ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ІМ. В.П.ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ

ГЕОРГІЄВ ДОБРІН ДОБРІНОВ

УДК 617.741-004.1-089.843-06-002]-085:615.276

ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЕКСТРАКЦІЇ КАТАРАКТИ З ІМПЛАНТАЦІЄЮ ІОЛ ЗА ДОПОМОГОЮ СЕЛЕКТИВНОГО ІНГІБУВАННЯ ЦИКЛООКСИГЕНАЗНИХ І ЛІПООКСИГЕНАЗНИХ ПРОЗАПАЛЬНИХ МЕДІАТОРІВ

14.01.18 Очні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Одеса - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Логай Іван Михайлович, Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова АМН України, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Веселовська Зоя Федорівна, Київський міський центр судинно-ендокринних захворювань органа зору Київської міської клінічної лікарні №1 МОЗ України, директор

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Красновид Тетяна Андріївна, Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова АМН України, керівник відділення травм ока (опіки, контузії та проникаючі поранення)

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, кафедра очних хвороб, МОЗ України, м.Київ

Захист відбудеться “ 25 ” 04 2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України за адресою: 65061, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова АМН України за адресою: 65061, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

Автореферат розісланий “ 24 ” 03 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одне з найбільш частих і серйозних ускладнень екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ є надмірна післяопераційна запальна реакція, що подовжує період медичної і професійної реабілітації хворих, але найголовніше, вона є причиною утворення задніх синехій і порушення функції зіниці, зміщення чи защемлення ІОЛ, утворення надзіничної і закришталикової ексудативних плівок, розвитку вторинної глаукоми і эндотеліально-епітеліальної дистрофії рогівки. Усе це призводить до неможливості одержання високої гостроти зору і до необхідності повторного оперативного втручання (Георгиев Д.С., 1983; Веселовская З.Ф., 1989).

Патогенез розвитку такої запальної реакції ока у відповідь на операційну травму залишається до кінця не з’ясованим, але, безсумнівно, він пов'язаний з метаболізмом біологічно активних ліпідів, так званих ейкозаноїдів-простагландинів і лейкотрієнів, що, крім прозапальної активності, мають і фізіологічно регуляторний ефект. Існують дані, що найбільш активними медіаторами запалення є ПГЕ2 і ЛТВ4 (Логай И.М., Леус Н.Ф., 1999).

Загальним попередником біологічно активних ейкозаноїдів (простагландини, лейкотрієни, тромбоксани, ліпоксини) є арахідонова кислота. Існують два основні шляхи метаболізму арахідонової кислоти. Перший з них циклооксигеназний веде до утворення простагландинів, тромбоксанів, простациклінів (ПЦ), а другий ліпооксигеназний призводить до синтезу лейкотрієнів і ліпоксинів. Перший шлях каталізується ферментом циклооксигенази, а другий ферментом ліпооксигенази. В останні роки були виділені й охарактеризовані дві форми циклооксигенази: СОХ-1 і СОХ-2, що значною мірою дозволило висвітлити розрізнення ролі простагландинів при фізіологічних і патологічних умовах. Як було з'ясовано, СОХ-1 є конституційним ферментом, що присутній у більшості клітин, тоді як СОХ-2 швидко індукується в запальних тканинах. Таким чином, при нормальних умовах у більшості клітин відбувається експресія тільки СОХ-1, а СОХ-2 індукується і забезпечує продукцію простагландинів клітинами, що беруть участь у запаленні (Cryer B., Feldman F.,1998).

Поряд з цим доведено, що ейкозаноїди ПГЕ2 і ЛТВ4, які продукуються при запаленні, крім високої прозапальної активності (вазодилатація і підвищення проникності деяких мікросудин), мають потенціюючий эфект стосовно інших медіаторів запалення (брадикініну, гістамину), що робить їх одними з основних клітинних медіаторів, які викликають запальну реакцію (Дейл М.М., Формен Дж.К., 1998).

Стероїдні препарати (дексаметазон, бетаметазон, целестон, флуро-метолон), які так широко застосовуються в клініці, після операції інгібують синтез усіх метаболітів (циклооксигеназного і ліпооксигеназного шляху) арахідонової кислоти, що призводить і до таких побічних ефектів, як порушення рідинного гомеостазу в оці, уповільнення репарації і загоєння тканин, “стероїдна” глаукома, “стероїдна” катаракта і т.д.

В останні роки все більшої уваги офтальмологи надають нестероїдним протизапальним препаратам (НПЗП). Однак більшість з них незважаючи на те, що мають досить сильний протизапальний ефект, зберігають частину побічних дій, властивих стероїдним препаратам. Тільки в останні роки з'явилися селективні НПЗП (мелоксикам, месулід), що впливають прицільно на прозапальну СОХ-2 і не торкають утворення фізіологічно регуляторних простагландинів (Shah A.A., Murray F.E., Fitzerald D.J., 1999).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Ця робота є частиною науково дослідної роботи Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова під назвою: “Вивчення ролі гідропероксидів і простагландинів у розвитку запальної реакції після екстракції катаракти і рекомендації шляху зменшення її інтенсивності ” – № держ. реєстрації 0100U003460 (2000 - 2003 р.р.). Здобувач провів збір і обробку отриманих результатів в експерименті і клініці.

