен-5-оксо-6,8-диціано-4,5,6,7-тетрагідроспіротіазоло[3,2-а]піри-дин-7-циклогексан (15).

При взаємодії з оцтовим ангідридом можна було очікувати утворення продукту ацилювання по ОН-групі з утворенням ацилпохідної (16). Але в даних умовах реакція пішла в іншому напрямку – утворився продукт дегідра-тації (15), так як третинні спирти в присутності водовіднімаючих засобів легко дегідратуються з утворенням алкенів. Не вдалося нам одержати і продукт алкілування по ОН-групі (17) при взаємодії сполуки (12б) з -бромацето-феноном в присутності водного розчину КОН. В результаті цієї взаємодії було виділено продукт регіоселективного алкілування частково гідрованого тіазолопіридину по атому С(6) піридинового фрагменту з утворенням похідної (18), що можна пояснити на підставі принципу жорстких, м’яких кислот та основ Пірсона.

У той же час, алкілування в тих же умовах 6-метил-5-фенілкарбамоїл-4-спіроциклогексан-3-ціано-1,4-дигідропіридин-2-тіолу (19) 2-бромциклогек-саноном привело до утворення відразу дегідратованого продукту початкової циклізації (20). Цей факт можна пояснити зростанням електронодонорної дії піридинового фрагменту в порівнянні з піридоновим, що полегшує перебіг процесу -елімінування (Е1) з утворенням -зв’язку:

Синтез нового адукту Міхаеля та його трансформація в заміщені тіазоли та 5-ціано-6-етилтіо-3,4-дигідро-4-спіроциклогексанпіридин-2(1Н)-он

З метою створення нових спірозаміщених гетероциклічних систем, нами досліджена взаємодія циклогексиліденціанотіоацетаміду (1а) з ізопропіліденмалонатом (кислотою Мельдрума) (21):

B = N-метилморфолін. 26, 27 а R = 4-MeC6H4; б R = 4-BrC6H4; в R = 4-MeОC6H4: г R = Ph; д R = 4-NO2C6H4; е R = бензо[f]кумарин-3-ілкарбоніл.

Витримка суміші розчинів сполук (1а) та (21) в етанолі в присутності N-метилморфоліну з подальшою обробкою реакційної суміші водним розчином хлоридної кислоти привела до виділення в індивідуальному вигляді продукту приєднання за Міхаелєм – 4-гідрокси-2,2-диметил-6-оксо-5-(2-тіокарба-моїл-1,1-пентаметилен-2-ціаноетил)-1,3-діокса-4-циклогексану (22). Здійснити циклізацію адукту (23) у відповідний тетрагідропіридинтіолат (24) не вдалося внаслідок перебігу побічних реакцій, що призвело до складної суміші продуктів. В той же час, введення в реакцію з адуктом (22) етилйодиду та N-метилморфоліну дозволяє здійснювати цілеспрямований синтез спірозаміщеного піридону (25) (метод А). Останній було також одержано однореакторним синтезом без виділення проміжного адукту (22) (метод Б). Взаємодія цього адукту (22) в аналогічних умовах реакції з ?-бромкетонами (26) дозволяє одержувати похідні тіазолу (27) (метод А), які були також синтезовані взаємодією циклогексиліденціанотіоацетаміду (1а) з -бромкетонами (26) в диметилформаміді.

Взаємодія циклогексиліденціанотіоацетаміду з 4-арил-2-ціанометил-тіазолом – шлях до 5-тіазолілзаміщених 4-спіроциклогексан-6-іміно-3-ціано-1,4,5,6-тетрагідропіридин-2-тіолів

Враховуючи високу практичну значимість похідних тіазолу, а також те, що тіазолілзаміщені 4-спіроциклоалканпіридини невідомі, нами було розроблено методи синтезу 5-тіазол-2-іл-4-циклогексанспіропіридинів, що містять іміно-, ціано- та гідротіогрупи, та досліджено деякі їхні властивості.

