Український державний хіміко-технологічний університет

ГолодаЄва Олена Анатоліївна

УДК 547.333:547.435:547.551.52

НОВІ ПОХІДНІ АМІНІВ З КАРКАСНИМИ ФРАГМЕНТАМИ.

МЕТОДИ СИНТЕЗУ І СПЕКТРАЛЬНІ ПАРАМЕТРИ

02.00.03 — органічна хімія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Дніпропетровськ — 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровському національному університеті, м. Дніпропетровськ, Міністерство освіти і науки України

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,

доктор хімічних наук, професор

Кас`ян Лілія Іванівна

Дніпропетровський національний університет

кафедра органічної хімії, професор

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Просяник Олександр Васильович

Український державний хіміко-технологічний університет, кафедра органічної хімії, професор

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Феденко Володимир Савелійович

науково-дослiдницький інститут біології, Дніпропетровського національного університету, старший науковий співробітник

Провідна установа: Харківський національний університет ім. Каразіна

Захист дисертації відбудеться “13” лютого 2003 р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.078.03 Українського державного хіміко-технологічного університету за адресою: м. Дніпропетровськ, проспект Гагаріна, 8.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського державного хіміко-технологічного університету, м. Дніпропетровськ, проспект Гагаріна, 8.

Автореферат розіслано 29.12.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради _________________ Шевцова К.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. В останні роки приділяється значна увага хімії похідних амінів з каркасними фрагментами, що обумовлено їх високою та різноманітною біологічною активністю. Проведене раніше вивчення синтезу і біологічної активності сульфонамідів і карбоксамідів ряду норборнену показало перспективність отримання структур, що містять фармакофорний біциклічний каркас. Інші похідні амінів з каркасними фрагментами вивчено недостатньо, проте не викликає сумніву перспективність вивчення аміноспиртів, сульфоніл- і фосфонілсечовин ряду норборнену. Жорсткі та об`ємні молекули заміщених норборненів із закріпленою в просторі орієнтацією замісників є перспективними моделями для вивчення зв`язку між фармакологічною активністю та хімічною структурою.

Метою теми дослідження є розробка методів синтезу нових похідних амінів з каркасними фрагментами, вивчення їх реакційної здатності та біологічної активності. Досягнення мети містить в собі вирішення наступних задач:

· встановлення структури стереоiзомерних 4-амiнометилтетрацикло[6.2.1.12,7.03,6]додец-9-єнiв та їх похідних;

· отримання та обговорення кінетичних даних, що характеризують реакційну здатність амінів, які містять каркасні фрагменти, з електрофiльними реагентами;

· дослідження синтезу i реакційної здатності нових сульфонiл- i бензоїлсечовин, сульфонiл- i бензоїлтiосечовин, фосфонiлсечовин з каркасними фрагментами, встановлення можливості хемоселективної функцiоналiзацiї в реакціях алкілування та ацилювання сечовин, а також виявлення впливу орієнтації замісника на перебіг реакції сечовин з пероксикислотами;

· синтез аміноспиртів взаємодією каркасних амінів з епоксидними сполуками різноманітних видів та пошук шляхів вибіркової функцiоналiзацiї конкуруючих нуклеофiльних амiно- та гідроксигруп;

· обговорення нейротропної активності похідних ендо-5-амiнометилбiцикло[2.2.1]гепт-2-єна.

Об`єкти дослідження — аміни, що містять бі-, три- і тетрациклічні вуглецеві фрагменти.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано у рамках держбюджетних тем “Епоксидні сполуки. Теоретичне дослідження та розробка методів синтезу практично корисних сполук на їх основі”, яку затверджено Головним управлінням науки міністерства освіти і науки України 1.01.1998 р. (№ держреєстрацiї 0198 U 003754), та держбюджетної теми “Розробка підходів до синтезу біологічно активних похідних доступних епоксидних сполук. Експериментальне та теоретичне дослідження”, яку затверджено Головним управлінням науки міністерства освіти і науки України 1.01.2001 р. (№ держреєстрацiї 0101 U 001528).

Наукова новизна роботи:

а Вперше здійснено синтез великої групи продуктів, що не були описані раніше, взаємодією амінів, якi містять бі-, три- та тетрациклічні каркасні фрагменти, з епоксидними сполуками, арiлсульфоніл-, бензоїлізоціанатами та ізотіоціанатами, а також дихлорфосфонілізоціанатом.

а З використанням кінетичних методів вперше продемонстровано вагомий внесок стеричного фактору у перебіг реакцій каркасних амінів з п-толуолсульфонілхлоридом і дифенілхлорфосфатом.

а Запропоновано методику синтезу стереоізомерних екзо- та ендо- амінометилбіцикло[2.2.1]гептанів відновленням гідрохлоридiв ненасичених аналогів, що забезпечувало можливість виділення летючих амінів.

а За допомогою квантово-хімічних розрахунків і рентгеноструктурного аналізу вперше встановлена просторова структура стереоізомерних 4-ціанотетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-єнів, відповідних амінів та їх похідних.

а Для похідних стереоізомерних 4-амінометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-єнів на основі аналізу спектрів ЯМР 1Н вперше розроблено критерії встановлення орієнтації замісників по відношенню до тетрациклiчного вуглецевого каркасу.

а За допомогою хімічних перетворень та сучасних методів дослідження встановлена залежність умов перебігу реакції алкілування сечовин ряду норборнену від наявності електроноакцепторних фрагментів.

а Вперше встановлено гетероциклізацію сульфоніл- і бензоїлсечовин ряду норборнену з ендо-орієнтацією замісника у реакції з пероксифталевою кислотою.

а Вперше здійснено вибіркову функціоналізацію аміноспиртів з каркасними фрагментами по конкуруючим нуклеофільним центрам під дією арилсульфоніл- та бензоїлхлоридів, а також гексаметилдісілазану, напрямок якої підтверджено хімічними, спектральними даними та результатами квантово-хімічного розрахунку.

