АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ

ФЕРЕНСОВИЧ Наталія Яремівна

УДК : 612.015.39:616.15-085+615.357+615.277.3

ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРУШЕНЬ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ

У ГЕМАТОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ ПІД ВПЛИВОМ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

ТА ЦИТОСТАТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.31. – Гематологія та трансфузіологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті патології крові та трансфузійної медицини АМН України, м. Львів

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

НОВАК Василь Леонідович

Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України, директор, завідувач відділення екстракорпоральної гематології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

РОМАНОВА Алла Федорівна

Інститут гематології та трансфузіології АМН України,

головний науковий співробітник відділення

захворювань системи крові з групою клінічної біохімії

доктор медичних наук, професор

ЗАК Костянтин Петрович

Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П.Комісаренка АМН України,

завідувач лабораторії гормональної регуляції кровотворення

Провідна установа Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика

МОЗ України, кафедра гематології та трансфузіології

Захист дисертації відбудеться “21” жовтня 2003 р. о 13 00 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01 Інституту гематології та трансфузіології АМН України (04060, м.Київ, вул. М.Берлинського, 12).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гематології та трансфузіології АМН України (м.Київ).

Автореферат розісланий “10” вересня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради КОМІССАРЕНКО В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У комплексному лікуванні багатьох гематологічних хвороб широко застосовуються глюкокортикоїдні гормони (ГК). Завдяки імуносупресивним та протипухлинним властивостям вони посідають важливе місце у терапії імунних цитопеній (ІЦ) та лімфоїдних пухлин (ЛП) [С.М.Гайдукова, 2001, Я.І.Виговська, 2002, K.Wakasugi et al., 1996, M.D.Tarantino et al., 1998, A.Dmoszyсska, 1999].

Лікувальні дози ГК, які перевищують фізіологічні, нерідко призводять до розвитку різноманітних метаболічних порушень. Одним з побічних ефектів цих гормонів є вплив на вуглеводний обмін, що може викликати у хворих розвиток прихованих розладів або потенціювати їх маніфестацію з виникненням порушення толерантності до глюкози (ПТГ) і стероїдного діабету [В.П.Комиссаренко и соавт., 1986, Г.Кнаппе, 1988, R.E.Ferner, 1992]. Важливою задачею клінічної гематології є діагностика у хворих саме прихованих розладів метаболізму, оскільки профілактичні заходи на цьому етапі дали б можливість запобігти розвитку діабету. Проте для їх виявлення недостатньо визначати рівень глікемії натще або проводити тест толерантності до глюкози (ТТГ) [Г.Н.Дж.Кранс, 1991, E.Costa et al., 1999]. Інші відомі методи (визначення рівня імунореактивного інсуліну, С-пептиду, аутоантитіл до інсуліну тощо) коштовні і не завжди доступні у щоденній практиці. Особливості вуглеводного обміну, його гормональної регуляції, а також частота розвитку їх порушень у гематологічних хворих практично не вивчені. Не визначена роль ГК і цитостатичних препаратів у виникненні цих розладів, не розроблені методи їх діагностики, профілактики і лікування.

Дослідження, які виконувалися за останні роки [Т.А.Ершова, 1986, А.А.Гела и соавт., 1987, Я.І.Томашевський та співавт., 1992, О.Я.Томашевська, 1999], виявили звязок між прихованими порушеннями вуглеводного обміну з недостатньою активністю піруватдегідрогеназного (ПДГ) комплексу. Піруватдегідрогеназа є обєктом гормональної регуляції вона активується інсуліном. Оскільки ГК є контрінсулярними гормонами, їх лікувальні дози впливають на секрецію чи активність інсуліну. Тому є всі підстави вважати, що вивчення функціонального стану ПДГ зможе дати обєктивну інформацію про тканинний рівень гормональної регуляції в умовах терапії ГК.

Актуальність вивчення прихованих порушень вуглеводного обміну у хворих на ІЦ та ЛП зумовлена широким використанням при цих захворюваннях ГК терапії, яка відноситься до діабетогенних факторів, і загрозою розвитку діабету, що ускладнює лікування, та потребою, у звязку з цим, його профілактики.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України і є частиною НДР “Вивчити закономірності захворюваності гемобластозами та науково обгрунтувати комплекс діагностичних і лікувальних заходів, необхідних для забезпечення гарантованого рівня надання медичної допомоги гематологічним хворим“ (Шифр 01.98, № Державної реєстрації 01.98 U 001368), співвиконавцем якої була здобувач.

Мета роботи. Визначити особливості гормональної регуляції вуглеводного обміну та встановити частоту прихованих і явних порушень метаболізму вуглеводів при імунних цитопеніях та лімфоїдних пухлинах на фоні лікування глюкокортикоїдами та поліхіміотерапії, що дозволить поліпшити профілактику та лікування діагностованих розладів вуглеводного обміну у гематологічних хворих.

Основні задачі дослідження.

1. Провести дослідження показників вуглеводного обміну у хворих на ІЦ та ЛП і вияснити залежність виявлених змін від віку, тривалості лікування та дози ГК.