Показано, що взаємодія циклогексиліденціанотіоацетаміду (1а) з 4-арил-2-ціанометил-тіазолом (28а, б) в присутності надлишку N-метилморфолі-ну при кімнатній температурі в EtOH (метод А) або 2-(4-арилтіазол-2-іл)-3-циклогексанспіроакрилонітрилу (27а, б) з ціанотіоацетамідом (29) в присутності надлишку EtONa при кип’ятінні в EtOH протягом 2 годин (метод Б) приводить до утворення 5-(4-арилтіазол-2-іл)-6-іміно-4-спіроциклогексан-3-ціано-1,4,5,6-тетрагідро-піридин-2-тіолів (30а, б). Обидві реакції проходять, імовірно, як приєднання за Міхаелєм з утворенням адуктів (31а, б), які внутрішньомолекулярно циклізуються в солі (32а, б). Подальша обробка реакційної суміші розведеною хлоридною кислотою приводить до утворення піридин-2-тіолів (30а, б). Останні в лужному середовищі регіоселективно взаємодіють з галогенопохідними (3а-г) з утворенням сульфідів (33а-г), що є ”якісною” реакцією на 3-ціанопіридин-2-тіони. Алкілування піридин-2-тіолу (30б) 1,2-диброметаном дозволило одержати гетероциклічну систему – 5-іміно-6-[(4-(4-метилфеніл)]-тіазол-2-іл)-3-ціано-2,3,6,7-тетрагідро-(5Н)-7-(спіроциклогексан)тіазоло,2-а]піридин (34), а взаємодія з 4-метокси--бромацето-феноном в присутності дворазового надлишку водного розчину КОН привела до утворення тієно[2,3-b]піридину (35):

B = N-метилморфолін, EtONa. 27, 28, 30 а R = H; б R = Me. 3, 33 а Hal = Cl, Z = COOMe, R = H; б Hal = Cl, Z = CONHPh, R = H; в Hal = Cl, Z = хінолініл-8-карбамоїл, R=H; г Hal = I, Z = H, R = Me.

Нагрівання 2-метилтіо-1,4,5,6-тетрагідропіридину (33г) в EtOH, в при-сутності надлишку водного розчину HCl, приводить до гідролізу іміногрупи з утворенням 6-оксопіридину (36). Здійснити гідроліз іміногрупи в лужному середовищі не вдалося. Це дає змогу припустити, що в кислому середовищі спочатку утворюється амонійний катіон (37), який вже потім легко гідролізується до 2-оксо-3-[4-(4-метилфеніл)тіазол-2-іл]-6-метилтіо-5-ціано-4-спіро-циклогексан-1,2,3,4-тетрагідропіридину (36).

Відмітимо, що раніше синтезовані нами 6-аміно-3,5-диціано-1,4-ди-гідропіридин-4-спіроциклопентан-2-тіолат N-метилморфолінію та його похід-ні в розчині ДМСО-d6 знаходяться в аміно-формі, а 6-аміно-3,5-диціано-1,4-дигідропіридин-4-спіроциклогексан-2-тіолат N-метил-морфолінію і його похідні в розчині ДМСО-d6 знаходяться у вигляді суміші прототропних таутомерів у співвідношенні 1:1 (аміно-імінна таутомерія). Синтезовані нами 5-тіазо-лілзаміщені піридин-2-тіоли та їх похідні в розчині ДМСО-d6 існують тільки в іміно-формі, про що свідчать дані ПМР-спектрів: синглетні сигнали в області 4.95 та 10.04 м. д. свідчать про наявність протонів С(5)Н та =NH відповідно. Це пов’язано, можливо, з наявністю об’ємного замісника в положенні 5, тобто стеричний фактор є причиною відсутності аміно-таутомерів.

Синтез та кристалічна структура 3-карбамоїл-6-метил-5-фенілкарбамоїл-1,2,3,4,-тетрагідроспіроциклогексан-4-піридин-2-тіону

Відомо, що взаємодія циклоалкіліденціанотіоацетамідів або інших активованих олефінів з ацетоацетанілідом, яка каталізується N-метилморфо-ліном, приводить до утворення 3-ціанозаміщених похідних піридину. Введення в реакцію циклогексиліденціанотіоацетаміду (1а) з ацетоацетанілідом (38), де в якості каталізатору є піперидин, дозволило виявити інший напрямок перебігу реакції, а саме утворення 3-карбамоїл-6-метил-5-фенілкарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідроспіроциклогексан-4-піридин-2-тіону (39). Дане перетворення є результатом послідовних реакцій, що включають, очевидно, утворення адукту приєднання за Міхаелєм (40). Останній циклізується в імінопіран (41), який в подальшому рециклізується через енамін (42) в сполуку (39), будову якої остаточно доведено методом РСА.

