АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М.Д. Стражеска

ГЕТЬМАН ТАІСІЯ ВЯЧЕСЛАВІВНА

УДК 616.127-005.4-036

ОЦІНКА РИЗИКУ НЕСПРИЯТЛИВОГО ПЕРЕБІГУ ІХС У ХВОРИХ

В ПЕРШІ 6 МІСЯЦІВ ПІСЛЯ ДЕСТАБІЛІЗАЦІЇ СТАНУ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопиc.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор СИЧОВ Олег Сергійович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідувач відділу аритмій серця.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шумаков Валентин Олександрович, завідувач відділу інфаркту міокарда та відновлювального лікування Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (м. Київ);

доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, завідувач кафедри внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини Харківського Національного університету ім. В.Н. Каразіна МОН України (м. Харків).

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія

МОЗ України, м. Дніпропетровськ,

кафедра госпітальної терапії № 2.

Захист відбудеться 26.11.2003 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 23.10.2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) - дуже поширене захворювання, яке веде до значної частоти смертності та інвалідизації населення. Вивчення детермінант перебігу, наслідків і прогнозу нестабільної стенокардії (НС) є дуже актуальним науковим і практичним завданням [Лутай М.І., 2001, Целуйко В.Й., 1998, Fox K., 1998, Leslee G., 1998).

Достатньо добре вивчені предиктори розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда, однак менш вивчені фактори ризику розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли другу гостру форму ІХС – нестабільну стенокардію, в тому числі найбільш поширену її форму – прогресуючу стенокардію. Так, у рекомендаціях Європейського товариства кардіологів по профілактиці раптової кардіальної смерті (2001,2003), поряд із достатньо добре висвітленими питаннями попередження цієї події при різних захворюваннях та синдромах, проблема стратифікації ризику у хворих під час і після НС через відсутність накопичених даних залишилася невирішеною.

У раніше проведених дослідженнях, присвячених аналізу розвитку інфаркту міокарда та кардіальної смерті у хворих, які перенесли прогресуючу стенокардію (ПС), було встановлено, що найбільша їх кількість виникає у перші 6 місяців [Braunwald E., 2000]. В цей же час також спостерігалися дуже часті випадки повторної госпіталізації пацієнтів внаслідок нового загострення ІХС. У кожного четвертого-п’ятого пацієнта, які перенесли ПС, та які вийшли, на перший погляд, із “небезпечного періоду” захворювання, протягом перших 6 місяців є значна вірогідність розвитку інфаркту міокарда (ІМ), кардіальної смерті (КС) або загострення ІХС, що потребує госпіталізації таких хворих у стаціонар [Гришаев Л.С., 2003, Patel D.J., 1998]. Цей факт обумовлює великі моральні й економічні втрати для хворих, медичного персоналу та держави.

Таким чином, питання про детермінанти 6-місячного прогнозу у хворих, що перенесли ПС, дуже актуальне.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконувалася в рамках комплексної теми відділу аритмій серця Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України “Прогнозування виникнення пароксизмальних порушень серцевого ритму, гострих повторних порушень коронарного кровообігу і розробка заходів щодо їх профілактики з метою запобігання раптової серцевої смерті” з 1996 по 1999 р. (№ держреєстрації 01008386). Автор була співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – на основі вивчення впливу клінічних даних і показників функціонального стану серцево-судинної системи на перебіг ішемічної хвороби серця розробити алгоритм індивідуального найближчого (6-місячного) прогнозу для хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію.

У процесі роботи вирішувалися такі завдання:

1) Вивчити зв’язок клінічних характеристик хворих ІХС, що перенесли дестабілізацію стану, з найближчим прогнозом ішемічної хвороби серця – її повторної дестабілізації й розвитком основних ускладнень – інфаркту міокарда та кардіальної смерті.

2) У процесі одно- та багатофакторного аналізу, визначити показники інструментальних методів, що мають найбільше значення для найближчого прогнозу після дестабілізації ІХС.

3) Провести комплексну оцінку прогностичної значимості застосованих методів дослідження для виявлення ризику розвитку несприятливих подій (кардіальна смерть, інфаркт міокарда, дестабілізація стану, що потребує госпіталізації до стаціонару) у хворих в перші 6 місяців після загострення ІХС.

4) Розробити придатну для практичного застосування комплексну методику індивідуального визначення ризику розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли нестабільну стенокардію.

Об’єкт дослідження. Хворі, що перенесли прогресуючу стенокардію.

Предмет дослідження. Фактори ризику несприятливого перебігу ІХС у хворих в перші 6 місяців після дестабілізації стану.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань використовувався комплекс методик, що включав, крім клінічного спостереження, інструментальні дослідження: контроль електрокардіограми (ЕКГ) та артеріального тиску, двомірну ехокардіографію, 24-годинний Холтерівський ЕКГ-моніторинг, стрес-тести – велоергометрію (ВЕМ) та черезстравохідну електрокардіостимуляцію (ЧСЕКС), селективну коронароангіографію.