а Отримано нові дані про нейротропну активність сечовин та аміноспиртів з каркасними фрагментами.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано нові шляхи утилізації циклопентадієну — багатотоннажного продукту коксохімічної та нафтопереробної промисловості. Серед похідних ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єна знайдено ефективні фармакологічні препарати, що мають широкий спектр дії (анальгетичної, протисудомної, антигипоксичної, транквілізуючої та протизапалювальної). Встановлено залежність характер активності від ряду структурних факторів, отримані результати можуть бути використані для спрямованого пошуку ефективних лікарських препаратів, що мають нейротропну дію.

Особистий внесок здобувача. Експериментальні дані отримань особисто здобувачем. Постановка задач, обговорення наукових результатів дослідження проведені разом з науковим керівником проф. ДНУ, д.х.н. Кас`ян Л.I. В обговоренні результатів та інтерпретації спектральних даних приймали участь к.х.н. Кас`ян А.О. та к.х.н. Тарабара I.М. Аналіз даних фармакологічних іспитів проведено разом з проф. ДДМА, д.м.н. Зленко О.Т., результати кінетичних досліджень — зі співробітниками IнФОВ НАН України (м. Донецьк) д.х.н. Савьоловой В.А., к.х.н. Садовським Ю.С. та к.х.н. Соломойченко Т.М. Квантово-хiмiчнi розрахунки виконано доц. ДНУ, к.х.н. Оковитим С.I., рентгеноструктурні дослідження — директором Інституту монокристалів НАН України (м. Харків), д.х.н. Шишкiним О.В. В даній роботі приймали участь студенти Юзленко О.В., Бондаренко Я.С., Даниленко А.Л., Карпенко Д.В., Надтока М.I.

Апробація роботи. Результати роботи представлено на слідуючих конференціях: I Всеросійської конференції по хімії гетероциклiв (Суздаль, 2000 р.), IX Міжнародній науковій конференції по хімії та технології каркасних сполук (Волгоград, 2001 р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.) та на ряді конференцій молодих вчених.

Публікації. За темою дисертації надруковано 10 статей у наукових фахових журналах та 4 тез у матеріалах міжнародних, всеросійських, національних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з загальної характеристики роботи, 5 розділів, висновків i списку використаної літератури. Матеріали дисертації викладені на 227 стор. з додатками, містить 58 таблиць, 24 малюнка. В списку літератури 243 джерел.

основниЙ зміст роботи

У вступі обгрунтована актуальність теми дисертації, сформульована її мета, наукова новизна та практичне значення, Наданий перелік опублікованих робіт.

У першому розділі приведений огляд літератури де систематизовано дані щодо методів синтезу і біологічної активності сечовин та тiосечовин з каркасними фрагментами. Проведено аналіз впливу хімічної будови похідних каркасних амінів на їх фiзико-хiмiчнi та біологічні властивості.

1. Синтез та деякі хімічні властивості сечовин i тiоcечовин з каркасними фрагментами

1.1. Синтез i характеристика амінів з каркасними фрагментами

Більшість амінів ряду норборнену та норборнану відомі як противірусні агенти. Нами здійснено синтез стереоiзомерних амiнометилнорборненiв (1.1а, 1.1б), а також аналогів (1.2, 1.3), що містять епоксидні фрагменти. До ряду вивчаємих амінів внесені насичені аміни (1.4а,б), а також 2-(1/-амiноетил)бiцикло[2.2.1]гептан (1.5), хлористоводнева сіль якого відома як протизапалювальний засіб “дейтифорин”.

В роботі запропоновано новий шлях отримання амінів (1.4а,б) з застосуванням ненасичених амінів (1.1а,б). Останні після перетворення у гiдрохлориди були відновленні дією гiдразингiдрату у присутності нікелю Ренея у киплячому етанолі.

Для проведення хімічних перетворень обрано ряд амінів (1.6, 1.10а,б), що містять три- та тетрациклiчнi фрагменти.

Структура базових нітрилів (1.7, 1.8) підтверджена теоретичним аналізом стереохiмiчних особливостей взаємодії циклопетадiєну з екзо- та ендо-5-цiанобiцикло[2.2.1]гепт-2-єнами та вивченням поверхні потенційної енергії (ППE) цієї реакції квантово-хiмiчним методом B3LYP.

Для вивчення зв`язку між структурою та біологічною дією сполук наряду з наведеними вишче амінами обрано ряд амінів (1.11-1.14), що містять адамантановий фрагмент.

Для вивчення противірусної активності отримані та охарактеризовані гідрохлориди вишчеописаних амінів.

1.2. Взаємодія каркасних амінів з ізоціанатами та ізотіоціанатами

Описані реакції каркасних амінів (1.1-1.6, 1.10-1.14) з арилізоціанатами та арилізотіоціанатами. На відміну від попередніх досліджень у даній роботі увагу зосереджено на реакції амінів з гетерокумуленами, які містять додаткові електроноакцепторні групи [бензоїл- (1.15) і п-толуолсульфонілізоціанат (1.16), бензоїл- (1.17) і п-толуолсульфонілізотіоціанат (1.18)]. Для порівняння умов отримання та властивостей сечовин використані арилвміщуючі аналоги [о-толуїл- (1.19) і п-толуїлізоціанат (1.20), п-хлор- (1.21) і п-іодфенілізоціанат (1.22)]. Реакції усіх ізоціанатів та ізотіоціанатів з амінами проводили у бензольному розчині при еквімольному співвідношенні реагентів.

