ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЖЕЛОМАНОВА СВІТЛАНА ОЛЕКСІЇВНА

УДК 618.33:612.647:616-092:612.017.1[-07-084]

АУТОІМУННІ МЕХАНІЗМИ РЕТАРДАЦІЇ ПЛОДА (ПРОГНОЗУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ)

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

ДЬОМІНА Тетяна Миколаївна

Донецький державний медичний університет ім.М.Горького

МОЗ України,

професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ПисарЄва Світлана Петрівна

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення наукових проблем невиношування вагітності

доктор медичних наук, професор

ЛЕУШ СТАНІСЛАВ СЕРГІЙОВИЧ

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Провідна установа:

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), кафедра акушерства та гінекології № 3

Захист дисертації відбудеться “ 11 ” березня 2003 року о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050 м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050 м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 05 ” лютого 2003 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.

Ретардація плода (РП) займає важливе місце в структурі перинатальної захворюваності та смертності. Частота цієї патології складає від 8 до 20% і в останні роки має стійку тенденцію до зростання. Рівень перинатальної смертності у разі РП в 3,5 рази більше загальної перинатальної смертності (С.М.Янюта, 1999). Медична і соціальна значимість цієї проблеми становить наукові дослідження в цієї галузі в ряд найважливіших завдань сучасної фундаментальної та клінічної медицини (М.В.Медведев, 1998; М.А.Лизин, 2001; S.Moodley, 2001). РП може бути спровокована значною кількістю чинників. При цьому, важлива роль належить екстрагенітальним захворюванням інфекційної та неінфекційної природи. Одним із перспективних напрямків у вивченні етіології та патогенезу РП є дослідження в галузі імунології та імунопатології вагітності. В останні роки значний інтерес викликають повідомлення про несприятливі наслідки вагітності, причинно пов`язані з підвищеною продукцією антифосфоліпідних антитіл (АФЛА). Тому актуальним представляється вивчення патогенетичних механізмів АФЛА у патогенезі РП та розробка комплексу лікувально-профілактичних заходів для таких пацієнтів. Дослідження в цій галузі активно здійснюються як у нашій країні (Т.Н.Демина, 1999; В.М.Запорожан, Н.М.Рожковська, 2000), так і за кордоном (Г.Л.Громыко, 1997; Ж.А.Городничева, 2000; А.Д.Макацария, 2001; D.Branch, 2001) Однак, до тепер не досліджена роль АФЛА у розвитку РП, залежність між спектром цих антитіл та ступенем тяжкості РП, не з`ясовані такі питання, як критерії пролонгування вагітності, раціональні способи розродження, контроль ефективності проведеної терапії у вагітних з РП аутоімунного генезу.

З огляду на високий рівень перинатальної захворюваності та смертності дітей із РП, проблема ранньої діагностики патогенетичних підходів до профілактики та лікування з мінімальними побічними ефектами для матері та плода залишається на сьогодні актуальною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно з планом НДР кафедри акушерства, гінекології та перинатології Донецького державного медичного університету ім.М.Горького “Розробити та впровадити комплекс заходів, спрямованих на зниження частоти пологових ускладнень, перинатальної захворюваності та смертності у вагітних з наявністю інфекції” (№ держ. реєстрації 0100U066368).

Мета дослідження.

Знизити частоту перинатальних втрат шляхом розробки науково-обґрунтованих діагностичних та лікувально-профілактичних програм ретардації плода, асоційованої з антифосфоліпідними антитілами, і впровадження цих схем у практичну охорону здоров'я.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: ретардація плода у вагітних з наявністю антифосфоліпідних антитіл.

Предмет дослідження: стан плода та фетоплацентарного комплексу, маркери аутоімунного процесу у вагітних із ретардацією плода.

Методи дослідження: клінічні, імунологічні, гемостазіологічні, інструментальні, статистично-математичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

Доведено, що вагому роль у патогенезі РП відіграє аутоімунний процес. Показані особливості етіології та патогенезу РП при наявності змін в імунологічному та гемостазіологічному станах вагітних жінок. Вперше визначені імунологічні маркери загрози розвитку РП у жінок з обтяженим акушерським та соматичним анамнезом. Досліджена залежність ступеня виразності РП від рівня АФЛА та антитіл до ?2-глікопротеїну-1 (?2-ГП-1), активності патологічного процесу. Розроблені науково-обгрунтовані діагностичні критерії, схеми лікування та профілактики РП, застосування яких дозволяє знизити частоту розвитку перинатальної патології, захворюваність та смертність новонароджених.

Практичне значення роботи.

Для практичної медицини розроблено програму прогнозування РП аутоімунного генезу на етапі планування та на ранніх строках вагітності, що дозволяє поглиблено дослідити та своєчасно коректувати виникнення цього ускладнення. На підставі отриманих даних запропоновано диференційно-діагностичні критерії обстеження жінок з обтяженим акушерсько-гінекологічним і соматичним анамнезом для виявлення маркерів аутоімунного процесу та порушень у системі гемостазу.

