Скористайтеся пошуком, наприклад Реферат        Грубий пошук Точний пошук
Вхід в абонемент





ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

ХИЛЯ ОЛЬГА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 547.856727778+547.233234238

3,4-Дигідро-4-оксо-2-хіназолілацетонітрили

в реакціях гетероциклізації

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського

національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Воловенко Юліан Михайлович

Київський національний університет імені Тараса

Шевченка, професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Ільченко Андрій Якович

провідний науковий співробітник

Інституту органічної хімії НАН України

доктор хімічних наук

Броварець Володимир Сергійович

провідний науковий співробітник

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Провідна установа: Харківський національний університет

ім. В.Н. Каразіна, м. Харків

Захист відбудеться “ 10 ” липня 2003 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 Інституту органічної хімії НАН України за адресою: 02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України за адресою: 02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5 та Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “ 9 ” червня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради , д.х.н., професор Фещенко Н.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів відомі речовини, які виявляють різноманітний спектр біологічної активності, зокрема, антимікробної, протипухлинної та психотропної.

З іншого боку, такі похідні, як 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрили (3,4-дигідро-4-оксо-2-хіназолілацетонітрили) знаходять широке застосування в синтезі барвників-стирилів, азобарвників, кумаринових та ізоіндолінових барвників. Але, не зважаючи на широкі синтетичні та прикладні можливості як самих 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів, так і сполук, які можна одержати на їх основі, препаративні методи синтезу 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів ще недостатньо розроблені, а хімічні властивості, навіть такі прості реакції, як алкілювання та ацилювання, фактично не вивчені.

Тому актуальним є вдосконалення та пошук методів синтезу 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів, а також всебічне дослідження реакційної здатності цих сполук.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках наукових тем кафедри (бюджетна тема № 01 БФ-037-03).

Мета і задачі дослідження. Дисертаційна робота присвячена розробці препаративних методів синтезу гетероциклічних сполук на основі 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів шляхом реакцій алкілювання та ацилювання.

Для досягнення мети необхідно було вирішити такі задачі:

·

  • провести ацилювання 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів та модельних бензазолілацетонітрилів хлорангідридами 4-хлоромасляної та 4-хлоровалеріанової кислот з метою одержання 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексан- та гептаннітрилів;

·

  • вивчити регіоселективність реакції внутрішньомолекулярного алкілювання 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрилів залежно від основності гетероциклу;

·

  • дослідити взаємодію продуктів внутрішньомолекулярного алкілювання - 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів з алкілюючими агентами;

·

  • вивчити взаємодію 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів з нуклеофілами;

·

  • дослідити реакції 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів з (гетеро)ароматичними о-галогенальдегідами.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше методом ЯМР 1Н зафіксовано наявність СН NH прототропії в 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилах.

Показано, що алкілювання 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів приводить до послідовного утворення 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів, 2-метил-2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)пропаннітрилів, а також 2-бензил-2-[4-(бензилокси)-2-хіназолініл]-3-фенілпропаннітрилів.

Встановлено, що внаслідок ацилювання 2-гетарилацетонітрилів хлорангідридами 4-хлоромасляної та 4-хлоровалеріанової кислот утворюються 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрили. Знайдено, що зазначені ацилпохідні при дії основ утворюють продукти регіоселективного внутрішньомолекулярного O-алкілювання - 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили. Алкілювання останніх відбувається селективно по атому оксигену карбонільної групи хіназолінового циклу.

При дії нуклеофілів на 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили вперше одержано:

·

  • (Z)-2-(2-гетарил)-6-гідрокси-3-(R-аміно)-2-гексеннітрили при дії первинних аліфатичних амінів;

·

  • 3-[5-аміно-4-гетарил-1-R-1Н-3-піразоліл]-1-пропаноли та 3-[5-аміно-4-гетарил-3-ізоксазоліл]-1-пропаноли при дії гідразинів та гідроксиламіну відповідно.