Мета дослідження. Мета роботи полягала у підвищенні ефективності екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ шляхом зниження інтенсивності запальної реакції в післяопераційному періоді за допомогою селективного інгібування циклооксигеназних (простогландин Е2) і ліпооксигеназних (лейкотрієн В4) прозапальних медіаторів.

Задачі досліджень:

1. Вивчити дію інгібіторів синтезу простагландинів і лейкотрієнів (імідазол, колхіцин, пеніциламін, месулід, диклофенак) на інтенсивність запальної реакції у кролів при модельованому корнеосклеральному розрізі.

2.Вивчити рівень ПГE-2 і ЛTB-4 у камерній волозі в експерименті при використанні найбільш ефективних, відібраних при виконанні першого завдання протизапальних засобів.

3.Вивчити взаємозв'язок між ступенем запальної реакції і концентрацією ПГЕ-2 і ЛТВ-4 у камерній волозі у хворих при екстракції катаракти.

4.Вивчити клінічну ефективність обраних на основі експерименту препаратів з купірування запальної реакції після екстракції катаракти з ІОЛ і розробити рекомендації щодо їх клінічного застосування.

Об'єкт дослідження. Тварини (кролі) після модельованої операційної травми, хворі після ЕЕК з ІОЛ.

Предмет дослідження. Ознаки післяопераційної запальної реакції і результати операції.

Методи дослідження. Експериментальним тваринам проводили біомікроскопію та імуноферментні дослідження з визначення ПГЕ2 і ЛТВ4 у камерній волозі в післяопераційному періоді; хворим перед операцією ЕЕК з ІОЛ досліджували гостроту зору, поле зору й УЗ-ехобіометрію. Під час операції бралася камерна волога для обстеження ПГЕ2 і ЛТВ4. Після операції проводили біомікроскопію, тонометрію, перевіряли гостроту зору.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що одночасне селективне інгібування синтезу простагландину Е2 і лейкотрієну В4 при модельованій травмі в експерименті призводить до зниження їхнього рівня на 55 і 65% відповідно, в камерній волозі на 7-у добу після операції, у порівнянні з їх неселективним пригніченням.

Вперше досліджено рівень простагландину Е2 і лейкотрієну В4 у камерній волозі під час операції ЕЕК з ІОЛ при застосуванні месуліду і пеніциламіну і встановлено, що передопераційне селективне пригнічення цих двох медіаторів дозволяє знизити їх під час операції на 25 і 38% відповідно, у порівнянні з контрольною групою (диклофенак + дексаметазон).

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено протизапальну дію на тканини ока в експерименті декількох інгібіторів синтезу ейкозаноїдів: колхіцину, пеніциламіну, імідазолу, месуліду, диклофенаку й установлено, що найбільш виражений протизапальний ефект спостерігається при сумісному застосуванні пеніциламіну та месуліду.

Вперше встановлено, що одночасне застосування препаратів, які вибірково інгібують синтез простагландинів і лейкотрієнів при проведенні ЕЕК з імплантацією ІОЛ в клініці дозволяє знизити ступінь післяопераційного запалення на 20% у порівнянні з кортикостероїдами й диклофенаком, що традиційно використовуються.

Уперше в клініці виявлено високу протизапальну ефективність месуліду й пеніциламіну на тканині ока, а також запропоновано передопераційну і післяопераційну схему їх застосування для зниження інтенсивності запальної реакції після ЕЕК з ІОЛ. Результати досліджень впроваджені в клінічну практику і застосовуються на базі віділення мікрохірургії катаракти Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова. Основні наукові і практичні положення роботи включені в програму лекцій та практичних занять передатестаційних циклів кафедри офтальмології та радіаційної медицини факультету післядипломної підготовки лікарів Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Вибір теми дослідження та методологічна побудова роботи належить керівнику роботи д.м.н., проф. І.М.Логаю. Біохімічні дослідження проводились під керівництвом д.м.н., проф. М.Ф.Леуса. Особисто здобувачем проведені спостереження і дослідження хворих у до- і післяопераційному періоді. Здобувач провів збір і обробку отриманих результатів в експерименті і клініці. Він проводив модельовану операційну травму в експерименті і брав участь як асистент при проведенні всіх операцій на хворих у клініці. Особисто автором проведено аналіз отриманих даних клінічних і біохімічних досліджень.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації повідомлені й обговорені на XII Міжнародному офтальмологічному симпозіумі ”Одеса - Генуя” (2001 р. - Чернівці); Х з'їзді офтальмологів України (2002 р., Одеса).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані в 3 статтях у наукових фахових журналах і 2 тезах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація написана російською мовою, викладена на 131 сторінках комп'ютерного тексту. Складається із вступу, 5 розділів, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків і списку використаних джерел. Ілюстрована 16 таблицями, 17 малюнками і 2 фотографіями, що займають 19 сторінок. Список використаних джерел містить 169 найменувань і розміщується на 15 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для рішення поставлених завдань в експерименті було обстежено 42 кролі породи шиншила вагою м/у 2-2,5 кг, яким була зроблена модельована операційна травма. У залежності від застосовуваних препаратів тварини були поділені на 7 груп:

