Інститут хірургії та трансплантології

ГОРОБЕЙКО Максим Борисович

УДК: 616.441 – 006.6 – 089

Удосконалення Діагностики, хірургічного лікування та післяопераційного моніторингу хворих на високодиференційовані форми раку щитоподібної залози

14.01.03 – хірургія

Автореферат дисертації на здобуття вченого ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук

Черенько Сергій Макарович,

заступник директора з наукової роботи

завідувач хірургічного відділу УНПЦ ЕХТЕОТ МОЗ України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук професор

Гетьман Вадим Григорович,

професор кафедри пульмонології КМАПО ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Заслужений діяч науки і техніки України лауреат Державної

премії України доктор медичних наук

член-кореспондент НАН та АМН України професор

Братусь Василь Дмитрович,

професор кафедри факультетської хірургії №2 Національного

медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра хірургії.

Захист відбудеться “ _04_ “ __квітня____ 2003 р. о ____год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.561.01 при Інституті хірургії та трансплантології АМН України (03680, м. Київ, вул. Героїв Севастополя, 30)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту хірургії та трансплантології АМН України (03680, м. Київ, вул. Героїв Севастополя, 30)

Автореферат розісланий “_03_” __березня___ 2003 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.561.01

д.мед.н. професор Ничитайло М.Ю.

1

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Щороку в Україні виявляється та оперується більше ніж 2 тис. нових випадків диференційованого раку щитоподібної залози (ДРЩЗ), але відсутній єдиний підхід до методик доопераційного обстеження, хірургічного лікування та післяопераційного моніторингу таких пацієнтів (Основні показники діяльності ендокринологічної служби України за 2001 рік; Олійник В.А. 2001; Павловский М.П. и соавт. 1991). Слід відзначити, що проблема ця вийшла з-за меж однієї спеціальності – хірургії, ендокринології чи онкології, і вимагає комплексного підходу. У світовій практиці вже протягом довгого часу використовується наступна тактика лікування ДРЩЗ: а) хірургічне видалення щитоподібної залози; б) діагностичне сканування радіоактивним йодом, при необхідності – радіойодтерапія; в) ТТГ супресивна терапія (Clark O.H., Duh Q-Y. 1990; Mazzaferri E.L., Oertel J.E., 1983; Samaan N.A. et al. 1992). В Україні питання уніфікації та стандартизації підходу до лікування ДРЩЗ загострилося ще більше після аварії на Чорнобильскій атомній електростанції (ЧАЕС) (Ашизава К., Нагатаки С. 1999; Кандрор В.И., 2001; Лихтарев И.А. и соавт. 1999; Тронько Н.Д., Богданова Т.И., 1997; Чебан А.К. 1999; Чернобров А.Д., 2001; Люлька О.М., 2001), що спричинила різке зростання кількості цієї патології, як у дітей, так і у дорослого населення.

Одним із пріоритетних напрямів сучасної онкології є розвиток і удосконалення методик ранньої діагностики злоякісних пухлин (Шалімов С.А. та інш., 1996). Сьогодні скрінінг раку щитоподібної залози базується переважно на ультразвуковому дослідженні (УЗД) яке не диференціює злоякісність процесу, виявляючи велику масу доброякісних вогнищевих змін (Матящук С.И., Эпштейн Е.В., 2001; Олейник В.А. и соавт., 1995; Шлюмбарже М., Пачини Ф., 1999; Павловский М.П. и соавт., 1991; Шевченко С.И., Ажгибесов К.А., 1996; Becker D. еt. al., 1997). Тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія (ТАПБ) найбільш інформативна для визначення характеру процесу (Гешелін С.О. та інші, 2001; Belfiore A, La Rosa GL., 2001; Mazzaferri EL., 1999; Пачес А.И., 2000); її діагностична ефективність становить від 68 до 91 %, але вона обмежується суб’єктивним фактором – кваліфікацією цитологів, їх особистим досвідом (Аветисьян И.Л. и соавт., 1999; Олейник В.А. и соавт., 1995; Божок Ю.М. та інш., 2001). Тому, актуальним є вивчення ефективності проведення ТАПБ з використанням об’єктивних критеріїв – імуноцитохімічного визначення тиреоїдної пероксидази-47 (Christensen L. et al., 2000; De Micco M. et al., 2000; Lange M. et al., 2001;) та діпептидил – амінопептидази IV (Umeki K. et al., 1996; Zoro P. et al., 1996), яке на Україні не вийшло за межі вузьких наукових досліджень (Савченко В.Г. и соавт., 2001; Черенько С.М., 1998). Перспективною є розробка нових специфічних та неспецифічних маркерів для діагностики ДРЩЗ (Chou S.J. et al., 2001; Okamoto T., 2001; Pichon M.F. et al., 2001).

