АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА

ГОЛОБОРОДЬКО БОРИС ІВАНОВИЧ

УДК: 616.127-005. 8-036.11:615.273.55-032

ПОРІВНЯЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА

ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА

РІЗНИМИ МЕТОДАМИ

ТРОМБОЛІТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.11. – Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України та в міській клінічній лікарні №3 м. Одеси міського управління охорони здоров'я МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Лутай Михайло Ілларіонович, завідуючий відділом атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ).

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, завідуючий відділом реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ).

доктор медичних наук, професор Тащук Віктор Корнійович, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики Буковинської державної медичної академії МОЗ України (м. Чернівці).

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та професійної патології.

Захист відбудеться “25” лютого 2003 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий “23” січня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання серцево-судинної системи за своєю поширеністю посідають одне з перших місць в економічно розвинутих країнах світу, а ішемічна хвороба серця і її гострі форми є однією з головних причин смерті. [Коваленко В. М., Корнацький В. М., 2002]. Найбільш тяжкий прояв ішемічної хвороби серця - інфаркт міокарда (ІМ). Незважаючи на те, що протягом останнього десятиліття досягнуто значних успіхів в його лікуванні, розповсюдженість і захворюваність на ІМ істотно не змінилися. У зв'язку з цим велику увагу заслуговують такі методи, що можуть бути застосованими з метою обмеження зони некрозу, запобігання тяжким ускладненням і смерті.

Останнім часом доведено, що в розвитку ІМ у більшості хворих визначальним є тромбоз коронарних артерій, що розвивається в місці дестабілізації атеросклеротичної бляшки. З огляду на це, раннє відновлення кровоплину в інфаркт-зумовившій коронарній артерії (ІЗКА) за допомогою фармакологічних і механічних впливів є найбільш перспективним [Braunwald E., 1993], бо припускає обмеження зони некрозу міокарда і зменшення кількості ускладнень. [Ross A. M. et al., 1995]. Щодо консервативних підходів до раннього відновлення кровоплину в ІЗКА, то найбільш ефективним виявився метод системної тромболітичної терапії (ТЛТ) [Topol E. J., 1995]. У дослідженнях з вивчення механізмів дії фібринолітичних препаратів (ФП) було визначено, що вони мають здатність відновлювати прохідність коронарних артерій за рахунок розчинення свіжого тромбу. Відновлена прохідність коронарної артерії, у свою чергу, потребує подальшого лікування для підтримки цього стану і запобігання повторним тромботичним оклюзіям. У міжнародних дослідженнях, проведених останніми роками, вчені мали на меті не тільки пошук найбільш ефективних ФП і режимів їхнього введення, але й виявлення оптимальних шляхів запобігання ретромбозам коронарних артерій, тобто ад'ювантну антикоагулянтну і антитромбоцитарну терапію. І якщо стосовно методів і термінів проведення тромболізису вже розроблено стандартні рекомендації [Van de Verf F. еt al. 1984], то про застосування супровідного антикоагулянтного лікування думки дослідників дотепер залишаються різними [Ohman E. M. et al., 2001]. У вітчизняній літературі наведено детальні оглядові матеріали з тромболітичної терапії [Амосова К. М. і співавт., 1998], проте рекомендацій щодо адаптації наявного досвіду до умов практичної охорони здоров'я в Україні ми й досі не маємо. З цього погляду доцільно більш глибоко вивчати застосування в нашій країні різних методик здійснення тромболізису і проведення ад'ювантної антикоагулянтної і антитромбоцитарної терапії [Пархоменко О. М., 1999].

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано у межах наукової теми відділу атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска “Вивчити регулятори імунного запалення, ендотеліальні та геморелогічні фактори на різних етапах розвитку і дестабілізації коронарної атеросклеротичної бляшки у хворих на ІХС” (№ держреєстрації 199U001238), співвиконавцем якої є здобувач.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – підвищити ефективність тромболітичного лікування гострого ІМ шляхом оптимізації режимів уведення ФП (стрептокінази і тканинного активатора плазміногену) і застосування методів супровідної антикоагулянтної терапії (АКТ).

Для досягнення зазначеної мети було визначено наступні задачі:

1. Вивчити і порівняти клінічну ефективність і безпеку лікування ІМ, проведеного за стандартними методами ТЛТ і методиками прискореного режиму фібринолітичної терапії (ФЛТ) у комбінації з низькомолекулярними гепаринами (НМГ).

2. Вивчити частоту реперфузії міокарда за даними електрокардіографічної (ЕКГ) динаміки, одержаними під час проведення ТЛТ з застосуванням різних методик.

3. Вивчити динаміку показників біохімічних маркерів ушкодження міокарда креатинфосфокінази (КФК) і її мязово-мозкової фракції (МБ КФК) у хворих на гострий ІМ при застосуванні різних методів ТЛТ.

4. Порівняти вплив пропонованих прискорених режимів ФЛТ і стандартних методів ТЛТ гострого ІМ на стан внутрішньосерцевої гемодинаміки за даними ультразвукового дослідження серця.