В очі кролів 1-ої групи (контрольної) закапували тільки 30% розчин альбуциду 5 разів на день протягом усього періоду спостережень.

У другій групі тварини одержували перорально по 1 мг колхіцину на день (усередину зондом) за 4 години до операції і таку ж дозу щодня після операції.

У третій групі тваринам вводили за допомогою зонда перорально пеніциламін по 250 мг за 4 години до операції і потім повторювали введення препарату 1 раз на день протягом післяопераційного спостереження.

У четвертій групі кролі одержували імідазол у вигляді підшкірних ін'єкцій 1 раз на день з розрахунку 250 мг на 1 кг ваги за 4 години до операції і потім 1 раз на день.

У п'ятій групі кролі одержували перорально по 25 мг месуліду на день за допомогою зонда за 4 години до операції, а потім один раз на день протягом всього періоду спостереження.

У шостій групі застосовували перорально по 25 мг диклофенаку за допомогою зонда за 4 години до операції, потім щодня після операції в такім же дозуванні.

Кролі сьомої групи одержували усередину одночасно два препарати: пеніциламін по 250 мг на день і месулід по 25 мг на день (через зонд) за 4 години до операції і потім один раз на день.

Оцінка ступеня запальної реакції проводилася в балах за наступними клінічними ознаками:

а) за ступенем перикорнеальної ін'єкції судин:

1 бал – фізіологічна норма (кон’юнктива очного яблука блідо-рожева, склера білого кольору);

2 бали – слабкий ступінь перикорнеальної ін'єкції в області корнеосклерального розрізу і нормальний колір кон’юнктиви і склери на іншому просторі;

3 бали – виражена перикорнеальна ін'єкція судин лімба і склери в області корнеосклерального розрізу і менш виражена на іншому просторі лімба;

4 бали – різко виражена перикорнеальна ін'єкція червоного кольору на всьому просторі очного яблука.

б) за станом рогівки:

1 бал – фізіологічна норма (рогівка прозора на всьому просторі);

2 бали – слабко виражена набряклість рогівки у верхній її третині;

3 бали – помірна набряклість рогівки у верхній третині, поява складок десцеметової оболонки;

4 бали – виражений набряк епітелію і строми всієї рогівки, десцеметит.

в) за станом райдужки, зіниці і передньої камери:

1 бал – малюнок райдужки звичайний, область зіниці чиста, реакція її на світло активна, камерна волога прозора;

2 бали – райдужка набрякла, зіниця правильної форми, її реакція на світло уповільнена, камерна волога прозора;

3 бали – райдужка набрякла, в камерній волозі й в області зіниці фібрин чи у наступні дні фібринозна плівка, задні синехії, реакція зіниці на світло відсутня;

4 бали – виражена набряклість райдужки, велика кількість фібрину в передній камері, на райдужці й у просвіті зіниці, у наступні дні плівка в області зіниці, кругова задня синехія, гіпопіон, реакція зіниці на світло відсутня.

Статистичні розходження в досліджуваних групах визначали за допомогою рангового критерію Манна-Уїтні.

Порівнюючи результати обстеження всіх 7 груп, необхідно відзначити, що найбільш сприятливі результати спостерігалися в кролів, що одержували пеніциламін у сполученні з месулідом.

Так, за ознакою перикорнеальна ін'єкція група із сумісним застосуванням ПА+месулід виявила статистично достовірні різниці з 1 до 7-ого дня в порівнянні з групами – контрольна (1 група), колхіцин (2 група) і імідазол (4 група) /p<0,01/, а також на 5-ий день із групою на диклофенак (6 група) /p<0,05/ (мал.1).

За станом набряклості рогівки статистично достовірні різниці спостерігалися перші 3 дні між групами ПА+месулід і групами контрольна, колхіцин і імідазол.

За станом райдужки і зіниці в групі, де використовували ПА+месулід, статистично достовірні різниці відзначалися перші 2 дні в порівнянні з групами контрольна і колхіцин.

Мал.1. Ступінь перикорнеальної ін’єкції за весь період спостереження в різних досліджуваних групах експерименту.

