МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М. ГОРЬКОГО

ГОНЧАР ОЛЕКСІЙ ГЕОРГІЙОВИЧ

удк 616-006.04-08:615.28

консервативна терапія раку легенів

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковець Юрій Іванович, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, професор кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

1.

2.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра онкології, Міністерство охорони здоров’я України, м. Київ.

Захист відбудеться “ 26 ” листопада 2003 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького за адресою 83003, Україна, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім.М.Горького за адресою: 83003, м. Донецьк, пр.Ілліча, 16.

Автореферат розісланий “ 24 ” жовтня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор І.І. Солдак

Актуальність теми. В усіх економічно розвинутих країнах проблема раку легенів є однією з найважливіших у сучасній онкології (Агамов К.А., 2000; Старіков В.І., 2002, Ахмедов Б.П., 2002). Невпинне зростання захворюваності та смертності від раку легенів пов'язане зі складністю діагностики і недостатньою ефективністю лікування. За останнє десятиріччя рак легенів (РЛ) став найбільш поширеною формою злоякісних пухлин і в структурі онкологічної захворюваності стійко тримається на першому місці. У 1995 році на території України питома вага РЛ серед онкологічних захворювань склала 15,5%, що практично в 2 рази вище, ніж двадцять років тому (Друкин Э.Я. 2000; Касьяненко И.В., 1999; Краевский Н.А., 1995).

Водночас із зростанням захворюваності на рак легенів неухильно підвищується і смертність від цього захворювання (Агамова К.А.,1994; Степовая Е.А., 1991), первинна захворюваність досягає в деяких країнах 84,8 випадків на 100 000 населення і має тенденцію до збільшення. По Україні і м. Донецьку ці цифри складають відповідно 41,9 і 50,9 випадків на 100000 населення (Федоренко З.П. та ін., 2001).

Традиційними формами лікування злоякісних пухлин легенів є:

оперативне лікування як самостійний вид лікування;

комбіноване лікування – операція і променева терапія;

комплексне лікування – операція, хіміотерапія, променева терапія в різних варіантах (Краевский Н.А., 1998; Лукомский Г.И., 1999).

Вибір методу лікування обумовлений характером і ступенем поширення пухлинного процесу, гістологічною структурою пухлини (Муравская Г.В., 1995; Павлов А.С., 2001).

Понад 90% уперше діагностованих хворих є неоперабельними пацієнтами і потребують консервативної променевої та хіміотерапії. П'ятирічне виживання при усіх формах раку легенів складає 20% - 25% (Грищенко С.В., 1999).

У зв'язку з цим назріла необхідність нових підходів до рішення проблеми – пошук більш ефективної терапії неоперабельного раку легенів. Так, з 1980 року в нашій клініці проводиться тривала ендолімфатична інфузія лікарських препаратів у лікуванні хворих з пухлинами основних локалізацій, у тому числі і пацієнтам, які страждають на РЛ.

Накопичений досвід виявив ряд нових властивостей ендолімфатичної поліхіміотерапії (ЕЛПХТ): висока ефективність, можливість застосування максимальних доз препаратів при мінімальних проявах токсичності, зменшення небезпечної дії на печінку, кровотворну й імунну системи. Є певний досвід застосування ЕЛПХТ вітчизняними клініцистами (Пирогов А.И., 1997; Успенський Л.В., 2001) при пухлинах різної локалізації. Проте, не виявлено жодної роботи зарубіжних авторів, присвяченої цій проблеми. Так само ні у вітчизняній, ні в іноземній літературі, крім робіт нашої клініки, не знайдено повідомлень про застосування ендолімфатичної поліхіміотерапії при захворюваннях на рак легенів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри онкології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького “Ендолімфатична і сполучена поліхіміотерапія злоякісних пухлин основних локалізацій”, номер держреєстрації 0195V000652. Автор брав участь у розробці і впровадженні методів ендолімфатичної поліхіміотерапії неоперабельного раку легенів.

Мета дослідження. Поліпшити безпосередні і віддалені результати лікування хворих на неоперабельний рак легенів на підставі зниження токсичності при збереженні ефективності хіміотерапії.

Задачі дослідження:

1.Розробити раціональну схему поліхіміотерапії для лікування неоперабельного раку легенів.

2.Визначити найбільш раціональний ритм уведення хіміопрепаратів у лімфатичне русло.

3.Визначити безпосередні і віддалені результати лікування хворих на неоперабельний рак легенів за різних шляхів уведення хіміопрепаратів.

4.Встановити вплив тривалої ендолімфатичної поліхіміотерапії на органи і системи людини й оцінити ускладнення, викликані побічною дією хіміопрепаратів.

Об'єкт дослідження – хворі на первинно неоперабельний рак легенів.

Предмет дослідження – рак легенів (різної локалізації, гістологічної структури), способи введення хіміопрепаратів в організм, токсичні прояви поліхіміотерапії, тривалість життя хворих.