2. Вивчити особливості гормональної регуляції вуглеводного обміну у хворих на ІЦ та ЛП залежно від лікування ГК і цитостатичними препаратами.

3. Встановити частоту прихованих і явних розладів метаболізму вуглеводів у хворих на ІЦ та ЛП.

4. Опрацювати методи скринінгу прихованих і виниклих явних порушень вуглеводного обміну у цих хворих.

Об’єкт дослідження – хворі на ІЦ (імунну тромбоцитопенію, аутоімунну гемолітичну анемію) та на ЛП (гостру лімфобластну лейкемію, хронічну лімфоїдну лейкемію, негоджкінські лімфоми, лімфому Годжкіна та множинну мієлому).

Предмет дослідження – показники вуглеводного обміну у капілярній крові (рівень глюкози, піровиноградної кислоти, активність піруватдегідрогенази) та у сечі (вміст піровиноградної кислоти) гематологічних хворих.

Методи дослідження. Загальноклінічні, інструментальні, гематологічні, біохімічні, серологічні, імунологічні методи для встановлення діагнозу; визначення рівня глюкози у капілярній крові глюкозооксидазним методом, ПДГ-активності фериціанідним методом, піровиноградної кислоти у капілярній крові та сечі колориметричним методом для дослідження вуглеводного обміну; статистичний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. У хворих на ІЦ та ЛП вивчено особливості вуглеводного обміну на фоні ГК і цитостатичної терапії та визначена характеристика його гормональної регуляції. Доведено роль ГК і цитостатиків у виникненні прихованих і явних розладів метаболізму вуглеводів, з’ясовано їх характер і частоту виникнення, опрацьовано методи їх корекції. Отримано нові відомості про клінічно важливі відмінності вуглеводного метаболізму у хворих, які отримували лікування преднізолоном чи полі хіміотерапію (ПХТ), що включала цей гормон. Встановлено, що у гематологічних хворих на фоні ГК терапії зростає частота таких прихованих станів гормональної регуляції, як гіперінсулінізм, інсулінорезистентність, гіпоінсулінізм, та розвивається порушення толерантності до глюкози і стероїдний діабет. З’ясовано, що їх розвиток не залежить від дози преднізолону і тривалості його прийому. Це дало можливість обгрунтувати положення про те, що ГК спричиняють порушення вуглеводного обміну перш за все у людей зі спадковою схильністю до розвитку цукрового діабету. Вперше опрацьовано високоінформативні методи діагностики станів гормональної регуляції вуглеводного обміну (піруватдегідрогеназний, піруватемічний та піруватуричний тести) у гематологічних хворих та вияснено доцільність їх використання. Встановлено біохімічні критерії діагностики стероїдного діабету і розроблено тактику його лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Результати роботи обгрунтовують доцільність діагностики стану вуглеводного обміну і його гормональної регуляції у гематологічних хворих, лікованих ГК і цитостатичними препаратами, з метою виявлення прихованих і явних порушень метаболізму. Встановлено, що застосування тестів, що характеризують функціональну активність ПДГ-системи (піруватдегідрогеназного, піруватемічного та піруватуричного), поряд з традиційним ТТГ, у гематологічних хворих мають особливу цінність для діагностики у них прихованих порушень вуглеводного обміну та прогнозування розвитку ПТГ і стероїдного діабету. Розроблено і впроваджено у гематологічну практику методи запобігання маніфестації прихованих порушень гормональної регуляції вуглеводного метаболізму, а також тактику ведення гематологічних хворих із супутнім цукровим діабетом та хворих, у яких на фоні ГК терапії розвинувся стероїдний діабет.

Основні положення дисертації впроваджено в практику консультативної поліклініки Інституту патології крові та трансфузійної медицини, 5-ї міської клінічної лікарні м.Львова, Львівської обласної дитячої спеціалізованої лікарні, Львівської обласної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто відібрала і проаналізувала літературні джерела на тему дослідження, розробила план і методи вирішення поставлених завдань, співставила, проаналізувала та інтерпретувала отримані результати. Діагностика захворювань, визначення стану хворого та вибір тактики лікування проводилися здобувачем (30% хворих) та лікарями відділення гематології інституту (зав. – д. мед. н., проф. Я.І.Виговська), консультативної поліклініки інституту (зав. – к. мед. н. Ю.В.Войціцький) і гематологічного відділення 5-ї клінічної лікарні м.Львова (зав. – І.Л.Гумен). При виконанні лабораторної частини роботи самостійно виконала цитологічне вивчення крові, кісткового мозку, пунктатів лімфовузлів а також дослідження ПДГ-активності, рівня пірувату у крові та сечі. Обстеження практично здорових людей контрольної групи і дослідження у них показників вуглеводного метаболізму проводилися спільно із співробітниками кафедри ендокринології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (зав. каф. - д. мед. н., проф. Я.І.Томашевський).