У цілому можна зазначити, що в групі з комбінованим застосуванням ПА+месуліду спостерігалася мінімальна вираженість післяопераційного запалення, і клінічна картина очей тварин швидше поверталася у вихідний стан. У порівнянні з контрольною групою, у якій застосовувався тільки альбуцид), група, що одержувала пеніциламін з месулідом відновлювалася, у 3 рази швидше і не відзначалося ознак ексудативної реакції навіть у початковий термін спостережень.

Якщо скласти декілька препаратів за ступенем зростання їхнього протизапального ефекту, то вийде наступна картина: Колхіцин< Імідазол< Диклофенак< Месулід< Пеніциламін< Пеніциламін + месулід.

На підставі результатів проведених експериментальних досліджень було прийняте рішення, що комбінація пеніциламіну і месуліду може бути рекомендована для перевірки ефективності в клінічних умовах з метою зменшення ступеня післяопераційної запальної реакції, профілактики ускладнень і для якнайшвидшої реабілітації оперованих очей.

Мета клінічної частини роботи полягала у визначенні протизапальної ефективності месуліду і пеніциламіну в умовах клініки при проведенні экстракапсулярної екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ.

Для рішення клінічного завдання в нас під спостереженням знаходилися 138 хворих (138 очей), з яких 38 склали основну групу і 100 хворих контрольну групу. Усім хворим була зроблена экстракапсулярна екстракція вікової катаракти з імплантацією задньокамерної ІОЛ фірми “ЮС-ОПТИКС”. Розподіл за групами відбувався в залежності від виду медикаментозної терапії, одержуваної хворими до і після операції.

В основній групі медикаментозна терапія месулід (100 мг) + пеніциламін (250 мг) застосовувалася 2 рази на день – ранком і ввечері після їжі, починаючи з вечора перед операцією до четвертого післяопераційного дня. Виключення складав операційний день, де ранком перед операцією хворі не приймали їжу, тому, щоб уникнути подразнення шлунка, ми обмежилися застосуванням одного препарату - месуліду .

Хворі контрольної групи наприкінці операції одержували субкон’юнктивально дексаметазон + гентаміцин і диклофенак 3,0 внутрішньом’язово . У післяопераційному періоді у вигляді ін'єкції вони одержували - дексаметазон (1 день) парабульбарно і диклофенак 3,0 (1 день) в/м 1 раз на день, а у вигляді інстиляції альбуцид 30% + дексаметазон 0,1% 5 разів на день до кінця спостережень. До операції медикаментозна терапія в цій групі не проводилася.

При обстеженні пацієнтів оцінка інтенсивності запальної реакції проводилася за класифікацією, описаною нами в експериментальній частині роботи , тільки в клініці у хворих ми додали ще одну ознаку - помутніння камерної вологи: 1 бал - норма; 2 бали - слабко помітний ефект Тіндаля (одиничні клітини); 3 бали - помірковано виражений ефект Тіндаля (велика кількість клітин); 4 бали - густота фібрину в передній камері.

Вірогідність статистичних розходжень у досліджуваних групах визначали за допомогою коефіцієнта Стьюдента (t).

Вже в перший післяопераційний день статистично вірогідні розходження в характері післяопераційного перебігу у хворих основної і контрольної груп відзначалися за трьома з чотирьох показників ступеня післяопераційного запалення. Так, перикорнеальная ін'єкція і набряк райдужки були менш виражені у хворих основної групи (на 13% і 22% відповідно) у порівнянні з показниками контрольної групи (р<0,001). У цей період помітне помутніння камерної вологи відзначалося тільки в контрольній групі, у той час як в основній групі камерна волога була прозорою, що відповідало нормі - 1 бал (p<0,01). І лише за ступенем набряклості рогівки ми не знайшли статистично вірогідних розходжень, як у перший, так і в наступні післяопераційні дні (табл.1).

На другий післяопераційний день більш значне зниження запальної реакції за всіма трьома показниками також спостерігалося в групі пацієнтів, що одержували пеніциламін і месулід. Ступінь перикорнеальної ін'єкції і набряклість райдужки значно знизилися (на 19% і 34% відповідно) у групі, що одержувала досліджувані препарати. Ступінь прозорості камерної вологи взагалі не порушувався (норма - 1бал) в основній групі хворих, на відміну від контролю.

На третій день після операції дія досліджуваних нами препаратів була ще більш показовою: ознаки перикорнеальної ін'єкції і стан райдужки значно відрізнялися по відношенню до контролю, вони знизилися на 25% і 40% відповідно. Прозорість камерної вологи у хворих основної групи взагалі не порушувалася і дорівнювала нормі - 1 бал.

У наступні дні до кінця спостереження статистично достовірні розходження між контрольною й основною групою виявлялися за ознаками перикорнеальної ін'єкції і стану райдужки. За ступенем каламутності камерної вологи, статистично вірогідні розходження результатів між групами були виявлені тільки перші 3 дні.