Наукова новизна одержаних результатів. У процесі проведення комплексного клініко-інструментального проспективного спостереження за хворими, що перенесли прогресуючу стенокардію, одно- та мультіфакторного аналізу, були одержані такі нові науково обгрунтовані результати:

· визначені частота та незалежні фактори ризику розвитку несприятливих подій у хворих, які перенесли прогресуючу стенокардію протягом одного та 6 місяців;

· оцінена інформативність застосованих методів дослідження для визначення ризику розвитку несприятливих подій після перенесеної прогресуючої стенокардії;

· вперше на основі комплексної оцінки прогностичної значимості показників розроблена модель визначення індивідуального найближчого прогнозу у хворих, які перенесли прогресуючу стенокардію.

Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення факторів ризику розроблена за допомогою комп’ютерної програми на персональному комп’ютері алгоритмічна модель індивідуального найближчого прогнозу ризику розвитку несприятливих подій (кардіальна смерть, інфаркт міокарда, дестабілізація стану, що потребує госпіталізації до стаціонару) у хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію, яка дозволяє використовувати як кількісні, так і якісні показники й має високу точність.

Для попередньої оцінки прогнозу та виділення групи осіб, що перенесли прогресуючу стенокардію з максимальним ризиком розвитку несприятливих подій, запропоновані зручні для застосування таблиці, розраховані на основі високоінформативних і незалежних показників, що дозволяє з високою точністю стратифікувати пацієнтів за категоріями ризику на початку диспансерного спостереження.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження були впроваджені в практику роботи відділення інфаркту міокарда та відновлювального лікування Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Запорізького обласного кардіологічного диспансеру, Запорізького центру екстремальної медицини та швидкої допомоги, Миколаївського обласного кардіологічного центру, Луганської обласної клінічної лікарні МОЗ України, що підтверджено актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно були виконані клінічні та інструментальні дослідження (електрокардіографія, ехокардіографія, велоергометрія, Холтерівське моніторування ЕКГ), проведене спостереження більшості хворих, отримані документовані відомості про подальший перебіг хвороби і кінцеві точки спостереження, створена база даних, проведені статистична обробка й аналіз результатів. Написання й оформлення роботи здобувач здійснив самостійно.

Здобувач брав участь у створенні математичної програми для прогнозування ризику розвитку кардіальних подій протягом 6 місяців у хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію. Запозичень ідей або розробок співавторів публікацій немає.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були представлені у вигляді доповідей на VI Національному конгресі кардіологів України (Київ, 18-21.09.2000 р.), на II українському симпозіумі по клінічній електрофізіології серця (Київ, 20-21 червня 2001р.), підсумковій науковій сесії Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, присвяченій пам'яті академіка М.Д. Стражеска (Київ, 26-28.02.2002 р.), науково-практичному симпозіумі “Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення” (Харків, 17-18 квітня 2003р.). На конкурсі молодих учених, який проводився в рамках підсумкової наукової сесії Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, присвяченій пам'яті академіка М.Д. Стражеска (Київ, 26-28 лютого 2003 р.), автор посіла 2-е місце.

Апробація дисертації відбулася на міжвідділеневій конференції Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України (2003 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, серед них 5 статей (всі у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України), 7 – у матеріалах наукових з’їздів, сесій та конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 208 сторінках комп’ютерного тексту, містить 32 таблиць та ілюстрована 33 рисунками, з яких 3 займають повні сторінки. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, одного додатка і списку використаних джерел, що містить 314 найменувань, з них – 56 кирилицею та 258 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методологія дослідження. Дослідженням було охоплено 165 хворих ПС чоловічої статі віком від 30 до 70 років (середній вік 51,2±0,6 років, час від початку проявів ІСХ 49,9±6,53 міс.), що лікувалися з 1997 по 2001 роки в Інституті кардіології АМН України. Діагноз ПС поставлений на основі критеріїв ВОЗ і узгоджується з класифікацією серцево-судинних захворювань, яка затверджена на VI Національному конгресі кардіологів України (2000 р.) (відповідає міжнародній класифікації X перегляду). У дослідження не включались хворі, в яких розвилися ІМ або КС у госпітальному періоді, або ІМ за 4 місяці до нестабільної стенокардії, а також пацієнти з наявністю серцевої недостатності (СН) більше ІІА стадії, порушеннями атріовентрикулярної провідності, блокадами ніжок пучка Гіса, декомпенсованими супутніми захворюваннями, із грубими порушеннями опорно-рухового апарату, грубими електролітними розладами (у тому числі з гіпокаліємією, тобто вмістом калію в плазмі крові менше 3,5 мкмоль/л), що приймали в останні чотири тижні аміодарон.

Надходження пацієнтів у клініку було в середньому через 4,0±0,37 днів після дестабілізації стану відповідно до анамнезу. Стенокардія спокою на момент надходження в стаціонар відзначалася у 80,6%. Нічну стенокардію мали 53,3% хворих. У 3,8% хворих приступів стенокардії спокою не було взагалі і загострення ІХС проявилося лише у зниженні толерантності до фізичного навантаження.