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідались і обговорювались на ІІ з’їзді медичних генетиків України (Львів, 1995), науковій сесії, присвяченій 100-річчю кафедри фізіології Львівського державного медичного університету (Львів, 1995), XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), ІV з’їзді гематологів України (Київ, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них 4 статті у фахових наукових журналах і збірниках наукових праць, 1 розділ в монографії та 4 роботи в матеріалах і тезах з’їздів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 197 сторінках машинопису; складається зі вступу, огляду літератури, загальної методики і основних методів досліджень, семи розділів власних досліджень, висновків, списку використаної літератури, який включає 220 джерел вітчизняних та зарубіжних авторів (22 сторінки тексту), додатків (3 сторінки тексту). Робота ілюстрована 28 таблицями та 28 рисунками (31 сторінка тексту).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. Проаналізовано сучасні відомості про механізми дії ГК, представлено основні покази до їх застосування у гематологічній практиці. Показано шляхи впливу ГК та деяких цитостатичних препаратів на вуглеводний обмін та способи його корекції. Висвітлено предмет наукової зацікавленості - роль піруватдегідрогеназного комплексу в процесах обміну вуглеводів і можливості дослідження основних параметрів його функціонування з метою об’єктивної оцінки пошкоджень метаболізму вуглеводів на фоні лікування у гематологічних хворих.

Загальна методика і методи досліджень. Дослідження стану вуглеводного обміну та його гормональної регуляції проведено у 125 гематологічних хворих, в тому числі у 25 пацієнтів з імунними цитопеніями (ІЦ) та у 100 - з лімфоїдними пухлинами (ЛП). Обрано саме такі групи для обстеження, оскільки хворі на ІЦ отримували монотерапію ГК (в середньому 60 мг/добу), а хворі на ЛП – ГК (в середньому 60 мг/добу) з цитостатиками (ПХТ). Діагностика окремих захворювань базувалася на результатах клінічних, лабораторних та інструментальних методів. У групі 25 хворих на ІЦ у 15 випадках діагностовано імунну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), у 10 - аутоімунну гемолітичну анемію (АІГА). Серед 100 обстежених хворих на ЛП встановлено діагноз таких захворювань: гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ) – у 8 хворих, хронічної лімфоїдної лейкемії (ХЛЛ) – у 20, негоджкінської злоякісної лімфоми (ЗЛ) – у 26, лімфоми Годжкіна (ЛГ) – у 23, множинної мієломи (ММ) – у 23.

З метою вивчення впливу лікування на вуглеводний обмін гематологічних хворих було розділено на дві групи. Одну групу склали 45 пацієнтів із вперше встановленим діагнозом та хворі, у яких перерва в лікуванні складала не менше 3 місяців (з ІЦ – 11 та з ЛП – 34 особи), забір матеріалу для дослідження у них проводився до призначення лікування. До другої групи увійшли 80 хворих (з ІЦ - 14, з ЛП - 66), у яких дослідження проводилося через 5-14 днів від початку призначення ГК чи ПХТ.

Контрольну групу склали 293 практично здорові особи, які представляють загальну популяцію.

Дослідження вуглеводного обміну проводились шляхом виконання ТТГ, ПДГ-, піруватемічного та піруватуричного тестів, які передбачали визначення концентрації глюкози у капілярній крові натще і через 2 години після вуглеводного сніданку, ПДГ-активності та рівня пірувату у капілярній крові через 2 години після вуглеводного сніданку, а також вмісту пірувату у нічній та 2-годинній (через 2 години після вуглеводного сніданку) порціях сечі. Діагностику станів гормональної регуляції вуглеводного обміну проводили шляхом співставлення отриманих показників відповідно до критеріїв Я.І.Томашевського (1992 р.) і О.Я.Томашевської (1999 р.). Для полегшення аналізу результатів досліджень у гематологічних хворих ми спростили цю схему, об’єднавши деякі групи (табл. 1).

Таблиця 1

Критерії діагностики станів гормональної регуляції вуглеводного обміну

СТАН РЕГУЛЯЦІЇ

ВУГЛЕВОДНОГО

ОБМІНУ | Рівень

глюкози натще,

ммоль/л | Показники вуглеводного обміну на

120-й хвилині ТТГ | Нічна

пірува-турія, мг

Рівень

глюкози,

ммоль/л | ПДГ-ак-тивність,

мккат/л | Рівень

пірувату,

мкмоль/л | Пірува-турія,

мг

1. Фізіологічний стан гормональної регуляції | 3,3-5,5 | 6,7 | 10-16 | 91-136 | 6-18 | 9-21

2. Гіперінсулінізм (підвище-на інсулярна активність) | 3,3-5,5 | 6,7 | 16 | 91 | 18 | 21

3. Інсулінорезистентність | 3,3-5,5 | 6,7 | 16 | 136 | 18 | 21

4. Гіпоінсулінізм (знижена інсулярна активність) | 3,3-5,5 | 6,7 | 10 | 136 | 18 | 21

5. Гіпоінсулінізм (ПДГ-недостатність із дефіцитом вітаміну В1) | 3,3-5,5 | 6,7 | 10 | 136 | 18 | 21

6. Порушення толерантності до глюкози | 7,8 | 8,9-12,1 | 10 | 136 | 18 | 21

7. Цукровий діабет, 1 тип | 7,8 | 12,2 | 10 | 136 | 18 | 21

8. Стероїдний діабет | 7,8 | 12,2 | 16 | 136 | 18 | 21

Статистичне порівняння окремих груп проводили за допомогою параметричного критерія різниці (теста Стюдента t); вірогідність різниці між середніми величинами двох сукупностей приймалося за р<0,05. При порівнянні частотних величин застосовували критерій ч2, а при малому об’ємі сукупності (<30 випадків) – формулу Фішера (F). Залежність між показниками встановлювали за коефіцієнтом кореляції (r).