Розроблені та патогенетично обгрунтовані принципи лікування РП, визначені клінічні та лабораторні критерії ефективності терапії.

Теоретичні положення та практичні рекомендації використовуються в роботі жіночих консультацій, пологових та гінекологічних відділеннях м.Донецька та Донецької, Луганської області, Донецького державного регіонального центру охорони материнства та дитинства, а також застосовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача.

Дисертантом проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми ретардації плода. Розроблена спеціальна анкета, відповідно до якої обстежено 285 вагітних із РП. Автором особисто проведені клінічні, інструментально-лабораторні обстеження вагітних, їх лікування та розродження. Самостійно проведена статистична обробка та аналіз одержаних результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, науково-практичні висновки та рекомендації, забезпечено їх впровадження у практику охорони здоров'я та публікація в наукових виданнях.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертаційної роботи повідомлені та обговорені на науково-практичній конференції акушерів-гінекологів “Тромбогеморагічні ускладнення та антифосфоліпідний синдром в акушерстві, гінекології та перинатології" (Донецьк, 2000), науково-практичній конференції акушерів-гінекологів “Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001), VII Європейському конгресі трансфузіологів (Париж, 2001), міжнародному конгресі з антифосфоліпідних антитіл (Італія, 2002), засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім`ї (Донецьк, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт (в авторефераті наведено 8, з них: 5 статей у фахових журналах, 3 – тези конференцій та конгресів.

Структура та обсяг роботи.

Робота складається зі вступу, огляду літератури, викладу основних методик виконаних досліджень, 5-ти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Повний обсяг дисертації складає 150 сторінок тексту. Робота проілюстрована 28 таблицями і 19 рисунками, які займають 5 сторінок. Список використаних джерел містить 173 публікації, які займають 18 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об`єкт та методи дослідження. Для виконання поставлених задач проведено скринінгове обстеження 285 пацієнток з РП у віці від 18 до 42 років з одноплідною вагітністю в строки гестації 24-36 тижнів на наявність антитіл до ?2-ГП-1, як найбільшого специфічного маркера аутоімунного процесу. У них у 103 (36,1%) жінок був виявлений позитивний результат на наявність антитіл до ?2-ГП-1; надалі проводилося обстеження на наявність АФЛА та їхнього спектра. Залежно від проведеної терапії, яку визначали самі пацієнтки методом випадкового вибору, вагітні були розподілені на 2 групи: 1 (основну) групу склали 60 вагітних із РП, яким проводили лікування за запропонованою нами методикою; 2 (група порівняння) склали 43 вагітні з РП, яким проводилася загальноприйнята терапія. 27 практично здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності склали 3 (контрольну) групу.

Наявність РП і ступінь тяжкості діагностували на підставі висоти стояння дна матки, ультразвукової фетометрії плода за допомогою апарата “Real Time Ultrasound Scanner” (Данія). Для визначення стану матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровотоку використовували доплерометричне дослідження судин за допомогою апарата “Aloka” SSD-680 (Японія).

Адаптаційні можливості плода та його стан оцінювали за даними кардіотографії (КТГ) після 30 тижнів вагітності на апараті “Фетасейф-6” (Німеччина) протягом 60 хвилин у положенні жінки на боку з визначенням інтегративного показника страждання плода за методикою В.Н.Демидова.

При дослідженні імунологічного статусу використовували скринінгове тестування сироватки крові жінки з метою визначення комплексу АФЛА (фосфатиділсерину, фосфатиділінозитолу, фосфатиділової кислоти) класу IgM та IgG, та антикардіоліпінових антитіл (АКЛА) класу IgМ та IgG. Для підвищення точності діагностики й уточнення ступеня тромбогенності імунного процесу визначали титр антитіл до ?2-ГП-1 та АФЛА. Функціональний стан макрофагальної ланки імунітету визначали за рівнем фактору некрозу пухлини ? (ФНП-?). Виявлення антитіл класу IgM та IgG до кардіоліпіну здійснювали за допомогою імуноферментних тест-систем фірми “GENESIS Diagnostics” (Великобританія), антитіл класу IgM та IgG до комплексу фосфоліпідів та ?2-ГП-1 за допомогою тест систем “ORGenTec Diagnostika Gmb” (Німеччина) та ФНП-? – за допомогою тест систем “Biotech Inc” (США). Гемостазіологічні показники визначали за лабораторними тестами: концентрації фібриногену (Рутберг, 1962), значення каолінового часу, активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбінового індексу (В.П.Балуда, 1980), кількості тромбоцитів, продукції деградації фібрину (латекс-тест). Наявність вовчакового антикоагулянта (ВА) визначали за методом Austen в модифікації Л.З. Прудникової та Т.В.Сайковської (1988).