Артеріальна гіпертензія зустрічалася в 33,9%, цукровий діабет – у 6,7% випадків. Коронарографія була проведена 53 пацієнтам. За даними коронарографії ураження стовбура лівої коронарної артерії (КА) було в 9,4%. Ураження 3-х КА спостерігалося в 26,4%, 2-х КА – у 18,9% та 1-ї КА – у 30,2% хворих. Інтактні судини були в 15,1% пацієнтів, яким була проведена коронарографія. ІМ в анамнезі мало 40,0% пацієнтів. Термін останнього ІМ у середньому склав 3,0±0,37 років. Трансмуральні та крупноочагові рубцеві зміни були в 77,3%, а дрібноочагові – у 22,7% випадків, ураження передньо-перегородчасто-верхівково-бічної області лівого шлуночка відзначалось у 57,6%, а задньо-нижньої області – у 42,4% хворих даної категорії. 83,3% пацієнтів із постінфарктним кардіосклерозом мали в анамнезі один ІМ, а 16,7% - більше одного ІМ. Постінфарктна аневризма лівого шлуночка (ЛШ) була у 7,3%, серцева недостатність (СН) I-IIА ст. - у 23,0% , а фракція викиду (ФВ) ЛШ 40% або менше – у 18,0% хворих.

Усі пацієнти були поділені на 2 групи: у групу "А" увійшли 55 хворих, в яких протягом перших 6-ти місяців післе ПС розвилися або дестабілізація стану, що вимагала госпіталізації в стаціонар, або кінцеві точки (КТ), у групу "Б" - 110 пацієнтів, у яких був відносно сприятливий перебіг ІХС. Кінцевими точками (КТ) дослідження були: розвиток фатального або нефатального ІМ, раптової кардіальної або іншої смерті, а також дестабілізація стану, що вимагає госпіталізації в стаціонар.

Таблиця 1

Порівняльний аналіз клінічних характеристик груп обстежених хворих

Показник (од. вимірювання) | Група “А” | Група “Б” | P

N=(люд.) | 55 | 110 | -

Вік (років) | 53,11,0 | 50,20,8 | 0,0415

Час від початку ЇХС (міс.) | 62,511,6 | 40,57,1 | 0,0948

Стенокардія спокою (%) # | 90,9 | 75,5 | 0,0195

Нічна стенокардія (%) # | 72,7 | 43,6 | 0,0005

Доза споживаного за добу нітрогліцерину (таблетки) # | 10,81,12 | 7,30,36 | 0,0172

Зміни ЕКГ-спокою (%) | 61,8 | 47,3 | 0,807

СН I-II А ст. (%) | 49,1 | 10,0 | 0,00001

Аневризма лівого шлуночка (%) | 18,2 | 1,8 | 0,0002

Інфаркт міокарда в анамнезі (%) | 60 | 30 | 0,0003

Цукровий діабет (%) | 9,1 | 5,5 | 0,00001

Артеріальна гіпертензія в анамнезі (%) | 43,6 | 29,1 | 0,0655

Відчуття перебоїв у роботі серця (%) | 21,8 | 5,5 | 0,0019

Синкопальні стани в анамнезі (%) | 52,7 | 20,9 | 0,0001

П р и м і т к а : # - на момент надходження в клініку.

Порівняльний аналіз обстеження груп хворих поданий в табл. 1. Як видно з даної таблиці, хворі групи "А" відрізняються від хворих групи “Б” великим “стажем” ІХС. Крім того, у них частіше зустрічалися ознаки СН. Стан пацієнтів було стабілізовано за даними ЕКГ-динаміки та клінічного спостереження в середньому через 4,0±0,37 доби: через 4,5±0,71 доби в групі "А" і через 3,7±0,41 доби в групі "Б" (p=0,2596).

Виходячи з отриманих даних можемо констатувати, що хворі групи “А” відрізнялися від хворих групи “Б” частішими епізодами нічної стенокардії, стенокардії спокою при виписуванні зі стаціонару, відчуттями перебоїв у роботі серця, синкопальними станами в анамнезі, статистично більш частим виявленням ознак СН.

У госпітальний період і в подальшому пацієнтам за показниками проводилася звичайна терапія, відповідно до рекомендацій, що існували в 1996-1999 роках: нітрати, b-блокатори, антагоністи кальцію, аспірін, тиклопедин, гепарин, інші медикаментозні засоби в якості симптоматичної терапії. Необхідно відзначити, що дослідженням не охоплювалися пацієнти, яким проводилися інтервенційні методи лікування.

Всі дослідження проводилися після клінічної стабілізації стану через 6-8 днів (у середньому на 7,2±0,5 добу лікування). За 12 годин до обстеження хворі припиняли приймати медикаменти і їх переводили на лікування нашкірними формами нітратів. Ці препарати ретельно видалялися з поверхні шкіри за 1 годину до початку обстежень. Антиаритмічні засоби відмінялись за 48 годин до дослідження.

Крім клінічного спостереження до стабілізації стану проводилося щоденне (при необхідності більш часте) зняття ЕКГ спокою. Контроль артеріального тиску (АТ) здійснювався відповідно до рекомендацій Американського товариства по боротьбі з артеріальною гіпертензією.

24-годинне ХМ було проведено за допомогою двоканальних рекордерів. Запис піддавався подальшому комп’ютерному аналізу на апараті фірми "Marquette electronics inc." (США).

Для об’єктивізації діагнозу й вивчення стану коронарного резерву серця застосовувалися навантажувальні тести - ВЕМ і ЧСЕКС. ВЕМ проводилася в положенні сидячи на велоергометрі ВЕ-02 (СРСР). Для проведення ЧСЕКС застосовувався черезстравохідний кардіостимулятор Е - 53002 - 01 (Естонія), біполярні стравохідні зонди-електроди, виготовлені в Кам’янець-Подільському СКБ (Україна). Відповідно до методики під час проведення навантажувальних проб ЕКГ у 12 загальноприйнятих відведеннях реєструвалися на восьмиканальному самописці "Mingоgraf - 82" фірми "Simmens-Elema" (Швеція) на виході, наприкінці кожного ступеня стимуляції і після її припинення.