Методи дослідження – клінічні і лабораторні методи застосовувалися для оцінки об'єктивного стану хворого, визначення важкості захворювання, ступеня інтоксикації організму, токсичних проявів поліхіміотерапії; рентгенологічні та ендоскопічні методи – підтвердження діагнозу, визначення локалізації і поширення пухлинного процесу, зон метастазування; опитувальний метод – для оцінки суб'єктивного стану здоров'я хворих. Віддалені результати, як критерій якості лікування, оцінювали з урахуванням тривалості безрецидивного періоду та інтервального методу побудови таблиць терміну життя після лікування.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено схему ендолімфатичної поліхіміотерапії, що дозволило значно поліпшити безпосередні і віддалені результати лікування, яка захищена деклараційним патентом України на винахід №25674А від 30.10.1998р. Доведено, що пряма тривала ендолімфатична поліхіміотерапія поліпшує безпосередні і віддалені результати лікування, знижує токсичний вплив хіміопрепаратів, без зниження їхніх сумарних доз.

Практичне значення одержаних результатів. Вперше в клінічній практиці для лікування неоперабельного РЛ застосована пряма тривала ендолімфатична поліхіміотерапія. Обґрунтовано доцільність прямої тривалої ендолімфатичної поліхіміотерапії при лікуванні хворих на неоперабельний РЛ.

Матеріали дисертації впроваджені в практику роботи Донецького обласного протипухлинного центру, онкологічних диспансерів, використовуються при читанні лекцій і проведенні практичних занять на кафедрі онкології Донецького державного медичного університету ім.М.Горького, що підтверджується актами впровадження від 23.01.2003; 6.02.3003; 19.02.2003; 12.03.2003; 18.03.2003.

Особистий внесок здобувача. Пошукувачем зібрано і оброблено первинний матеріал. Проведено порівняльну оцінку ендолімфатичного і внутрішньовенного шляху введення хіміопрепаратів, проаналізовано токсичні ускладнення в хворих при цих способах введення препаратів. Розроблені способи виготовлення мікрокатетерів для проведення катетеризації лімфатичних судин стегна та введення хіміопрепаратів у лімфатичну судину стегна для лікування раку легенів. Вивчено віддалені і безпосередні результати різних способів введення хіміопрепаратів. При написанні дисертації не були використані ідеї та наукові розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднено й обговорено на X з'їзді онкологів України ( м. Сімеїз, Крим, 2001 р.), на 1-му з'їзді онкологів країн СНД (м. Київ, 2000) на засіданнях Донецької обласної наукової спілки онкологів (1998-2002).

Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковані у 3 статтях наукових журналів, 4 тезах наукових з’їздів і конгресів, у 1 деклараційному патенті на винахід.

Структура і обсяг дисертації. Робота складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаних джерел, викладена на 128 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 27 таблицями на 10 сторінках, 12 рисунками на 6 сторінках. Бібліографічний список містить 116 джерел вітчизняних та іноземних авторів на 14 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Об’єктом нашого дослідження став 241 пацієнт, в яких був виявлений первинно неоперабельний рак легенів. Неоперабельність хворих була обумовлена поширеністю злоякісного процесу. Усіх хворих ми розподілили на дві групи.

Першу групу, позначену як "дослідна", склали 126 хворих, які в період з 1988 року по 1998 рік одержували три лікувальних курси поліхіміотерапії, проведені ендолімфатично за розробленою нами методикою. Надалі вони одержували підтримуючі курси поліхіміотерапії за стандартними методиками.

Оптимальною ділянкою для катетеризації лімфатичних судин з метою тривалої, ендолімфатичної інфузії, на наш погляд, є анатомічна зона між середньою і верхньою третиною стегна по внутрішній поверхні (зона скарпієвого трикутника).

Позитивними сторонами обраної анатомічної зони є: наявність чітких анатомічних орієнтирів, декількох рівнів розташування лімфатичних судин різного взаємозв'язку з лімфовузлами черевної і грудної порожнин заочеревинного простору; можливість, при необхідності, катетеризації декількох судин різних рівнів, максимальне наближення місця катетеризації до "осередку мішені", зручність проведення власне оперативного втручання для хірурга, можливість багаторазової катетеризації на одній кінцівці без виникнення післяопераційних лімфедем, що підтверджено багаторічним досвідом роботи клініки. За період з 1981 по 1998 рр. виконано близько 15000 катетеризацій лімфатичних судин.

До другої групи, позначеної як "контрольна", увійшло 115 хворих, які в період з 1988 року по 1998 рік одержували три лікувальних курси поліхіміотерапії, проведені внутрішньовенно за загальноприйнятою схемою САМ. Надалі вони одержували підтримуючі курси поліхіміотерапії за стандартними методиками.

Вивчивши якісний і кількісний склад обох груп, ми дійшли висновку, що контрольна і дослідна групи практично однакові за кількістю, цілком подібні за статевою і віковою ознаками, частотою і характером супутньої патології. Ідентичні вони і за клінічними проявами пухлинного процесу, гістологічною структурою, поширеністю первинного пухлинного процесу, регіональним і віддаленим метастазуванням.

Співвідношення чоловіків і жінок становило 1:3. Середній вік в обох групах склав близько 60 років. За гістологічною структурою в обох групах превалював плоскоклітинний рак, на другому місці за частотою в обох групах була аденокарцинома, на третьому місці – низькодиференційований плоскоклітинний рак. Так само в обох групах була основною центральна форма раку легенів. Супутня патологія у контрольній і досліджуваній групах пацієнтів зустрічалася приблизно в однаковій кількості хворих. В обох групах на першому місці значилася патологія серця. На другому – за частотою виявлення – гіпертонічна хвороба. Частота хронічних неспецифічних захворювань легенів зумовлювала їх третє місце в обох групах. Четверте посіли захворювання гастроентерологічної групи. Хронічний пієлонефрит і цукровий діабет займали відповідно п'яте і шосте місце. На сьомому місці як ускладнення зустрічалося ожиріння.