Показники фетоплацентарного комплексу та білків вагітності (ТБГ, ПАМГ-1, АМГФ-2) визначали імуноферментним способом.

Статистичну обробку матеріалів виконували методами варіаційного, кореляційного і критеріального аналізів на ЕОМ ІВМ/PS/AT з використанням пакету програм EXCEL.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведене скринінгове обстеження 285 вагітних із РП показало, що 103 з них мали позитивні результати на наявність аутоімунного процесу. Середній вік обстежених жінок з РП склав 28±0,6 років (від 18 до 42 років). Визначався значний відсоток повторновагітних – 74,8%, з яких 71,1% припадає на вік від 25 до 42 років, при чому в більшості випадків мав місце обтяжений акушерський анамнез. При дослідженні анамнестичних даних інтерес представив аналіз репродуктивної функції найближчих родичів обстежених вагітних. У деяких випадках (17%) досить чітко простежувалася тромботична тенденція у двох та більше поколіннях (флеботромбози глибоких вен гомілок, тромбоемболії мозкових судин та інфаркти міокарда у відносно ранньому віці (31-45 років). Ці дані можуть свідчити про імуногенетичну схильність до гіперпродукції АФЛА. Виявлено, що у 23% випадків реєструвалися самовільні викидні, мертвонародження та діти з малою масою.

Аналіз анамнестичних та клініко-лабораторних даних показав, що частіше всього у вагітних із РП спостерігалися хронічні запальні захворювання різної локалізації. 69 (68%) жінок страждали частими ангінами (від 1 до 3 епізодів протягом року), що призвело до розвитку хронічного тонзиліту і ревматизму. Майже у кожної третьої жінки виявлене захворювання нирок (пієлонефрит), вегето-судинна дистонія за гіпертонічним типом, алергійні прояви різного характеру. Широко представлена кардіальна патологія, що мала місце у 28 (27%) обстежених, включаючи стеноз та недостатність мітрального та аортального клапанів, штучні клапани серця. З екстрагенітальної патології зафіксована варикозна хвороба нижніх кінцівок у 19 (18,5%), тромбофлебіти – у 10 (9,7%) та аутоімунний тиреоїдит – у 34 (33,7%) вагітних, тобто захворювання, в етіології яких важлива роль належить імунним порушенням. У 15 (14,5%) вагітних з РП зустрічалися порушення жирового обміну всіх ступенів. Порушення ЦНС (мігрень, цереброваскулярна хвороба) виявлені у 20 (19,4%) вагітних.

Виявлена висока частота хронічних бактеріальних та вірусних інфекцій: хронічний тонзиліт – у 69 (68,2%), хронічний бронхіт – у 22 (21,0%), пієлонефрит – у 36 (34,2%), герпетична інфекція – у 32 (31,0%) жінок, що підтверджує дані літератури про роль інфекційних захворювань у підвищеній продукції антитіл (М.Г.Гениевская, 2000; А.Д.Макацария, 2001). Високий рівень хронічного вірусоносійства не розглядався нами як самостійний чинник РП. На сьогоднішній день доведеною є ушкоджуюча дія вірусної інфекції на судинний ендотелій, і, зокрема, на зміну ламінарної конфігурації фосфоліпідних мембран клітин на гексональну, що, можливо, запускає продукцію АФЛА. Паралельно йде вибірковий вплив на імунну Т-клітинну систему, що проявляється у підвищенні продукції прозапальних цитокінів, зокрема ФНП-?, та виникає вторинний імунодефіцит. Імунні реакції можуть викликати ушкодження тканин і запускати аутоімунний процес.

Часто зустрічали гінекологічні захворювання: хронічний аднексит – у 46 (44,6%), хронічний ендометрит – у 12 (11,7%), кольпіт – у 33 (32,0%), порушення менструального циклу – у 26 (25,0%), синдром полікістозних яєчників – у 9 (8,7%), безплідність – у 6 (5,8%) жінок.

Аналіз репродуктивного анамнезу обстежених жінок засвідчив, що у групі жінок з РП частіше (p<0,05) зустрічаються такі ускладнення, як ранні (20,4%) та пізні (33,1%) самовільні аборти, передчасні пологи (19,0%), антенатальна загибель плода (4,2%). У 87% випадках втрата плода у обстежених пацієнток із РП була у строк більший за 10 тижнів вагітності, коли практично нівелюється вплив можливих початкових порушень у генетичній програмі розвитку, а також гормональних порушень у репродуктивній системі жінки, тому патогенетична роль АФЛА стає очевидною. Серед пацієнток із РП часто відзначалась також прееклампсія при попередніх вагітностях, відшарування нормально розташованої плаценти, гостра внутрішньоутробна гіпоксія плода. Стан новонароджених характеризувався високою частотою захворюваності та смертності – 143‰.