Оцінку функціонального стану міокарда проводили за допомогою секторального 2-мірного ехокардіографа "Toshiba-SSH 40A" і “Ultrаmark-9” в режимі "Dual" (подвійний) при лоціюванні лівого шлуночка з верхівковою області серця в 2-х або 4-камерній позиції.

Селективна коронарографія проводилася після клінічної стабілізації стану за методикою M.Judkins (1967) у відділенні рентген-ендоваскулярної хірургії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (керівник – професор Ю.М. Соколов).

Рівень ліпідів крові визначався за допомогою тест-системи фірми "Ciba-Corning" (Великобританія). Усі біохімічні дослідження виконувалися в лабораторії біохіміїІ Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (керівник – профессор Л.С. Мхитарян).

Оброблення отриманих результатів проводилося після формування баз даних за допомогою програм "FoxPro", "Paradox", "Excell" і "Access" на ЕОМ типу PENTIUM. Статистичне опрацювання даних робилося за допомогою програм "STATISTICA for Windows. Release 5.1","Statistica 5.0", "Statistic View v.4.5". Для визначення різниці між групами використовувся критерій Стьюдента для 95% довірчого інтервалу для кількісних змінних, а також критерій Фішера та ?І - ?ля якісних.

Проспективну оцінку частоти розвитку несприятливих подій за час спостерження з урахуванням спадного характеру числа спостережень здійснювали методом Каплана–Мейєра. Порівняння виживання у двох групах робилося за допомогою логарифмічного рангового критерію та F критерію Кокса. Для оцінки розподілу часу виживання по вибірці використовувався метод таблиць життя. В якості основного алгоритму прогнозування використовувався байєсівський метод прогностичної оцінки подій. Створено 6 різних варіантів таблиць для спрощеного прогнозування за трьома показниками.

Дослідження проведене в 1997-2001 роках у відділенні аритмій серця Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України.

У процесі 6-місячного проспективного спостереження випадки дестабілізації (ДСТ) – тобто погіршення стану, що вимагає госпіталізації в стаціонар, спостерігалися у 55 пацієнтів (33,3%), із них розвиток КТ (ІМ або КС) був у 21 хворого, у тому числі розвиток інфаркту міокарда – у 6 пацієнтів (нефатального ІМ - у 3 пацієнтів, фатального ІМ також у 3 осіб), раптова кардіальна смерть - у 14 пацієнтів, інсульт розвився в 1 пацієнта. В інших 110 пацієнтів (66,7%) у цей період був відносно сприятливий перебіг ІХС.

Результати дослідження. Для виявлення незалежних предикторів розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли ПС, спочатку був проведений порівняльний аналіз груп з урахуванням клінічних даних та клініко-інструментальних досліджень (табл. 2). Як видно з таблиці, за даними ехокардіографії хворі з несприятливим прогнозом мали достовірно великі розміри порожнин серця (кінцево-діастолічний об’єм, кінцево-систолічний об’єм ) на відміну від пацієнтів із сприятливим прогнозом. Хворі з несприятливим прогнозом мали також вірогідно меншу фракцію викиду (ФВ).

Прогностично значимими були також дані, отримані при КВГ. Найбільшу частоту розвитку дестабілізацій, а також ІМ або смерті мали пацієнти з ураженням стовбура лівої КА, 3-судинним характером ураження коронарного русла, відсутністю коллатералій та наявністю субокклюзії (звуження просвіту КА на 76-90%). Найбільшу частоту розвитку дестабілізації мали пацієнти з 3-судинним характером ураження коронарного русла (50%) і ураженням ствола лівої коронарної артерії. Якщо ж враховувати ступінь звуження просвіту коронарної артерії, то можна відзначити, що найбільшу частоту розвитку дестабілізації мали хворі, в яких на КВГ була наявність субокклюзії (звуження просвіту коронарної артерії на 76-90%). У хворих, в яких була наявність або відсутність коллатералій, частота дестабілізації, як видно з табл. 2, також істотно відрізнялася.

Метод добового моніторування ЕКГ дозволив об’єктивізувати усі епізоди транзиторної ішемії міокарда незалежно від суб’єктивного сприйняття хворим. Необхідно зазначити, що жодний пацієнт із сприятливим прогнозом не мав сумарної тривалості ішемії понад 60 хвилин.

У результаті аналізу встановлено, що у пацієнтів із шлуночковою екстрасистолією високих градацій, на відміну від пацієнтів із меншою частотою шлуночкової екстрасистолії, частіше виявлялися ознаки серцевої недостатності, у них була менша фракція викиду, більший кінцево-діастолічний розмір (за даними ЕхоКГ) і у таких пацієнтів сумарна тривалість ішемії при ХМ ЕКГ була більшою.