5. Виявити найбільш оптимальний метод проведення ФЛТ і АКТ у хворих на гострий ІМ на підставі отриманих результатів дослідження клінічного перебігу захворювання, змін ЕКГ, біохімічних маркерів некрозу міокарда, а також даних ехокардіографії (ЕхоКГ) і велоергометрії (ВЕМ).

Об'єкт дослідження – хворі на верифікований гострий ІМ давністю до 6 годин з наявним підйомом сегмента ST.

Предмет дослідження – методи інтенсивної терапії хворих на гострий ІМ, а саме ТЛТ, що включають як стандартні режими ФЛТ, так і прискорені в комбінації з антикоагулянтним лікуванням нефракціонованим гепарином (НФГ) і НМГ.

Методи дослідження – клінічні методи спостереження використовувалися з метою оцінки ефективності та безпеки методик лікування; лабораторні: для регуляції дозування НФГ – активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ); для визначення частоти реперфузії міокарда - лабораторні (КФК і МБ КФК) та інструментальні - електрокардіографія (ЕКГ); для оцінки показників внутрішньосерцевої гемодінаміки - ехокардіографія (ЕхоКГ); велоергометрія (ВЕМ) - для оцінки толерантності до фізичного навантаження.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні проведено

дослідження ефективності й безпеки лікування хворих на гострий ІМ методом ТЛТ, що включає прискорений 60-хвилинний режим ФЛТ тканинним активатором плазміногену (ТАП) у комбінації з НМГ – дальтепарином натрія, а також методом ТЛТ, який включає прискорений 20-30- хвилинний режим ФЛТ стрептокіназою (СК) у комбінації з НМГ – дальтепарином натрія.

Установлено більш високу ефективність застосування методик прискореного введення ТАП і СК у комбінації з ад'ювантною АКТ НМГ проти стандартних методик ФЛТ у комбінації з НФГ на підставі показників запобігання гострій лівошлуночковій недостатності (ГЛШН), рецидиву ІМ, постінфарктній стенокардії, а також даних летальності, отриманих за 30-денний період спостереження.

Доведено однакову безпеку щодо застосування прискорених методик ФЛТ у комбінації з ад'ювантною АКТ НМГ – дальтепарином натрія – і рекомендованих стандартних методів ТЛТ.

Практичне значення одержаних результатів. Сформульовано і рекомендовано для практичного застосування основні принципи тромболітичної терапії гострого ІМ, що дозволяють знизити кількість ускладнень і летальність у даній категорії хворих. Лікування хворих на гострий ІМ методом сполучення прискореного режиму ФЛТ і АКТ НМГ є більш ефективним порівняно з лікуванням за стандартними методами ТЛТ. Застосування, як пропонованих методик ТЛТ гострого ІМ, так і стандартних є однаковою мірою безпечними. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділень інтенсивної терапії кардіологічного профілю міської клінічної лікарні №1 м. Одеси міського управління охорони здоров'я МОЗ України, міської клінічної лікарні №3 м. Одеси міського управління охорони здоров'я МОЗ України, міської клінічної лікарні №1 м. Миколаєва міського управління охорони здоров'я МОЗ України.

За матеріалами роботи одержано деклараційний патент України на винахід № 53563 А.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною працею, у якій автор проаналізував літературу з основних питань патогенезу і методів лікування хворих на гострий ІМ, визначив мету і задачі дослідження, провів скринінг 2668 хворих на гострий ІМ та оцінив ефективність лікування, проведеного у 561 пацієнта. На підставі отриманих результатів дисертант обґрунтував ефективність застосування методик прискореного режиму ФЛТ у сполученні з НМГ як ТАП, так і СК, що дозволило досягти найшвидшого регресу клінічної симтоматики ІМ, знизити частоту виникнення ускладнень, а також зменшити летальність внаслідок цього захворювання. Автор безпосередньо брав участь в обстеженні й лікуванні переважної більшості пацієнтів з гострим ІМ; обґрунтував необхідність подальшої роботи щодо оптимізації режимів фібринолітичної і ад'ювантної антикоагулянтної терапії; самостійно здійснив статистичну обробку отриманих даних та опублікував їх. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної

роботи були викладені на засіданнях Одеського обласного товариства кардіологів (Одеса, 1999, 2000, 2001, 2002), Одеського обласного товариства терапевтів (Одеса, 1999, 2000, 2001), Одеського обласного товариства анестезіологів (Одеса, 1999, 2000, 2001), на I Кримській конференції “Современная аритмология – проблемы и перспективы” (Феодосія, 1999), ІІ Республіканській науково-практичній конференції за міжнародною участю “Ефективні методи лікування захворювань серця, судин та інших органів” (Вінниця, 1999), ІІІ Республіканській науково-практичній конференції “Досягнення, проблеми та перспективи наукових досліджень у галузі кардіології та пульмонології на рубежі ХХ-ХХІ століть” (Вінниця, 2000), ІІІ Республіканській науково-практичній конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2000), I Національному конгресі анестезіологів Молдови (Кишинів, 2000), III Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, 2000), підсумковій науково-практичній конференції, присвяченій 60-річчю з дня народження професора А. І. Мінакова (Одеса, 2001), обласній науково-практичній конференції “Современные стандарты диагностики и лечения в кардиологии” (Одеса, 2001), обласній науково-практичній конференції “Кардиология на пороге ХХ столетия” (Одеса, 2001), Українській науково-практичній конференції, присвяченій 125-річчю з дня народження М. Д. Стражеска і 65- річчю Інституту кардіології ім. М. Д. Стражеска АМН України (Київ, 2001), міжобласній лікарській конференції “Практические аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда” (Миколаїв, 2002). Основні результати і висновки роботи викладені й обговорені на засіданні робочої групи Українського товариства кардіологів з проблеми гострих станів і невідкладної допомоги в кардіології (Судак, 2002), на загальних зборах співробітників та розширеному засіданні медичної ради міської клінічної лікарні №3 м. Одеси міського управління охорони здоров'я МОЗ України (протокол №3 від 05 червня 2002 року) та на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. М. Д. Стражеска 24 вересня 2002 року.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 19 друкованих праць, з них:

6 одноосібних журнальних статей, серед яких - 3 статті в спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України, 1 робота у збірнику наукових праць, 1 навчальний посібник та 10 тез у матеріалах вітчизняних і міжнародних наукових з'їздів і конференцій, одержано 1 деклараційний патент України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 170 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних даних, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатку і списку літературних джерел, який містить 182 найменування, з яких 21 робота кирилицею та 161 - латиницею. Текст дисертації ілюстрований 24 таблицями та 32 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Робота базується на скринінговому обстеженні 2668 хворих на гострий ІМ. До скринінгу було включено хворих, госпіталізованих до відділення інтенсивної терапії кардіологічного профілю міської клінічної лікарні №3 м. Одеси, які надходили до лікарні в період 1997–2001 рр. Залежно від термінів госпіталізації, скарг пацієнтів під час їх надходження, анамнезу, даних об'єктивного і ЕКГ досліджень диференційовано визначали тактику ведення кожного хворого й обирали метод лікування на стаціонарному етапі. До дослідження було залучено хворих на ІМ давністю до 6 годин і підйомом сегмента ST на ЕКГ, незалежно від віку, статі і локалізації ІМ, а також за умови відсутності протипоказань до проведення ТЛТ (n=463).

Протипоказаннями до проведення ФЛТ вважали такі: гострі кровотечі, крім менструальної, шлунково-кишкові, урологічні чи з недоступних для притиснення великих судин або наявність захворювань з високим ризиком їхнього виникнення. Не включалися до проведення дослідження хворі з наявними порушеннями свідомості або інтенсивним головним болем нез'ясованої етіології, з підозрою на пухлину головного мозку, а також такі, що колись перенесли будь-яке порушення мозкового кровообігу, в тому числі й скороминуче, або черепно-мозкову травму. Не проводили ФЛТ також у хворих з підозрою на геморагічні діатези, розшарування аорти і гострий перикардит, з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, якщо, незважаючи на здійснену гіпотензивну терапію, артеріальний тиск (АТ) залишався на рівні 180 - 200 /110-120 мм. рт. ст. і вище, або після тривалої (понад 10 хвилин) чи травматичної серцево-легеневої реанімації.

Досліджуваних пацієнтів було розподілено на такі групи:

1-ша група (n=156): хворі на гострий ІМ, яких лікували препаратом СК дозою 1,5 млн. МО за протоколом 40-60-хвилинного режиму введення в комбінації з НФГ. АКТ проводили гепарином дозою 5000 МО внутрішньовенно болюсно до початку проведення ФЛТ, потім здійснювали внутрішньовенну (в/в) інфузію індивідуальними дозуваннями по 20 000 – 40 000 МО/добу під контролем АЧТЧ у перші 24 – 48 годин, з переходом на підшкірне (п/ш) введення по 12 500 МО двічі на добу протягом 5-7 днів і подальшим зниженням дози до настання 10-ї доби від початку лікування.

2-га група (n=198): хворі на гострий ІМ, яких лікували препаратом СК дозою 1,5 млн. МО за протоколом 20-30-хвилинного режиму введення в комбінації з НМГ – дальтепарином натрія. Дальтепарин натрія вводили в/в болюсно дозою 10 000 ОД до початку проведення ФЛТ, а за 3 години по тому переходили на п/ш введення дозою з розрахунку 120 МО/кг через кожні 12 годин протягом 5 – 7 днів.

3-я група (n=48): хворі на гострий ІМ, яких лікували препаратом ТАП дозою 100 мг за протоколом 90 - хвилинного режиму введення (15 мг – болюс, 50 мг - протягом 30 хвилин і 35 мг - протягом 60 хвилин) у комбінації з НФГ. АКТ здійснювали НФГ дозою 5000 МО в/в болюсно до початку проведення ФЛТ, потім - в/в інфузією індивідуальними дозуваннями по 20 000 - 40 000 МО/добу під контролем АЧТЧ у перші 24 – 48 години, з переходом на п/ш введення по 12 500 МО двічі на добу протягом 5–7 днів і подальшим зниженням дози до настання 10 -ї доби від початку лікування.