Виділити чистий тетрагідропіран (41) нам не вдалося. При зміні розчинника в даній реакції (етанол на бензол), знижується розчинність інтер-медіатів (40-42), що дає змогу виділити складну суміш. Дотепний аналіз ПМР спектру цієї суміші дозволяє виявити сигнали протонів, які узгоджуються з нашим припущенням. Утворення імінопірану (41) в даній реакції було доведено додаванням в реакційну суміш 3-бромацетилкумарину, в результаті чого було виділено 3-тіазолілзаміщений імінопіран (43). Особливістю хімічних перетворень 3-карбамоїлзаміщених піридин-2-тіонів (39) є те, що взаємодія їх з алкілгалогенідами (3) приводить до утворення 2-алкілтіопохідних 3,4-дигід-ропіридину (44), про що свідчать дані спектрів ПМР: в слабкому полі відсутній сигнал протону NH-групи, а в області ? 3.38 м. д. є синглетний сигнал протону С(3)Н. Хоча відомо, що його 3-ціанозаміщений аналог з алкілгалогенідами утворює 2-алкілтіопохідні 1,4-дигідропіридину. Це перший приклад утворення 4-спірозаміщених 2-алкілтіопохідних 3,4-дигідропіридину, який можна пояснити більш вигідною конформацією 3,4-дигідропіридинового цик-лу в порівнянні з 1,4-дигідропіридиновим через наявність об’ємних замісників в положенні 3 та 5.

3, 44 а Hal = I, Z = H; б Hal = Cl, Z = Ph.

Можливість гідролізу ціаногрупи в м’яких умовах реакції була доведена на прикладі взаємодії циклоалкіліденціаноацетамідів (45) з ацетооцтовим естером або його анілідом (46а, б). В результаті даної взаємодії були виділені 2-оксопіридини (47), що містять в третьому положенні карбамоїльну групу, як наслідок гідролізу нітрильної групи.

Регіоселективний синтез та властивості 6-аміно-3-карбамоїл-5-ціано-3,4-дигідроспіроцикло-гексан-4-піридин-2-тіолу та 3-тіокарбамоїл-5-ціано-4-спіроциклогексанпіперидин-2,6-діону

Нами розроблено регіоселективні методи синтезу 6-аміно-3-карбамоїл-5-ціано-3,4-дигідро-спіроциклогексан-4-піридин-2-тіолу (48) та 3-тіокарбамоїл-5-ціано-4-спіроциклогексанпіперидин-2,6-діону (49). Показано, що при взаємодії монотіомалондіаміду (50) з циклогексиліденмалононітрилом (51), що проходить по типу приєднання за Міхаелєм, утворюється заміщений 3,4-дигідропіридин-2-тіол (48) (метод А). Ідентичний продукт було виділено, також, внаслідок взаємодії СН-кислоти (50) з циклогексиліденціанотіоацетамідом (1а) (метод Б). Обидві реакції проходять при 25С, в абсолютному етанолі та каталізуються EtONa. В ході реакції, мабуть, утворюються відповідні адукти Міхаеля (52) та (53), які виділити не вдалося внаслідок швидкої гетероциклізації останніх до похідної піридину (48):

3, 55 a Hal=I, Z=H; б Hal=Cl, Z=PhNHCO; в Hal=Br, Z=4-MeC6H4CO; г Hal=Cl, Z=EtOOC; д Hal=Br, Z=CH2=CH; e Hal=Cl, Z=тіазол-2-іл-карбамоїл.

Будову тіолу (48) підтверджено фізико-хімічними та спектральними дослідженнями, а також деякими хімічними перетвореннями. Так, обробка останнього 10%-вим водним розчином HCl вже при кімнатній температурі приводить до гідролізу енамінового фрагменту з утворенням 3-карбамоїл-6-оксо-5-ціано-4-спіроциклогексанпіперидин-2-тіону (54). Взаємодія 3,4-дигід-ропіридинтіолу (48) з алкілуючими агентами (3) в лужному середовищі приводить до утворення відповідних органічних сульфідів (55).

Відмітимо, що алкілтіопохідна 3,4-дигідропіридину (55) також підлягає кислотному гідролізу. Однак, він не зупиняється на стадії утворення відповід-ної оксопохідної типу структури (54). Так, із заміщеного дигідро-піридину (55а) шляхом кислотного гідролізу одержано 3-карбамоїл-5-ціано-4-спіро-циклогексанпіперидин-2,6-діон (56).