Значення тимчасових показників ВСР (SDNN, SDANN, SDNNi, RMSSD, pNN50) на момент стабілізації стану, як видно з тієї ж таблиці, були початково більш низькими у пацієнтів, у яких розвилися несприятливі події протягом 6 місяців після перенесеної прогресуючої стенокардії. При аналізі спектральних показазників ВСР (LF, HF, LF/HF) відзначалося зниженння тонусу симпатитичного і парасимпатитичного відділів вегетативної нервової системи в обох групах, однак воно було більш виражене в групі з несприятливим найближчим прогнозом. У групі зі сприятливим прогнозом співвідношення LF/HF було вище, ніж у групі з несприятливим прогнозом. Таким чином, показники, що характеризують вегетативний дисбаланс, виявилися важливими прогностичними маркерами визначення найближчого прогнозу в хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію.

Важливими прогностичними факторами є також дані навантажувальних тестів: ВЕМ і ЧСЕКС. Хворі з несприятливим наслідком після перенесеної прогресуючої стенокардії виконали вірогідно меншу роботу при ВЕМ, граничне навантаження у них було теж значно нижче, на противагу хворим, в яких спостерігався відносно сприятливий перебіг ІХС. Прогностично несприятливим були також низька гранична частота стимуляції при ЧСЕКС та глибина при цьому депресії.

Таким чином, можна констатувати, що головною детермінантою найближчої дестабілізації ІХС був низький коронарний резерв через значне ураження коронарного русла, що призводить до вираженої ішемії міокарда, яка часто є небольовою, а тому має прихований характер.

Таблиця 2

Порівняльний аналіз показників інструментальних методів дослідження

Показник (од. вимірювання) | Група “А” | Група “Б” | P

Ехокардіографія

Кінцево-діастолічний об’єм (мл) | 142,48,3 | 126,94,3 | 0,0696

Кінцево-систоічний об’єм (мл) | 75,56,83 | 56,63,36 | 0,0071

Фракція викиду (%) | 48,82,09 | 56,11,53 | 0,0059

Коронарографія

Кількість уражених коронарних артерій | 2,20,197 | 0,90,173 | 0,00001

Ураження 3-х КА (%) | 20 | 2,7 | 0,0002

Наявність коллатералій (%) | 9,1 | 12,5 | 0,5304

Холтерівське моніторування ЕКГ

Тривалість ішемії протягом доби (хв.) | 36,93,19 | 30,92,0 | 0,1015

Тривалість ішемії понад 60 хв. ХМ (%) | 18 | 0 | 0,00001

Глибина депресії сегмента ST (мм) | 1,560,195 | 0,480,13 | 0,00001

Епізоди німої ішемії міокарда | 4,590,83 | 0,90,15 | 0,00001

Епізоди больової ішемії (%) | 25,5 | 2,7 | 0,0001

Кількість ЖЕ | 160,963,7 | 94,3943,4 | 0,4126

Епізоди ЖТ | 2,180,98 | 0,760,37 | 0,0975

SDNN (мс) | 88,012,3 | 133,17,8 | 0,01

SDANN (мс) | 74,08,4 | 119,78,2 | 0,005

SDNNi (мс) | 36,74,5 | 53,72,4 | 0,005

RMSSD (мс) | 25,32,8 | 29,92,1 | НД

pNN50 (%) | 4,71,2 | 4,333,8 | НД

LF (Гц) | 127,335,6 | 754,1371,1 | НД

HF (Гц) | 95,719,8 | 113,649,7 | НД

LF/HF (ум.од.) | 1,250,11 | 5,61,91 | 0,05

Черезстравохідна електрокардіостимуляція

Гранична частота стимуляції (імп./хв) | 124,04,29 | 149,42,42 | 0,00001

Глибина депресії сегмента ST (мм) | 1,00,21 | 0,50,13 | 0,0339

Для виявлення незалежних факторів розвитку несприятливого 6-місячного прогнозу у хворих, що перенесли ПС, за даними клінічних показників застосований багатофакторний логістичний регресійний аналіз. В аналіз включали тільки ті показники, які при одноваріантному аналізі мали достовірні відмінності між групами. При аналізі кількісних показників інтервали вибирали таким чином, щоб інформативність ознаки була максимальною.

Для виміру значимості незалежних предикторів розрахували величину відношення шансів (OR) з 95% довірчими інтервалами (ДІ). Ці дані наведені в табл. 3. У таблицю, в порядку убування, включені тільки фактори, що мали статистично значимий вплив на 6-місячний прогноз.

Таблиця 3

Незалежні фактори ризику розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли ПС

Показники | OR | 95% ДІ | P

Стеноз КА 76-90% | 4,86 | 0,12-5,07 | 0,0125

Сумарна тривалість ішемії за добу30хв.при ХМ ЕКГ | 3,55 | 1,18-5,52 | 0,0136

Наявність епізодів больової ішемії міокарда при ХМ ЕКГ | 3,30 | 1,27-5,12 | 0,0115

Серцева недостатність I-IIА ст. | 3,10 | 1,37-4,49 | 0,0032

Фракція викиду 45% | 2,6 | 1,13-4,64 | 0,0117

Поріг стимуляції 120 імп./хв. при ЧСЕКС | 2,13 | 0,55-3,90 | 0,0156

Термін, необхідний для стабілізації стану 5 доби | 1,51 | 1,61-3,21 | 0,0158

Граничне навантаження 50Вт при ВЕМ | 1,50 | 0,95-3,32 | 0,0436

Відповідно до завдань дослідження нами був проведений аналіз інформативності використаних методів дослідження для оцінки прогнозу несприятливих наслідків у 6-місячному періоді. Найбільш високоінформативним методом із застосованих у даній роботі для прогнозування НП у хворих, що перенесли ПС, виявилася коронароангіографія. Метод добового Холтерівсього ЕКГ-моніторування незначно поступався методу коронароангіографії, але якщо врахувати його доступність і поширеність, цей метод можно рекомендувати для широкого використання в спеціалізованих кардіологічних стаціонарах для стратифікації ризику розвитку несприятливого прогнозу в хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію. Крім того, метод Холтерівського моніторування оцінює прояв відразу двох найважливіших факторів ризику розвитку НП – прояв ішемії та ознаки електричної нестабільності міокарда, що особливо важливо для прогнозування розвитку раптової кардіальної смерті, як однієї з кінцевих точок несприятливого наслідку нестабільної стенокардії.