Основна маса хворих, в обох групах, надходила на лікування в задовільному стані.

Провідні симптоми, що супроводжували перебіг неоперабельного раку легенів, такі як больовий симптом, кашльовий симптом, кровохаркання, задишка за ступенем вираження і кількістю спостережень були практично однакові в обох групах. З боку перкуторного й аускультативного легеневого звуку змінення в обох групах були приблизно однаковими. Лабораторні показники, котрі вказували на наявність запального процесу і ракової інтоксикації: кількість лейкоцитів, швидкість осідання еритроцитів, анізоцитоз, пойкілоцитоз, токсична зернистість нейтрофілів, а також лейкоцитарний індекс інтоксикації і ядерний індекс – суттєво не відрізнялися в обох групах.

За типом росту рак легенів розділяється на периферичний і центральний. Центральний рак легенів зустрічався в дослідній групі у 78,3%, а в контрольній – у 74,6% пацієнтів, периферичний рак відповідно – 21,7% і 25,4%.

За ступенем регіонального і віддаленого метастазування, а також за поширеністю первинного пухлинного процесу в контрольній групі відзначений трохи більший обсяг ураження на 0,2 - 0,5%, ніж у дослідній.

Розподіл хворих за стадіями пухлинного процесу був приблизно рівним в обох групах – превалювала IIIБ стадія процесу.

Виходячи з перерахованих даних, ми дійшли висновку, що обидві групи хворих є однорідними і рівнозначними за основними показниками.

Оптимальною зоною для катетеризації лімфатичних судин з метою тривалої ендолімфатичної інфузії, на наш погляд, є анатомічна зона між середньою і верхньою третиною стегна по внутрішній поверхні (зона скарпієвого трикутника).

Методика катетеризації полягає у тому, що після оброблення та відмежування операційного поля проводиться шкірно-підшкірна анестезія 20-40 мл 0,5% розчину новокаїну. Поперечний тин шкіри виконується у верхній третині стегна, причому він спрямований перпендикулярно чи паралельно до проекції проходження великої підшкірної вени стегна, що служить основним орієнтиром. Довжина розрізу має бути від 3 до 6 см у залежності від ступеня вираження підшкірно-жирової клітковини та розвитку судин лімфатичного русла. Після ревізії рани виділяється судина поверхневої (над власною фасцією стегна), або глибокої мережі лімфатичної системи. Остання вміщується на металевому майданчику площадку й у просвіт її за допомогою спеціального мікрохірургічного судинорозширювача вводиться тонка частина мікрокатетера на глибину 2-3 см. У просвіті мікрокатетера міститься металевий мандрен, що виймається після фіксації катетера в судині двома тонкими лігатурами, причому перша лігатура накладається на місце введення катетера, а друга - нижче його введення. Дистальна лігатура зав'язується, з метою зниження лімфореї, після видалення катетера і найшвидшої облітерації лімфатичної судини, а дистальна - для фіксації катетера в судині і більш щільного прилягання стінок останньої до катетера. Після цього ідентично виконується катетеризація ще одного чи двох лімфатичних судин. Надійність перебування і фіксації мікрокатетера в просвіті судини перевіряється обережним уведенням розчину індигокарміну. При досягненні герметичності, порожнина рани не забарвлюється в синій колір і більшість хворих відзначає короткочасне болісне відчуття в паховій зоні. Вільна, дистальна частина мікрокатетера виводиться через зроблену голкою Дюкена контрапертуру в нижній частині рани і фіксується окремою лігатурою. Після цього виконується ушивання шкірної рани, асептична пов'язка. У просвіт мікрокатетера вводиться голка відповідного діаметра і надійно закріплюється на поверхні стегна.

Хіміотерапія хворих на рак легенів виконувалась у дослідній групі за розробленою у диспансері схемою (табл.), захищеною патентом України № 25674 А від 30.10.1998 р. Схема складалася з введення ендолімфатично у 1-й день (550 - 600) мг/м2 циклофосфану, (30 - 35) мг/м2 метотрексату, а також внутрішньовенно вводилося (40 - 45) мг/м2 доксорубіцину. На 2-й день ендолімфатично вводилося (550 - 600) мг/м2 циклофосфану і (30 - 35) мг/м2 метотрексату. На 3-й і 4-й день вводилося ендолімфатично (550 - 600) мг/м2 циклофосфану.

Таблиця

Схема поліхіміотерапії, застосована у дослідній групі

№

з/п | День впровадження | Дози хіміопрепаратів

циклофосфан (ендолімфатично) | метотрексат (ендолімфатично) | доксорубіцин (внутрішньовенно)

1

2

3

4 | 1-й день

2-й день

3-й день

4-й день | 550-600 мг/м2

550-600 мг/м2

550-600 мг/м2

550-600 мг/м2 | 30 – 35 мг/м2

30 – 35 мг/м2

-

- | 40 - 45 мг/м2

Лікування хворих починалося з 2 - 3-го дня після їхнього надходження у стаціонар. Хворим проводилося три курси поліхіміотерапії з інтервалами в 21 день. Надалі проводилися підтримуючі схеми поліхіміотерапії: циклофосфан – 400 мг/м2, метотрексат – 35 мг/м2, доксорубіцин – 40 мг/м2. Препарати вводилися в 1-й день лікування з інтервалом у 3 місяці.