У цілому узагальнюючи результати отриманих досліджень, можна зробити висновок, що за ступенем перикорнеальної ін'єкції в основній групі статистично вірогідні позитивні результати відзначалися протягом усього періоду спостереження (p<0,001).

За станом зіниці і райдужки в основній групі ми спостерігали найбільш швидке відновлення цих показників на оперованих очах, де вони поверталися до норми вже на третій день після операції.

Статистично вірогідні розходження цієї ознаки запалення в порівнянні з контрольною групою спостерігалися з першого по шостий день.

За ступенем помутніння камерної вологи в основній групі не спостерігалося відхилення від норми й у порівнянні з контрольною групою, у якій ексудативна реакція в передній камері відзначалася статистично вірогідними розходженнями перші три дні.

Відсутність статистично вірогідних розходжень за ознакою набряклості рогівки в клінічних умовах можна пояснити тим, що в контрольній групі хворі одержували препарати внутрішньом’язово (диклофенак) і парабульбарно (дексаметазон), а в основній групі ці препарати поки існують тілько у вигляді таблеток, можливо тому їхній вплив на рогівку, як на безсудинну тканину, порівняно помірковано виражений.

В цілому, підсумовуючи бали, які отримали по всім ознакам запалення за весь період спостереження ( з 1 по 6 день), слід зазначити, що в контрольній групі вони становили 44,43 бала, а в основній на 20% нижче, тобто 35,96.

Аналізуючи результати обох груп, потрібно відзначити, що більш низька інтенсивність запалення в основній групі призвела і до більш швидкого відновлення функції ока до дня виписки в порівнянні з контрольної. Так, середня гострота зору в день виписки у хворих контрольної групи дорівнювала 0,44 (+/-0,02); з діафрагмою -0,63 (+/-0,03). У деяких випадках (8%) низька гострота зору (до 0,14) отримана в цій групі, на нашу думку, була пов'язана з інтенсивністю запальної реакції.

У той же час (6-ий день) середня гострота зору у хворих основної групи в порівнянні з контрольної була вище на 20% і складала 0,55 (+/- 0,03); з діафрагмою -0,77 (+/-0,03)/p<0,05/.

Внутрішньоочний тиск (ВОТ) на шостий післяопераційний день у контрольній групі був у середньому 25,5 mmHg (+/- 0,78), але були і хворі (18%) цієї групи, в якій ВОТ був вище норми і таким хворим знадобилася додаткова гіпотензивна терапія.

В основній групі в день виписки внутрішньоочний тиск у порівнянні з контрольної був нижче на 20% і складав 20,5 mmHg(+/-0,64) /p<0,01/. У жодного з хворих цієї групи не спостерігалося підвищення ВОТ у післяопераційному періоді.

У підсумку можна відзначити, що ексудативна реакція різної інтенсивності зустрічалася у 17% випадків хворих контрольної групи й очі не у всіх прооперованих відновлювалися до дня виписки (6 день). Так, спостерігалися пацієнти (8%), у яких стан відновлення ока затримувався й у деяких випадках залишався сильно подразненим після хірургічного втручання, а гострота зору залишалася досить низькою і після шостого дня. Такі хворі продовжили протизапальне лікування в амбулаторних умовах і після стаціонарного періоду спостереження . На відміну від контрольної групи в основній групі явні ознаки післяопераційної ексудативної реакції не спостерігалися, і тому всі пацієнти були виписані до 6-ого дня після операції.

Табл.1

Динаміка показників клінічної ефективності протизапальних препаратів (у балах) після ЕЕК з імплантацією ІОЛ у контрольній і основній групах хворих (M+/-m)

Дні | Показ.

запален. | Ступінь

перикорн.

ін’єкції | Стан

рогівки | Cтан

райдужки і зіниці |

Стан

кам.вологи

Вид лікування

1 | Контр.

група | 3,77

+/-0,04 | 1,87

+/-0,04 | 2,05

+/-0,03 | 1,23

+/-0,05

Основ.

група | 3,31***

+/-0,08 | 1,78

+/-0,07 | 1,60***

+/-0,07 | 1,0**

2 | Контр.

група | 3,66

+/-0,04 | 1,63

+/-0,05 | 1,90

+/-0,05 | 1,22

+/-0,05

Основ.

група | 2,97***

+/-0,07 | 1,44

+/-0,09 | 1,26***

+/-0,07 | 1,0**

3 | Контр.

група | 3,61

+/-0,04 | 1,23

+/-0,04 | 1,70

+/-0,06 | 1,19

+/-0,05

Основ.

група | 2,73***

+/-0,08 | 1,18

+/-0,07 | 1,02***

+/-0,02 | 1,0*

4 | Контр.

група | 3,39

+/-0,05 | 1,09

+/-0,03 | 1,36

+/-0,06 | 1,11

+/-0,03

Основ.