Інші методи (ехокардіографія, ЧСЕКС, ВЕМ, клінічні дані) мали позитивну, але середню значимість у стратифікації несприятливого наслідку НС. У табл. 4 наведені статистичні характеристики прогностичної цінності застосовуваних методів у порядку убування.

Таблиця 4

Інформативність використаних методів дослідження для прогнозування розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли ПС

Методи дослідження | ІнформативнІсть | Р

OR | 2

Коронарографія | 32,5 | 31,0 | <0,001

ХМ ЕКГ | 30,0 | 31,6 | <0,0001

ЕхоКГ | 13,6 | 13,0 | <0,0162

ЧСЕКС | 12,5 | 23,6 | <0,0150

ВЕМ | 12,0 | 10,0 | <0,0062

Клінічні дані | 10,3 | 25,5 | <0,005

Визначення рівня ліпідів крові | 4,0 | 12,6 | <0,012

У зв’язку з тим, що пацієнти, які перенесли ПС, найчастіше не потрапляють під контроль лікарів-кардіологів після виписки зі стаціонару (в средному через 2-4 тижні), нами проводився багатофакторний аналіз для визначення незалежних факторів ризику розвитку несприятливих подій у хворих ІХС протягом першого місяця після дестабілізації стану. Достовірними і незалежними факторами розвитку несприятливих подій протягом першого місяця у хворих, що перенесли ПС, виявилися клініко-інструментальні показники, наведені в порядку убування в табл. 5.

Таким чином, у результаті аналізу було виявлено, що фактори ризику на період один і шість місяців у хворих ІХС після дестабілізації стану, не є аналогічними і відрізняються як якісно, так і кількісно. Так, для 6-місячного періоду незалежним фактором ризику була фракція викиду ЛШ 45%, тоді як протягом першого місяця спостереження фактором ризику була фракція викиду більш низька - 40%. Якщо протягом першого місяця незалежним фактором ризику була сумарна тривалість ішемії при 24-годинному ХМ ЕКГ понад 60 хвилин, то для 6-місячного періоду фактором ризику виявилася сумарна тривалість ішемії понад 30 хвилин (за даними ХМ ЕКГ).

Таблиця 5

Незалежні фактори ризику розвитку несприятливих подій протягом першого місяця у хворих, що перенесли ПС

Показники | OR | 95% ДІ | P

Сумарна тривалість ішемії за добу60хв.при ХМ ЕКГ | 3,12 | 1,23-5,25 | 0,0045

Фракція викиду 40% | 2,5 | 0,83-4,25 | 0,0324

Депресія сегмента ST на 1 мм при реєстрації ЕКГ спокою на момент надходження пацієнта в стаціонар | 2,35 | 1,0-3,7 | 0,0175

Систолічний індекс 40 мл/м2 | 2,1 | 0,26-3,98 | 0,0195

Термін, необхідний для стабілізації стану 5 доби | 1,90 | 0,80-3,12 | 0,0137

Кількість одиничних ШЕ за добу 10 за годину за данними ХМ ЕКГ. | 1,87 | 1,45-5,41 | 0,0325

Також був проведений аналіз інформативності використання методів обстеження для прогнозування розвитку несприятливих наслідків протягом першого місяця у хворих, що перенесли ПС. Результати аналізу представлені в табл. 6.

Таблиця 6

Інформативність використаних методів дослідження для прогнозування розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли ПС протягом 1 місяця

Методи дослідження | Інформативність | р

OR | 2

ХМ ЕКГ | 28,5 | 27,5 | <0,004

ЕхоКГ | 25,6 | 13,0 | <0,01

ЧСЕКС | 19,8 | 23,6 | <0,03

Клінічні дані | 18,3 | 25,6 | <0,004

ВЕМ | 15,0 | 12,8 | <0,03

Визначяення рівнів ліпідів крові | 3,0 | 16,6 | <0,12

Як видно з даної таблиці, найбільш високоінформативним методом із застосовуваних у нашій роботі для прогнозування НП протягом першого місяця у хворих, що перенесли ПС, виявився метод добового Хотерівського моніторування, а також 2-мірна ехокардіографія.