Результати досліджень, їх аналіз та узагальнення

Характеристика вуглеводного обміну та його прихованих порушень у контрольній групі (практично здорові люди). Для дослідження вуглеводного метаболізму у практично здорових людей контрольної групи в першу чергу ми проводили ТТГ. У всіх обстежених цієї групи виявлений нормальний рівень глюкози капілярної крові натще (4,50,03 ммоль/л). Через 2 години після вуглеводного сніданку у частини осіб (3,4%) діагностовано гіперглікемію (9,60,1 ммоль/л). Таким чином, у практично здорових людей існують порушення вуглеводного обміну, які можна виявити за допомогою ТТГ. Отримані нами показники співпадають з результатами епідеміологічних досліджень, за якими поширеність ПТГ серед мешканців низькогірного ярусу Карпат становить 3,8% [В.І.Паньків, 1997]. Не виявлено залежності виникнення у них ПТГ від віку, статі та маси тіла.

При проведенні ПДГ-тесту ми встановили, що у переважної кількості практично здорових осіб (71,0%) ПДГ-активність капілярної крові через 2 години після вуглеводного сніданку відповідає нормальним величинам (12,70,1 мккат/л). У частини здорових людей існують безсимптомні приховані порушення гормональної регуляції вуглеводного метаболізму, про що свідчить підвищена (у 11,9% - 17,50,5 мккат/л) та знижена (у 17,1% - 6,80,2 мккат/л) ПДГ-активність. Виявлені зміни не виявляються за допомогою ТТГ, і можуть свідчити про підвищену або знижену секрецію (чи активність) інсуліну.

Важливим показником у дослідженні вуглеводного метаболізму є визначення вмісту піровиноградної кислоти в крові та у сечі [Я.І.Томашевський, 1994]. Рівень пірувату у крові – це інтегральний показник, який віддзеркалює стан рівноваги між процесами гліколізу (швидкість утворення пірувату) і глюконеогенезу та енергетичного використання в циклі трикарбонових кислот шляхом окисного декарбоксилювання до ацетил-КоА у ПДГ-комплексі. Функціонування ПДГ-комплексу залежить від порушень окисно-відновних процесів у клітинах, зокрема при нестачі вітаміну В1 в організмі. Ці процеси знижують активність ПДГ-комплексу, тим самим зменшуючи утилізацію пірувату, що призводить до його нагромадження у крові і підвищеного виведення з сечею [Р.М.Кон и соавт., 1986].

Проведення піруватемічного тесту у контрольній групі дозволило виявити, що концентрація піровиноградної кислоти у капілярній крові здорових людей на 120-й хвилині ТТГ коливається у досить широких межах, і у більшості випадків, у 72,7% осіб, вона знаходиться у межах норми (91,0-136,0 мкмоль/л, Мm=110,81,2 мкмоль/л). Підвищення (170,94,0 мкмоль/л) і зниження (75,91,3 мкмоль/л) рівня пірувату в крові у цій групі обстежених зустрічається приблизно з однаковою частотою, причому у всіх випадках з гіперглікемією на 120-й хвилині ТТГ спостерігалося також і підвищення рівня пірувату у капілярній крові.

Дослідження рівня піруватемії доповнено визначенням екскреції пірувату з сечею. Нормальна нічна (15,10,3 мг) і 2-годинна (10,50,2 мг) піруватурія виявлена у переважаючої більшості практично здорових людей контрольної групи (98,1%), у решти обстежених спостерігалася підвищена екскреція пірувату з сечею (відповідно 24,30,8 мг і 20,90,5 мг).

Співставлення результатів ТТГ, ПДГ-, піруватемічного та піруватуричного тестів дозволяє визначити характер гормональної регуляції вуглеводного обміну та виділити окремі їх типи [Я.І.Томашевський і співавт., 1992]. Ми встановили, що у переважної більшості здорових людей (67,9%) всі показники вуглеводного обміну знаходяться в межах норми, що свідчить про фізіологічний стан гормональної регуляції вуглеводного обміну, тобто перевагу інсулінової активності, урівноваження процесів гліколізу і глюконеогенезу на 120-й хвилині ТТГ.