4-а група (n=61): хворі на гострий ІМ, яких лікували препаратом ТАП дозою 100 мг за протоколом 60- хвилинного режиму введення (20 мг – болюс, 80 мг – протягом 60 хвилин) у комбінації з НМГ - дальтепарином натрія. Дальтепарин натрія вводили в/в болюсно дозою 10 000 ОД до початку проведення ФЛТ, а за 3 год по тому переходили на п/ш введення дозою з розрахунку 120 МО/кг через кожні 12 годин протягом 5– 7 днів.

5-а група (контрольна) (n=98): хворі на гострий ІМ, яким ФЛТ не проводили через наявність ряду суб'єктивних і об'єктивних причин, а здійснювали АКТ НФГ. АКТ проводили гепарином дозою 5000 МО в/в болюсно, потім – внутрішньовенною інфузією індивідуальними дозуваннями по 20 000 - 40 000 МО/добу під контролем АЧТЧ у перші 24 - 48 годин, з переходом на п/ш введення по 12 500 МО двічі на добу протягом 5–7 днів і подальшим зниженням дози до настання 10-ї доби від початку лікування.

До контрольної групи ввійшли пацієнти, добір яких здійснювали за критеріями віку, статі, локалізації ІМ, гемодинамічного статусу, наявності в анамнезі ІМ, гіпертонічної хвороби, цукрового діабету, ожиріння.

Хворі як у досліджуваних, так і в контрольній групах надходили до стаціонару після початку гострого ІМ, термін давності виникнення якого становив до 6 годин. Середня тривалість існування ІМ від його початку дорівнювала 3,20±0,16 годин.

Співвідношення між чоловіками і жінками було 1,65:1,0. Середній вік чоловіків становив 64,4±6,2 року, жінок – 67,6±5,1 року. Вік чоловіків і жінок був практично однаковим (Р > 0,05). Середній вік досліджуваних хворих дорівнював 66,8 ±6,5 року (від 42 до 88 років).

Для проведення ФЛТ використовували зареєстровані й дозволені для застосування в Україні на період виконання даної роботи такі ФП, як СК – Кабікіназа, “Pharmacia”, США і ТАП - Актилізе, “Boehringer Ingelheim”, Німеччина, а також антикоагулянтні препарати: НФГ - Гепарин, і НМГ (Дальтепарин натрія) - Фрагмін, “Pharmacia”, США.

Істотних розбіжностей щодо призначення препаратів базисної терапії як у групах хворих, яким проводили ФЛТ, так і в групах без ФЛТ не було. Хворі приймали аспірин, ізосорбіду динітрат, b-адреноблокатори або блокатори кальцієвих каналів та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) відповідно до індивідуально призначених дозувань.

Ефективність застосовуваних методів лікування ІМ у всіх групах пацієнтів оцінювали за клінічним перебігом захворювання, а саме: виникнення постінфарктної стенокардії, рецидивів ІМ, гострої лівошлуночкової недостатності (ГЛШН), летальність, а також, за змінами ЕКГ (швидкість зниження сегмента ST у найбільш інформативному відведенні), лабораторних даних (проміжок часу і швидкість досягнення піку концентрації КФК і МБ КФК), динамікою структурно-функціональних показників лівого шлуночка серця і фізичною працездатністю хворого згідно з результами ВЕМ.

Безпеку щодо застосовуваних методів ТЛТ у всіх групах пацієнтів оцінювали за виникненням загрозливих для життя порушень серцевого ритму і провідності, геморагічних ускладнень, у тому числі масивних кровотеч, геморагічного інсульту, а також ішемічних інсультів.

Для оцінки частоти реперфузії в ІЗКА використовували загальноприйняті неінвазивні критерії: час купірування болючого синдрому; виникнення під час ТЛТ різних порушень ритму, так званих реперфузійних аритмій; еволюція змін ЕКГ, у першу чергу зниження сегмента SТ; динаміка кардіоспецифічних біохімічних маркерів некрозу.

Реєстрацію ЕКГ відтворював 3-канальний електрокардіограф “MULTISCRIPTOR EK – 43”, Hellige, 1995 р.в., США. ЕКГ-моніторування серцевого ритму й аналіз візуальної динаміки сегмента ST проводили протягом перших 24 – 48 год після ФЛТ за допомогою апарата для моніторингу серцевого ритму “DATASCOPE -870”, Hawlett Packard, 1995 р.в., США.

ЕхоКГ-дослідження під час надходження до лікарні, на 1-шу, 2-гу і 7-у добу перебування в стаціонарі було проведено у 118 зі 156 хворих 1-ї групи, 135 зі 198 – 2-ї, 48 з 48 –3-ї, 61 з 61 – 4-ї, 95 з 98 – 5-ї (контрольної). До моменту виписування зі стаціонару ЕхоКГ виконали 75, 91, 39, 49 і 74 хворим відповідно до зазначених вище груп.