група | 2,55***

+/-0,09 | 1,05

+/-0,05 | 1,0*** |

1,0

5 | Контр.

група | 3,13

+/-0,06 | 1,08

+/-0,03 | 1,23

+/-0,05 | 1,06

+/-0,02

Основ.

група | 2,23***

+/-0,07 | 1,0 | 1,0** | 1,0

6 | Контр.

група | 2,92

+/-0,06 | 1,04

+/-0,01 | 1,14

+/-0,04 | 1,06

+/-0,02

Основ.

група | 1,84***

+/-0,07 | 1,0 | 1,0* | 1,0

Ступінь вірогідності розходжень показників контрольної й основної груп

*** p<0,001 ; **p<0,01 чи p=0,01; *p<0,05 .

Для з'ясування механізму виявлених нами клінічних ефектів досліджуваних НПЗП ми провели спеціальні біохімічні дослідження.

Мета біохімічної частини роботи полягала у вивченні дії досліджуваних НПЗП на рівень прозапальних ейкозаноїдів - ПГЕ2 і ЛТВ4 у камерній волозі при моделюванні операційної травми в експерименті і під час операції по екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ у клініці.

Дослідження рівня прозапальних медіаторів в експерименті проводилися на 34 кролях, що були поділені на 2 групи: перша із застосуванням диклофенаку і друга із застосуванням пеніциламіну і месуліду (табл.2).

Таблиця 2

Рівень ПГЕ2 і ЛТВ4(ng/ml) у камерній волозі тварин у різних умовах експерименту (M+/-m)

Досліджувані

групи | (n) | На 1 день після

травми | На 7 день після

травми

ПГЕ2 | ЛТВ4 | ПГЕ2 | ЛТВ4

1.Група із застосу-ванням диклофенаку | 17 | 2,21

(+/- 0,25) | 0,49

(+/- 0,04) | 2,48

(+/- 0,21) | 0,76

(+/- 0,07)

2.Група із застосу-ванням ПА+месуліду | 17 | 2,14

(+/- 0,3) | 0,42

(+/- 0,05) | 1,26*

(+/-0,16) | 0,27*

(+/-0,03)

(* р<0,01 вірогідність розходжень між двома групами на сьомий день)

Аналізуючи результати, отримані при визначенні ПГЕ2 і ЛТВ4 у камерній волозі, потрібно відзначити, що препарати пеніциламін + месулід більш інтенсивно знижують рівень прозапальних медіаторів, як на 1-ий , так і на 7-ий день після модельованої травми в порівнянні з препаратом диклофенак. На перший день спостереження в експерименті, незважаючи на те, що концентрація ПГЕ2 і ЛТВ4 була більш низької в групі із застосуванням пеніциламіну + месуліду, ми не знайшли статистичну вірогідність отриманих результатів між двома випробуваними групами. На сьомий день терапевтична дія препаратів (ПА+месулід) значно підвищилась і рівень медіаторів запалення (ПГЕ2 і ЛТВ4) у камерній волозі також знизився статистично вірогідно (p<0,01) на 55 і 65% відповідно в порівнянні з групою, що одержувала диклофенак.

У клінічних умовах рівень ПГЕ2 і ЛТВ4 визначався у двох групах хворих: контрольна (диклофенак + дексаметазон) - 100 чоловік і основна (пеніциламін + месулід) - 38 чоловік у камерній волозі під час операції ЕЕК з імплантацією ІОЛ. Нас цікавило питання, чи зможе передопераційна підготовка в основній групі знизити істотно потенційну можливість утворення ПГЕ2 і ЛТВ4 у момент операційного втручання, і як це пов'язано зі ступенем післяопераційного запалення в порівнянні з контрольною групою, в якій доопераційна підготовка не проводилася.

Як видно з даних таблиці 3, рівень ПГЕ2 у камерній волозі основної групи хворих (ПА + месулід) був значно знижений (р<0,05) у порівнянні з контрольною групою (диклофенак + дексаметазон). Так, наприклад, рівень ПГЕ2 у камерній волозі під час ЕЕК з ІОЛ у контрольній групі дорівнював 0,94(+/-0,06) ng/ml, а в основній групі складав 0,71(+/- 0,06) ng/ml, тобто в середньому на 25% нижче.