Інші методи (ЧСЕКС, ВЕМ, клінічні дані) мали середню, але позитивну значимість у стратифікації несприятливого наслідку НС. Що стосується біохімічного методу визначення рівня ліпідів крові, то він, як і у випадку 6-місячного прогнозу, не мав прогностичного значення у визначенні ризику розвитку несприятливого перебігу в хворих на ІХС, що перенесли НС протягом 1 місяця. Визначення незалежних предикторів НП у хворих, після перенесеної нестабільної стенокардії, за показниками ураження основних коронарних артерій не робилося, оскільки коронаровентрикулорографія робилася тільки через місяць після виписки хворого зі стаціонару. Для оцінки частоти дестабілізації і КТ по вибірці використовувався метод таблиць життя. При цьому досліджуваний період часу (шість місяців) був розділений на шість інтервалів, по одному місяцю, для кожного інтервалу обчислена імовірність ДСТ і КТ (сукупна частка) та коефіцієнт ризику (тобто імовірність ДСТ і КТ для конкретного хворого в цьому інтервалі). Перевірено гіпотезу про постійне значення ризику протягом шести місяців для ДСТ і КТ. На основі отриманих даних були побудовані апроксимовані криві дестабілізації і ризику розвитку кардіальних подій залежно від часу для спостережуваних даних і відповідного теоретичного розподілу (рисунок 1).

Рис 1. Імовірність дестабілізації і розвитку кінцевих точок

протягом шести місяців після перенесеної прогресуючої стенокардії

На основі аналізу цих кривих були отримані такі дані:

- ризик розвитку кардіальних подій у хворих ІХС, що перенесли прогресуючу стенокардію, був максимальним у перші півтора місяця після виписки зі стаціонару;

- ризик дестабілізації стану, що вимагає госпіталізації в стаціонар, був протягом 6 місяців більше ризику розвитку кінцевих точок (інфаркту міокарда і кардіальної смерті) у 2,9 рази. Це пояснюється тим, що протягом цього терміну спостереження ризик розвитку кінцевих точок знижувався, а ризик розвитку дестабілізації зростав.

У результаті дослідження були відібрані найбільш інформативні показники, за якими були побудовані графіки розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію, залежно від сполучення різних факторів. Для оцінки впливу окремих факторів на ризик розвитку несприятливих подій були побудовані актуарні криві Каплана-Мейєра. Використовувалася також модель регресії для цензурованих даних – регресія пропорційних ризиків Кокса. При цьому використовувалися тільки ті показники, що вірогідно впливали на частоту розвитку несприятливих подій (кардіальна смерть, інфаркт міокарда, дестабілізація стану, що вимагала госпіталізації в стаціонар).

З огляду на той факт, що хворі в загальній групі мали неоднакову кількість вивчених клініко-інструментальних показників, як основний алгоритм прогнозування використовувався інформативний метод прогностичної оцінки подій. Цей метод, незважаючи на свої недоліки (неможливість виявити незалежні фактори розвитку якої-небудь події) має ряд переваг порівняно з методом регресійного аналізу. За допомогою методу Байєса можна прогнозувати наслідок хвороби у будь-якого хворого, оскільки не потрібний повний набір показників. Крім цього, результати прогнозування за допомогою методу Байєса можна легко інтерпретувати в практику.

Для індивідуального прогнозування перебігу ІХС у найближчі 6 місяців після перенесеної прогресуючої стенокардії була сформована база даних у системі ACCESS. Після цього було відібрано 178 факторів, що були включені в систему математичного оброблення з визначенням інформативності всіх показників. У результаті визначення інформативності всіх цих показників було відібрано 44 найбільш інформативних. Високоінформативні показники в основному збігалися з показниками, які при порівняльному аналізі мали статистичну достовірність між групами, включаючи незалежні фактори несприятливого найближчого прогнозу в хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію, отримані при багатофакторних логістичних регресійних аналізах.

Після виявлення інформативності показників було проведене прогнозування імовірності перелічених вище подій на персональному комп'ютері і застосуванням комп'ютерної програми (створеної разом із програмістом О.І.Семененко), що використовує в якості основного алгоритму прогнозування формулу Байєса.

У результаті здійснення прогнозування на ЕОМ для 165 хворих було отримано 80,6% правильних відповідей, 10,9% неправильних, 8,5% невизначених (імовірність дорівнює 70%, як поріг прийняття рішення). У цілому, в процесі проведення даного дослідження чутливість несприятливого прогнозу становила 84,3%, специфічність для несприятливого прогнозу дорівнювала 90%. Прогностична цінність несприятливого прогнозу становила 89,4%.

З метою поліпшення прогнозування розроблені таблиці для оцінки ймовірності несприятливого перебігу ІХС у хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію. Для побудови таблиць використовувалися різні сполучення найбільш інформативних і найменш корелюючих між собою показників. У відповідних графах наведені значення імовірності розвитку несприятливого перебігу захворювання протягом 6 місяців після прогресуючої стенокардії, розраховані за формулою Байеса. Як приклад, подана таблиця 7, де для визначення імовірності несприятливого прогнозу протягом 6 місяців у хворих, що перенесли ПС, використовувалися такі фактори ризику: кількість уражених коронарних артерій, фракція викиду і сумарної тривалості ішемії міокарда за даними ХМ ЕКГ.

Таблиця 7

Визначення імовірності НП протягом 6 місяців у залежності від кількості уражених коронарних артерій, фракції викиду і сумарної тривалості ішемії за даними ХМ ЕКГ

Кількість | Сумарна тривалість ішемії (хв.)

уражених | 30 | 30

коронарних | Фракція викиду (%)

артерій | 45 | 45 | 45 | 45

0 | 2,8 | 16 | 74 | 95

1 | 10 | 43 | 92 | 98

2,3 | 45,5 | 84,8 | 98,8 | 99,8

Примітки: - найбільш загрозливе сполучення факторів.