Структурно-функціональні показники лівого шлуночка серця оцінювали за даними двомірного ЕхоКГ дослідження, проведеного на апараті “Dornier-AJ4800”, Німеччина. Досліджували індекси кінцево-діастолічного об'єму (КДІ) та кінцево-систолічного об'єму (КСІ), а також фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ). Вивчали регіональну скоротність ЛШ на підставі розрахунку індексу сегментарної скоротності (ІСС).

ВЕМ проведено в 352 хворих (89 осіб з 1-ї групи, 105 – з 2-ї, 38 – з 3-ї, 45 – з 4-ї і 75 – з 5-ї групи) через 19-27 днів (у середньому 23,7±1,8 днів) після перенесеного ІМ. ВЕМ здійснювали за методикою безупинних східчасто зростаючих навантажень. Початковий ступінь навантаження дорівнював 25 Вт, далі через кожні 3 хвилин його збільшували на 25 Вт. Використовували загальноприйняті критерії припинення проби [Николаева Л.Ф., Аронов Д.М. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца. – М., 1988]. Оцінювали граничну потужність (ГП) навантаження (Вт), визначали величину “подвійного добутку” (ПД), індекс економічності (ІЕ) як відношення ПД до ГП, а також обсяг виконуваної роботи (Дж) і максимальну частоту серцевих скорочень на висоті навантаження.

Біохімічні маркери ІМ визначали на фотометрі “СОRМАУ PLUS”, Польща, 1994 р.в. На меті було визначити динаміку в крові КФК і МБ КФК і швидкість досягнення піку їхньої концентрації за різних методик проведення ТЛТ. Вихідним значенням показників вважали рівень ферментів, наявний під час надходження хворого до стаціонару. Робили перерахунок проміжку часу відносно початку ІМ і початку проведення ТЛТ. Перше визначення концентрації КФК і МБ КФК здійснювали через 3,20±0,16 годин після початку ІМ і за 0,25±0,05 годин до початку лікування. Подальше визначення проводили кожні 8 годин протягом наступних 24 годин, тобто через 8, 16 і 24 години відносно першого визначення. Швидкість досягнення пікової концентрації КФК і МБ КФК обчислювали як відношення різниці показника пікової концентрації і вихідного значення до проміжку часу, протягом якого було досягнуто пік концентрації. Висновок про настання реперфузії ґрунтувався на загальноприйнятих критеріях: досягнення максимуму сироваткового вмісту загальної КФК у проміжок часу до 12 годин, її МБ ізоферменту – до 6 годин після початку лікування.

АЧТЧ визначали усім хворим, яким проводили АКТ НФГ (1-ша, 3-я і 5-а групи), за допомогою коагулометра “QMELUNG KC-1A micro”, Німеччина, 2000 р.в. Швидкість внутрішньовенної інфузії НФГ коригували залежно від значень аЧТЧ, вона дорівнювала 800–1200 од/год, згідно з рекомендаціями [B. A. Baker et al., 1997].

Статистичну обробку результатів дослідження проводили з використанням t-критерію Стьюдента – для абсолютних і середніх показників та формули і критерію Фішера – для показників відносних часток. [Лапач С. Н. і др., 2000].

Результати досліджень та їхнє обговорення. Для зручності й дотримання коректності у проведенні аналізу результатів було виділено групи порівняння, в яких клінічні, ЕКГ, лабораторні показники, дані ЕхоКГ і ВЕМ оцінювалися окремо в пацієнтів, яким проводили ФЛТ СК у сполученні з АКТ, до якої увійшли 1-ша, 2-га і контрольна групи), в хворих, яким здійснювали ФЛТ ТАП з АКТ, 3-я, 4-а і контрольна групи, та у хворих, де проводився прискорений режим ФЛТ, до якої увійшли 2-га і 4-а групи). Показники клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень порівнювали з відповідними, одержаними у хворих усередині кожної групи порівняння, і за результатами цього аналізу виявляли найбільш оптимальний метод проведення ТЛТ.

Так, результати нашого дослідження довели, що проведення ТЛТ у хворих 2-ї групи (20-30-хвилинний режим уведення СК з НМГ) супроводжувалося більш сприятливим перебігом ІМ порівняно з таким у 1-й групі (40-60-хвилинний режим уведення СК з НФГ) і контрольній (без ФЛТ) (табл.1). Було відзначено, що в хворих 1-ї групи постінфарктна стенокардія виникала в 33,9% випадків, що на 8,9% рідше, ніж у контрольній групі (42,8%). У пацієнтів 2-ї групи постінфарктна стенокардія відзначалася тільки в 22,2 % випадків, що було на 20,6 % менше, ніж у контрольній групі (p<0,05).

Аналіз частоти рецидивів ІМ показав, що цей показник становить у 1-й групі 3,8 %, 2-й – 1,5 %, контрольній – 8,1 % випадків. Тобто частота виникнення рецидивів ІМ у 2-й групі проти такої у контрольній була вірогідно рідше (p<0,05).

Прояви серцевої недостатності (СН) 2–4-го ступеня за класифікацією Кілліпа в 1-й і 2-й групах відзначалися рідше проти таких у контрольній групі і виявлялись у 35,8, 27,7 і 43,8 % випадків відповідно. Різниця між показниками частоти виникнення СН у 2-й і контрольній групах становила 16,1% (p<0,05).