Структура отриманих сполук підтверджена ІЧ-спектрами, спектрами ЯМР 1Н, 13С, мас-спектральним методом. Віднесення отриманих сечовин і тіосечовин до екзо- та ендо-ряду виконано за допомогою критеріїв, розроблених раніше для сульфонамідів і карбоксамідів наведеного ряду.

R=C(O)NHC6H5 (1.23a, 1.24a), C(O)NHSO2C6H4CH3-n (1.23б, 1.24б, 1.25а-1.27а), С(S)NHSO2C6H4CH3-n (1.23в, 1.24в, 1.25б-1.27б), C(S)NHС(О)C6H5 (1.23г, 1.24г, 1.25в-1.27в), С(O)NHC6H4CH3-o (1.23д, 1.24д), С(O)NHC6H4CH3-п (1.23е, 1.24е), С(O)NHC6H4Cl-n (1.23ж, 1.24ж), С(O)NHC6H4J-n (1.23з, 1.24з)

На базі амінів (1.6, 1.10а,б) отримані сульфонілсечовини та сульфоніл- і бензоїлтіосечовини.

R=C(O)NHSO2C6H4CH3-n (1.28a-1.30a), С(S)NHSO2C6H4CH3-n (1.28б-1.30б), C(S)NHС(О)C6H5 (1.28в-1.30в)

Для доказу структури останніх застосовані ІЧ-спектри, спектри ЯМР 1Н і 13С, двомірні спектри (COSY, NOEZY) для сполук (1.29б,в, 1.30а,в) та мас-спектр для сполуки (1.28в)

При вивченні спектрів ЯМР 1Н екзо- та ендо-похідних на прикладі сечовин і тіосечовин (1.29б,в, 1.30а,в) вперше розроблені критерії, які дозволяють встановити орієнтацію замісників у тетрациклічному вуглецевому каркасі. Структура тіосечовини (1.29в) додатково підтверджена даними рентгеноструктурного аналізу (рис. 1).

Рис. 1. Молекулярна структура тіосечовини (1.29в)

Отримані сечовини ряду адамантану на основі вишчеописаних ізоціанатів і м-толуолізоціаната (1.31).

R=C(O)NHC6H4CH3-м (1.32а, 1.34а), C(O)NHSO2C6H4CH3-n (1.33а, 1.34б, 1.35а), C(S)NHSO2C6H4CH3-n (1.32б, 1.33б, 1.34в, 1.35б), C(S)NHC(O)C6H5 (1.32в, 1.33в, 1.34г, 1.35в)

1.2. Введення каркасних амінів у структури похідних дихлорфосфонілізоціаната

Для проведення дослідження реакції ізоціаната Кірсанова (Cl2PNCO) використані аміни (1.1б) і (1.16), а для порівняння — п-нітрофеніл- і бензиламіни. Реакцію взаємодії дихлорфосфонілізоціаната з амінами проводили в еквімольних співвідношеннях реагентів на холоду, у якості розчинника застосовували абсолютний етер.

Вивчення властивостей продуктів реакцій дозволило надати їм структури сполук (1.36-1.39) та зробити висновок про хемоселективну взаємодію ізоціанату фосфорвмiстного реагента з кожним із амінів. Отримані дихлорфосфонілсечовини введені в реакцію з амінами, які містять каркасні фрагменти. Реакції проводили на холоду з дворазовим надлишком аміну у присутності триетиламіну у сухому хлороформі.

Сполуки (1.42а, 1.40б), що містять однакові структурні фрагменти у різних співвідношеннях, накопичені для проведення дослідження нейротропної активності.

Н, 1-Ad- (1.40в-1.24в), Н, 1-Ad-CH2- (1.40г-1.42г), СН3, 1-Ad-(1.40д-1.42д)

В роботі встановлено, що за допомогою реальної можливості хемоселективного реагування поліфункціонального електрофільного дихлорфосфонілізоціанату отримані сполуки заданої структури, які містять один, два чи три каркасних фрагменти.

1.3. Хімічні перетворення сечовин з каркасними фрагментами

1.3.1. Алкилювання та ацилювання сечовин ряду норборнену

Поліфункціональні сечовини ряду норборнену, які містять напружений олефіновий фрагмент і дві группы NH, що мають достатньо рухливі атоми гидрогену, пригодні для проведення реакції алкiлювання, ацилювання та епоксидування.

Реакція алкiлювання арилсечовин ряду норборнену була опробована у дисертаційній роботі Красновської. Сполуки (1.23е, 1.24е,ж) піддавали алкiлюванню в умовах міжфазового каталізу у системі рідина/тверда фаза.

R=CH3 (1.23е, 1.24е, 1.44, 1.45а), Cl (1.24ж, 1.45б)

На різницю від сполук (1.23е, 1.24е,ж) сечовини (1.23б, 1.24а,б) здатні до алкилювання в умовах класичної (та більш м`якої) методики у системі рідина/рідина, при цьому отримані сполуки (1.46а,б, 1.47).

З даних розрахунків ряду сполук, які виконані по методу РМ3 і АМ1, витікає суттєва нерівність значень спорідненості до протону аніонів (1.48А) і (1.48Б), при цьому менше значення спорідненості до протону в усіх випадках має аніон (1.48Б). Стабільність аніона-інтермедіату (1.48Б) свідчить про більш легке відщеплення протона від групи N2-Н в умовах мiжфазного каталiзу, та, таким чином, про переважне алкилювання сечовин по цьому нуклеофільному центру.

R=CH3 (1.49а), NO2 (1.49б)

Порівняння розрахункових параметрів сечовин (1.24а,б,е,ж) вказує на більш сильну електроноакцепторну дію сульфонільної, ніж карбонільної групи. Дані розрахунків пояснюють можливість проведення реакції алкилювання сечовин (1.24а,б) в більш м`яких умовах на відміну від арилсечовин, що не містять електроноакцепторні групи поблизу зі структурним фрагментом сечовини, а також хемоселективне ацилювання сульфонілсечовини (1.24б) при дії п-толуол- і п-нітробензоїлхлоридів в умовах міжфазного каталізу в системі рідина/тверда фаза, яка перебігає з попереднім утворенням лужної солі субстрату.