У частини обстежених осіб контрольної групи (28,7%) на фоні нормальної толерантності до глюкози спостерігалися відхилення показників ПДГ-активності, піруватемії та піруватурії від норми, що вказувало на наявність у них безсимптомних прихованих станів гормональної регуляції вуглеводного обміну - гіперінсулінізму, інсулінорезистентності та гіпоінсулінізму, частота яких склала відповідно 12,0%, 3,1% і 13,6%. Такі приховані стани гормональної регуляції вуглеводного обміну свідчать про підвищену схильність до розвитку діабету.

У частини осіб контрольної групи виявлено недостатність ПДГ-системи не тільки внаслідок гіпоінсулінізму, а й дефіциту вітаміну В1, що підтверджувалося зниженням ПДГ-активності, підвищенням рівня пірувату у крові та у сечі.

Як було вказано вище, частота ПТГ серед здорових осіб контрольної групи складає 3,4%.

Характеристика показників вуглеводного обміну у хворих на імунні цитопенії та лімфоїдні пухлини. При порівнянні показників вуглеводного обміну у загальних групах хворих на ІЦ та ЛП з даними контрольної групи було встановлено вірогідні відмінності. Гіперглікемія натще і через 2 години після вуглеводного сніданку у хворих на ІЦ та ЛП виникає вірогідно частіше (відповідно ч2=23,81; р<0,01 і ч2=5,94; р<0,05 та ч2=11,12; р<0,01 і ч2=8,84; р<0,01), ніж серед практично здорових людей, причому у хворих ці порушення більш глибокі, про що свідчить наявність гіперглікемії не тільки через 2 години після вуглеводного сніданку, а й натще. У контрольній групі здорових людей не спостерігалося випадків підвищення глюкози крові натще. Серед хворих на ІЦ гіперглікемію натще (8,70,4 ммоль/л) виявлено у 12,0%, на 120-й хвилині ТТГ (12,00,8 ммоль/л) – у 16,0%, серед хворих на ЛП – відповідно у 5,0% (8,10,1 ммоль/л) і 12,0% (10,60,5 ммоль/л). Отримані результати чітко свідчать про те, що лікування ГК нерідко спричиняє порушення вуглеводного обміну, як це відзначається і в літератері [J.A.Yanovski, 1994]. Вивченню діабетогенної дії деяких цитостатичних препаратів присвячена незначна кількість робіт [O.B.Eden et al., 1990, H.Yamamoto et al., 1991, V.D.Charan et al., 1993, Y.J.Wang et al., 1993, A.el Mansour et al., 1996, L.A.Menegazzo et al., 1998]. Ми не змогли дослідити вплив окремих препаратів на вуглеводний обмін, оскільки у лікуванні ЛП частіше застосовується комбінована хіміотерапія. Тому ми провели порівняння показників вуглеводного обміну у хворих на ІЦ, які отримували лікування самими ГК, і у хворих на ЛП, яким проводилася ПХТ.

Порівняно з нелікованими пацієнтами, гіперглікемія на 120-й хвилині ТТГ вірогідно частіше розвивається у хворих, лікованих ГК і цитостатиками (ч2=5,41; р<0,01), ніж у лікованих самими ГК (рF=0,079), про що свідчили результати досліджень у хворих на ІЦ та ЛП. Крім того, середні показники підвищеної концентрації глюкози у капілярній крові на 120-й хвилині ТТГ (10,60,5 ммоль/л) у лікованих хворих на ЛП вірогідно перевищували відповідні показники у контрольній групі (рt<0,01). Отримані результати наводять на думку, що цитостатичні препарати можуть посилювати контрінсулярні властивості ГК або самостійно пошкоджувати інсулярний апарат.

Враховуючи важливу роль ПДГ-системи у процесі метаболізму глюкози, ми провели дослідження її активності у гематологічних хворих. ГК у фізіологічних умовах безпосередньо не беруть участі в регуляції активності ПДГ-комплексу. При лікуванні дозами, які перевищують фізіологічні, вони можуть впливати посередньо на цей комплекс через порушення секреції і/або активності інсуліну [R.C.Andrews et al., 1999, A.Bruno et al., 1992]. Оскільки функціонування цього поліферментного комплексу стимулюється інсуліном [И.Н.Кендыш, 1985], за показниками ПДГ-активності ми намагалися отримати нові відомості про те, як в умовах ГК терапії змінюється активність ПДГ, а разом з нею й інсулінова активність.

У загальній групі хворих на ІЦ спостерігалися відхилення показників ПДГ-активності, але у частотному співвідношенні, порівняно з контрольною групою, ці відмінності були невірогідними. У лікованих ГК хворих на ІЦ також не було виявлено вірогідної різниці у частоті осіб з підвищеною і зниженою ПДГ-активністю порівняно з нелікованими хворими та контрольною групою. Можливо отримані дані пов’язані з малим об’ємом сукупності.