Летальність до 30-ї доби лікування була вірогідно нижчою на 8,9 % (p<0,05) серед хворих, яким здійснювали ФЛТ СК у 20-30-хвилинному режимі в сполученні з НМГ, ніж така серед хворих контрольної групи, і становила 6,0% проти 14,9% серед хворих, яким не проводили ФЛТ. У 1-й групі летальність дорівнювала 8,9% випадків, що було менше за таку в контрольній групі, але різниця не була достовірною (p>0,05).

Таблиця 1

Клінічна ефективність ФЛТ СК в 40-60- і 20-30-хвилинних режимах

з АКТ НФГ і НМГ у хворих на гострий ІМ (М±m ( %))

Показник 1-ша група 40-60 хвилин (n=156) 2-га група 20–30 хвилин (n=198) Контрольна група (n=98)

Постінфарктна стенокардія 33,9 ± 3,8% 22,2±2,9%* 42,8 ± 5,0%

Рецидиви ІМ 3,8 ± 1,6% 1,5 ± 0,8%* 8,1 ± 2,7%

ГЛШН за Кілліпом, 2-4 ст. 35,8 ± 3,8% 27,7 ± 3,2%* 43,8 ± 5,0%

Летальність 8,9 ± 2,3% 6,0 ± 1,7%* 14,9 ± 3,6%

Примітки:

* - p< 0,05 при порівнянні з контрольною групою

Таким чином, нами доведено позитивний вплив ФЛТ СК, яку вводять як у стандартному, так і в прискореному режимах у сполученні з АКТ, на клінічний перебіг ІМ, що зумовило зменшення кількості ускладнень ІМ проти таких показників у контрольній групі. Було виявлено, що у хворих на гострий ІМ, яких лікували за методикою прискореного (20-30-хвилин) режиму ФЛТ уведенням СК у сполученні з НМГ, спостерігалося більш виражене і достовірне (p<0,05) зменшення частоти виникнення постінфарктної стенокардії, рецидивів ІМ, серцевої недостатності та випадків летальності (за результатами 30-денного спостереження), ніж у контрольній групі.

Частота виникнення загрозливих для життя гемодинамічно значущих аритмій, кровотеч і геморагічних інсультів не відрізнялася між собою у групах хворих, яких лікували СК у сполученні з АКТ, і в контрольній (p>0,05). Приблизно в рівному співвідношенні реєструвалися випадки фібриляції шлуночків (ФШ) у всіх групах (8,9; 7,5 і 8,1%), шлуночкової тахікардії (ШТ) (10,2; 9,0 і 9,8%) і атріовентрикулярних блокад різного ступеня (9,6; 10,1 і 11,2% у 1-й, 2-й і контрольній групах відповідно).

Таким чином, дані проведеного дослідження свідчать про однакову безпеку застосованих у нашій роботі методів ТЛТ у комплексному лікуванні хворих на ІМ.

При аналізі ЕКГ найбільш детальному дослідженню підлягали показники підйому сегмента ST (в абсолютних значеннях, мм) і ступеня зниження сегмента ST (Д%) через 90 хвилин і 24 години після початку лікування у досліджуваних групах за різних локалізацій ІМ. Було відзначено більш низьку елевацію сегмента ST на ЕКГ через 90 хвилин після початку ФЛТ СК у пацієнтів 1-ї і 2-ї груп проти такої у групі контролю, в якій проводили тільки АКТ. Переважно це стосувалося пацієнтів 2-ї групи з передньою локалізацією ІМ порівняно як вихідних значень ЕКГ, так і показників через 90 хвилин після початку проведення ФЛТ СК у 1-й і контрольній групах (p<0,05). Через 24 години розбіжності за цією ознакою між показниками у групах хворих, яким проводили ФЛТ СК (1-ша і 2-га групи), нівелювалися, хоча середні значення підйому сегмента ST у цих групах були вірогідно меншими, ніж у контрольній (p<0,05).

Аналіз значень висоти підйому і динаміки ступеня зниження сегмента ST на ЕКГ як у хворих з передньою, так і з задньою локалізацією ІМ показав, що через 90 хвилин після початку терапії, згідно з загальноприйнятим ЕКГ-критерієм реперфузії під час проведення ФЛТ (зниження сегмента ST через 90 хвилин після початку ФЛТ на 50% і більше), реперфузію було відзначено в групі хворих, яким проводили лікування за методикою комбінації ФЛТ СК у прискореному режимі в сполученні с НМГ (58% при передньої і 54% при задньої локалізації ІМ). Наприкінці 1-ї доби ЕКГ-динаміка була більш вираженою і у хворих, яким проводили ФЛТ СК у прискореному режимі в сполученні з НМГ, і в пацієнтів, яким здійснювали ФЛТ СК у стандартному режимі в сполученні з НФГ, проти такої у контрольній групі, де застосовували тільки АКТ НФГ.

Такий висновок підтверджується результатами дослідження біохімічних маркерів ІМ. Згідно з літературними джерелами (Petersson T. et al., 1992) успішна реперфузія супроводжується більш раннім вимиванням специфічних для серцевого м'яза ферментів та інших білків з вогнища некрозу в периферичну кров.