1.3.2. Реакції з пероксикислотами

Для вивчення впливу стереоселектронного та стеричного факторів на перебіг реакцій даної групи сполук з пероксикислотами проведено епоксидування екзо- та ендо-стереоізомер-них сульфоніл- і бензоїлсечовин. В усіх випадках епоксидування сполук здійснено за допомогою пероксифталевої кислоти в момент її утворення із фталевого ангідриду та 30%-ного водного розчину пероксиду водню, у якості розчинника застосовували етилацетат. В реакціях сполук екзо-ряду були отримані епоксидні похідні з екзо-орієнтацією обох замісників, у тому числі епоксидного фрагменту. Описано зустрічний синтез епоксисечовин (1.51, 1.52).

Ar=C6H4СН3-o (1.23д, 1.50), C6H4Cl-n (1.23ж, 1.51), C(O)Ph (1.23а, 1.52), SO2C6H4CH3-n (1.23б, 1.53)

За другою методикою отримані епокситіосечовини (1.53, 1.54) і сульфонілсечовина (1.55). Структура сполуки (1.51) додатково підтверджена мас-спектром.

В усіх випадках епоксидування сечовин ендо-ряду (1.24а,б,д,ж,з), проведеного дією пероксифталевої кислоти, отриманi похiднi азабрендану (1.56-1.60).

Ar=С6H4CH3-o (1.24д,1.56), C6H4Cl-n (1.24ж, 1.57), С6H4J-n (1.24з, 1,58), С(O)Ph (1.24а, 1.59), SO2C6H4CH3-n (1.24б, 1.60)

Взаємодією засновника ряду азабренданів з ізоціанатами (1.15, 1.16) та ізотіоціанатами (1.17, 1.18) отримані сполуки (1.59-1.62) з азабрендановим фрагментом:

Реакція епоксидування була використана для додаткового підтвердження регіоселективного алкілювання сечовин по атому нітрогену, віддаленому від вуглецевого каркасу.

Порушення умов гетероциклізації, пов`язаних, наприклад, з характером нуклеофільного центру та просторовим віддаленням взаємодіючих фрагментів, призвело до епоксиду (1.64) при окисленні сечовини (1.28а), а також сполук (1.66-1.68) — які відносяться до обох рядів стереоізомерних похідних тетрациклічних амінів.

п-Нітрофенілсульфонамід (1.69) і п-нітробензоїламід (1.70) були отримані та проепоксидовані за наведених вишче умов.

2. Взаємодія каркасних амінів з оксиранами

Для проведення реакцій амінолізу використані епоксиди (2.1-2.5). Цей вибір реагентів обумовлений їх доступністю та різноманітними характеристиками реагентів.

Реакції проводили при еквімольному співвідношенні реагентів в ізопропанолі. Отримані аміноспирти (2.6а-д, 2.7а-д), що містять ненасичені біцикличні фрагменти.

При порівняльному вивченні реакцій епоксициклогексану (2.4) та діоксиду (2.5) з амінами (1.1а,б) знайдено хемоселективний аміноліз зовнішнього епоксидного циклу діоксиду (2.5). Отримані значення КССВ протонів циклогексанового фрагменту підтверджують розкриття епоксиду (2.4) в реакціях з амінами (1.1а,б) за правилом Фюрста-Платтнера. Отримані аміноспирти (2.8а, 2.9а, 2.10а-г), які містять насичені фрагменти норборнану, а також епоксинорборнану (2.11а,б).

Для правильного відношення сигналів аміноспиртового фрагменту в складних спектрах сполук використано репер (2.12) — продукт амінолизу епоксиду (2.1) бензиламіном, отриманий в описаних вишче умовах.

У якості амінної компоненти були використані також аміни (1.6, 1.10а, 1.10б), а також група амінів, що містять фрагмент адамантану (1.11-1.14), та отримані сполуки (2.13 а,б), що містять трициклічні та сполуки (2.14-2.19), що містять тетрациклічні фрагменти.

2.2. Функціоналізація аміноспиртів ѕ продуктів амінолізу оксиранів дією каркасних амінів

З метою попередньої оцінки реакційної здатності аміноспиртів з каркасними фрагментами проведено квантово-хімічне дослідження структури аміноспиртів за допомогою напівемпіричних квантово-хімічних розрахунків методами РМ3 і АМ1. У якості об`єктів квантово-хімічних досліджень обрані аміноспирти (2.6а, 2.7а,б,г). Результати розрахунків для аміноспиртів (2.7а,б,г) встановили, що значення спорідненості до протону атомів нітрогену перебільшує подібні значення спорідненості до протону для атомів оксигену гідроксигрупи. В випадку аміноспирту (2.7б) зі згаданими нуклеофільними центрами конкурує третинний атом нітрогену карбазольного фрагменту.

2.2.1. Реакції аміноспиртів по N-вміщуючим нуклеофільним центрам

Аміноспирти з каркасними фрагментами реагують з сульфоніл-, бензоїлхлоридами згідно з даними розподілення електронної густини, які отримані квантово-хімічними методами, а саме за аміно-, але не гідроксильним групам. Отримані сульфонаміди (2.30а,б), карбоксаміди (2.21-2.23) і сульфонілсечовина (2.24) ряду норборнену.

Х=СН3 (2.21а,б), NO2 (2.22а,б)

Отримані аміди (2.25а,б) та сульфонамід (2.26) із застосуванням аміноспиртів (2.6а, 2.7а).