Найважливішим етапом лікування ДРЩЗ є хірургічна операція. Але дискусії про об’єм хірургічного втручання не дістали консенсусу довгий час (Братусь В.Д., Черенько М.П., 1973; Брейдо И.С. 1998; Валдина Е.А., 1997; Грубник В.В. и соавт., 2001; Гульчій Н.В. та інш., 2001; Демидчик Е.П., Демидчик Ю.Е., 1999; Караченцев Ю.І., 1999; Комісаренко І.В. та ін., 1997; Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., и соавт., 1998; Романчишен А.Ф., 1998; Черенько М.П. та інш., 2000; Черенько С.М. та інш., 2000; Пачес А.И., Пропп Р.М., 1995; Mazzaferri E.L. et al., 2001; Shaver G.K., Clark O.H., 1994). При цьому спостерігається тенденція до збільшення радикалізму та виконання тиреоїдектомій, що виражається в прийнятті певних національних протоколів ведення таких хворих (Pasieka J.L., Rotstein L.E., 1993; Oertli D., Harder F., 2000; Robbins J. et al., 1991). Слід зазначити, що іноді тактика хірургічного лікування ДРЩЗ вибирається скоріш з огляду на хірургічний аспект проблеми – техніки виконання операції, можливості ушкодження поворотного гортанного нерву, прищитоподібних залоз (Андреева М.Б. и соавт., 2000; Бондаренко В.О. и соавт., 2001; Брейдо И.С., 1998;Караченцев Ю.І., 1999; Комиссаренко И.В. и соавт., 2000; Романчишен А.Ф., 1998; Черенько М.П., 1977), ніж з позиції онкологічного радикалізму, рахуючи ДРЩЗ відносно - доброякісною патологією (Cohn K.H. et al., 1984; Friedman M., Pacella B.L., Jr., 1990). Залежність ефективності використання радіоактивного йоду від типу виконаної операції більшістю авторів не розглядається (Процык В.С. и соавт., 1997; Павловський І.М. та інш., 2001; Robbins R, et al., 2001 Мамчич В.И. и соавт., 1995; Daumerie Ch. et al., 2001).

Проблема проведення адекватної гормональної супресивної терапії є актуальною у всьому світі через високу чутливість ракових клітин при ДРЩЗ до регулюючого впливу ТТГ. Через погану переносимість супресії тироксином (BlondiB. 1993; Khanna C.M. et al., 1997) не зупиняються пошуки альтернативних схем лікування. Тому проведення комбінованої супресивної терапії (тироксин в замісній дозі разом із тіратриколом) (Олейник В.А. 2002; Корпачев В.В., Ковальчук А.В., 2000; Bracco D. et al., 1993;) та вивчення результатів цього лікування, буде доцільним та своєчасним, тим більше, що подібні дослідження в Україні не проводилися.

Таким чином, можна сказати, що в Україні відсутня єдина стратегія діагностики, хірургічного та комбінованого лікування, післяопераційного моніторингу хворих на ДРЩЗ, яка включала б у себе комплексний підхід з урахуванням згаданих вище хірургічного, онкологічного та радіологічного аспектів цієї проблеми. Ми поставили задачу дослідити найбільш суперечливі аспекти діагностики, хірургічного лікування та післяопераційного моніторингу та лікування хворих на ДРЩЗ.

Зв’язок теми дисертації з державними та галузевими науковими програмами. Тема дисертації тісно пов’язана з плановою науково-дослідною роботою хірургічного відділу Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України “Дослідження стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, хворих на злоякісні та доброякісні пухлини щитовидної залози, на етапах їх лікування”, ДР № 0198U001478

Мета роботи. Підвищити ефективність діагностики, хірургічного лікування та післяопераційного моніторингу хворих на ДРЩЗ шляхом удосконалення існуючих, та впровадження нових діагностично - лікувальних підходів.

Задачі дослідження.

1.

·

·

2.

3.

Об’єкт дослідження: високодиференційований рак щитоподібної залози у людини

Предмет дослідження: а) хворі на ДРЩЗ, б) щитоподібна залоза (препарати операції, аспірат клітин, що отримали при пункції, залишкова тканина після операції та використання діагностичних та лікувальних активностей радіоактивного йоду), в) периферична кров (капілярна та венозна), г) ложе ЩЗ та колектори лімфовідтоку залози (післяопераційний період)

Методи дослідження: застосовані клінічні, інструментальні (УЗД, сканування з ізотопами 131-І, ТАПБ), лабораторні (загальноклінічні, біохімічні, в тому числі проведення “онкопроби”), морфологічні (цитологічні, гістологічні, в т.ч. імуноцитохімічні з визначенням специфічних маркерів малігнізації тіреоцитів МоАт-47 до ТПО і ДАПIV), імуноферментні та радіоімунологічні (дослідження рівнів тиреоїдних гормонів), математичні (статистична обробка результатів).

Наукова новизна одержаних результатів. На відміну від відомих досліджень, що проводились в межах даної проблеми, в нашій роботі:

Вперше було визначено ефективність імуноцитохімічної та цитологічної диференційної діагностики ДРЩЗ шляхом ТАПБ в залежності від розмірів та розповсюдженості пухлинного процесу в порівнянні до стандартної ТАПБ та неспецифічної методики онкомаркерної діагностики “онкопроба”

Вперше в світі визначено ефективність проведення онкомаркерної діагностики “онкопроба” у випадках ДРЩЗ, як на доопераційному етапі діагностики, так і для проведення післяопераційного моніторингу хворих

Вперше в Україні та СНД, оцінено ефективність різних видів оперативного втручання відносно радикальності видалення органу та подальшого моніторингу з використанням сканування 131-І та можливої радіойодтерапії

Вперше в Україні було розроблено та впроваджено схему комбінованої супресивної терапії ДРЩЗ тиреоїдними гормонами та препаратами тіратриколу (Тріакана), встановлено ефективність та доцільність нової схеми супресивної терапії в порівнянні з традиційною монотерапією тироксином