В контрольній групі хворим проводилася хіміотерапія за загальноприйнятою схемою САМ.

Результати досліджень. Проаналізувавши ускладнення, викликані токсичною дією поліхіміотерапії в обох групах, нами з’ясовано, що кількість і ступінь вираження ускладнень у дослідній групі хворих були меншими, ніж у контрольній майже вдвічи. Відповідно до класифікації ВООЗ, ми виділили 5 ступенів токсичної дії протипухлинних препаратів. Нульовий ступінь токсичності, коли у процесі лікування не відзначено ніяких змін у самопочутті хворих, у дослідній групі виявлений у 64 пацієнтів (50,7 ± 4,5) %. У контрольній групі таких хворих було 9 (7,7 ± 2,5) % і на (43,0 ± 0,5) % менше, ніж у хворих дослідної групи. З першим ступенем токсичності, коли визначалися мінімальні зміни самопочуття хворих, що не впливають на загальну активність пацієнтів, у дослідній групі було виявлено 30 хворих (24,3 ± 3,8) %. У контрольній групі хворих перший ступінь токсичності був притаманний 57 пацієнтам (49,7 ± 4,7) %, що на (25,4 ± 1,3) % більше, ніж у дослідній групі. Однак, третій ступінь токсичності, за якого виражені різкі порушення загального стану й об'єктивного статусу хворих, що потребують адекватного додаткового лікування пацієнтів, у дослідній групі виявлений у 10 пацієнтів (7,9 ± 2,4) %, у контрольній групі таких хворих було 11 (9,3 ± 2,7) %, що на (1,4 ± 0,3) % більше, ніж у дослідній. Четвертий ступінь токсичності виставлявся у хворих, в яких токсичний ефект, викликаний застосуванням хіміопрепаратів, створював ускладнення, небезпечні для життя. У дослідній групі хворих таких пацієнтів не виявлено, тоді як у контрольній групі – 4, що склало (3,7 ± 1,8) %.

У дослідній групі хворих в основному превалювали диспептичні розлади. Шести хворим ми змушені були знизити у два рази дози препаратів, які вводились, у зв'язку з вираженістю токсичних ефектів. Терапевтичне лікування з дезінтоксикаційною і гемостимулюючою метою вимагали 23 хворих (18,2 ± 3,4) %. Гемотрансфузії з замісною метою проводилися 2 хворим (1,3 ± 1,0) %. Смертність, викликана застосуванням ендолімфатичної поліхіміотерапії в дослідній групі, нами не зафіксована.

У контрольній групі превалювали диспептичні, інфекційні і гематологічні ускладнення. Так, 32 хворим (27,9 ± 4,2) % нам довелося знизити дози препаратів, які вводились, у два рази, а в 4 пацієнтів (3,8 ± 1,8) % хіміотерапію довелося припинити через з розвиток ускладнень, небезпечних для життя. Додаткової інфузійної терапії з дезінтоксикаційною метою вимагали 32 хворих (27,7 ± 4,2) %, а 7 хворим (5,8 ± 2,2) % проводилися гемотрансфузії з замісною метою. Від ускладнень, викликаних внутрішньовенною поліхіміотерапією і обумовлених токсичною дією хіміопрепаратів, померло 2 хворих (1,9 ± 1,3) %.

Місцеві ускладнення, зумовлені введенням ендолімфально хіміопрепаратів, спостерігалися в 11 % пацієнтів, вони виражалися набряком та інфільтрацією по ходу лімфатичних судин вище катетеризації і зникали після застосування напівспиртових компресів.

Вищевикладене вказує на перевагу ендолімфатичного способу введення хіміопрепаратів у порівнянні з внутрішньовенним оскільки ендолімфатична поліхіміотерапія набагато легше переноситься хворими, викликає меншу кількість і більш легкий ступінь токсичних реакцій організму хворого після проведення хіміотерапії.

Після оцінки безпосередніх і віддалених результатів лікування також виявлені безсумнівні переваги ендолімфатичного методу введення хіміопрепаратів перед традиційним внутрішньовенним шляхом введення. Так, у дослідній групі після трьох курсів поліхіміотерапії больовий симптом зменшився більш ніж у два рази в порівнянні з контролем. Лихоманка і задишка в дослідній групі хворих також зменшилася більш ніж удвічі в порівнянні з контрольною групою. У дослідній групі негативну динаміку в скаргах відзначали в 4 пацієнтів (3,5 ± 1,6) %, а в контрольній групі – у 26 (22,7 ± 3,9) %, без динаміки пухлинного процесу після лікування в контрольній групі виявлено в два рази більше пацієнтів. При об'єктивному дослідженні перкуторний та аускультативний звук у дослідній групі покращився в два рази у порівнянні з контрольною, що дорівнювало 48 %. Аналіз рентгенологічних даних у хворих на периферичний рак легенів показав, що первинна пухлина і метастази також зменшувалися у дослідній групі в два рази більше, ніж у контрольній. Причому, без динаміки змін у рентгенограмах у дослідній групі було 2 пацієнти (1,2 ± 1,0) %, а в контрольній у 35 хворих (30,1 ± 4,2) % не виявлено позитивної динаміки після проведеного лікування. Негативну рентгенологічну динаміку в дослідній групі хворих виявлено у 2 пацієнтів (1,7 ± 1,2) %. В контрольній групі було 25 таких хворих (21,7 ± 3,8) % з негативним ефектом після проведеного лікування, виявленим на рентгенограмах.