Хемоселективність атак електрофільних реагентів по атомам нітрогену аміноспиртів витіка з аналізу ІЧ-спектрів і спектрів ЯМР 1H, а саме, з присутності сигналу протону гідроксильної групи у спектрах всіх сполук в області 5.1-5.6 м.ч. У спектрі сульфонілсечовини (2.26) спостерігається додатковий сигнал групи NH-SO2 в області 6.08 м.ч. У спектрах всіх сполук присутні сигнали протонів двох п-заміщених бензольних кілець.

2.1.2. Реакції аміноспиртів по О-вміщуючим нуклеофільним центрам

Задачею цього розділу є альтернативна (по атому оксигену) функціоналізація аміноспиртів; у якості реагентів обрано гексаметилдисілазан (ГМДС).

Триметилсілільні етери (2.29-2.33) отримані з високими виходами (90-97%) при еквімольному співвідношенні реагентів і в присутностi триметилхлорсілана в каталітичних кількостях в абсолютному толуолі при кімнатній температурі. Усі отримані сілільні етери підлягають далі ацилюванню дією бензоїлхлоридів у відсутності основи у м`яких умовах в хлороформі.

Сполуки (2.34, 2.36) отримані зустрічним синтезом — взаємодією О-ацильних естерів (2.32а, 2.33) з бензоїлхлоридами у присутності основ. Отримання двома різними шляхами сполук (2.34, 2.36) є важливим додатковим підтвердженням хемоселективной функціоналізації аміноспиртів з каркасними фрагментами (2.6а, 2.7а,б) в різних умовах по нітроген- та кисньовміщуючим нуклеофільним центрам.

Проведено епоксидування біс-ацильованого аміноспирта (2.35б). Сполука (2.35б), що уявляє собою третинний амід, реагувала з відсутністю продуктів гетероциклізації.

Проведені дослідження виявили можливість хемоселективного ацилювання аміноспиртів по нітроген- і оксигенвміщуючим нуклеофільним центрам для субстратів різної структури з різною орієнтацією замісника у норборненових (та норборнанових) каркасних фрагментах.

Присутність у молекулах аміноспиртів у віцинальному положенні груп з достаньо рухомими атомами гідрогену вказує на можливість гетероциклізації цих сполук у реакціях з карбонілвміщуючими реагентами. Нами обрані для отримання оксазолідинів аміноспирти (2.7а,б), їх реакція з п-нітробензальдегідом проведено у присутності п-толуолсульфокислоти. Структура отриманих сполук (2.38) підтверджена спектральними методами. Порівняння спектрів отриманої сполуки з вихідним аміноспиртом (2.7а) дозволило зробити висновок про появу другого п-нітрофенільного фрагменту, присутність двох однопротоних сигналів у слабопольній частині спектра (5.12 і 5.35 м.ч.), що відносяться до резонансу протонів (Н2 і Н5), а також зсув в область слабого поля протонів метиленової групи при атомі нітрогену (4.45 м.ч.). Отримані дані дозволяють вважати, що гетероциклізації та утворенню оксазолідинів не перешкоджує присутність об`ємних і жорстких каркасних фрагментів поблизу від реакційними центрами.

3. Вивчення реакційної здатності каркасних амінів і біологічної активності їх похідних

3.1. Кінетичне дослідження реакційної здатності амінів з каркасними фрагментами в реакції з електрофільними реагентами

В наведеному розділі наведнi результати вивчення реакційної здатністi аміни з каркасними фрагментами (1.1а,б, 1.2, 1.4а,б, 1.5, 1.10б, 1.11-1.14) та описаного раніше ендо-5-аміноетилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єн (3.1). Для кількісного врахування впливу замісників на реакційну здатність амінів використовувалось рівняння, запропоноване С.В. Богатковим, А.Ф. Поповим і Л.М. Літвіненко. Реакційну здатність амінів вивчали на прикладі реакцій з п-толуолсульфонілхлоридом (п-ТСХ) і дифенілхлорфосфатом [ДФХФ, ClP(O)(OPh)2]. Дослідження проводили в сухому ацетонітрилі при 250С, в умовах псевдопершого порядку по субстрату. Контроль за перебігом реакції проводили за зменшенням електричного опору розчина.

Проведене дослiдження показує, що основним фактором, визначаючим реакційну здатність вивчаємих амінів, є стерична доступність реакційного центру – атому нітрогена аміногрупи. Були встановлені кількісні характеристики просторової структури каркасних амінів EN (табл. 1).

Таблиця 1

Константи швидкості k1 реакцій каркасних амінів з п-тулолсульфонілхлоридом1 (п-ТСХ) і дифенілхлорфосфатом2 (ДФХФ) (ацетонітрил, 250С) та значення стеричних констант амінів EN

№ k1,(1) л·моль-1·с-1 n(1) r(1) s0·10-4(1) k1,(2) л·моль-1·с-1 n(2) r(2) s0·10-4(2) -EN

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1.1а 62.8±3.6 7 0.992 25 148±3 6 0.999 18 0.33

1.1б 79.7±2.5 6 0.998 14 206±8 6 0.997 39 0.27

1.2 40.6±0.6 5 0.999 1.7 87.8±3.4 7 0.996 24 0.45

1.4а 67.2±1.3 6 0.999 9.0 148±4 5 0.999 11 0.31

1.4б 67.2±1.3 6 0.999 9.0 167±5 6 0.998 21 0.27

1.5 19.1±1.0 11 0.989 13 23.8±0.6 9 0.998 8.1 0.66

1.10б 93.4±2.8 6 0.998 17 191±6 8 0.998 23 0.22

1.11 0.378±0.38 6 0.981 0.76 0.997±0.062 6 0.992 9.51 1.8

1.12 0.200±0.011 5 0.996 0.48 0.0864±0.0072 5 0.990 1.3 3.0

1.13 40.8±2.3 3 0.998 3.3 ------ - ---- --- ----

1.14 5.96±0.20 6 0.998 3.1 9.62±0.58 5 0.995 5.6 0.99

3.1 40.6±0.6 7 0.999 1.7 181±8 6 0.996 34 0.27

3.2. Вивчення фармакологічної активності похідних амінів з каркасними фрагментами

В цій роботі, виконаної сумісно з проф. О.Т. Зленко та її співробітниками (кафедра фармакології та клінічної фармакології Дніпропетровської державної медичної академії), вивчені нейротропні властивості сполук (1.40б, 1.42а, 1.69, 2.7а-2.7в, 2.19а) і гідрохлориди амінів (1.1а,б) - (3.2, 3.3).