Пікову концентрацію КФК у крові хворих під час проведення ФЛТ СК у 1-й і 2-й групах відзначено на момент 16-ї години лікування, тимчасом як у контрольній групі виявилася тенденція до підвищення концентрації КФК протягом 24 год. У 1-й і 2-й групах після 16 години лікування відзначено тенденцію до зниження концентрації КФК у крові, причому в 2-й групі спостерігалося більш швидке зниження концентрації проти такого у 1-й групі.

Аналіз значень швидкості досягнення пікової концентрації ферментів у пацієнтів, яким проводили ФЛТ СК, показує достовірну (р<0,05) різницю між ними у групах 1 і 2 проти таких у контрольній групі. При порівнянні показників біохімічних маркерів некрозу серцевого м'яза у хворих 1-ї і 2-ї груп було виявлено, що швидкість досягнення пікової концентрації КФК становила 26,3 і 33,8 МО/л/год відповідно (різниця недостовірна – p>0,05). Проте найбільш чутливий і специфічний показник – швидкість досягнення пікової концентрації МБ КФК у 1-й (12,1 МО/л/год) і в 2-й (18,0 МО/л/год) групах – виявився вірогідно (p<0,05) вищим у 2-й групі. Це вказує на ранню і більш повну реперфузію в ІЗКА у хворих, яким уводили СК у прискореному режимі в сполученні з НМГ, порівняно зі стандартною методикою проведення ФЛТ СК у комбінації з НФГ.

Таким чином, у результаті аналізу клінічних, електрокардіографічних і лабораторних досліджень одержано дані, які свідчать, що прискорений режим проведення ФЛТ СК у сполученні з дальтепарином натрія здійснює більш сприятливий вплив на перебіг гострого ІМ порівняно зі стандартним 40-60-хвилинним режимом уведення СК в сполученні з НФГ. При цьому прискорений режим ФЛТ СК у комбінації з дальтепарином натрія так само безпечний, як і стандартний у сполученні з НФГ.

В групах порівняння, де застосовували ТАП як ФП, було отримано такі результати (табл.2). Було виявлено достовірну різницю між показниками частоти розвитку постінфарктної стенокардії (p<0,05) у хворих 4-ї групи, яким ФЛТ ТАП проводили в 60-хвилинному режимі в комбінації з НМГ (3,2%), у хворих 3-ї групи, яким ФЛТ ТАП здійснювали за 90-хвилинною методикою уведення в сполученні з НФГ (12,5%) і у хворих контрольної групи (42,8%). Рецидиви ІМ в 3-й і 4-й групах хворих не спостерігались, а в контрольній групі вони дорівнювали 8,1%. Ознаки СН 2-4-го ступеня згідно з класифікацією Кілліпа в 3-й групі відзначалися в 2,0% випадків, у 4-й і контрольній групах – в 1,6 і 43,8% відповідно і вірогідно відрізнялися як у 3-й (на 41,8%), так і в 4-й (на 42,2%) групах порівняно з такими у контрольній (p<0,05). Різниця між показниками частоти проявів СН у групах хворих, яким проводили ФЛТ ТАП у різних режимах (3-я і 4-а групи), була недостовірною відповідно у 2,0; 1,6% (p>0,05). Достовірної різниці в показниках летальності до 30-ї доби спостереження серед груп хворих, яким проводили ФЛТ ТАП у різних режимах не виявлено (p>0,05), але летальність була вірогідно нижчою (p<0,05) серед хворих, яким проводили ФЛТ ТАП, ніж серед хворих контрольної групи, і становила 2,0 і 1,6% відповідно в 3-й і 4-й групах проти 14,9% серед хворих, яким не здійснювали ФЛТ.

Приблизно однаковою мірою відзначалися випадки ФШ у всіх групах, у тому числі й у контрольній, – 8,3; 9,8 і 8,1% (різниця між показниками у групах виявилася недостовірною – p>0,05), а також ШТ (10,4; 11,5 і 9,8 % відповідно, p>0,05). Атріовентрикулярні блокади в групах хворих, яким проводили ФЛТ ТАП, не спостерігались (у контрольній групі – 11,2%). Клінічно значущі геморагії (шлунково-кишкова кровотеча, що потребує переливання крові) мали місце в 4-й групі в одного хворого (1,6%). Геморагічних та ішемічних інсультів у групах хворих, яким застосовували ФЛТ ТАП у 60- і 90-хвилинних режимах уведення, не відзначено.