У хворих з центральною формою раку легенів нами також виявлено перевагу ендолімфатичної поліхіміотерапії. Так, на контрольних рентгенограмах у пацієнтів дослідної групи зменшення перибронхіального компонента і поліпшення пневматизації легеневої тканини відзначене в 124 пацієнтів (98,7 ± 1,0) %. У контрольній групі хворих дані показники в три рази гірші, і позитивна рентгенологічна динаміка відзначена лише в 39 хворих (34,1 ± 4,4) %. У дослідній групі хворих негативний ефект лікування, виявлений рентгенологічно, помічено у 2 хворих (1,3 ± 1,0) %. У контрольній групі негативну динаміку – наростання перибронхіального компонента пухлин і посилення гіповентиляції легеневої тканини – спостерігали в 37 пацієнтів (31,8 ± 4,3) %.

При повторних бронхоскопіях у дослідній групі зменшення ендобронхіального компонента пухлин легенів зафыксовано в 88 хворих (69,9 ± 4,1) %. У контрольній групі хворих зменшення ендобронхіального компонента пухлини визначалося в 75 пацієнтів (65,3 ± 2,2) %. Негативна динаміка - збільшення ендобронхіального компонента пухлини легенів чи відсутність реакції пухлини на поліхіміотерапію – у дослідній групі виявлена в 8 хворих (6,2 ± 2,2) %, а в контрольній – у 4 пацієнтів (32,6 ± 4,4) %.

Після лікування в дослідній групі хворих поширення метастазів в регіонарні лімфовузли зменшилося в 114 пацієнтів (90,4 ± 2,6) %. У контрольній групі хворих відзначене зменшення метастатичних регіонарних лімфовузлів у 87 пацієнтів (75,3 ± 4,0) %, що на (15,1 ± 1,2) % менше, ніж у дослідній групі. Метастатичний процес у віддалені органи після проведеного нами лікування також регресував в обох групах хворих. Однак, у дослідній групі даний процес був у 1,5 рази більш вираженим, у порівнянні з контрольною групою.

За ступенем ремісії повна і часткова (зменшення розмірів пухлини в 2 та більше разів) ремісія у дослідній групі спостерігалася в 116 пацієнтів (92,2 ± 2,4) %. У контрольній групі таких хворих було 71 (61,7 ± 4,5) %. Стабілізація і прогресування пухлинного процесу в дослідній групі відзначені у 10 пацієнтів (7,8 ± 2,4) %, у контрольній групі – у 44 хворих (38,3 ± 4,5) %.

Тривалість безрецидивного періоду в дослідній групі була більшою і склала 6,9 ± 2,4 місяці, у контрольній групі безрецидивний період дорівнював 4,9 ± 0,5 місяців. Середня тривалість життя була також вищою у дослідній групі і вираховувалася 15,4 ± 3,7 місяцями, а у хворих контрольної групи вона вимірювалася 8,3 ± 1,3 місяцями і була меншою, ніж у дослідній, на 7,1 місяця.

У контрольній групі більше трьох років не прожив жоден хворий, у дослідній групі більше трьох років прожило 12 (10,5 ± 2,7) % пацієнтів.

Так само нами проведений порівняльний аналіз ефективності дії ендолімфатичної поліхіміотерапії з літературними даними про найбільш діючі хіміопрепарати, такі як камбто, таксотер. Отримані нами результати не поступаються, а часом і кращі, ніж у дослідженнях із застосуванням вищеназваних хіміопрепаратів.

Таким чином, ми довели більш високу ефективність ендолімфатичної поліхіміотерапії при лікуванні неоперабельного раку легень у порівнянні з традиційними схемами загальної поліхіміотерапії.

Більш висока ефективність дії хіміопрепаратів при внутрішньоендолімфатичному введенні, в порівнянні з внутрішньовенним, вивчена у нашій клініці на прикладі застосування 5-фторурацилу у хворих з раком шлунка (Дацун А.Л. та ін., 1994).

Фармакокінетика препаратів, що вводилися ендолімфатично, досліджувалася із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії. Досліджено концентрацію 5-фторурацилу в плазмі крові в 11 хворих. 6 хворим виконані ендолімфатичні інфузії 5-фторурацилу в дозі 20 мг/мл. 5 хворих одержали внутрішньовенну інфузію 5-фторурацилу в тій же дозі. Добір проб плазми здійснювався у проміжку від 0 до 24 годин.

При рівних значеннях максимальної концентрації 5-фторурацилу в плазмі (32 мкн/мол) час досягнення максимальної концентрації при ендолімфатичному введенні склав 6 годин, при внутрішньовенному – 2 години. Більш тривале наростання концентрації 5-фторурацилу при ендолімфатичній інфузії пояснюється депонуванням препарату в лімфатичному руслі, принаймні, впродовж 4-х годин, що забезпечує високу діючу концентрацію цитостатика в лімфатичній системі, здатну впливати на лімфогенну дисемінацію пухлини.

Через 24 години після ендолімфатичної інфузії в плазмі зберігалася ефективна концентрація 5-фторурацилу в середньому 5 мг/мл, у той час як через 12 годин після внутрішньовенної інфузії препарат у плазмі не визначався.