Конденсація монотіомалондіаміду (50) з циклогексиліденціанооцтовим естером (57), що проходить в умовах реакції Міхаеля з утворенням гіпотетичного адукту (58), також регіоселективна. Вона закінчується утворенням заміщеного глутаріміду (49) з виходом 93%.

Гідроліз в кислому середовищі тіокарбамоїльного фрагменту сполуки (49) приводить до утворення тіокарбонової кислоти (59). Алкілуванням останньої алілбромідом в лужному середовищі одержано тіоестер (60) (метод А). Останній було синтезовано також незалежним шляхом при взаємодії заміщеного глутаріміду (49) з алілбромідом в присутності водного розчину КОН (метод Б).

Застосування в якості алкілуючого агенту фенацилброміду дозволило одержати нову гетероциклічну систему – 8-аза-4-бензоїл-5-іміно-10-спіроциклогексан-3-тіабіцикло[4.3.1]декан-2,7,9-тріон (61) (метод А). В даному випадку реакція не зупинилася на стадії утворення відповідного тіоестеру типу (60), а пройшла подальша циклізація за Торпом-Циглером до біциклічної похідної (61). Одержати її можна і при алкілуванні тіокарбонової кислоти (59) фенацилбромідом (метод Б).

Дані спектральних досліджень підтверджують будову біциклу (61). Так, в ІЧ-спектрі присутні характеристичні смуги поглинання валентних коливань імідної, іміно- та карбонільних груп. Разом з тим, сигнал валентних коливань нітрильної групи відсутній. Особливістю спектру ПМР структури (61) є хімічний зсув протону С(4)Н в досить слабке поле до = 6.71 м. д., що пояснюється дезекрануванням його трьома сусідніми електроноакцепторними групами С=О, С=NH, S-C=O.

Синтез, будова та деякі властивості заміщених 5-ціано-3-етокси(метокси)карбоніл-1,2,3,4-тетрагідроспіроциклогексан-4-піридин-2-тіонів

Нами розроблено шляхи введення естерів тіокарбамоїлоцтової кислоти в реакцію Міхаеля з метою синтезу 4-спірозаміщених 3-алкоксикарбонілпіридин-2-тіонів. Знайдено, що взаємодія циклогексиліденмалононітрилу (51) з етиловим естером тіокарбамоїлоцтової кислоти (62а) в етиловому спирті, в присутності етилату натрію приводить до утворення 6-аміно-4-спіроцикло-гексан-5-ціано-3-етоксикарбоніл-1,2,3,4-тетрагідропіридин-2-тіону (63) через проміжний адукт Міхаеля (64), який виділити не вдалося. На основі 2-меркаптопіридинів одержано органічні сульфіди (65):

3, 65 а Hal = Br, Z = 4-NO2C6H4CO; б Hal = Cl, Z = тіазол-2-ілкарбамоїл.

Введення в реакцію з СН-кислотами (62) в якості акцептора Міхаеля циклогексиліденціанооцтового естеру (57) дає можливість одержати 6-оксо-4-спіроциклогексан-5-ціано-3-етоксиметокси)карбонілпіперидин-2-тіони (66), використані в синтезі алкілтіопохідних (67):

62, 66 a R = Et, б R = Me; 3, 67 a R = Et, Hal = Cl, Z = PhNHCO; б RHal = Cl, Z = Ph; в R = Et, Hal = I, Z = H; г R = Et, Hal = Cl, Z = 4-BrC6H4NHCO; д R = Me, Hal = I, Z = Me; е R = Me, Hal = Br, Z = PhCO.

Одержані таким шляхом сульфіди (67) можуть підлягати подальшим хімічним перетворенням. Так, взаємодія 6-метилтіопохідної (67в) з MeI в лужному середовищі проходить регіоселективно як С-метилювання з утворенням 3-метил-6-метилтіо-4-спіроциклогексан-3-ціано-5-етоксикарбоніл-3,4-дигідропіридин-2(1Н)-ону (68) (метод А), синтезованого також в одну стадію із тіону (66а) та MeI (метод Б). Будову продукту (68) доведено методом РСА.