На підставі даних соматичного, акушерсько-гінекологічного анамнезу досліджуваних пацієнток, вивченої літератури була побудована математична модель, за допомогою якої можна прогнозувати РП аутоімунного генезу на ранніх строках вагітності, із наступним поглибленим обстеженням та своєчасним призначенням комплексу патогенетичної, лікувально-профілактичної терапії.

Перебіг нинішньої вагітності у жінок, за якими велося спостереження, відрізнявся низкою особливостей. Найчастішим ускладненням перебігу вагітності була рецидивуюча загроза переривання вагітності – у 91 (88,3%), блювота – у 43 (41,8%) і прееклампсія – у 52 (50,5%) жінок. Особливістю розвитку прееклампсії був її ранній початок, з 22-24 тижнів вагітності, тривалий перебіг, неефективність загальноприйнятої терапії.

Аналіз частоти виявлення антитіл до мембранних фосфоліпідів у вагітних із РП засвідчив, що найбільш часто зустрічаються антитіла до комплексу 3 фосфоліпідів (фосфатиділсерину, фосфатиділінозитолу та фосфатиділової кислоти): класу IgG – у 101 (98,1%), класу IgМ – у 53 (51,5%). Водночас як АКЛА класу IgG зареєстровані у 69 (67,0%), класу IgМ – у 37 (35,9%) осіб. ВА спостерігався у 45 (43,7%) пацієнток.

Отримані результати відповідають даним різних дослідників (Ж.Н.Городничева, 2000; S.Pirangely, 2001) та свідчать про те, що у жінок, які народили дітей з ознаками гіпотрофії, найбільш виразна поліклональна активація продукції антитіл до мембранних фосфоліпідів, а за частотою виявлення переважають антитіла до фосфатиділсерину та фосфатиділової кислоти. Таким чином, можна стверджувати, що найбільш прогностично значущі у розвитку РП аутоімунного генезу є АФЛА, особливо класу IgG. При дослідженні рівнів АФЛА та антитіл до ?2-ГП-1, встановлено більш значне підвищення активації продукції антитіл класу IgG у II і III триместрах (p<0,05), ніж у групі жінок із фізіологічною вагітністю. Рівень антитіл класу IgМ також був підвищений і зберігався таким до пологів. При фізіологічній вагітності спостерігалась незначна активація продукції IgМ антитіл до комплексу фосфоліпідів у II триместрі, що знижувалася у III триместрі і залишалася на тому ж рівні до пологів. Передбачається, що продукція IgМ до фосфоліпідів у II триместрі індукується збільшенням концентрації фосфоліпідів у крові в результаті підвищеного анаболізму фосфоліпідів та секреції їх плацентою, а також депортації мікроворсин синцитіотрофобласта протягом вагітності. За рахунок процесів саморегуляції, рівень антитіл знижувався до IІІ триместру. Підвищення продукції IgG антитіл як до фосфоліпідів, так і до ?2-ГП-1 не спостерігалося.

Для вагітних із РП у II триместрі характерним є підвищення рівня АФЛА класу IgМ у 1,8 раз, рівень антитіл до ?2-ГП-1 класу IgМ був у межах нормативних показників. У III триместрі рівень IgМ антитіл до комплексу фосфоліпідів збільшився на 16,1% у порівнянні з таким у II триместрі. Рівень антитіл до ?2-ГП-1 класу IgМ був збільшений у 7,4 раз стосовно показників при фізіологічній вагітності.

Для вагітних із РП характерні також значно підвищені рівні АФЛА та антитіл до ?2-ГП-1 класу IgG у II триместрі (p<0,05) із тенденцією до збільшення показників у III триместрі. Так, середній рівень АФЛА IgG у II триместрі був підвищений у 12,1 рази; антитіл до ?2-ГП-1 Ig G – у 7,4 рази. У III триместрі середній рівень АФЛА IgG у 11,7 разів вище в порівнянні із середнім рівнем у контрольній групі, а середній рівень антитіл до ?2-ГП-1 класу IgG – у 7,6 разів перевищував такий у вагітних із фізіологічною вагітністю.

Аутоімунний процес супроводжується генералізованою активацією клітин імунної системи. У зв'язку з цим змінюється співвідношення імуномодулюючих та імуносупресивних ефектів в організмі матері, в реалізації яких особливу участь приймають компоненти цитокінової системи. Ми досліджували вміст одного з представників медіаторів імунної відповіді – прозапального цитокіну (ФНП-?). Концентрація ФНП-? у вагітних із РП у 32,5 рази перевищувала таку у вагітних із фізіологічною вагітністю у II триместрі та у 38,0 разів – у III триместрі. Відомо, що цитокіни здатні втручатися не тільки в імунну відповідь, але і впливати на систему гемостазу, реалізуючи свою дію через клітини-мішені. Підвищення концентрації ФНП-? в системі мати-плід багато в чому визначає порушення коагуляційного гомеостазу в матково-плацентарному басейні, що призводить до розвитку фетоплацентарної недостатності з РП.