Порівняно з контрольною групою практично здорових людей, у загальній групі хворих на ЛП і у хворих на ЛП, які отримували ГК і цитостатики, частка осіб з нормальною ПДГ-активністю була вірогідно меншою (ч2=14,97; р<0,01 та ч2=34,11; р<0,01). Відповідно більшою була частка хворих зі зміненою (підвищеною чи зниженою) ПДГ-активністю, що асоціюється з підвищеною чи зниженою інсуліновою активністю. Поряд з цим привертають увагу значно вищі середні показники підвищеної (21,90,8 мккат/л і 22,30,9 мккат/л) та зниженої (в обох випадках 8,50,2 мккат/л) ПДГ-активності у цих двох групах хворих порівняно з контрольною групою. Серед нелікованих хворих на ЛП частота випадків з нормальною, підвищеною і зниженою ПДГ-активністю не відрізнялася від контрольної групи. Таким чином, ми можемо констатувати, що ГК з цитостатиками частіше, ніж самі ГК, призводять до розладів активності ПДГ-системи, причому як до її підвищення так і зниження.

Результати піруватемічного тесту у хворих на ІЦ та ЛП відрізнялися від показників у контрольній групі практично здорових людей. Показники нормальної концентрації пірувату капілярної крові виявлені майже у половини осіб загальної групи хворих на ІЦ (48,0%). Проте підвищений рівень пірувату у цих хворих, порівняно з контролем, діагностується вірогідно частіше (ч2=4,43; р<0,05), також вищим є середній показник (154,25,9 мкмоль/л). Тільки у невеликої кількості хворих із цієї групи (20,0%) виявлено знижену концентрацію пірувату крові (70,68,4 мкмоль/л).

У нелікованих хворих на ІЦ переважають показники нормальної піруватемії (у 81,8%), причому середня величина (118,82,3 мкмоль/л) перевищує такий же показник у контрольній групі (рt<0,01). Показники зниженого вмісту пірувату у капілярній крові (М=64,8 мкмоль/л) у цих хворих зустрічаються з незначною частотою (у 2 пацієнтів). На відміну від осіб контрольної групи і нелікованих хворих на ІЦ, серед лікованих ГК хворих показники нормальної піруватемії виявляються вірогідно рідше (відповідно ч2=14,47; р<0,01 і рF=0,004). Підвищені показники пірувату крові (154,26,0 мкмоль/л) вірогідно частіше діагностуються у лікованих ГК хворих на ІЦ, ніж у нелікованих хворих (рF=0,003) та у здорових людей (ч2=14,89; р<0,01).

У загальній групі хворих на ЛП вірогідно частіше, ніж у здорових людей, діагностуються підвищені і знижені показники концентрації пірувату капілярної крові. Проте, хоча частка хворих з нормальною піруватемією зустрічається вірогідно рідше (ч2=14,97; р<0,01), середня величина (118,72,2 мкмоль/л) перевищує відповідний показник у контрольній групі (рt<0,01). У нелікованих пацієнтів із ЛП частотний аналіз результатів піруватемічного тесту не виявив відмінностей порівняно з контрольною групою. На відміну від здорових людей контрольної групи і нелікованих хворих на ЛП, у групі хворих на ЛП, які отримували ГК і цитостатики, нормальні показники піруватемії на 120-й хвилині ТТГ (113,23,9 мкмоль/л) діагностуються вірогідно рідше (ч2=49,53; р<0,01 і ч2=21,52; р<0,01), проте частіше (ч2=34,51; р<0,01 і ч2=12,90; р<0,01) виявляються показники підвищеної концентрації пірувату капілярної крові (164,97,3 мкмоль/л). Також у групі лікованих хворих на ЛП виявлена більша кількість пацієнтів зі зниженою піруватемією на 120-й хвилині ТТГ (71,24,0 мкмоль/л) порівняно з контрольною групою (ч2=6,85; р<0,01).

Ми отримали докази, що лікувальні дози ГК впливають на процеси метаболізму пірувату. У лікованих хворих як на ІЦ, так і на ЛП ми встановили переважання випадків з високою піруватемією, що може свідчити про сповільнену утилізацію цієї кетокислоти в ПДГ-комплексі внаслідок його зниженої активності. Високу концентрацію пірувату ми спостерігали у всіх випадках з гіперглікемією на 120-й хвилині ТТГ.

У загальній групі хворих на ІЦ не виявлено відмінностей у частоті нічної та 2-годинної нормо- і гіперпіруватурії порівняно з контрольною групою, але середні показники підвищеного вмісту пірувату у цих двох порціях сечі (44,82,9 мг і 26,31,9 мг) вірогідно перевищували показники у здорових людей. В усіх пацієнтів з ІЦ, що не отримували ГК, виявлено нормальні показники нічної (16,51,3 мг) та 2-годинної (10,51,1 мг) піруватурії. На відміну від них, у лікованих ГК хворих на ІЦ діагностовано нічну і 2-годинну гіперпіруватурію, середні величини якої (44,83,0 мг та 26,31,9 мг) перевищували показники у здорових людей.

У загальній групі хворих на ЛП частота, з якою діагностується підвищена нічна і 2-годинна піруватурія, є більшою, ніж серед здорових людей контрольної групи (ч2=6,80; р<0,01). Вірогідно вищими (рt<0,001) виявилися середні величини нормальної (16,30,3 мг) і підвищеної (33,91,7 мг) нічної піруватурії, а нормальні показники 2-годинної піруватурії (11,70,4 мг) у цих хворих були вірогідно нижчими (рt<0,001).