Можна було очікувати, що внаслідок даної взаємодії буде утворюватися також продукт N-метилювання (69). Але зафіксувати навіть його сліди нам не вдалося. Проте, обробка раніше синтезованих 6-алкілтіо-3,5-диціано-2-оксо-4-спіроциклогексан-1,2,3,4-тетрагідропіридинів (70) диметилсульфатом приводить до утворення тільки N-метилпохідної (71).

Ці факти узгоджуються із принципом жорстких, м’яких кислот та основ Пірсона, а також свідчать про термодинамічний контроль реакції, так як утворення С–С зв’язку більш енергетично вигідно, ніж утворення С–N зв’язку.

Спираючись на похідні піридину, що містять в третьому положенні замість ціаногрупи менш реакційноздатну, але більш ліпофільну алкоксикарбонільну групу, доцільно було вивчити можливість та умови перебігу реакції внутрішньомолекулярної конденсації 2-алкілтіопохідних 3-алкоксикарбонілпіридину. Так, при обробці сполуки (67е), що містить метиленактивну групу біля атому сульфуру, водним розчином КОН одержано 2-бензоїл-3-гідрокси-6-оксо-5-ціано-4,5,6,7-тетрагідроспіроциклогексан-4-тіє-но[2,3-b]піридин (72) як результат внутрішньомолекулярної конденсації Кляйзена.

Новий шлях до 1,2-дигідро-5,6-тетраметиленспіроциклогексан-2-тієно[2,3-d]піримідин-

4(3Н)-тіону та його кристалічна структура

Нами знайдено, що циклоалкіліденціанотіоацетаміди легко самокон-денсуються в присутності амінів в спірозаміщені піримідинтіони (9), будову яких доведено методом РСА.

B = N-метилморфолін. 1, 9 a n = 2, R = H; б n = 1, R = H; в n = 2, R = Ph. 2.90 a R1 = Me, б R1 = Br.

Шлях реакції включає, очевидно, утворення в ході реакції циклоалкіліденмалононітрилів (51) та сірководню, як результат оборотності взаємодії останнього з нітрилами в лужному середовищі. Далі сірководень приєднується до ціаногрупи алкену (1), утворюючи відповідний діамід (73). Останній через таутомер (74) циклізується в 2-аміно-3-тіокарбамоїл-4,5-олігометилентіофен (75). Наступною стадією є конденсація активованого олефіну (51) з заміщеним тіофеном (75) в спіропохідну тієнопіримідину (9), будову якої доведено методом рентгеноструктурного аналізу. Додавання в реакційну суміш фенацилбромідів дало змогу одержати заміщені тіазоли (76) як результат ре-акції Ганча. Таким способом доведено утворення в даній реакції проміжного бензотіофену (75). Крім того, введення в конденсацію з алкеном (1а) циклопентанону або 3-метилциклогексанону привело до утворення відповідних продуктів (77) та (78). Це є додатковим підтвердженням наведеної вище димеризації олефінів (1) в гетероциклічні системи (9).

Взаємодія тієнопіримідинтіону (9а) з етилйодидом в ДМФА приве-ла до утворення йодиду дигідропіримідинію (79). В той же час, алкілування тіону -хлорацетанілідом відбувається тільки в присутності водного розчину КОН і приводить до утворення сульфіду (80). Легкість алкілування піримідин-тіону (9а) можна пояснити рухомістю атому галогену:

Обмін метиленовими компонентами – конкуруюча реакція в синтезі
спірозаміщених похідних піридину

При взаємодії циклоалкіліденціаноацетамідів з ціанотіоацет-амідом в присутності N-метилморфоліну утворюються спірозаміщені тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-тіони (9а, б). В ході реакції, вірогідно, утворюються циклоалкіліденціанотіоацетаміди (1а, б) як наслідок обміну метиленовими компонентами – ціаноацетаміду на ціанотіоацетамід. Сполуки (1а, б) в умовах реакції піддаються реакції "циклодимеризації" з утворенням гетероциклів (9), схему утворення яких було розглянуто вище.

За шляхом обміну метиленовими компонентами проходить також взаємодія циклоалкіліденціанотіоацетамідів (1а, б) з СН-кислотами (46а_в) в присутності еквімолярної кількості морфоліну. В результаті даної реакції конденсації було виділено морфоліній 4-метил-6-оксо-3-ціано-1,6-дигідропіри-дин-2-тіолат (81) (при R = PhNH (метод А), або R = EtO (метод Б)) та 4,6-диметил-3-ціанопіридин-2(1Н)-тіон (82) (при R = Me).