Для подальшого дослідження впливу аутоімунного процесу на розвиток РП була простежена залежність ступеня тяжкості РП від імунологічних маркерів та прозапального цитокіну. Значуще збільшення від I ступеня до ІІ (р<0,05) та від ІІ до IІІ (р<0,05) виявляли рівні антитіл класу IgG ?2-ГП-1. Відзначалося також достовірне підвищення (р<0,05) концентрації антитіл класу IgG до комплексу фосфоліпідів та ФНП-? у жінок із II і ІІІ ступенями тяжкості РП. Крім вказаного вище, при III ступені спостерігалися найвищі рівні антитіл класу IgМ до комплексу фосфоліпідів (р<0,05). Таким чином, при збільшенні активності аутоімунного процесу збільшується тяжкість РП.

Між рівнями показників аутоімунного та запального процесів виявлені прямі кореляційні залежності. Найбільш виразні кореляції визначені між показниками АФЛА різних специфічностей та рівнем антитіл до ?2-ГП-1 (р<0,001). Важливо відзначити наявність прямої кореляції між титрами досліджуваних антитіл та ФНП-?, а також між ступенем РП та показниками аутоімунного і запального процесів. Причому, антитіла класу IgG до комплексу фосфоліпідів та ?2-ГП-1 мали більш виразну кореляцію з ФНП-? (r=0,44 і r=0,49 відповідно, р<0,001), чим антитіла класу IgM зазначених вище специфічностей (r=0,28, р<0,01 і r=0,19, р<0,05 відповідно). Така ж кореляція відзначалася між ступенем тяжкості РП та антитілами до ?2-ГП-1 класу IgG та ФНП-? (r=0,61 і r=0,41 відповідно, p<0,001).

Виконані дослідження засвідчили, що інтенсифікація гемостазіологічних порушень знаходиться у прямій залежності від активності процесу, обумовленого наявністю АФЛА, що зрештою визначає особливості терапії даної категорії хворих.

Вивчення системи гемостазу дозволило виділити найбільш постійні порушення в окремих ланках. Важливою особливістю гемостазіологічних порушень у жінок з РП було поєднання гіперактивності тромбоцитарної та плазмової ланок системи гемостазу. Концентрація фібриногену, сумарна оцінка чинників згортання (АЧТЧ, коаліновий час, ПІ) були досить високими. У 42% спостережень переважала помірна гіперкоагуляція, що не супроводжувалася активацією фібринолізу. У 57% вагітних гіперкоагуляція, яка не відповідає гестаційному терміну, поєднувалася з достовірними ознаками внутрішньосудинного тромбоутворення (ПДФ). Зазначені зміни підтверджували факт порушення циркуляторної адаптації системи гемостазу за типом хронічної форми ДВЗ-синдрому.

З 103 вагітних симетрична форма РП спостерігалася у 67 (65,1%), асиметрична – у 36 (34,9%), при цьому I ступінь тяжкості РП був встановлений у 57 (53,3%), II ступінь – у 36 (34,9%), III ступінь – у 10 (9,7%). У 59 (88,1%) вагітних симетрична форма РП діагностувалася у ІІ триместрі, тоді як асиметрична – у 26 (72,2%) в ІІІ триместрі.

Відомо, що симетрична форма РП є наслідком первинної фетоплацентарної недостатності з порушенням живильної функції або трофічної недостатності. Переважання симетричної форми гіпотрофії аутоімунного генезу підтверджує спроможність АФЛА впливати на розвиток плода при різних термінах вагітності, починаючи від зачаття. За даними багатьох дослідників (В.О.Бицадзе, 1999; М.Г.Гениевская, 2000; D.W.Branch, 2001) АФЛА здатні порушувати диференціювання трофобласту; змінювати адгезивні характеристики передімплантаційного ембріона, порушувати злиття синцитія, знижувати тромботичні тенденції та давати матрицю для реакцій зсідання.

Дослідження локалізації плаценти у вагітних із РП засвідчило, що у 48 (46,6%) плацента розташовувалася на передній стінці матки, у 34 (33,3%) на задній, у контрольній групі – 10 (37,0%) та 15 (55,5%) відповідно. У жінок із РП відзначалася низька плацентація (11-10,7%). Оцінка товщини плаценти свідчить, що у 48 (46,6%) вагітних показники її товщини були нижчі нормативних, а у 21 (20,4%) перевищували такі. Заслуговує особливої уваги питання про зміну ехографічної структури плаценти. У 46 (44,7%) вагітних спостерігалося передчасне дозрівання плаценти, у 33 (32,0%) – незріла та у 11 (10,7%) жінок було зареєстровано дисоційоване дозрівання плаценти.