Практичне значення одержаних результатів: за матеріалами наукової роботи було розроблено та впроваджено в практику :

оптимальні схеми доопераційної діагностики ДРЩЗ із застосуванням імуноцитохімічних маркерів при проведенні ТАПБ та неспецифічної методики онкомаркерної діагностики “онкопроба” в до- та післяопераційному періоді

визначений за об’єктивними критеріями найбільш ефективний вид оперативного лікування ДРЩЗ – екстракапсулярна тиреоїдектомія – з урахуванням проведення подальшого діагностичного сканування 131-І та ефективності радіойодтерапії

визначено, що рівень сироваткового тиреоглобуліну через 4-5 тижнів після оперативного втручання, може слугувати маркером тотальності видалення ЩЗ і визначати об’єм виконаної операції

розроблена нова схема ТТГ-супресивної терапії, яка має аналогічний супресивний ефект традиційній (монотерапія тироксином), але має значно меншу побічну дію та краще переноситься пацієнтами.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто на основі вивчення та аналізу більш як 290 вітчизняних та іноземних наукових літературних джерел, в основному останніх 5 років, було визначено наукову ідею роботи, напрямок, мету та завдання дослідження, розроблено його план та методологію. Також самостійно були виконані вибір методів дослідження, обробка архівного матеріалу, результатів дослідження та лікування, теоретичні узагальнення та висновки, статистичний аналіз. Автор дослідження приймав безпосередню участь у всіх фрагментах роботи, в тому числі у тлумаченні результатів ультразвукової діагностики та пункційної біопсії, цитологічного та гістологічного досліджень, даних гормональних та біохімічних лабораторних обстежень, постановці реакції на визначення маркеру злоякісного росту “онкопроба”. Оцінював результати діагностичного сканування 131-І та ефективність радіойодтерапії. Особисто прооперував 67 хворих, 221 пацієнтів – з безпосередньою участю. Контроль за дотриманням протоколів обстеження та лікування, ефективністю хірургічного та консервативного лікування здійснювався під особистим наглядом дисертанта разом з іншими співробітниками хірургічного відділу Українського науково – практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України (УНПЦЕХ ТЕОТ). Діагностичне сканування 131-І та радіойодтерапія проводились в умовах радіологічного відділу Інституту онкології АМН України (ІО). Методика проведення “онкопроби” та оцінка її результатів була освоєна під керівництвом завідуючого відділу патоморфології ІО, проф. Галахіна К.О. Дисертанту належить не менше 30% роботи в кожній з наукових праць, а саме – ідея досліджень та узагальнення їх результатів, статистична обробка матеріалу, виконання більшої частини клінічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на розширеному засіданні Вченої ради УНПЦЕХ ТЕОТ разом із співробітниками кафедри факультетської хірургії та хірургії стоматологічного факультету НМУ ім. О.О.Богомольця, а також кафедри хірургічних хвороб Київського медичного інституту Української асоціації народної медицини, науковими співробітниками відділу радіології та патоморфології Інституту онкології АМН України. Основні положення дисертації викладені в наукових статтях у фахових журналах, оприлюднені у доповідях на науково-практичних конференціях республіканського та міжнародного рівня – VІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001), ІІ конгресі трансплантологів України (Київ, 2000), III національному конгресі геронтологів та геріатрів України (Київ, 2000), I Українському з’їзді фахівців з ядерної медицини “Актуальні проблеми ядерної медицини” (Київ, 1999), 45-ій та 46ій республіканських науково-практичних конференціях з актуальних проблем ендокринології (Харків 1999, 2001), IV та V з’їзді Європейської спілки хірургів (Краків, 2000, Будапешт 2002), VII конгресі світової спілки українських лікарських товариств (Львів, 2000), 11 та 12 конгресі Європейського респіраторного товариства (Берлін, 2001, Стокгольм, 2002), 3-ій Міжнародній конференції з медичних наслідків Чорнобильскої катастрофи: підсумки 15-річних досліджень (Київ, 2001), 28 конгресі Європейської тиреоїдної асоціації (Гетеборг, 2002), ХХ з’їзді хірургів України (Тернопіль, 2002), Х з’їзді онкологів України (Ялта, 2001), Українській науково-практичній конференції “Патогенні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань” (Харків, 2002).

Публікації: за матеріалами дослідження опубліковано 11 журнальних статей (з них 8 – згідно вимогам ВАК щодо публікації матеріалів дисертації), є співавтором інформаційного листа про післяопераційний моніторинг хворих на диференційован форми раку щитоподібної залози, надруковано 13 тез та матеріалів доповідей на наукових з’їздах, конгресах та конференціях (зокрема 4 у фахових виданнях ВАК, 5 – в іноземних періодичних журналах).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, п’ятьох розділів, обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 149 сторінок, в тому числі 9 рисунків, 28 таблиць, список використаних джерел на 30 сторінках, який нараховує 295 посилань (з них 170 іноземних авторів) .