Оцінка прогнозу за табл. 7 може здійснюватися лише з урахуванням усіх обмежень, прийнятих для включення хворих у дане дослідження. Виділені втаблиці області вказують на найбільш загрозливе сполучення факторів. За таблицею перевірено 165 історій хвороби, у результаті було отримано 80% вірних відповідей. Чутливість несприятливого прогнозу дорівнювала 66,7%, специфічність несприятливого прогнозу – 88,9%. Прогностична цінність несприятливого прогнозу становила 85,7%. Точність прогнозування і застосуванням ЕОМ для визначення імовірності виживання або несприятливого виходу дорівнювала 88%, а із застосуванням різних аналогічних таблиць становила від 71,4 до 84,9% правильних відповідей.

Отримані в нашому дослідженні результати узгоджуються з даними мета-аналізу досліджень при нестабільній стенокардії за останні 30 років (Zaacks S.M. і співавт., 1999). Необхідно вказати, що виявлені нами предиктори є загальними для різних форм ІХС і відповідають основним механізмам розвитку несприятливих подій у хворих на ішемічну хворобу серця (сполучення органічного ураження міокарда і транзиторних функціональних факторів ризику). Але слід зазначити, якщо у хворих, що перенесли ІМ, для розвитку несприятливих подій більше значення мають стійкі морфологічні зміни – субстрат для електричної нестабільності і зниженої скорочуваності міокарда, то для пацієнтів, що перенесли ПС, на перший план висуваються фактори, що відбивають винятково ішемічні явища і як наслідок – індуціюють появу аритмій.

Аналіз отриманих результатів свідчить про необхідність якомога раннього виявлення факторів ризику, що може забезпечити можливість адекватного вибору тактики лікування хворих після перенесених кардіоваскулярних подій.

Використання запропонованих способів оцінки ризику розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли ПС, дозволить поліпшити виявлення осіб, що мають несприятливий прогноз, підвищити виживання і знизити інвалідизацію даної категорії хворих.

Отримані дані можна використовувати щодо категорій хворих, аналогічних тим, хто був включений в дане дослідження.

ВИСНОВКИ

1. У процесі одно- та багатофакторного аналізу визначені предиктори розвитку несприятливих подій у хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію, оцінена їхня інформативність й створена модель індивідуального прогнозування на одно- та шестимісячний період.

2. За даними однофакторного аналізу, головною детермінантою ранньої повторної дестабілізації ІХС є низький коронарний резерв внаслідок значного ураження коронарного русла, що веде до вираженої залишкової міокардіальної ішемії, яка з'являється у спокої і часто має небольовий характер, а також такі фактори, як вік понад 60 років, цукровий діабет, серцева недостатність I-IIA ст., наявність аневризми лівого шлуночка, перенесений раніше інфаркт міокарда (особливо передній, трансмуральний), стенокардія спокою, нічна стенокардія, відчуття перебоїв у роботі серця, синкопальні стани в анамнезі, низькі значення тимчасових показників варіабельності серцевого ритму.

3. У результаті проведення багатофакторного аналізу, достовірними і незалежними факторами розвитку несприятливих подій протягом 1 місяця у хворих ІХС після дестабілізації стану, виявилися такі клініко-інструментальні показники: сумарна тривалість ішемії за добу 60 хвилин і більше за даними добового моніторингу ЕКГ; термін, необхідний для стабілізації стану 5 і більше діб; систолічний індекс більше 40 мл/м2 і фракція викиду лівого шлуночка 40% і менше; депресія сегмента ST 1 мм і більше при реєстрації ЕКГ спокою на момент надходження пацієнта в стаціонар; кількість одиничних шлуночкових екстрасистол за добу 10 і більше за годину за даними ЕКГ-моніторингу.

4. Виявлено достовірні і незалежні фактори розвитку несприятливих подій протягом 6 місяців у хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію: стеноз коронарних артерій на 76-90%; сумарна тривалість ішемії за добу 30 хвилин і більше та наявність епізодів больової ішемії під час ЕКГ-моніторування електрокардіограми; наявність серцевої недостатності І-ІІА ст.; фракція викиду лівого шлуночка 45% і менше при ехокардіографії; гранична частота стимуляції 120 імп./хв. і менше при черезстравохідній електрокардіостимуляції; граничне навантаження при велоергометрії 50 Вт і менше.

5. Найбільш високоінформативним із застосовуваних методів у даній роботі для визначення несприятливого прогнозу протягом першого місяця виявилися Холтерівське моніторування ЕКГ (OR=28,5) та ехокардіографія (OR=25,6), а протягом перших 6 місяців у хворих, що перенесли прогресуючу стенокардію, - коронароангіографія (OR=32,5). Інші методи мали такі характеристики прогностичної цінності: Холтерівське моніторування ЕКГ (OR=30,0); ехокардіографія (OR=13,6); черезстравохідна електрокардіостимуляція передсердь (OR=12,5); велоергометрія (OR=12,0); клінічні дані (OR=10,3). Визначення рівня ліпідів крові практично не мало прогностичного значення, як протягом одного місяця (OR=3,0) , так і протягом 6 місяців (OR=4,0).

6. Предикторами несприятливого перебігу ІХС протягом 6 місяців у хворих, що перенесли