Підтвердженням внутрішньоутробного страждання плода є дані КТГ. Зміни на КТГ спостерігалися у 98 (95,2%) вагітних із РП. Виразність показників страждання плода залежала від ступеня тяжкості гіпотрофії. Так, при I ступені тяжкості у 32 (56,1%) випадках спостерігалися початкові прояви страждання плода, у 19 (33,3%) – виразні порушення стану плода. При II ступені – у 19 (52,8%) і у 15 (41,7%) жінок відповідно, тоді як при III ступені в основному спостерігалися виражені порушення стану плода у 8 (80%) осіб, а у 1 (10%) випадку був зареєстрований критичний стан плода.

При обстеженні гормонального профілю вагітних із РП виявлено достовірне зниження концентрації гормонів фетоплацентарного комплексу: плацентарного лактогену – на 44,1%, естріолу – на 30,4%, прогестерону – на 18,6%; зміни плацентарних білків: зниження трофобластичного бета-хоріального гонадотропіну – на 34,1%, альфа-2-мікроглобуліну фертільності – на 25,1% та збільшення плацентарного альфі-1-мікроглобуліну у 2 рази. Ці зміни прогресували зі збільшенням ступеня тяжкості синдрому.

З усіх перерахованих вище діагностичних методів пріоритетне значення мала доплерометрія. Отримані дані, також свідчать про залежність між ступенем тяжкості та характером порушень кровоплину в системі мати-плацента-плід. При I ступені гіпотрофії спостерігалося порушення гемодинаміки в маткових артеріях у 23 (40,4%) жінок; плодово-плацентарних – у 32 (56,1%) пацієнток і тільки у 2 (3,5%) було зареєстровано порушення і матково-плацентарного, і плодово-плацентарного кровотоку. При II ступені гемодинамічні порушення були виявлені у 14 (38,9%), 12 (33,3%) і 9 (25,0%) вагітних відповідно. При III ступені РП у 7 (70,0%) спостерігався розлад гемодинаміки матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровотоку. У 1 (2,8%) випадку при II ступені та у 1 (10,0%) – при III ступені був зафіксований нульовий кровотік в артерії пуповини плода, що стало підставою для екстреного розродження.

Комплексне обстеження вагітних із РП та аналіз отриманих результатів дозволили зробити висновок, що вагому роль у виникненні та розвитку РП відіграє аутоімунний процес. Під час фізіологічної вагітності відзначається посилення загальної та локальної супресивної активності, яке спрямоване на становлення і підтримку імунної толерантності материнського організму стосовно плода, що сприяє активації латентної інфекції, яка викликає морфологічні та функціональні зміни клітин, руйнування основної мембрани стінок судин, що індукує продукцію АФЛА. Утворені комплекси антиген-антитіло призводять з одного боку до безпосереднього порушення нормальних механізмів згортання крові, з іншого боку – до розвитку імунокомплексного запалення судинної стінки та вторинного порушення процесів згортання. Місцем розвитку останнього, насамперед, є мікроциркуляторне русло. Криза мікроциркуляції в результаті мікротромбозу, який обумовлений мікропроцесами внутрішньосудинного тромбоутворення, що мають перебіг як хронічна форма ДВЗ-синдрому. Це призводить до порушення матково-плацентарного кровообігу в плаценті. Ушкодження плаценти позначається на її інкретній функції: відбувається зниження продукції та транспорту гормонів фетоплацентарного комплексу, що призводить до зміни гомеостазу плода та розвитку хронічної гіпоксії, з наступним розвитком РП.

На основі отриманих даних опрацьовано методику обстеження вагітних з обтяженим анамнезом на наявність АФЛА, антитіл до ?2-ГП-1 та дослідження показників гемостазу. До проведення лікувальних заходів 1 та 2 групи істотно не розрізнялися за рівнями АФЛА, антитіл до ?2-ГП-1, ФНП-? і значно перевищували відповідні рівні у жінок 3 групи (p<0,05). Вагітні 1 та 2 груп одержували загальноприйняте лікування: есенціале 5,0 мл + 5,0 мл аутокрові внутрішньовенно № 5, далі перорально; кокарбоксилаза 100,0 мг в/в № 10; аскорбінова кислота 4,0 мг в/м № 10; трентал 1,0 на 500,0 мл фізіологічного розчину в/в № 3 через день; фефол по 1 капсулі 3 рази на день. Вагітним 1 групи додатково призначали патогенетично обгрунтовану терапію яка включає імуносупресію аутоімуного стану кортикостероїдними препаратами (преднізолон 5-20 мг на добу); виведення АФЛА з організму шляхом плазмаферезу (3-4 сеанси з перервами по 2-3 дні); імунокорекцію та профілактику загострення вірусної інфекції (імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення 25-50 мл на добу через 24-48 годин; 3-5 інфузій); реокорегуючу терапію при гіперактивності тромбоцитів (реополіглюкін 400,0 мл, курантіл 100-150 мг/добу в/в на 400,0 мл фізіологічного розчину по черзі через день та аспірин 80-500 мг на добу через 48 годин); антикоагулянтну терапію у разі активації тромбоцитарної та плазмової ланок гемостазу (фраксипарин 0,3-0,6 мг 1 раз на добу).