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Робота складалася з трьох основних етапів. На першому визначались діагностичні властивості використання імуноцитохімічних маркерів при проведенні ТАПБ та виконання неспецифічної методики онкомаркерної діагностики “онкопроба” в порівнянні з виконанням стандартної ТАПБ. На доопераційному етапі 236 пацієнтам була проведена стандартна ТАПБ з фарбуванням цитологічного матеріалу на скельцях за методикою Мей-Грюнвальд-Гімзи та приготовлені згідно з керівництвом. Для проведення імуноцитохімічних досліджень з використанням МоАт-47 до ТПО, використовувались стандартні набори виробництва Dako Dlostrup, Denmark. При проведенні дослідження з використанням ДАП ІV, використовувались набори виробництва Sigma, St.Louis, Mo, USA. Визначення специфічного білка як неспецифічного маркеру онкологічного росту “онкопроба”, виконувалась за авторською методикою професора Галахіна К.О. У 68 випадках рецидивного пухлиноутворення, перед остаточною операцією також було проведено ТАПБ з використанням імуноцитохімічних маркерів та визначення реакції “онкопроба”. Веріфікацію проводили за матеріалами гістологічного дослідження. Також проводилось дослідження зміни істинопозитивної реакції “онкопроба” з плином часу та до- та після радіойодтерапії.

На другому етапі дослідження порівнювалась ефективність виконання різних видів оперативного втручання при проведенні післяопераційного моніторингу та лікувальних курсів радіойодтерапії. З цією метою було відібрано 163 пацієнти, 42 з них була виконана екстракапсулярна тиреоїдектомія (ЕКТЕ), 66 – субкапсулярна тиреоїдектомія (СКТЕ), а 55 –операція, за об’ємом менша за тиреоїдектомію (або гемітиреоїдектомія з резекцією не менше ніж 2/3 протилежної долі, або субтотальна резекція залози), і цю групу умовно назвали групою з виконаною резекцією щитоподібної залози (РЩЗ). ЕКТЕ відрізняється від СКТЕ тим, що при першій, виконується моноблочне видалення ЩЗ з власною капсулою з накладанням лігатур на судини на протязі після попередньо-виконаної візуалізації та презервації поворотного гортанного нерва (ПГН) та прищитоподібних залоз (ПЩЗ). Обов’язковою умовою виконання такої операції є ревізія шляхів лімфовідтоку, а при необхідності – дисекція шиї. При СКТЕ видалення залози відбувається шляхом накладання затискачів на капсулу залози, при цьому візуалізація ПГН неможлива, а ПЩЗ – суттєво ускладнена. При цій методиці на капсулі залишаються фрагменти фолікулярної тканини. Техніка субтотальних операцій описана О. В. Ніколаєвим в 1952 р. Пацієнтам з цих груп визначались об’єми залишкової тканини щитоподібної залози (ЗТЩЗ) при діагностичному скануванні на базі радіологічного відділу ІО АМНУ. Для розрахунку об’єму ділянок гіперфіксації радіофармпрепарату (РФП) була прийнята еліпсоїдна модель ЗТЩЗ, об’єм якої розраховували за формулою V=3,14/6abc, де a, b, c –діаметри еліпсоїду. Опрацювання даних сцинтіграфії здійснювалось за допомогою комп’ютерно - сцинтіграфічної системи “Microsegams”. На базі того ж радіологічного відділення проводилась радіойодтерапія (РЙТ) в дозах від 1,8 до 4,7 ГБк. Рівні тиреоглобуліну (ТГ) у сироватці крові визначались радіоімунологічно за допомогою набору ХИПИТОХ на лічильнику ”Гамма 12” (СРСР). Всі дослідження по визначенню ЗТЩЗ, рівню сироваткового ТГ та РЙТ проводились на фоні відсутності прийому тиреоїдних препаратів та препаратів йоду протягом 5-6 тижнів.

На третьому етапі дослідження вивчалась ефективність та здатність пацієнтів переносити комбіновану схему ТТГ-супресивної терапії поєднанням замісної дози тироксину в дозі 1,6-1,8 мкг/кг/добу та природного метаболіту трийодтироніну – тіратриколу в дозі 1,4-1,75 мг/добу. Для дослідження рандомізовано було відібрано 90 пацієнтів, які раніше перенесли тиреоїдектомію з приводу ДРЩЗ. 54 хворих почали отримувати комбіновану схему лікування, а 36 пацієнтів давали супресивні дози тироксину за традиційною схемою (2,4-2,6 мкг/кг/добу). Через 1,3 та 6 місяців після початку лікування хворим визначали сироваткові рівні тиреотропного гормону (ТТГ), вільного тироксину (FT4) та вільного трийодтироніну (FT3). Крім того хворі заповнювали картки самоконтролю, де визначали суб’єктивні скарги, а також хворим знімалась електрокардіограма на апараті “Schiller cardiovit AT - 2 plus”. Визначення рівня гомонів щитоподібної залози проводилося на імуноферментному аналізаторі Stat fax 303 plus, Аwareness teсhnology Іnc. 1997. Точність виміру 1%. Набори для визначення гормонів – “Иммунотех” (Росія). Достовірність отриманих результатів підраховувалась шляхом визначення середньо–арифметичної ряду, середнього квадратичного відхилення, середньої похибки середньої величини та її співвідношення до t- критерію вірогідності (або довірчого критерію) за стандартними формулами (Вороненко Ю.В., Москаленко В.Ф., 2000).

Основні результати досліджень.