Різноманітну та високу активність показали фосфонілсечовини (1.40б, 1.42а). Дослідження аміноспиртів дозволило зробити деякі висновки про зв`язок структури із нейротропною активністю. Заміна норборненового фрагменту на адамантановий (2.7а, 2.18а) не впливає на характер нейротропної дії; встановлено лише зниження протисудомної активності та зміна протизапалювальної на прозапалювальну дію. Порівняння активності аміноспиртів (2.7а, 2.7б і 2.7в), свідчить про найменшу в даній групі активність карбазолвміщуючего аміноспирта (2.7б) та найбільшу - сполуки (2.7в), яка містить два неароматичних каркасннх фрагмента. При порівнянні біологічної активності сполуки (1.69) з отриманим раніше сульфонамідом (3.4) встановлено суттєве зниження нейротропної активності при переході від біциклічного до тетрациклічного вуглецевого каркасу.

Висновки

1. Встановлено закономірності реакцій каркасних амінів з електрофільними реагентами —арилізо- та арилізотіоціанатами, дихлорфосфонілізоціанатом, епоксидними сполуками різних видів. За допомогою кінетичного дослідження кондуктометричним методом встановлено визначальний внесок стеричного фактору у перебіг реакцій каркасних амінів з п-толуолсульфонілхлоридом і дифенілхлорфосфатом. Встановлені закономірності хемо-, регіо- та стереоселективної функціоналізації продуктів трансформації амінів — арилсульфоніл-, бензоїл-, діхлорфосфонілсечовин та аміноспиртів з каркасними фрагментами.

2. Встановлена структура вуглецевих каркасів стереоізомерних 4-ціано- та 4-амінометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-єнів на основі даних неемпіричних квантово-хімічних досліджень поверхні потенційної енергії реакції дієнового синтезу нітрилів взаємодією стереоізомерних 5-ціанобіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів і циклопентадієну, на основі результатів аналізу спектрів ЯМР 1Н, 13С (у тому числі двомірних) похідних тетрациклічних амінів, а також даних рентгеноструктурного аналізу N-бензоїлтіокарбамоїл-екзо-4-амінометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-єну.

3. За допомогою хімічних, спектральних і квантово-хімічних досліджень встановлена хемоселективність реакцій алкілювання та ацилювання сечовин; показана залежність умов перебігу міжфазних реакцій від присутності електроноакцепторних сульфонільних і карбонільних груп у молекулах сечовин.

4. На нових прикладах підтверджені відомі та встановлені нові стереохімічні закономірності взаємодії ненасичених сечовин з пероксикислотами — утворення епоксидних сполук при умові просторового віддалення фрагментів сечовини від подвійних зв`язків (екзо-стереоізомірні сечовини ряду норборнену, сечовини ряду 4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-єну та 4-амінометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-єну) і гетероциклізація в випадках просторового зближення згаданих фрагментів (сечовин ряду норборнену з ендо-орієнтацією замісника по відношенню до біциклічного каркасу).

5. В реакціях каркасних амінів з діхлорфосфонілізоціанатом підтверджена регіоселективна трансформація ізоціанатного фрагменту. Розроблені методики отримання фосфорвміщуючих сполук з двома та трьома каркасними фрагментами.

6. В реакціях біциклічних амінів з 4-епоксиетил-1,2-епоксициклогексаном спектральними методами доведена хемоселективна трансформація зовнішнього епоксидного фрагменту; в реакціях з термінальними епоксидами (п-нітрофенілоксираном, N-(2,3-епоксипропіл)карбазолом, N-(2,3-епоксипропіл)-d,l-імідом камфарної кислоти) методами ЯМР 1Н і 13С регіоселективність за правилом Красуського.

7. Здійснено функціоналізацію аміноспиртів за аміно- та гідроксильним групами та послідовне введення ацильних замісників до конкуруючих нуклеофільних центрів. Напрямок реакцій підтверджено спектральними та квантово-хімічними методами.

8. При проведенні фармакологічних дослідів похідних ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єну (гідрохлориду, фосфонамідів, аміноспиртів) встановлено вплив замісників при атомі нітрогену на силу та характер нейротропної дії препаратів.

Список оПублікованих наукових праць за темою дисертації

1. Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А. Новые производные 1-метиламиноадамантана // Журн. орган. химии - 2000. - Т. 36, вып. 12. - С. 1776 - 1779.

2. Взаимодействие стереоизомерных 5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов с оксиранами / Касьян Л.И., Батог А.Е., Касьян А.О., Гапонова Р.Г., Савельева О.А., Голодаева Е.А. // Вопр. химии и хим. технологии. - 2000. - № 1. - С. 34 - 38.

3. Синтез и структура эндо-4-циано-9,10-эпокситетрацикло-[6.2.1.13,6.02,7]додекана / Касьян Л.И., Оковитый С.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А., Юзленко О.В. // Вісник Дніпропетровського університету. Хімія. - 2000. - Вип. 5. - С. 3 - 8.

4. Региоселективное взаимодействие п-нитрофенилоксирана с каркасными аминами / Л.И. Касьян, Е.А. Голодаева, И.Н. Тарабара, А.О. Касьян // Тез. докл. 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. Суздаль, 2000. - С. 204.