Середнє значення обсягу розподілу за ендолімфатичної інфузії склало 45,6 л (проти 28,0 л за внутрішньовенного). Якщо прийняти об’єм організму хворого в середньому рівним 70 л, а об’єм судинного русла приблизно 5 л, то обсяг розподілу при ендолімфатичному введенні наближується до 100%. Таким чином, практично весь препарат залишає судинне русло і переходить у тканини. За внутрішньовенного введення близько 40% препарату потрапляє у позасудинний простір, а 60% залишається в крові.

Також відзначене зниження плазменного кліренсу при ендолімфатичному введенні (76,2 проти 142,2 мл/хв), що свідчить про більш повну біотрансформацію 5-фторурацилу в активні метаболіти.

Усе вищеперераховане сприяє підвищенню ефективності дії хіміопрепаратів за ендолімфатичного введення препарату, при цьому знижується його токсична дія на неуражені органи.

Д.Д. Зербило (1984) у своїх дослідженнях на паталогоанатомічному матеріалі довів, що при стисненні метастазами пухлин грудної лімфатичної протоки утворюються “цистерни” у лімфатичному руслі, внаслідок ретростенотичного розширення лімфатичних судин. У зв’язку з цим клапанний апарат лімфатичних судин перестає функціонувати, що веде до можливості ретроградного струменю лімфи, і переміщення пухлинних клітин лімфатичними судинами, а це в свою чергу викликає метастазування пухлин по лімфатичній системі в інші органи і тканини.

У своїй докторській дисертації М.А. Гладкова (1999) довела, що при захворюванні на рак легенів збільшується кількість лімфатичних судин, розвивається скорочений лімфообіг, що дає змогу лімфатичній системі дуже активно реагувати на виникнення механічної і динамічної недостатності лімфообігу і компенсувати порушений лімфовідток.

Вивчення лімфатичної системи при патології виявило також можливість метастазування раку легенів по лімфатичних шляхах у печінку, надниркову залозу і навіть у мозок. В умовах патології зв'язок лімфатичної системи легенів з різними органами збільшується за рахунок заново утворених лімфатичних шляхів і колатералей, а також ретроградного струменю лімфи, що виникає при стисненні лімфатичних судин та їх дилятації.

В літературі містяться повідомлення про значну роль грудної протоки в перенесенні ракових клітин. Однак Onnigbot (1996), який з'ясовував це питання, установив, що при мікроскопічному дослідженні грудної протоки з 40 хворих, які померли від раку легенів, пухлинні емболи були виявлені у 25 хворих (62,5 %).

У своїй докторській дисертаційній роботі І.Д. Паламарчук (1992) виконував дослідження лімфи, отриманої з грудної лімфатичної протоки у хворих з операбельним раком легенів до операції, інтраопераційно й у післяопераційному періоді. В результаті дослідження встановлено, що у хворих, яким проводилася катетеризація грудної лімфатичної протоки і в яких виявлена операбельна форма раку легенів, у 9,4% випадків у лімфі знайдено пухлинні клітини. Причому, стадія захворювання не чинила суттєвого впливу на частоту виявлення пухлинних клітин у лімфі грудної лімфатичної протоки. Це свідчить про надзвичайну важливість грудної лімфатичної протоки в процесі лімфогенного метастазування раку легенів.

Ефективність ендолімфатичної поліхіміотерапії базується на таких факторах:

1.Тривале збереження ефективної концентрації хіміопрепаратів у плазмі крові до 20 годин.

2.Пряме потрапляння хіміопрепаратів у паренхіму легенів, що вводяться ендолімфатично, за рахунок ретроградного струменю лімфи.

3.Тривале депонування хіміопрепаратів у грудній лімфатичній протоці, що відіграє важливу роль у лімфагенному метастазуванні злоякісних пухлин легенів.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації викладено теоретичний і клінічний доказ більш високої ефективності ендолімфатичної поліхіміотерапії у порівнянні з внутрішньовенною. А також доведена менша токсичність хіміотерапії, проведеної ендолімфатично, що підтверджується основними результатами роботи.

2. Розроблений спосіб ендолімфатичної поліхіміотерапії, який дозволив максимально довгостроково використовувати лімфатичні судини, дає змогу повторного використання ендолімфатичного катетера та знизив ускладнення в зоні катетеризації.

3. Спосіб ендолімфатичної поліхіміотерапії дозволяє значно скоротити число ускладнень, викликаних токсичною дією хіміопрепаратів. Так, нульовий ступінь токсичності в дослідній групі визначався у 6 разів частіше, ніж у контрольній, а 4 ступінь токсичності у дослідній групі не зустрічався і припиняти курс хіміотерапії нам не довелося.

4. Встановлено, що результати лікування пацієнтів, отримані відразу після поліхіміотерапії, були набагато кращі у хворих, котрі одержували ендолімфатичну поліхіміотерапію. Так, повна або часткова ремісія в цій групі пацієнтів спостерігалася в два рази частіше, ніж у контрольній групі хворих.

5. Ускладнень від поліхіміотерапії з летальним наслідком в дослідній групі не було. В контрольній групі хворих померло двоє пацієнтів від ускладнень поліхіміотерапії, летальність склала 1,9 %.