Серед нелікованих пацієнтів із ЛП частота виявлення нормальної і підвищеної нічної і 2-годинної піруватурії була така сама, як і у здорових людей контрольної групи. На відміну від здорових людей контрольної групи і від нелікованих хворих на ЛП, у пацієнтів, які отримували ГК і цитостатики, вірогідно частіше (?2=17,07; р<0,01 та ч2=9,29; р<0,01) діагностується нічна і 2-годинна гіперпіруватурія, а середні величини нормального (16,30,4 мг) і підвищеного (33,91,8 мг) вмісту пірувату у нічній сечі перевищують відповідні показники у контрольній групі (рt<0,001). Висока частота гіперпіруватурії серед лікованих хворих зумовлена більш вираженими і стійкими розладами вуглеводного обміну, які супроводжуються підвищенням концентрації глюкози у крові, а саме ПТГ і стероїдного діабету.

Таким чином, у хворих на ІЦ та ЛП, яким ще не було призначене лікування, показники вуглеводного обміну фактично суттєво не відрізнялися від результатів обстеження практично здорових людей контрольної групи. Зміни вуглеводного метаболізму виникають у лікованих гематологічних хворих, причому на фоні комбінованої терапії ГК і цитостатиками вони більш виражені, ніж на фоні монотерапії ГК, що ми виявили на прикладі обстеження хворих на ІЦ і ЛП.

Не встановлено залежності показників вуглеводного обміну у хворих від віку, тривалості лікування та дози преднізолону.

Порівняльна оцінка станів гормональної регуляції вуглеводного обміну у гематологічних хворих. Результати досліджень у загальних групах хворих на ІЦ та ЛП показали вірогідне зменшення відсотка осіб з фізіологічним станом гормональної регуляції вуглеводного обміну (відповідно ч2=9,00; р<0,01 та ч2=28,43; р<0,01) і збільшення серед них частоти розвитку патологічних станів – прихованих і явних. В літературі дослідження гормональної регуляції вуглеводного обміну у гематологічних хворих не проводилися, тому немає можливості порівнювати їх результати.

Для з’ясування ролі ГК та ПХТ у виникненні порушень вуглеводного обміну ми співставили і проаналізували показники проведених тестів у нелікованих (рис. 1) і лікованих (рис. 2) хворих на ІЦ та ЛП. У нелікованих хворих на ІЦ та ЛП не виявлено відмінностей у частотному співвідношенні діагностованих станів гормональної регуляції вуглеводного обміну. Серед них ми не спостерігали проявів ПТГ, цукрового діабету та стероїдного діабету, а у хворих на ІЦ, крім цього, і ознак інсулінорезистентності та гіпоінсулінізму з В1-вітамінною недостатністю.

Серед хворих на ІЦ та ЛП, які отримували ГК чи ПХТ з ГК, порівняно з нелікованими хворими та контрольною групою здорових людей, вірогідно зменшеною виявилася частка осіб з фізіологічним станом гормональної регуляції вуглеводного обміну, одночасно спостерігали підвищення частоти патологічних станів.

Серед лікованих хворих на ІЦ та ЛП порівняно з контрольною групою (ч2=15,59; р<0,01 та ч2=13,36; р<0,01), а у хворих на ІЦ, ще крім того й порівняно з нелікованими хворими (рF=0,049), вірогідно частіше діагностується синдром інсулінорезистентності. Ця відмінність між лікованими хворими на ІЦ та ЛП зумовлена більшою тривалістю попередньої ГК терапії при ІЦ. В літературі описано, що ГК спричиняють розвиток цього синдрому [P.Berchtold et al., 1996, R.C.Andrews et al., 1999, W.Kern et al., 1999]. Враховуючи такі дані літератури, можна вважати, що збільшення кількості осіб з інсулінорезистентністю у гематологічних хворих було зумовлене лікуванням ГК.

Серед лікованих хворих на ІЦ ми не спостерігали збільшення частоти виникнення прихованого стану гіперінсулінізму. У пацієнтів з ЛП, що отримували ПХТ, порівняно з нелікованими хворими, вірогідно частіше (ч2=4,36; р<0,05) діагностується цей синдром, що, як свідчать літературні дані [И.Н.Кендыш, 1985], є компенсаторною реакцією організму у відповідь на підвищення рівня глюкози у крові. Можна висловити припущення, що таке метаболічне порушення, як гіперінсулінізм частіше виникає на фоні лікування ГК у комбінації з хіміопрепаратами, ніж при лікуванні самими ГК. Причина цього явища і його зв’язок з окремими цитостатиками потребує подальшого вивчення.

Явні порушення вуглеводного обміну, такі як ПТГ та стероїдний діабет, ми діагностували тільки у лікованих хворих на ІЦ та ЛП. У нелікованих хворих такі розлади не спостерігаються. Різниця між цими дослідженими групами статистично вірогідна (р<0,05). У літературі відсутні дані про аналіз частоти цих явних розладів вуглеводного метаболізму у гематологічних хворих.