Антиоксидантна активність похідних спірозаміщених
піридинхалькогенонів

З метою визначення перспективності пошуку біологічно активних речовин серед представників класу 4-спірозаміщених піридин-2(1Н)-тіонів та їх похідних проведено випробування деяких із синтезованих сполук на антиоксидантну активність. З 5 відібраних для антиоксидантного скринінгу речовин (2.10а, 2.28, 2.41б, 2.51, 2.62) сполука 2.41б показала активність, співмірну з активністю відомого сильного антиоксиданту – -токоферолу, а решта речовин проявила середню активність. Зроблено припущення, що нові антиоксиданти є передусім “пастками” для активних форм кисню, тобто можуть бути віднесені до справжніх антиоксидантів.

висновки

1. Розроблено методи синтезу раніше невідомих функціонально заміщених 4-циклогексанспіродигідропіридинів з меркаптофункцією, що містять в положенні 3 нітрильну, карбамоїльну або алкоксикарбонільну групи:

- конденсацією циклогексиліденціанотіоацетаміду з енамінами циклічних кетонів;

- реакцією циклогексиліденмалононітрилу або циклогексиліденціанооцтового естеру з монотіодіамідом малонової кислоти;

- взаємодією циклогексиліденмалононітрилу або циклогексиліденціанооцтового естеру з етиловим(метиловим) естером тіокарбамоїлоцтової кислоти;

- реакцією ціанотіоацетаміду з 2-(4’-арилтіазол-2’-іл)-3-циклогексан-спіроакрилонітрилом.

2. Циклоконденсація циклогексиліденціанотіоацетаміду з енамінами циклічних кетонів та алкілгалогенідами приводить до утворення конденсованих 4-спіроциклогексан-3-ціано-2-алкілтіопіридинів.

3. Вперше виділено адукт Міхаеля в результаті приєднання кислоти Мель-друма до циклогексиліденціанотіоацетаміду, який цілеспрямовано трансформовано до 5-ціано-6-алкілтіо-3,4-дигідро-спіроциклогексан-4-піридин-2(1Н)-онів та 2-(4-арилтіазол-2-іл)-3-циклогексанспіроакрило-нітрилів.

4. Встановлена регіоселективність реакції циклогексиліденціанооцтового естеру з монотіомалондіамідом, в ході якої утворюється 3-тіокарбамоїл-5-ціано-4-спіроциклогексанпіперидин-2,6-діон, використаний для одержання нової біциклічної системи – 8-аза-4-бензоїл-5-іміно-10-спіроциклогексан-3-тіабіцикло[4.3.1]декан-2,7,9-триону.

5. Показано, що продуктом самоконденсації циклоалкіліденціанотіоацет-амідів в лужному середовищі є 1,2-дигідро-5,6-олігометиленспіроцикло-алкан-2-тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-тіони.

6. Знайдено умови синтезу піридин-2-тіону, в ході якого нітрильна група трансформується в карбамоїльну.

7. Встановлено, що в синтезі 4-спірозаміщених частково гідрованих піридин-2-тіонів за реакцією Міхаеля конкуруючим процесом є обмін метиленовими компонентами.

8. 5-(4-п-Метилфенілтіазол-2-іл)-6-іміно-4-спіроциклогексан-3-ціано-1,4,5,6-тетрагідропіридин-2-тіол проявив антиоксидантну дію, співмірну з активністю ?-токоферолу.

Основні результати дисертаційного дослідження опубліковано в роботах:

1. Дяченко А. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. Способ по-лучения 6-оксо-3,5-дициано-1,4,5,6-тетрагидро-4-спиро-4'-(N-метилпипе-ридин)пиридин-2-тиолата N-метилморфолиния и его производных // Химия гетероцикл. соединений.-2000.- 4.-С. 554-555.

2. Дяченко А. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д. Многокомпонентный синтез 2-метилтио-3-циано-1,4,5,6,7-пентагидроспироциклогексан-1',4-пиринди-на // Химия гетероцикл. соединений.-2002.- 6.-С. 845-847.