1. Вивчення ефективності імуноцитохімічних маркерів в доопераційній цитологічній діагностиці ДРЩЗ та методики онкомаркерної діагностики "онкопроба” За даними нашого дослідження, найменша діагностична чутливість (ДЧ) стандартної ТАПБ (50%) визначалась у випадках багатовузлового зобу (БВЗ) через труднощі в дослідженні всіх утворень (якщо їх більше трьох). У випадках БВЗ зазвичай пунктується домінуючий вузол, тобто найбільший за розміром, та утворення, які при УЗД мають підозрілу будову - нечіткі контури, папілярні включення, ознаки перифокального процесу. Але при післяопераційному патогістологічному дослідженні рак на фоні БВЗ виявляють і в, так званих, "спокійних" вузлах, які не мали сонографічних ознак малігнізації. Діагностична специфічність стандартної ТАПБ у нашому дослідженні становила 91%, тобто напевне сказати, що в даному випадку раку немає, можна було сказати у 115 випадках з 127. Всі результати ТАПБ, в яких йшлась мова про підозру на ДРЩЗ, відносили до групи з позитивним результатом (тобто такі випадки вимагали оперативного втручання). В залежності від результатів гістологічного дослідження результат ставав "істино-" чи "хибно- позитивним". Дані про діагностичні властивості імуноцитохімічних маркерів (ІЦХМ) при проведенні ТАПБ та методики онкомаркерної діагностики “онкопроба” наведено в таблиці 1.

Таблиця 1

Оцінка діагностичних якостей стандартної ТАПБ, ТАПБ з використанням ТПО-47 та ДАП IV, та “онкопроби”

Групи | Кількість досліджень | Стандартна ТАПБ | ТАПБ з використанням ТПО - 47 | ТАПБ з використанням ДАП IV | “онкопроба”

ДДЧ | ДДС | ДДЕ | ДДЧ | ДДС | ДДЕ | ДДЧ | ДДС | ДДЕ | ДДЧ | ДДС | ДДЕ

% | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | %

Солітарне утворення до 4 см | 4 | 71 | 93 | 85 | 79 | 97 | 90 | 76 | 100* | 91 | 56* | 73* | 67*

Солітарне утворення від 4 см | 58 | 68 | 91 | 81 | 92* | 94 | 93* | 80 | 97 | 90 | 68 | 85 | 78

Багатовогнищевий зоб | 65 | 52 | 85 | 69 | 71* | 88 | 80 | 61 | 88 | 75 | 74* | 85 | 80

Розповсюджений онкопроцес | 19 | 100 | __ | 100 | 100 | __ | 100 | 100 | __ | 100 | 95 | __ | 95

ВСЬОГО | 236 | 70 | 91 | 81 | 83 | 94 | 89 | 77 | 96 | 87 | 71 | 80 | 75

Примітки: *р<0.05 (по відношенні до стандартної ТАПБ); ДЧ- діагностична чутливість метода (здатність істинно визначати злоякісні пухлини), ДС – діагностична специфічність (здатність методики визначати доброякісний процеси), ДЕ – діагностична ефективність (загальна здатність вірно визначати злоякісні та доброякісні процеси).

При використанні моноклональних антитіл-47 до тиреоїдної пероксидази (МоАт-47 до ТПО) спостерігається зростання діагностичної чутливості до 83% за рахунок збільшення істинопозитивних результатів з 76 до 91.Також відмічається, але в меншій мірі, покращання діагностичної специфічності до 94%. При використанні ДАП збільшуються в першу чергу істинонегативні результати з 115 до 122, через що діагностична специфічність зростає до 96%, таким чином це дає можливість уникати непотрібних операцій. Тобто, використання МоАт-47 до ТПО покращує, в більшій мірі, діагностичну чутливість ТАПБ, а ДАП - діагностичну специфічність. При оцінці ефективності одночасного використання МоАт до ТПО-47 та ДАП ми виключили з дослідження 19 випадків раку з клінічними ознаками розповсюдження процесу, де суб’єктивний фактор в діагностиці зростав. Діагностична чутливість при комбінації ІЦХМ достовірно (р<0,05) зростає з 63% до 81%, а діагностична ефективність метода збільшується з 79% до 90% (р<0,05). При цьому достовірне покращання діагностичної чутливості та ефективності зростає у групах багатовузлового зобу та пухлин, більших за розміром 4 см, а діагностична специфічність при пухлинах, до 4 см. Тобто завдяки використанню ІЦХМ при виконанні ТАПБ можливо покращити з однієї сторони цитологічну діагностику раку ЩЗ, в тому числі і у випадках БВЗ та пухлинах з малими розмірами, а з іншої - уникати непотрібних операцій за рахунок зменшення так званих "підозрілих" результатів пункції. Більш складна ситуація при вивченні ефективності ТАПБ у випадках розвитку об’ємного процесу у прооперованій залозі. У зв’язку з розвитком морфологічних ознак тиреоїдиту з склеротичними змінами та вираженою проліферацією з’єднувальної тканини у прооперованих частках ЩЗ, цю групу пацієнтів було розділено на дві підгрупи в залежності від локалізації пухлинного процесу: в прооперованій чи непрооперованій частці він розвинувся. При визначенні характеру патологічного процесу в неоперованій долі, дані практично не відрізняються від даних ТАПБ з використанням ІЦХМ при солітарних утвореннях на доопераційному етапі. Діагностична чутливість складала 87%, діагностична специфічність - 86%, а діагностична ефективність - 86% (Р>0.05). При проведенні ТАПБ з використанням ІЦХМ у випадках виявлення утворень в прооперованій раніше частці, спостерігається достовірне зменшення діагностичної чутливості з 87% до 69%, за рахунок зростання хибнонегативних результатів через маскування онкологічного процесу запальними явищами з вираженими ознаками проліферації та атипії. Тобто, ТАПБ, навіть з використанням ІЦХМ має порівняно - низьку діагностичну чутливість при діагностиці пухлин у прооперованих частках ЩЗ. Тому не зупиняється пошук нових методик для діагностування ДРЩЗ.