Таблиця 3

Рівень ПГЕ2 і ЛТВ4 (ng/ml) у камерній волозі пацієнтів під час ЕЕК з ІОЛ у клініці

(M+/-m)

Дослід. групи | n | Рівень ПГЕ2 під час ЕЕК з ІОЛ | Рівень ЛТВ4 під час ЕЕК з ІОЛ

1.Контр. група

(десам.+диклоф.) | 100 | 0,94 (+/-0,06) | 0,29 (+/-0,02)

2.Основ. група

(ПА+месулід) | 38 | 0,71* (+/-0,06) | 0,18** (+/-0,02)

(**p<0,01; *p<0,05)

Результати визначення рівня ЛТВ4 у камерній волозі при використанні селективних НПЗП (ПА + месулід), показали, що концентрація цього ейкозаноїду значно нижче, ніж у групі із застосуванням диклофенаку і дексаметазону. Так, рівень ЛТВ4 у контрольній групі був 0,29(+/-0,02) ng/ml, а в основній групі рівень цього медіатору складав 0,18(+/-0,02) ng/ml(р<0,01), тобто в середньому на 38% нижче .

Результати біохімічних досліджень в клініці підтвердили результати наших біохімічних досліджень в експерименті і показали, що доопераційна терапія в основній групі (пеніциламін + месулід) ефективно знижує потенційну можливість утворення прозапальних метаболітів (ПГЕ2 і ЛТВ4) у момент оперативного втручання, і цей фактор, безсумнівно, сприяє зниженню рівня ексудативної реакції в післяопераційному періоді і запобіганню ускладнень, пов'язаних із нею.

Так, рівень ПГЕ2 у камерній волозі в період проведення операції в основній групі був на 25% (р<0,05) , а ЛТВ4 на 38% (р<0,01) нижче, ніж у контрольній групі (слайд). Таким чином, можна зробити висновок, що перед-оперативне лікування в основній групі знизило статистично вірогідно рівень обох прозапальних медіаторів (ПГЕ2 і ЛТВ4) у період проведення операції, що стало передумовою відносно ареактивного перебігу ексудативної реакції в післяопераційному періоді. Прооперовані очі хворих контрольної групи, що застосовувала дексаметазон + диклофенак, де передоперативна підготовка не проводилася, показали більш високий рівень ПГЕ2 у камерній волозі під час операції й, таким чином, ускладнення, пов'язані із запальною реакцією в післяопераційному періоді, тут зустрічалися частіше і прооперовані очі в цій групі відновлювалися більш повільно.

ВИСНОВКИ

1. Незважаючи на значний прогрес в галузі хірургічного лікування катаракти, усе ж виникають післяопераційні ускладнення, в основі більшості яких лежить значний ступінь післяопераційної запальної реакції, що затримує період реабілітації хворих. Існуюча протизапальна терапія (стероїдні препарати, нестероїдні препарати) має сильну дію, але не позбавлена значних побічних ефектів. Тому пошук протизапальних засобів, які мають сильну цілеспрямовану дію, є актуальним і своєчасним для клінічної офтальмології.

2. При порівняльному дослідженні різних за механізмом дії НПЗП препаратів (диклофенак, імідазол, колхіцин, пеніциламін, месулід) на моделі операційної травми в експерименті найбільш значний протизапальний ефект був виявлений у селективних інгібіторів синтезу прозапальних ейкозаноїдів (ПГЕ2 і ЛТВ4) месуліду і пеніциламіну.

3. Сумісне застосування месуліду і пеніциламіну в експерименті ефективно знижує рівень прозапальних ейкозаноїдів - ПГЕ2 і ЛТВ4 на 55 і 65% відповідно, в камерній волозі на 7-у добу після операційної травми в порівнянні з неселективним НПЗП - диклофенаком.

4 Одночасне застосування препаратів, які вибірково інгібують синтез простагландинів і лейкотрієнів при проведенні ЕЕК з імплантацією ІОЛ в клініці дозволяє знизити ступінь післяопераційного запалення на 20% у порівнянні з кортикостероїдами й диклофенаком, що традиційно використовуються.

5. Передопераційна підготовка із застосуванням месуліду і пеніциламіну в клінічних умовах дозволяє знизити рівень прозапальних ейкозаноїдів ПГЕ2 і ЛТВ4 в камерній волозі на 25 і 38% відповідно в період проведення ЕЕК з імплантацією ІОЛ, у порівнянні з контрольною групою (диклофенак + дексаметазон).

6. Для досягнення максимальної ефективності в зниженні післяопераційної запальної реакції доцільно рекомендувати комбіноване застосування месуліду й пеніциламіну як протизапальну терапію при проведенні хірургічного лікування вікової катаракти, що буде в цілому сприяти підвищенню ефективності і якнайшвидшій реабілітації хворих, яким була зроблена операція ЕЕК з імплантацією ІОЛ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5. Логай И.М., Георгиев Д.Д. Клиническая эффективность селективных ингибиторов синтеза простагландинов и лейкотриенов в снижении воспалительной реакции после экстракапсулярной экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ // Тези Х з'їзда офтальмологів України. – Одеса, 2002. – С. 99.

АНОТАЦІЯ

Георгієв Д.Д. Підвищення ефективності екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ за допомогою селективного інгібування циклооксигеназних і ліпооксигеназних прозапальних медіаторів.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.18 - очні хвороби. - Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, Одеса, 2003.