3. Дяченко А. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д. Синтез нового аддукта Михаэля и его трансформация в замещенные тиазолы и 5-циано-6-этилтио-3,4-дигидро-4(спироциклогексан)пиридин-2(1Н)-он // Вестник Харьковского университета.-Химия.-2002.-№ 549, Вып. 8(31).-С. 51-54.

4. Дяченко А. Д., Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. Циклоалкилиденцианотиоацетамиды в синтезе спирозамещенных час-тично гидрированных пиридинов и пиримидинов // Тезисы докладов ХХ Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы.-Казань.-1999.-С. 177.

5. Дяченко А. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. Синтез спирозамещенных пиридин- и пиримидинтионов по реакции Михаэля // Тезисы докладов 1ой Всероссийской конференции по химии гетеро-циклов памяти А. Н. Коста.-Суздаль.-2000.-С. 172.

6. Дяченко А. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д. Синтез и исследование свойств новых спирозамещенных пиридинхалькогенонов // Тезисы док-ладов участников школы молодых ученых "Органическая химия в ХХ веке".- Москва.-2000.-С. 24.

7. Дяченко О. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д. Синтез, властивості та механізм утворення спірозаміщених карбамоїлпіридин-2-тіонів // Тези доповідей міжнародної конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів" (ХАГ-2000).-Харків.-2000.-С. 138.

8. Дяченко А. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. Спиро-замещенные пиридинхалькогеноны: новые пути синтеза и превращения // Сборник научных трудов "Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений".-Саратов.-2000.-С. 62-63.

9. Дяченко А. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д. Спирозамещенные ди- и тетрагидропиридин-2-тиолы: синтез и свойства // Материалы Между-народ-ной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2001".-Москва.-2001.-С. 101.

10. Дяченко О. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д. Синтез та перетворення естерів спірозаміщеної нікотинової кислоти // Тези доповідей ХІХ Української конференції з органічної хімії.-Львів.-2001.-С. 535.

11. Дяченко О. Д., Десенко С. М., Дяченко В. Д. Селективне алкілування 2-алкілтіозаміщених тетрагідропіридинів // Тези доповідей Української конференції „Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі”.-Ніжин.-2002.-С. 18.

АНОТАЦІЯ

дяченко О. Д. Синтез та властивості функціонально заміщених 4-циклогексанспіропіридин-2-тіонів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна, Харків, 2003.

В дисертаційній роботі розроблено препаративні підходи до синтезу за реакцією Міхаєля ряду нових функціонально заміщених 4-циклогексанспіро-2-меркаптопіридинів, що містять в третьому положенні нітрильну, карбамоїльну або алкоксикарбонільну групи. На основі останніх одержано алкілтіопіридини, тієно[2,3-b]піридини, тіазоло[3,2-a]піридини та нова гетероциклічна система – 8-аза-4-бензоїл-5-іміно-10-спіроциклогексан-3-тіабіцикло[4.3.1]де-кан-2,7,9-трион. Встановлена регіоселективність алкілування тетрагідропіридинів алкілгалогенідами по С(3)-атому піридинового циклу. Показано, що продуктом самоконденсації циклоалкіліденціанотіоацетамідів в лужному середовищі є 1,2-дигідро-5,6-олігометиленспіроциклоалкан-2-тієно[2,3-d]піримі-дин-4(3Н)-тіони, а конкуруючою реакцією в синтезі 4-спірозаміщених частково гідрованих піридин-2-тіонів за реакцією Міхаеля є обмін метиленовими компонентами.

Ключові слова: 4-циклогексан-3-ціано(карбамоїл, алкоксикарбоніл)-2-меркаптопіридин, циклогексиліденціанотіоацетамід, СН-кислота, конденсація, приєднання, активований олефін, гетероциклізація, алкілування, гідроліз.

SUMMARY

Dyachenko O. D. Synthesis and properties functionally substituted 4-cyclohexanespiropyridine-2-thiones. – Manuscript.

The dissertation presented for a Candidate’s Degree in Chemistry in speciality 02.00.03 – Organic Chemistry. – Kharkov V. N. Karazin National University, Kharkov, 2003.

The dissertation develops preparative methods to the synthesis of row of new functionally substituted 4-cyclohexanespiro-2-mercaptopyridines, which contains cyano-, carbamoyl or alkoxycarbonyl groups in the third position by Michael reaction. On the basis of latter alkylthiopyridines, thieno[2,3-b]pyridines, thiazolo[3,2-a]pyridines and new heterocyclic system – 8-aza-4-benzoyl-5-imino-10-spirocyclohexane-3-thiabicyclo[4.3.1.]decan-2,7,9-trion obtained.