Таблиця 2

Клінічна ефективність ФЛТ ТАП у 90- і 60-хвилинних режимах

з АКТ НФГ і НМГ у хворих на гострий ІМ (М±m ( %))

Показник 3-я група 90 хвилин (n-48) 4-а група 60 хвилин (n-61) Контрольна група (n=98)

Постінфарктна стенокардія 12,5 ±4,4%* 3,2 ± 1,9%* # 42,8 ± 5,0%

Рецидиви ІМ 0% 0% 8,1 ± 2,7%

ГЛШН, за Кілліпом, 2-4 ст. 2,0 ± 1,9%* 1,6 ± 1,6%* 43,8 ± 5,0%

Летальність 2,0 ± 1,9%* 1,6 ± 1,6%* 14,9 ± 3,6%

Примітки:

1. * - p< 0,05 при порівнянні з контрольною групою

2. # - p< 0,05 при порівнянні між 3-ю і 4-ю групами

Таким чином, у цілому позитивний ефект від ФЛТ ТАП виявлявся в істотному скороченні основних ускладнень гострого періоду ІМ й у відсутності атріовентрикулярних блокад, геморагічних та ішемічних інсультів.

При аналізі ЕКГ у хворих з передньою локалізацією ІМ, яким здійснювали ФЛТ ТАП, дійшли такого висновку: вираженість елевації і наявний ступінь зниження сегмента ST, які свідчать про реперфузію, спостерігалися як у хворих, яким проводили ФЛТ ТАП у 1,5-годинному режимі в сполученні з НФГ, так і в групі пацієнтів, яким лікування здійснювали у 1,0-годинному режимі в сполученні з НМГ. При цьому через 90 хвилин зниження сегмента ST на ЕКГ відзначалося здебільш при проведенні ФЛТ ТАП у 60-хвилинному режимі в сполученні з НМГ (у 65% випадків) порівняно з таким як при 1,5-годинному режимі введення ТАП у сполученні з НФГ (54%), так і при лікуванні тільки антикоагулянтами – 23% (р<0,05). До кінця першої доби лікування середні величини ступеня зниження сегмента ST у групах, яким проводили ФЛТ, набули ще більшої виразності порівняно з такими у контрольній групі, що підтверджує наявність прискорення динаміки ЕКГ у разі проведення ФЛТ ТАП хворим з переднім інфарктом міокарда. До 24-ї години після початку лікування ступінь зниження сегмента ST був більш виражений у 4-й групі (82%), ніж у 3-й і контрольній (75 і 49% відповідно).

У пацієнтів з ІМ задньої стінки лівого шлуночка динаміка підйому сегмента ST є менш показовою, ніж за наявності передньої локалізації ІМ у зв'язку з початково меншими значеннями девіації сегмента ST: 4,3 ± 1,1; 4,4 ± 0,9; 4,1 ± 0,5 мм – у 3-й, 4-й і контрольній групах відповідно. Втім, на 90-й хвилині після початку лікування амплітуда підйому сегмента ST була в 3-й групі 2,7 ± 0,4 мм, у 4-й -1,5 ± 0,3 мм і в контрольній –3,2 ± 0,3 мм (різниця між показниками 3-ї, 4-ї та контрольної груп є достовірною – p<0,05). Дослідження динаміки зниження сегмента ST показало, що більш виражений ступінь зниження сегмента ST (66%) на 90-й хвилині після початку лікування відзначено у разі проведення ФЛТ ТАП у 60-хвилинному режимі в комбінації з НМГ. У хворих 3-ї групи із задньою локалізацією ІМ цей показник дорівнював 37%, а в контрольній групі-25%. До 24-ї години після початку лікування ступінь зниження сегмента ST у хворих 4-ї групи був 75%, у 3-й – 65%, а в контрольній – 42%. Ступінь зниження сегмента ST до кінця першої доби лікування був вірогідно більш виражений у хворих після ФЛТ ТАП за такий, де застосовували тільки АКТ (p<0,05).

Проведений аналіз ЕКГ у всіх 5 групах показав, що

а/ у хворих, яким не проводили ФЛТ, відзначається відносно повільна динаміка зниження сегмента ST при різних локалізаціях ІМ;

б/ позитивна ЕКГ-динаміка ІМ зі швидким зниженням сегмента ST спостерігалася в усіх групах хворих, яким проводили ФЛТ;

в/ найбільш виражений ступінь зниження сегмента ST (понад 50%) на 90-й хвилині після початку ТЛТ виявляється в групах хворих, яких лікували за методикою комбінації ФЛТ СК і ТАП у прискорених режимах у сполученні з НМГ і за методикою комбінації ФЛТ ТАП у стандартному режимі в сполученні з НФГ, що вказує на наявність реперфузії в ІЗКА при застосуванні цих методів терапії гострого ІМ.

Цей висновок підтверджується також результатами лабораторних досліджень. Аналіз біохімічних маркерів ІМ показав, що пік концентрації КФК у периферичній крові в 3-й і 4-й групах відзначався на 8-й годині від початку лікування. Швидкість досягнення пікової концентрації КФК у 4-й групі (64,2 МО/л/год) була вірогідно (p<0,05) вищою за таку у 3-й (43,0 МО/л/год) і контрольній (16,7 МО/л/год) групах, причому у 4-й групі відзначалося більш швидке зростання концентрації КФК в інтервалі між вихідними і 8-годинними даними. Також у 4-й групі спостерігалася більш швидка динаміка зменшення концентрації КФК в інтервалі між 8 і 16 годинами після початку лікування (59,6±2,5 МО/л/год) порівняно з такою у 3-й групі (21,1±5 МО/л/год) (р<0,05). До інтервалу часу між