Дисертація присвячена питанням інгібування і профілактики розвитку запальної реакції після екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ . Oбстежено 74 кролі породи шиншила, яким була зроблена модельована операційна травма і 138 пацієнти (138 ока) після екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ . Встановлено, що одночасне селективне інгібування синтезу простагландину Е2 і лейкотрієну В4 при модельованій травмі в експерименті призводить до зниження їхнього рівня на 55 і 65% відповідно, в камерній волозі на 7-у добу після операції, у порівнянні з їх неселективним пригніченням. Доведено, що одночасне застосування препаратів, які вибірково інгібують синтез простагландинів і лейкотрієнів при проведенні ЕЕК з імплантацією ІОЛ в клініці дозволяє знизити ступінь післяопераційного запалення на 20% у порівнянні з кортикостероїдами й диклофенаком, що традиційно використовуються.

Ключові слова: простагландин Е2, лейкотрієн В4, диклофенак

АННОТАЦИЯ

Георгиев Д.Д. Повышение эффективности экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ посредством селективного ингибирования циклооксигеназных и липооксигеназных провоспалительных медиаторов - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.18 - глазные болезни. - Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П. Филатова АМН Украины, Одесса, 2003.

Диссертация посвящена вопросам снижения интенсивности и профилактики развития чрезмерной послеоперационной воспалительной реакции после экстракапсулярной экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ путем обоснованного применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) различного механизма действия – месулида и пеницилламина в комплексной терапии. Работа базируется на экспериментальных, клинических и биохимических исследованиях. Экспериментальные исследования проводились на 74 кроликах в условиях моделированной травмы. Клинические исследования выполнены на 138 больных (138 глаз), которым производилась ЭЭК с имплантацией ИОЛ. Экспериментальные и клинические сравниваемые группы сопоставлялись по клиническим и биохимическим критериям воспалительной реакции.

Экспериментальными исследованиями выявлено противовоспалительное действие на ткани глаза в эксперименте ряда ингибиторов синтеза эйкозаноидов: колхицина, пеницилламина, имидазола, месулида, диклофенака и установлено, что наиболее выраженный противовоспалительный эффект наблюдается при сочетанном применении пеницилламина и месулида.

Установлено, что одновременное селективное ингибирование синтеза простагландина Е2 и лейкотриена В4 при моделированной травме в эксперименте приводит к снижению их уровня на 55 и 65% соответственно, в камерной влаге на 7-ые сутки после операции, по сравнению с их неселективным подавлением.

Клиническими исследованиями показано, что одновременное применение препаратов, избирательно ингибирующих синтез простагландинов и лейкоториенов при проведении ЭЭК с имплантацией ИОЛ в клинике позволяет снизить степень послеоперационного воспаления на 20% по сравнению с традиционно используемыми кортикостероидами и диклофенаком.

Биохимическими исследованиями установлено, что предоперационное селективное подавление синтеза простагландина Е2 и лейкотриена В4 позволяет снизить их уровень во время операции ЭЭК с имплантацией ИОЛ на 25 и 38% соответственно, по сранению с контрольной группой .

На основании проведенных экспериментальных и клинических исследований обнаружена высокая противовоспалительная эффективность месулида и пеницилламина на ткани глаза, а также предложена предоперационная и послеоперационная схема их применения для снижения интенсивности воспалительной реакции после ЭЭК с ИОЛ.

Ключевые слова: простагландин Е2, лейкотриен В4, диклофенак

SUMMARY

Georgiev D.D. Enhancing the treatment effectivity of ECCE with an implantation IOL by selective inhibition cyclooxygenase and lypooxygenase inflammatory mediators - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree by speciality 14.01.18 – eye diseases. – The Filatov Institute of Eye Diseases and Tissue Therapy, Academy of Medical Science of Ukraine, Odessa, 2003.

The thesis is devoted to the problem of lowering and preventing development of postoperative inflammatory response after ECCE with an implantation IOL. The operation is founded on experimental, clinical and biochemical researches. The experimental researches were carried out on 74 rabbits after a simulated trauma. The clinical researches are carried out on 138 patients (138 eyes) after ECCE with an implantation IOL. The experimental and clinical compared groups were comparable on clinical and biochemical criteria of inflammatory response.

The work presents that the simultaneous selective inhibition synthesis of prostaglandin Е2 and leucotrien В4 at simulated traumas in experiment reduces their level on 55 and 65 % accordingly, in a aqueous humor for 7-th day after the operation, in comparison with their not selective suppression. By clinical researches is shown, that the simultaneous application of drugs selectively inhibiting synthesis of prostaglandin’s and leucotrien’s at carrying out ECCE with an implantation IOL reduced the degree of a postoperative inflammation on 20 % in comparison with traditionally used corticosteroids and diclofenac.

Keywords: prostaglandin Е2, leucotrien В4, diclofenac