На відміну від проведення ТАПБ з використанням ІЦХМ, визначення в периферичній крові циркулюючих кальцій-гістонових комплексів "онкопроба" являє собою інтегральний тест, який не має специфічності до ДРЩЗ. Це наглядно видно за одержаними результатами. Достовірно-низька діагностична чутливість методу у випадках солітарних пухлин зростає при збільшенні розміру пухлини, можливо через зростання титру кальцій-гістонового комплексу у периферичній крові. У випадках багатофокусності пухлин ДЧ "онкопроби" становить 74%, що достовірно вище ДЧ стандартної ТАПБ, і пов’язано з збільшенням титру гістохімічного свідка злоякісного росту в периферичній крові через часту багатофокусність процесу (43%), та відсутність технічної помилки при виконанні ТАПБ, коли пунктується "не той" вузол. У випадках розповсюдженого раку (наявність метастазів до шийних лімфовузлів - 9 випадків, 6 випадків екстраорганної інвазії та 4 випадків метастазування в легені), діагностична ефективність "онкопроби" становила 95%. Враховуючи вищезгадане, можливо припустити, що чутливість "онкопроби" залежить від розповсюдженості онкологічного процесу. У випадках невеликих за розмірами пухлин в ЩЗ з непорушеною власною капсулою, титр циркулюючих кальцій-гістонових комплексів у периферичній крові мінімальний, що утруднює, а часом і унеможливлює виявлення їх. При виході пухлини за межі власної капсули, капсули залози та/ чи розповсюдженні процесу на лімфатичні вузли, зникає природний барєр розповсюдження у периферичну кров біохімічних маркерів злоякісного росту. Це припущення може бути підтверджене вивченням ефективності методики у випадках діагностування характеру процесу в резидуальній тканині попередньо - прооперованих залоз. Тоді як у групі пацієнтів, у яких новоутворення визначались у непрооперованій частці залози, діагностична чутливість мало відрізнялась від ДЧ "онкопроби" на доопераційному етапі (72% проти 75%, р>0,05), у групі пацієнтів з пухлинами в прооперованих частках залози, діагностична специфічність становила 81%, що достовірно вище даних ТАПБ (69%, р0,05). Тобто така висока ДЧ "онкопроби" також пов’язана з руйнацією природних бар’єрів та виходу кальцій-гістонових комплексів у периферичну кров. Ця сама причина зумовлює порівняно-високу діагностичну чутливість “онкопроби” (82%) у групі пацієнтів з наявністю метастазів в регіонарні шийні лімфатичні вузли. Шістьом пацієнтам з віддаленими метастазами ТАПБ не проводилась через безперечність даних сканування радіоактивним йодом та рентгенологічного та сонографічного дослідження (1 випадок метастазу ФРЩЗ до плечової кістки, 2 випадки метастази ПРЩЗ до лімфовузлів середостіння, та три випадки метастазів до легень). У всіх шести пацієнтів "онкопроба" дала істинопозитивний результат. Необхідно ще раз наголосити на неспецифічний характер "онкопроби": іноді її хибнопозитивний результат у випадку відсутності ознак ДРЩЗ може вказувати на наявність злоякісної пухлини в інших органах. З нашого дослідження були виключені 2 таких пацієнта - одного згодом виявили рак тіла шлунку Т3N0Mx, а в іншої рак тіла матки T3N1MX. В подальшому спостерігались 59 з 76 пацієнтів, у яких була виявлена істинопозитивна "онкопроба", при цьому у 13 випадках об’єм операції був меншими за тиреоїдектомію (через встановлення онкологічного діагнозу тільки при патгістологічному дослідженні). Контрольне визначення "онкопроби" проводилося через 5-6 тижнів та 3 місяці після оперативного втручання. В цей період зміна позитивної реакції на негативну спостерігалась у 41 пацієнта з 56 (73%). При цьому, у випадку відсутності ознак розповсюдженості процесу (тобто відсутність екстраорганної інвазії, регіонарних та віддалених метастазів), позитивна онкопроба змінилась на негативну у 31 випадку з 33 (94%). При ознаках екстраорганної інвазії "онкопроба" змінила свій показник з позитивного на негативний у 5 випадках з 9 (56%). У всіх хворих з негативним результатом "онкопроби" сканування 131-І виявило тільки незначне слідове накопичення ізотопу йоду в ложі ЩЗ, яке при повторному скануванні практично - не визначалось. У групі пацієнтів, у яких були виявлені метастази до шийних лімфовузлів вид операції не мав принципового значення і зміна реакції з позитивної на негативну спостерігалась тільки у 5 випадках з 14 (36%), тобто, можливо припустити, що позитивна реакція була в більшій мірі пов’язана з наявністю метастазів у регіонарні лімфовузли шиї. Також цікавим було дослідження зміни реакції до та після проведення радіойодтерапії (РЙТ), співвідносячи результати "онкопроби" з повторним діагностичним скануванням. 25 хворим з позитивною реакцією "онкопроби" на доопераційному етапі проводилось визначення цієї реакції до -та після РЙТ через 5-6-тижнів та через три місяці, при проведенні діагностичного сканування. У 19 хворих з 25 було відмічено позитивний ефект РЙТ. У групі з позитивним ефектом РЙТ зміна позитивної реакції “онкопроби” на негативну спостерігалась у 18 випадках (95%). У всіх 6 хворих з відсутністю ефекту РЙТ зберігалась позитивна реакція “онкопроби”.