6. Застосування ендолімфатичної поліхіміотерапії дозволило майже вдвічі поліпшити віддалені результати лікування хворих, у порівнянні з результатами, отриманими при застосуванні внутрішньовенної поліхіміотерапії, що дало змогу подовжити середню тривалість життя на 7,1 ± 0,5 місяця, в порівнянні з контрольною групою. Також у дослідній групі більше трьох років прожило 10,5% пацієнтів, у контрольній групі хворих більше трьох років не прожив жоден пацієнт. Прогресування пухлинного росту у дослідній групі настало на 2 місяці пізніше, ніж у контрольній групі.

7. Отримані нами дані щодо ефективності ендолімфатичної поліхіміотерапії у хворих на рак легенів не поступаються перед даними ефективності таких хіміопрепаратів як таксотер і кампто.

8. Розроблений спосіб та схема ендолімфатичної поліхіміотерапії при лікуванні раку легенів впроваджені в практику роботи протипухлинних центрів і диспансерів, онкологічних відділень області, кафедр хірургії Донецького державного медичного університету ім.М.Горького.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Бондарь Г.В., Кондратюк Б,П., Комендант В.В., Гончар А.Г. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении рака легкого после выполнения радикальной операции // Клінічна хірургія. – 1999. – № 1. – С.18-20. Автором зроблено аналіз тривалості життя хворих, яким після радикального хірургічного лікування проводилася ендолімфатична поліхіміотерапія. Проведено порівняльну оцінку з контрольною групою, до якої ввійшли хворі після радикальних операцій на легенях, котрі далі одержували внутрішньовенну хіміотерапію.

2. Яковец Ю.И., Гончар А.Г., Кодратюк Б.П. Применение эндолимфатической полихимиотерапии при неоперабельном раке легких // Клінічна хірургія. – 1999. – № 3. – С.39-41. Автором виконано порівняльний аналіз ускладнень, викликаних проведенням ендолімфатичної і внутрішньовенної поліхіміотерапії. Здійснено порівняння віддалених і безпосередніх результатів за різних способів уведення хіміопрепаратів.

3. Яковец Ю.И., Гончар А.Г., Борота А.В., Золотухин С.Э., Псарас Г.Г., Мирошниченко Д.Ю. Применение эндолимфатической терапии путем катетеризации лимфатических сосудов бедра в комплексе лечения онкологических заболеваний // Клінічна хірургія. – 2001. – № 2. – С. 30 - 32. Автором розроблено способи виготовлення мікрокатетерів для проведення катетеризації лімфатичних судин стегна.

4. Бондар Г.В., Кондратюк Б.П., Гончар О.Г., Попович О.Ю. Спосіб лікування раку легень Патент України, МПК А 61 В 17/00, А61К31/00 №25674А, Заявл. 10.12.1997, Опубл. 30.10.1998. – Бюл. №3 – 1с. Автором розроблено спосіб ендолімфатичного введення хіміопрепаратів у лімфатичну судину стегна для лікування раку легенів.

5. Кондратюк Б.П., Гончар А.Г., Кубышковский А.Л., Крюков Н.В. Эндолимфатическая полихимиотреапия (ПХТ) в лечении больных раком легкого // Тезисы докладов I съезда онкологов стран СНГ. – Москва, 1996. – С.378.

6. Яковец Ю.И., Гончар А.Г., Кондратюк Б.П. Использование эндолимфатической полихимиотерапии для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений у больных неоперабельным раком легких // II конгрес хiрургiв України: Збiрка наукових праць. – Київ-Донецьк, 1998. – С.574-575.

7. Яковец Ю.И., Гончар А.Г., Кондратюк Б.П. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комбинированном лечении рака легкого // Матеріали Х з’їзду онкологів України. – Крим, 2001. – С.98

8.Jakovets U., Gonchar A., Chistyakov A., Psaras G., lysenko J. Endolymphatic polychemotherapy in treating of non-operable magnocellular central cancer of the lungs // VIII Intern. Cong. on Anti-Cancer Treatment. – Paris (France). – 1998. – P.174, Abs.162.

Гончар О.Г. Консервативна терапія раку легенів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. – Донецький державний медичний університет ім.М.Горького, Донецьк, 2003.

Дисертацію присвячено лікуванню неоперабельного раку легенів.

Розроблений новий спосіб введення хіміопрепаратів при лікуванні неоперабельного раку легенів. Цей спосіб дозволяє поліпшити безпосередні і віддалені результати лікування, у порівнянні з традиційною внутрішньовенною поліхіміотерапією.

Група з ендолімфатичним введенням хіміопрепаратів була представлена 126 первинно неоперабельними пацієнтами. Цим хворим проведена ендолімфатична поліхіміотерапія. Контрольна група (внутрішньовенне введення препаратів) складалася з 115 первинно неоперабельних пацієнтів. Цим хворим проведена внутрішньовенна поліхіміотерапія. Після 3 курсів ендолімфатичної поліхіміотерапії тільки в 14,4 % пацієнтів залишилися ознаки обтураційного пневмоніту. Після внутрішньовенної хіміотерапії таких хворих було 34,7%. Середня тривалість життя у дослідній групі - 14,0 місяців, а в групі контролю - 9,9 місяців. У групі ендолімфатичної поліхіміотерапії її токсичність склала 0 - 1 ступінь, що значно краще, ніж у контрольній групі. Таким чином, ендолімфатичне введення хіміопрепаратів є більш ефективним, ніж внутрішньовенне.