Комплексне лікування вагітних 1 групи засвідчило високу ефективність обраної нами патогенетичної терапії. У 1 групі частота переривання вагітності була значно меншою – у 17 (28,3%) та купірувалась вона швидше в порівнянні з показниками жінок 2 групи – у 31 (79,5%). Прееклампсія у 14 (23,3%) жінок 1 групи була легкого ступеня, рідше середнього ступеня тяжкості – у 4 (6,7%); тяжкого ступеня – у 1 (1,7%), тоді як у 2 групі прееклампсія середнього ступеня спостерігалася у 7 (17,9%), тяжкого – у 9 (23,1%) жінок.

Застосування комплексної терапії у вагітних 1 групи сприяло зниженню вмісту АФЛА й антитіл до ?2-ГП-1 класу IgG і IgМ. Призначене лікування у 2 групі викликало лише незначне зниження рівня IgМ АФЛА, рівень IgМ антитіл до ?2-ГП-1 залишався без змін, вміст АФЛА й антитіл до ?2-ГП-1 класу IgG мав тенденцію до підвищення.

Показники гемостазіограми в 1 групі, яку склали проліковані вагітні за запропонованою методикою, вірогідно відрізнялися після проведеної терапії. Ці зміни можна охарактеризувати як субкомпенсовану гіперкоагуляцію, тому що є відмінності в порівнянні з контрольною групою (p<0,05). У 2 групі вагітних, підвищення маркерів тромбінемії (АЧТЧ, каоліновий час, ПІ, АТ III) та фібриноутворення (ПДФ, РМФК), а також підвищення коагулянтної активності тромбоцитів (кількість тромбоцитів, агрескрин тест, ТЕГ) відрізнялося від аналогічних показників у 1 групі (p<0,05) у бік підвищення показників, що свідчило за інтенсифікацію процесу внутрішньосудинного згортання. У жінок 2 групи у ранньому післяабортному (у 2 випадках із 4) та ранньому післяпологовому періоді (у 3 із 6) спостерігалися ускладнення, які свідчать про генералізацію процесу тромбоутворення. Після розродження спостерігалися 2 випадки флебіту глибоких вен нижніх кінцівок, 2 випадки порушення мозкового кровообігу функціонального характеру та 1 випадок тромбоемболії дрібних гілок легеневої артерії.

Основні показники гормонів і білків фетоплацентарного комплексу, хоча і відрізнялися від показників контрольної групи, але у жінок 1 групи після лікування вони наближалися до показників контрольної групи, тоді як у 2 групі були значно гіршими (p<0,05).

Дані доплерометрії, ультразвукового дослідження (УЗД) та КТГ, які характеризують стан плода також свідчили про ефективність комплексної терапії. У 1 групі, за даними КТГ, у 19 (34,5%) вагітних відзначалася позитивна динаміка. При цьому у 13 (33,3%) пацієнток 2 групи стан плода погіршився. Позитивний ефект відзначений у 35 (59,3%) пацієнток 1 групи, із повною нормалізацією матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотоку у 18 (30,5%) вагітних. Застосування загальноприйнятої терапії давало нетривалий позитивний ефект із наступним погіршенням стану плода у 32 (82,1%) пацієнток 2 групи.

В 1 групі у 47 (78,3%) жінок вагітність закінчилася своєчасними пологами, у 12 (20,0) – передчасними, у 1 (1,7%) – самовільним абортом. У 2 групі закінчення вагітності було такими: своєчасні пологи відбулися у 13 (30,2%) пацієнток; передчасні – у 26 (60,5%) жінок; мимовільного аборт відбувся у 4 (9,3%) пацієнток.