2. Порівняння результатів різних видів оперативного втручання з урахуванням ефективності подальшого комбінованого лікування. Виходячи з того, що основний внесок у результат лікування ДРЩЗ вносять хірургічні операції та подальша радіойодтерапія, ми спробували порівняти ефективність різних хірургічних підходів саме з огляду на максимальну радикальність комбінованої терапії. Так питання, як рівень безпосередніх ускладнень залежить переважно від техніки та досвіду хірурга, і даному дослідженні не розглядаються. Результати наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Порівняльна характеристика результатів різних видів оперативних втручань за об’ємами залишкової тканини та рівню сироваткового тиреоглобуліну

Вид операції | Кількість досліджень | Об’єм залишкової тканини | Об’єм 1-єї ділянки залишкової тканини | Рівень сироваткового тиреоглобуліну | Кількість виявлених при діагностичному скануванні метастазів

ум. куб. од † | ум. куб. од † | (нг/мл) | n | %

Екстракапсулярна тиреоїдектомія | 42 | 2,6±0,3* | 1,16±0,27** | 11,0±6,4? | 6 | 85,71?

Субкапсулярна тиреоїдектомія | 66 | 4,1±0,29* | 2,3±0,42** | 45,5±10,6? | 11 | 52,38?

Резекція ЩЗ | 55 | 8,9±2,6* | 4,9±1,2** | 89,0±19,8? | 4 | 21,05?

Примітки: n – кількість пацієнтів у групі, де виявлені метастази в регіонарні лімфовузли.

*p<0.05;** p<0.05; + p<0.05; > p<0.05; †- умовні кубічні одиниці, в яких радіологічно визначається об’єм ЗТЩЗ

Для дослідження були відібрані тільки ті пацієнти, яких було прооперовано в нашому Центрі через можливість чітко встановити об’єм виконаної операції, з дотриманням стандартів їх виконання. Спостерігається достовірна різниця у об’ємах залишкової тканини не тільки між групами тиреоїдектомій та групою пацієнтів, яким була виконана резекція ЩЗ (РЩЗ), так як у випадках екстра - та субкапсулярних тиреоїдектомій. Досить важливим є кількість ділянок та середній об’єм однієї ділянки ЗТЩЗ, від чого залежить ефективність радіойодтерапії. Середня кількість ділянок ЗТЩЗ при виконанні ЕКТЕ –дві, вони розташовані білатерально в проекції ложа ЩЗ, переважно у місці входження поворотного гортанного нерву (ПГН) в гортань. При виконанні СКТЕ, кількість фрагментів ЗТЩЗ, що накопичують радіоактивний йод, значно більш варіабельна (2-6), що пов’язано з технікою виконання операції. Найменш прогнозована ситуація при резекціях ЩЗ. Через великі об’єми ЗТЩЗ, РФП може накопичуватись як в одній ділянці, яка має переважаючу здатність накопичувати 131-І (наприклад в куксі однієї долі), так і по всій проекції залози (наприклад, при виконанні білатеральної резекції ЩЗ). Існує різниця між кубічними сантиметрами та умовними об’ємними кубічними одиницями, в яких вимірювались об’єми залишкової тканини, так як реальні об’єми ЗТЩЗ є меншими. До хибного збільшення об’ємів призводить те, що при скануванні неможливо урахувати анатомічну нерівність розташування ЗТЩЗ, яка має "S" - подібний профіль.

Подібна різниця між різними типами операцій спостерігається і при визначенні рівня сироваткового ТГ на 5-6 тиждень після проведеного оперативного лікування. Практично у всіх літературних джерелах робиться наголос на цінність визначення тільки динаміки зміни цього показника при довготривалому моніторингу хворих та порівнянні його значення з даними сканування радіойодом. Про прогностичну та діагностичну цінність однократного визначення ТГ після операції згадки не було. При порівнянні рівнів сироваткового ТГ після різних видів оперативного втручання спостерігається достовірна різниця (р<0,05) між усіма групами, що дає можливість приблизно оцінити об’єм виконаної операції, особливо, коли хворий був прооперований в іншому лікувальному закладі та мають місце сумніви щодо відповідності вказаного виду операції дійсності. Слід зазначити, що з дослідження були виключені всі випадки виявлення метастазів до регіонарних лімфатичних вузлів при діагностичному скануванні та подальшій радіойодтерапії. У випадках наявності таких метастазів не було достовірної різниці рівня сироваткового ТГ у всіх групах, і його величина коливалась в межах 100-300 нг/мл, незалежно від об’єму виконаної операції та об’єму залишкової тканини. Але й у цій групі пацієнтів спостерігалась суттєва різниця у можливості виявити регіонарні метастази при діагностичному скануванні (табл.2). Так в групі, де була проведена ЕКТЕ, при діагностичному скануванні було визначено 6 пацієнтів з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли, а при подальшому використанні лікувальних активностей 131-йоду, був виявлений ще один пацієнт з метастазами до регіонарних лімфатичних вузлів. Після СКТЕ співвідношення становило 11 з 21, а після резекцій – 4 з 19. Решта кількість хворих з метастазами в регіонарні лімфовузли була виявлена при РЙТ. Така достовірна різниця (р0,05) ДЧ діагностичного сканування пов’язана з тим, що радіоактивний йод в першу чергу накопичується в залишковій тканині залози, і тільки потім – у тканині метастазів у лімфатичні вузли.