Ключові слова: неоперабельний рак легенів, ендолімфатична поліхіміотерапія

Гончар О.Г. Консервативная терапия рака легких. – Рукопись.

Диcсертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкологія. – Донецкий государственный медицинский университет им.М.Горького, Донецк, 2003.

Диссертация посвящена лечению неоперабельного рака легких.

Предложен новый метод лечения неоперабельного рака легких. Этот метод позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения в сравнении с традиционной внутривенной полихимиотерапией.

Метод эндолимфатической полихимиотерапии состоит в следующем. Проводится катетеризация лимфатических сосудов на средней поверхности бедра. Оптимальной зоной для катетеризации лимфатических сосудов с целью длительной эндолимфатической инфузии, на наш взгляд, является анатомическая область между средней и верхней третью бедра по внутренней поверхности (область скарпиевого треугольника).

Положительными сторонами выбранной анатомической области являются: наличие четких анатомических ориентиров, нескольких уровней расположения лимфатических сосудов с различной взаимосвязью с лимфоузлами брюшной и грудной полостей забрюшинного пространства; возможности, при необходимости, катетеризации нескольких сосудов различных уровней, максимальное приближение места катетеризации к "очагу мишени", удобство проведения собственно оперативного вмешательства для хирурга, возможность многократной катетеризации на одной конечности без возникновения послеоперационных лимфэдем, что подтверждено многолетним опытом работы клиники. За период с 1981 по 1998 гг. произведено около 15000 катетеризаций лимфатических сосудов.

Вводится эндолимфатически, с учетом среднего веса (на 70 кг), циклофосфамида 500 mg/m2 поверхности тела и метотрексата 10 mg/m2 поверхности тела. Осуществляется 3 курса лечения с интервалом 21 день. Далее курсы химиотерапии проводятся каждые 3 месяца.

Исследованная группа была представлена 126 первично неоперабельными пациентами. Этим больным была проведена эндолимфатическая полихимиотерапия. Контрольная группа состояла из 115 первично неоперабельных пациентов. Данным больным проведена внутривенная полихимиотерапия по стандартной методике с использованием схемы полихимиотерапии: доксорубицин, циклофосфан, метотрексат. Возраст пациентов - от 36 до 70 лет. В исследуемой группе 47,6% пациентов имели центральный рак легких, осложненный пневмонитом, а в контрольной группе таких больных было 45,7%. После 3 курсов эндолимфатической полихимиотерапии только у 14,4% пациентов остались признаки обтурационного пневмонита. После внутривенной химиотерапии таких больных было 34,7%. Средняя продолжительность жизни в исследованной группе - 14,0 месяцев, а в группе контроля - 9,9 месяцев. В группе эндолимфатической полихимиотерапии ее токсичность составила 0 - 1 степень, что значительно лучше, чем в контрольной группе. Таким образом, эндолимфатическое введение химиопрепаратов является более эффективным, чем внутривенное, позволяет увеличивать дозировку химиопрепаратов, уменьшать сроки лечения, снижает количество и тяжесть токсических проявлений, увеличивает продолжительность жизни. Разработанный способ эндолимфатической полихимиотерапии позволил максимально длительно использовать лимфатический сосуд, что дает возможность повторного использования эндолимфатического катетера и снизить местные осложнения в зоне катетеризации. Этот способ позволяет значительно сократить число осложнений вызванных, токсическим действием химиопрепаратов. Так, нулевая степень токсичности в исследуемой группе определялась в шесть раз чаще, чем в контрольной, а 4 степень токсичности, в исследуемой группе не встречалась и прекращать курс химиотерапии нам не пришлось. Установлено, что результаты лечения пациентов, полученные сразу после лечения, были более предпочтительны у больных, получавших эндолимфатическую полихимиотерапию. Так, полная или частичная ремиссия в этой группе пациентов наблюдалась в два раза чаще, чем в контрольной группе больных. Смертность, вызванная применением полихимиотерапии, в исследуемой группе не выявлена. В контрольной группе больных умерло два пациента, летальность составила 1,9%. Применение эндолимфатической полихимиотерапии позволило почти в два раза улучшить отдаленные результаты лечения больных, по сравнению с результатами, полученными при применении внутривенной полихимиотерапии. Так, средняя продолжительность жизни на 7,1±0,5 месяцев была больше в исследуемой группе. Также в исследуемой группе более трех лет прожило 10,5% пациентов, в контрольной группе больных более трех лет не прожил ни один пациент. Сроки возникновения прогрессирования опухолевого роста были выявлены в исследуемой группе на 2 месяца позже, чем в контрольной группе. Полученные нами данные по эффективности эндолимфатической полихимиотерапии не уступают данным эффективности последних и наиболее эффективных химиопрепаратов, таких как таксотер и кампто.

Ключевые слова: неоперабельный рак легких, эндолимфатическая полихимиотерапия

Gonchar A.G. Conservative Therapy of the Cancer Lung. – Manuscript.

Thesis for the Candidate of Medical Sciences Degree in specialty 14.01.07 - Оncology. - Donetsk State Medical University named after M.Gorky, Donetsk, 2003.

New method treatment of non-operable cancer or lungs is proposed. This method allow improve immediate and remote results of treatment in comparison with the tradition intravenous polychemotherapy.

The investigated group was made out of 126 initially non- operable patient. There patients were made endolymphatic. Control group was made out of 115 initially