У 39 (39,4%) пацієнток (у 1 групі – 15 (25,4%), та у 2 групі – 24 (61,5%)) вагітність закінчилася шляхом операції кесарева розтину. З них у 18 (46,2%) РП – був ІІ ступеня, у 5 (12,8%) – IІІ ступеня. Показання для оперативного розродження такі: гостра гіпоксія плода – у 2 (3,3%) вагітних 1 групи та у 7 (17,9%) – 2 групи; передчасне відшарування нормально розташованої плаценти – у 6 (15,4%) жінок 2 групи, прееклампсія середнього і тяжкого ступеня в поєднанні з порушеннями матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотоку, погіршення стану плода за даними КТГ – у 1 (1,7%) вагітної 1 групи та у 12 (30,8%) – 2 групи; слабкість родової діяльності, яка не піддається медикаментозній корекції – у 10-ти (16,7%) та у 8 (20,5%) породілей відповідно; рубець на матці у 4 (6,7%) – 1 групи та у 3 (7,7%) – 2 групи. 2 (3,3%) вагітні з РП розроджені в ургентному порядку в зв'язку з наявністю “нульового” кровотоку за даними доплерометрії.

При народженні стан дітей оцінювали за шкалою Апгар. Оцінка за шкалою Апгар у дітей 1 групи склала (6,32±0,11) балів, у 2 групі – (5,00±0,14) балів. У новонароджених від матерів 1 групи середній показник маси тіла склав (2950±73,42) г, довжина – (49,0±2,9) см; у 2 групі середня маса новонароджених – (2196±120,41) г, довжина – (40,2±1,2) см (p<0,05). Діти контрольної групи народилися з масою тіла (3655±115,1) г, довжиною – (51,2±2,6) см з оцінкою за шкалою Апгар (8,41±0,12) балів.

З 59 новонароджених від матерів 1 групи доношеними були 47 (79,7%), недоношеними – 12 (20,3%). У ранньому неонатальному періоді померло одне недоношене немовля через синдром дихальних розладів (СДР).

Серед 39 новонароджених від матерів 2 групи доношених – 14 (35,9%), недоношених – 25 (64,1%), один із них народився мертвим. У ранньому неонатальному періоді на 3 добу померло 3 (7,7%) новонароджених. Причина смерті: у 2 недоношених СДР у поєднанні з ПМК, у 1 доношеного – розвиток септичних ускладнень на фоні ПМК.

Аналіз перинатальної захворюваності новонароджених 2 групи свідчить про високу частоту внутрішньоутробного інфікування – 15,4%, ПМК – 56,4%, асфіксії II-III ступеня тяжкості – 31,7%, СДР – у 14 (35,9%). Тоді як у 1 групі внутрішньоутробне інфікування зареєстровано у 7,1% ПМК – у 11,6% та СДР – у 11,6%.

У ранньому неонатальному періоді відзначалася значна втрата маси тіла та більш пізнє її відновлення у 26 (43,3%) дітей 1 групи і 29 (74,4%) дітей 2 групи; затримка відпадання пуповини і погане загоєння пупкової ранки у 5 (8,3%) та 20 (51,3%) новонароджених відповідно. У дітей 2 групи у 3 рази частіше спостерігалися виразні порушення адаптації та функції ЦНС у вигляді підвищеної судомної готовності, акроціанозу, тремору кінцівок і нижньої щелепи, підвищення м'язового тонусу, сухожильних рефлексів.

Після проведеної терапії у новонароджених від вагітних 1 групи не було виявлено геморагічних ускладнень. Перинатальна смертність у 1 групі склала 16,6‰, у 2 – 105,1‰.

Таким чином, з`ясування того, що виникнення та розвиток РП має аутоімунний генез, а також розроблений і впроваджений комплекс лікувально-профілактичних заходів дозволив знизити питому вагу ускладнень вагітності, перинатальної захворюваності та смертності.

ВИСНОВКИ

У дисертації на підставі вивчення особливостей імунологічного, гемостазіологічного, гормонального стану вагітних із РП наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі сучасного акушерства – запропоновані фактори ризику, розроблені та впроваджені в практику заходи профілактики та лікування ретардації плоду, що обумовлена наявністю аутоімунного процесу у вагітних з обтяженим акушерсько-гінекологічним і соматичним анамнезом.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

Програма лікувально-профілактичних заходів повинна грунтуватися на клініко-гемостазіологічних та імунологічних показниках і диференційовано враховувати активність аутоімунного процесу. Вагітним з ретардацією плода рекомендовано проведення:

- для пригнічення аутоімунного процесу і виведення аутоантитіл доцільно використовувати кортикостероїдні препарати (преднізолон по 5-20 мг/добу) та еферентні методи (плазмаферез 3-4 сеанси з перервами у 2-3 дні);

- виявлення гіперактивності тромбоцитів є підставою для застосування антиагрегантів (курантил 100-150 мг/добу в/в на 400,0 мл фізіологічного розчину та реополіглюкін по 400 мл по-черзі, ацетілсаліцилова кислота по 80-500 мг/добу через 48 годин);

- при одночасній активації тромбоцитарної та плазмової ланок гемостазу й інтенсифікації процесів внутрішньосудинного утворення показано призначення низькомолекулярного гепарину (фраксипарину 0,3 мг/добу, підшкірно, 1-5 тижнів).

3.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.