Проведені нами дослідження показали, що частота виникнення ПТГ у лікованих хворих на ІЦ та ЛП складає відповідно 7,1% та 10,6% (у середньому для усіх лікованих гематологічних хворих 10,0%). Ми відзначали наявність низьких показників ПДГ-активності у хворих з ПТТ, що

Рис. 1 Розподіл станів гормональної регуляції вуглеводного обміну

у нелікованих хворих на ІЦ та ЛП

Стани гормональної регуляції вуглеводного обміну позначені цифрами 1-6, як на рис. 2.

Рис. 2 Розподіл станів гормональної регуляції вуглеводного обміну

у лікованих хворих на ІЦ та ЛП

1-фізіологічний стан 5-гіпоінсулінізм з недостатністю вітаміну В1

2-гіперінсулінізм 6-порушення толерантності до глюкози

3-інсулінорезистентність 7-цукровий діабет, 1 тип

4-гіпоінсулінізм 8-стероїдний діабет

може свідчити про пригнічення ГК секреції або активності інсуліну.

Лікування ГК може призводити до розвитку стероїдного діабету, який нагадує цукровий діабет 2 типу [W.Kern et al., 1999]. За нашими даними, частота стероїдного діабету серед гематологічних хворих, лікованих ГК складає 6,3%. Як свідчать результати досліджень, в основі розвитку діабету 2 типу, спричиненого лікуванням ГК, лежать інсулінорезистентність та гіперінсулінемія [P.Berchtold et al., 1996, R.C.Andrews et al., 1999, W.Kern et al., 1999]. У хворих зі стероїдним діабетом ПДГ-активність була підвищена, що зумовлено, як ми вважаєм, гіперінсулінемією на фоні інсулінорезистентності. Поряд з цим, у цих хворих були підвищені рівні глюкози і пірувату у крові, а також екскреція пірувату з сечею. Таким чином, ми вперше встановили біохімічні маркери для стероїдного діабету: гіперглікемія натще і через 2 години після вуглеводного сніданку, підвищення ПДГ-активності та концентрації пірувату у капілярній крові на 120-й хвилині ТТГ, а також підвищений вміст пірувату у нічній і 2-годинній порціях сечі.

Деякі автори стверджують, що ПТГ і стероїдний діабет, викликані ГК, залежать від дози і тривалості лікування [G.Pagano et al., 1989, A.Bruno et al., 1992]. Ми не виявили такої залежності у гематологічних хворих і схиляємося до думки, що для виникнення ПТГ і стероїдного діабету на фоні ГК терапії має значення генетична схильність, про що також свідчать дані літератури [W.Kern et al., 1999].

Хворим на ІЦ та ЛП (3 випадки), які мали цукровий діабет 1 типу, як супутню хворобу, що розвинулася ще до діагностики гематологічної патології, у комплексному лікування також були призначені ГК, оскільки, як вказано в літературі, діабет не є абсолютним протипоказанням для призначення лікування ГК [Р.С.Сатоскар и соавт., 1986]. У цих хворих на фоні прийому ГК ми спостерігали підвищення глікемії натще і через 2 години після вуглеводного сніданку. Це пояснюється тим, що в умовах діабету надлишок ГК обтяжує порушення глюкозотолерантності і підвищує потребу організму в інсуліні, про що повідомляють інші автори [В.Шрейбер, 1987, W.Kern et al., 1999, B.Hoogwerf et al., 1999]. Після відповідної корекції дози інсуліну рівень глікемії у цих хворих нормалізувався, що дало можливість провести лікування ГК у повному об’ємі.

На основі результатів ПДГ-, піруватемічного та піруватуричного тестів у практично здорових людей і у гематологічних хворих ми отримали докази існування прихованих безсимптомних розладів вуглеводного обміну (гіперінсулінізму, інсулінорезистентності та гіпоінсулінізму), які неможливо діагностувати тільки за допомогою ТТГ. Ці розлади є проявом спадкової схильності до розвитку діабету. Проте вони не означають, що у цих людей повинен обов’язково виникнути діабет. Тільки при дії певних несприятливих чинників, наприклад незбалансованого харчування, низької фізичної активності, артеріальної гіпертонії, хронічних захворювань печінки, підшлункової залози, нирок, тривалого прийому певних ліків, може розвинутися ПТГ і діабет [М.Д.Тронько та співавт., 1996]. Нами доведена роль ГК і цитостатиків, як провокаційних чинників, у виникненні та розвитку порушень вуглеводного обміну.

ВИСНОВКИ

1.

Побічним ефектом застосування глюкокортикоїдів та цитостатичних препаратів для лікування імунних цитопеній та лімфоїдних пухлин є їх вплив на процеси обміну речовин, зокрема на метаболізм вуглеводів. Забезпечення своєчасної діагностики, профілактики і лікування виниклих розладів обміну вуглеводів є актуальною задачею гематологічної практики.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Практичні рекомендації

1.

2.

3.