5. Производные экзо-5-аминометил-эндо-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена и экзо-5-аминометил-эндо-5-метил-экзо-2,3-эпоксибицикло[2.2.1]гептана / Касьян А.О., Зленко Е.Т., Оковитый С.И., Голодаева Е.А., Касьян Л.И. // Журн. орган. химии - 2001. - Т. 37, вып. 11. - С. 1640 - 1645.

6. Эпоксидирование стереозомерерных сульфонилмочевин ряда норборнена / А.О. Касьян, И.Н. Тарабара, Е.А. Голодаева, Л.И. Касьян // Журн. орган. химии - 2001. - Т. 37, вып. 11. - С. 1729 - 1731.

7. Новые производные дейтифорина / Касьян А.О., Тарабара И.Н., Голодаева Е.А., Карпенко Д.В., Касьян Л.И. // Вопр. химии и хим. технологии. – 2001. - № 1. - С. 50 - 53.

8. Взаимодействие 4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ена с некоторыми электрофильными реагентами / Касьян Л.И., Тарабара И.Н., Касьян А.О., Голодаева Е.А., Авраменко В.И. // Вісник Дніпропетровського університету. Хімія. - 2001. - Вип. 6. - С. 54 - 58.

9. Взаимодействие аминов с дихлорофосфонилизоцианатом / Л.И. Касьян, Е.А. Голодаева, А.Л. Даниленко, А.О. Касьян // Вопр. химии и хим. технологии. - 2002. - № 1. - С. 31 - 35.

10. Взаимодействие бициклических аминов азот и серусодержащими гетерокумуленами / А.О. Касьян, Е.А. Голодаева, Я.С. Бондаренко, Л.И. Касьян // Вопр. химии и хим. технологии. - 2002. - № 2. - С. 36 - 41.

11. Взаимодействие N-(2,3-эпоксипропил)карбазола с бициклическими аминами / Л.И. Касьян, Е.А. Голодаева, М.И. Надтока, А.О. Касьян // Вісник Дніпропетровського університету. Сер. хімія. - 2002. - Вип. 8. - С. 41 - 48.

12. Региоселективное раскрытие эпоксидов аминами с адамантановым фрагментом / А.О. Касьян, Е.А. Голодаева, А.В. Цыганков, Л.И. Касьян // Тез. докл. IX Международной научной конференции “Химия и технология каркасных соединений”. Волгоград, 2001. - С. 103 - 104.

13. Взаємодiя каркасних амiнiв з сiрковмiсними гетерокумуленами / А.О. Кас`ян, О.А. Голодаева, С.Н. Пантус, Л.I. Кас`ян // Тез. доп. XIX Української конференцiї з органiчної хiмiї. Львiв, 2001. - С. 528.

14. Лобанова С.В., Голодаева Е.А. Реакционная способность каркасных аминов и их пространственная структура // Тез. III Всеукраїнської конференцiї студентiв та аспiрантiв “Сучаснi проблеми хiмiї”. Київ, 2002. С. 118.

Анотація

Голодаєва О.А. Нові похідні амінів з каркасними фрагментами. Методи синтезу і спектральні параметри. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук зі спеціальності 02.00.03-органічна хімія. - Український державний хіміко-технологічний університет. Дніпропетровськ. 2003.

При вивченнi великої групи бi-, трициклiчних амiнiв (стереохiмiчно однорiднi екзо- та ендо-5-амiнометилбiцикло[2.2.1]гепт-2-єнiв, 2-амiнометилбiцикло[2.2.1]гептанiв, eкзо-5-амiнометил-eндо-5-метил-eкзо-2,3-eпоксiбiцикло[2.2.1]гептану, 4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-єну) та iн., амiнiв ряду адамантана (1-амiно, 1-метиламiно-,1-амiнометил- i 1-(1/-амiноeтил)адамантану) запропоновано зручну методику видiлення стереоізомерних екзо- та ендо- амінометилбіцикло[2.2.1]гептанів вiдновленням гiдрохлоридiв ненасичених аналогiв, отриманi та направленi для вивчення противiрусної дiї гiдрохлоридi амiнiв. Проведене порівняння реакційної здатності каркасних амінів з будовою показало, що основним фактором, визначаючим реакційну здатність вивчаємих амінів, є стерична доступність реакційного центру – атому нітрогена аміногрупи. Встановлена просторова структура вуглецевих каркасів стереоізомерних 4-ціанотетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-єнів за допомогою квантово-хімічних розрахунків і рентгеноструктурного аналізу. Вивчені реакції алкілювання та ацилювання арилсечонин за допомогою хімічних перетворень та сучасних методiв дослiдження. Досліджено епоксидування сечовин ряду норборнену. Здійснено функціоналізацію аміноспиртів за аміно- та гідроксильним групами та послідовне введення ацильних замісників до конкуруючих нуклеофільних центрів. При проведенні фармакологічних дослідів похідних ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єну (гідрохлориду, фосфонамідів, аміноспиртів) встановлено вплив замісників при атомі нітрогену на силу та характер нейротропної дії препаратів.

Ключові слова: аміни ряду норборнена, сечовини, аміноспирти, гетероциклізація, біологічна активність.

Голодаева Е.А. Новые производные аминов с каркасными фрагментами. Методы синтеза и спектральные параметры. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03-органическая химия. - Украинский государственный химико-технологический университет. Днепропетровск. 2003

При изучении обширной группы би-, трициклических аминов (стереохимически однородных экзо- и эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов, 2-аминометилбицикло-[2.2.1]гептанов, экзо-5-аминометил-эндо-5-метил-экзо-2,3-эпоксибицикло[2.2.1]гептана, 4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ена) и др., аминов ряда адамантана (1-амино, 1-метиламино-,1-аминометил- и 1-(1/-аминоэтил)адамантана) предложена удобная методика выделения стереоизомерных стереоизомерных экзо- и эндо-2-аминометилбицикло[2.2.1]гептанов, описаны и направлены для изучения противовирусного действия гидрохлориды аминов.