Regioselectivity of alkylation of tetrahydropyridines by alkylgalogenides on the C(3) pyridin’s cycle atom determined. The author demonstrates that 1,2-dihydro-5,6-oligomethylenspirocycloalkane-2-thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-thiones are products of self-condensation of cycloalkylidenecyanothioacetamides in the alkaline medium, and exchange of methylene components are competitive reaction in the synthesis of 4-spirosubstituted partially hydrogenated pyridine-2-thiones by Michael reaction.

Key words: 4-cyclohexane-3-cyano(carbamoyl, alkoxycarbonyl)-2-mercaptopyridine, cyclohexylidencyanothioacetamide, CH-acid, condensation, addition, activated olefin, heterocyclization, alkylation, hydrolysis.

АННОТАЦИЯ

дяченко А. Д. Синтез и свойства функционально замещенных 4-циклогексанспиропиридин-2-тионов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Харьковский национальный университет им. В. Н. Каразина, Харьков, 2003.

Диссертационная работа посвящена разработке препаративных подходов к синтезу по реакции Михаэля ряда новых функционально замещенных 4-циклогексанспиро-2-меркаптопиридинов, которые содержат в третьем положении циано-, карбамоильную или алкоксикарбонильную группы. На примере взаимодействия циклогексилиденцианотиоацетамида с енаминами циклических кетонов и алкилгалогенидами показана возможность однореакторного синтеза 2-алкилтиопроизводных конденсированных 4-спироциклогексан-3-цианопиридинов. Обнаружено, что продуктами самоконденсации циклоалкилиденцианотиоацет-амидов в основной среде являются 1,2-дигидро-5,6-олиго-метиленспироцикло-алкан-2-тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-тионы.

Установлено, что при алкилировании 4-спирозамещенных 1,4-дигидро- и 1,4,5,6-тетра-гидропиридин-2-тиолатов аммония 2-бромциклогексаноном образуются соответственно 5-амино-3-гидрокси-2,3-тетраметилен-6,8-дициа-но-2,3,4,7-тетрагидроспиротиазоло[3,2-a]пиридин-7-цикло-гексан и 3-гидрокси-2,3-тетраметилен-5-оксо-6,8-дициано-2,3,4,5,6,7-гексагидроспиротиазоло[3,2-a]пиридин-7-циклоалканы. Впервые выделен аддукт Михаэля в результате присоединения кислоты Мельдрума к циклогексилиденцианотиоацетамиду, который целенаправленно трансформирован в 5-циано-6-алкилтио-3,4-дигидроспироциклогексан-4-пиридин-2(1Н)-оны и 2-(4-арилтиазол-2-ил)-3-циклогексанспироакрилонитрилы.

Выявлена региоселективность алкилирования частично гидрированных тиазоло[3,2-a]пиридинов и тетрагидропиридинов алкилгалогенидами: образуются продукты алкилирования по С(6) и С(3)-атомам пиридинового фрагмента соответственно. Разработан первый синтез пиридин-2-тиона, в ходе которого в мягких условиях реакции нитрильная группа трансформируется в
амидную.

На основе впервые полученных спирозамещенных пиридинтионов синтезированы алкилтиопиридины, тиено[2,3-b]пиридины, тиазоло[3,2-a]пи-ридины и новая гетероциклическая система – 8-аза-4-бензоил-5-имино-10-спироциклогексан-3-тиабицикло[4.3.1]декан-2,7,9-трион. Обнаружено, что конкурирующей реакцией в синтезе 4-спирозамещенных частично гидрированных пиридин-2-тионов по реакции Михаэля является обмен метиленовыми компонентами.

Впервые полученный нами 5-(4-п-метилфенилтиазол-2-ил)-6-имино-4-спироциклогексан-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиол проявил антиоксидантную активность, соизмеримую с активностью ?-токоферола.

Ключевые слова: 4-циклогексан-3-циано(карбамоил, алкоксикарбонил)-2-меркаптопири-дин, циклогексилиденцианотиоацетамид, СН-кислота, конденсация, присоединение, активированный олефин, гетероциклизация, алкилирование, гидролиз.