Показник об’єму ЗТЩЗ має принципове значення при проведенні подальшої радіойодтерапії (РЙТ). Проведене співставлення об’ємів окремих ділянок залишкової тиреоїдної тканини з частотою повної абляції для оцінки впливу розміру ЗТЩЗ на ефективність РЙТ, показав достовірну залежність між двома цими показниками. Середній об’єм однієї ділянки при ефективному першому курсі РЙТ складав 2,50,09 ум. куб. од., тоді як при частковій абляції після першого курсу - 3,00,22 ум. куб. од. (р0,05). Найбільша частота позитивних результатів (88%) відзначалась в групі з найменшим середнім об’ємом однієї ділянки ЗТЩЗ (1,950,08 ум. куб. од.). Якщо відобразити отримані результати на об’єми виконаного оперативного втручання, то стає очевидною незаперечна перевага виконання ЕКТЕ, навіть над субкапсулярною методикою, не кажучи про резекцію ЩЗ. У групі з 64 пацієнтів, яким була виконана ЕКТЕ, перший курс РЙТ був ефективний у 73%, тоді як в групі СКТЕ (88 пацієнтів), перший курс РЙТ мав ефективність у 55 випадках (63%), а після РЩЗ, ефективність його була 30%, тобто у 21 хворого з 69. Така достовірна різниця (р0,05 між всіма групами), пов’язана насамперед з малим об’ємом однієї ділянки ЗТЩЗ (1,160,27 ум. куб. од.) так і з малим загальним об’ємом ЗТЩЗ (2,60,3 ум. куб. од.). Також достовірна різниця (р0,05) між кількістю пацієнтів у цих групах, яким було необхідно 3 та більше курсів РЙТ: при ЕКТЕ -5 хворих з 64 (8%), СКТЕ - 10 з 88 (11%), та в групі РЩЗ - 23 з 69 (33%). Тобто третині хворих, якій була виконана резекція ЩЗ, неможливе проведення комбінованого лікування з використанням РЙТ, що ще раз підтверджує необхідність виконання саме тиреоїдектомій у цитологічно-веріфікованих випадках ДРЩЗ. При розгляді групи хворих з метастазами в регіонарні лімфовузли, після виконаної ЕКТЕ, у всіх 12 хворих перший курс РЙТ був ефективний. Такий результат був у 9 пацієнтів з 11 (82%) у групі СКТЕ та у 3 з 8 (34%) у групі, де була виконана резекція, 4 пацієнтам (50%) з останньої групи було необхідно виконати 3 та більше курсів РЙТ. Не зважаючи на порівняно-малу вибірку, наведені дані являються достатньо показовими. Малі об’єми ЗТЩЗ в ложі залози поглинають мінімальну кількість лікувальної активності РФП, в результаті чого метастази, що мають дещо меншу здатність поглинати 131-йод, зазнають більшого ураження при лікуванні.

3. Результати проведення нової комбінованої схеми ТТГ-супресивної терапії з використанням тіратриколу. При обговоренні результатів проведення комбінованої ТТГ-супресивної терапії необхідно мати на увазі не тільки об’єктивні показники супресії ТТГ, але й суб’єктивне почуття пацієнта та його здатність переносити явища ятрогенного гіпертиреозу. Різниця між двома групами в кількості пацієнтів з задовільним рівнем супресії стає недостовірною (Р0,05) при прийомі вищеназваних препаратів більше 6 місяців, і становила 80% в дослідній групі та 87 в групі контролю. При цьому треба зважати, що доза тіратриколу з другого місяця прийому становила 0,7 мг/добу. Така наглядна позитивна динаміка зростання якості супресії свідчить про необхідність довготривалого прийому комбінованої схеми супресії. Слід зазначити, що відносна кількість хворих з задовільним рівнем супресії через 3 та 6 місяців після прийому тироксину суттєво не змінилась (р0,05), тобто супресивний ефект при призначенні тільки тироксину досягає максимуму через 3 місяці після початку прийому препаратів та зберігається протягом подальшого часу. Динаміка зміни рівня супресії ТТГ наведена в таблиці 3.

Таблиця 3

Рівні ТТГ сироватки крові у хворих з комбінованою супресивною терапією (тіратрикол + тироксин), та групи контролю (тироксин).

Рівень ТТГ крові (мМОд/л) | Тіратрикол + Тироксин | Тироксин | Тіратрикол + Тироксин | Тироксин | Тіратрикол + Тироксин | Тироксин

25-28 днів (п=52) | 25-28 днів (п=35) | 3 міс

(п=44) | 3 міс

(п=32) | 6 міс

(п=39) | 6 міс

(п=31)

а.к. | %