Реакционная способность аминов с би- и полициклическими углеродными каркасами изучена кондуктометрическим методом на примере реакций с п-толуолсульфонилхлоридом и дифенилхлорфосфатом. Исследования проводили в сухом ацетонитриле при 250С в условиях псевдопервого порядка по субстрату. Контроль за ходом реакции осуществляли по уменьшению электрического сопротивления кондуктометрической ячейки. Иследование показало, что основным фактором, определяющим реакционную способность изучаенных аминов, является стерическая доступность реакционного центра – атома азота аминогруппы.

Установлена структура углеродных каркасов стереоизомерных 4-циано- и 4-аминометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-енов на основе данных неэмпирических квантово-химических исследований поверхностей потенциальной энергии реакций диенового синтеза нитрилов взаимодействием стереоизомерных 5-цианобицикло[2.2.1]гепт-2-енов и циклопентадиена, на основе анализа спектров ЯМР 1Н, 13С (в том числе двумерных) производных тетрациклических аминов, а также данных рентгеноструктурного анализа N-бензоилтиокарбамоил-экзо-4-аминометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-ена. Для мочевин и тиомочевин стереоизомерных 4-аминометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-енов на основе анализа спектров ЯМР 1Н разработаны критерии определения ориентации заместителей по отношению к тетрациклическому углеродному каркасу.

Взаимодействием дихлорфосфонилизоцианата (изоцианата Кирсанова) с каркасными аминами получены дихлорфосфонилмочевины и фосфонамидомочевины. Показано, что в результате хемоселективного реагирования полифункционального фосфорсодержащего реагента по изоцианатной группе получены соединения, содержащие один, два или три каркасных фрагмента.

Осуществлены реакции алкилирования и ацилирования мочевин. С помощью химических превращений и квантово-химических расчетов установлено влияние химической структуры мочевин на условия протекания реакций. Показано, что арилсульфонил- и бензоилмочевины способны к алкилированию в условиях межфазного катализа в системе жидкость/жидкость, в то время как, арилмочевины, не содержащие электроноакцепторных групп, алкилируются в более жестких условиях в системе жидкость/твердая фаза.

Исследовано эпоксидирование стереоизомерных мочевин ряда норборнена. На основании анализа спетральых данных ( ИК-, ЯМР 1Н, 13С спектроскопия) установлено, что в реакциях экзо-стереоизомерных мочевин с пероксифталевой кислотой единственными продуктами реакции являются эпоксидные производные. Для эндо-производных определена структура продуктов внутримолекулярной циклизации — 4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонанов (азабренданов). Реакция эпоксидирования использована для дополнительного подтверждения региоселективного алкилирования мочевин по атому азота, расположенного по соседству с бензольным кольцом. Соединения с пространственно удалеными от двойных связей фрагментами мочевин (мочевины ряда 4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ена и 4-аминометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]-додец-9-ена) при эпоксидировании трансформируются в эпоксидные производные.

Осуществлена функционализация аминоспиртов по амино- и гидроксильным группам и последовательное введение ацильных заместителей к конкурирующим нуклеофильным центрам. Хемоселективность атак электрофиольными реагентами вытекает из анализа ИК-спектров и спектров ЯМР 1Н и квантово-химических расчетов. Проведено эпоксидирование бис-ацилированного аминоспирта с эндо-ориентацией заместителя относительно норборненового каркаса, которое привело к эпоксидному производному. Осуществлена гетероциклизация аминоспиртов с образованием соединений, включающих структуру оксазолидина, при взаимодействии с п-нитробензальдегидом в присутствии п-толуолсульфокислоты.

При проведении фармакологических испытаний производных эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена (гидрохлоридов, фосфонамидов, аминоспиртов) получены соединения с нейротропным (анальгетическим, противосудорожным, антигипоусическим, транквилизирующим) и противовоспалительным действием; установлено влияние заместителей при атоме азота на силу и характер биологического действия препаратов.

Ключевые слова: амины ряда норборнена, мочевины, аминоспирты, гетероциклизация, биологическая активность

Golodayeva Е.А. The new derivatives of амines containing carcass frame. Methods of synthesis and spectrum datas. — Manuscript.

The dissertation for the scientific degree of the candidate of chemical sciences on a specialty 02.00.03-organical chemistry. - Ukrainian state chemical-technological university. Dnepropetrovsk, 2003.

The reactions of interaction carcass amines with isocianates, isotiocianates, which contain group sach as dichlorophosphonisocianate and epoxydes have been carried out. The chemo-, regio- and stereoselectivity of transformation reaction`s products have been studied. The structure of amines' derivatives have been confirmed by spectral methods. The reaction propeties carcass amines have been studied for instance of reaction amines with p-tolyolsulphonylchloride and diphenylchlorphosphate. The geometry and conformational properties for both of stereoisometrical 4-ciano-tetracyclo[6.2.1.13,6.02,7]dodec-9-еnes have been studied by calculation (method MMX and method B3LYP). Regioselective alkylation of stereoisomeric ureas has been performed by the action of benzyl chloride under the conditions of phase-transfer catalysis. The direction of reactions of ureas with with peroxy acids depends on the orientation of substituents in the bicyclic fragment. New transformation`s products of amino- and hydroxygroups in molecules of aminoalcagoles have been obtained by interaction with hexamethyldicilazane, and acilchlorydes. It was demonstrated the influence of the various factors on character and force of pharmacological activity of new compounds.

Key words: amines of norbornene series, ureas, aminoalcoholes, heterocyclization, biological activity.