Синтезовано похідні шести нових гетероциклічних систем: ізоксазоло[5',4':4,5]піримідо[6,1-b]-хіназоліну, ізоксазоло[5',4':4,5]піримідо[1,6-a]бензімідазолу, піразоло[3',4':4,5]піримідо[6,1-b]-хіназоліну, бензо[4,5]імідазо[1,2-c]піразоло[4,3-e]піримідину, бензо[6,7][1,8]нафтиридино[2,1-b]-хіназоліну, 1-феніл-1,11-дигідропіразоло[4',3':5,6]піридо[2,1-b]хіназоліну.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу поліфункціональних гетероциклічних сполук на основі 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів шляхом їх алкілювання та ацилювання. Знайдено, що деякі 3-гетарил-2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)акрилонітрили виявляють гемостатичну активність.

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних даних, висновки щодо структури отриманих сполук, формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто дисертантом. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Синтез 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів проведено у співпраці з к.х.н. Т.В. Шокол; дослідження щодо їх ацилювання, взаємодії з (гетеро)ароматичними альдегідами, синтеза та взаємодії 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів з первинними амінами та гідразинами проведено у співпраці з к.х.н. Т.А. Воловненко (Київський національний університет імені Тараса Шевченка). Спектральні дослідження нових сполук виконано у співпраці з д.х.н. О.В. Туровим (КНУ ім. Т. Шевченка). Рентгеноструктурні дослідження проведенні у співпраці з д.х.н. О.В. Шишкіним та Р.І. Зубатюком (Інститут монокристалів НАН України, Харків) та B. Donadeu, J.J. Bonnet (Laboratoire de la Chimie de Coordination du CNRS lie par convention a lUniversite Paul Sabatier, Toulouse, France).

Апробація результатів дисертації. Результати роботи були представлені на національних та міжнародних наукових конференціях: Міжнародній конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів”, Харків, 2000 р.; XIX Українській конференції з органічної хімії, Львів, 2001 р.; Першій Міжнародній конференції з хімії “Київ-Тулуза-2001”, Київ, 2001 р.; Міжнародній науково-практичній конференції “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ”, Алушта, Крим, 2002 р.; Третій молодіжній школі-конференції по органічному синтезу “Органический синтез в новом столетии”, Санкт-Петербург, Росія, 2002 р. (Youth Scientist Conference on Organic Synthesis, YSCOS-3, S.-Petersburg, Russia, 2002); Конференції викладачів та співробітників Київського національного університету імені Тараса Шевченка, Київ, 2002 р.; Третій Всеукраїнській науковій конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”, Київ, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, 2002 р.; Міжнародному хімічному конгресі “SFC (Socit franaise de Chimie) Eurochem Toulouse 2002”, Toulouse, France, 2002 р.; Всеукраїнській науково-практичній конференції “Фармація ХХІ століття”, Харків, 2002 р.; Другій Міжнародній конференції з хімії “Тулуза-Київ-2003”, Тулуза, Франція, 2003 р. (Second International Chemistry Conference Toulouse-Kiev 2003, Toulouse, France, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 3 наукових статті та тези 9 доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду (розділ 1), трьох розділів з обговоренням одержаних результатів та експериментальними частинами (розділи 2, 3, 4), висновків і списку використаних джерел ( 197 найменування). Робота містить 21 малюнків та

61 таблиць. Її загальний обсяг - 266 сторінок.

У першому розділі розглянуто відомі методи синтезу 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів, реакції їх алкілювання та ацилювання, конденсації з карбонільними сполуками та синтез конденсованих піридо2,1-bхіназолін-11-онів. У другому розділі подано синтез та реакції з електрофілами 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів, а також їх бензазольних аналогів. У третьому розділі наведено реакції алкілювання 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів та їх взаємодію з нуклеофілами. У четвертому розділі розглянуто реакції 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів з (гетеро)ароматичними альдегідами, (гетеро)ароматичними о-галогенальдегідами та реакції внутрішньомолекулярного (гет)арилювання одержаних продуктів конденсації.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез та реакції з електрофілами 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів

Основними обєктами дослідження дисертаційної роботи є 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрили. Нами проаналізовані відомі методи їх синтезу. Найбільш прийнятним, на наш погляд, є метод синтезу 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів, виходячи з доступних реагентів: антранілових кислот та -ціанотіоацетаміду. Ми оптимізували умови їх синтезу, збільшивши співвідношення 2-амінобензойна кислота : -ціанотіоацетамід, 1 : 1.1, що привело до підвищення виходу цільових сполук 1 з 48 - 70 % до 74 - 94 %. Досліджено вплив замісників у молекулі антранілової кислоти на хід цієї реакції. Встановлено, що наявність об'ємних замісників у третьому положенні 2-амінобензойної кислоти поблизу реакційного центра (аміногрупи) знижує вихід продукту реакції, що, ймовірно, зумовлено стеричними перешкодами. Сильні електроноакцепторні групи у пятому положенні молекули 2-амінобензойної кислоти знижують вихід до 15 - 20 % (5-CF3) або взагалі перешкоджають перебігу реакції (5-NO2).

Нітрил 1а було також синтезовано зустрічним синтезом за умов сплавлення аміду антранілової кислоти та ціаноцтового естеру.

Вперше методом ЯМР 1Н зафіксовано наявність прототропії в 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилах (10-15 % прототропної форми 1). Зміщення рівноваги в бік ізомеру 1 спостерігається при підвищенні температури, а введенні електроноакцепторних замісників у бензольне ядро хіназолонів - 1.

2-(4-Оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрили в реакціях алкілювання

Відомо, що алкілювання хіназолін–4-онів у більшості випадків відбувається по атому 3-N, але спостерігаються випадки атаки по 1-N або утворення суміші продуктів алкілювання по атомах 1-N та 3-N.

Поліфункціональний характер 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів 1 зумовлений наявністю чотирьох нуклеофільних центрів: оксигену карбонільної групи, атомів 1-N та 3-N, а також метиленової групи ацетонітрильного фрагмента.

2-(3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрили є зручною моделлю для багатьох структурних досліджень. Це зумовило необхідність розробити методи синтезу цих сполук. Результати наших досліджень наведені на схемі.

Продукти О- та 3-N-алкілювання за літературними методиками одержати не вдалось.

Треба зазначити, що за даними спектрів ЯМР 1Н 3-метилпохідні 2, як і ацето-нітрили 1, у розчині існують у рівновазі з NH-таутомерною формою (15-20%).

Недоліком усіх методів синтезу 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів 2 з 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів 1 є введення більш, ніж одного алкільного залишку. Навіть при використанні одного еквівалента алкілюючого агента спостерігається утворення невеликої кількості продуктів поліалкілювання. Так, у спектрі ЯМР 1Н продуктів, виділених з реакційної суміші, поряд з вихідним нітрилом 1 спостерігається наявність моно-, ди- та триалкілпохідних. Це зумовлено наявністю чотирьох нуклеофільних центрів, регіоселективність алкілювання яких важко контролювати. Виходи продуктів 3-N-алкілювання 2 не перевищують 51 %.

Використання чотирикратного надлишку алкілйодиду при алкілюванні в ДМСО в присутності поташу приводить до введення трьох алкільних залишків до молекули нітрилу 1: один еквівалент алкілює хіназоліновий цикл по атому 3-N (при дії метилйодиду) або по атому оксигену карбонільної групи (при дії бензилхлоридів), два інші – метиленову групу. Треба зазначити, що і в останньому випадку регіоселективність реакції дуже низька. Так, при дії одного еквівалента бензилхлориду на нітрил 1е в реакційній суміші поряд з вихідним нітрилом 1е спостерігається утворення моно- (5b), ди- (6e) та трибензилпохідних (4a). В індивідуальному стані були виділені сполуки 5a, 6 a-c. Кислотний гідроліз приводить до О-дебензилювання сполук 4 з утворенням дибензилпохідних 6.

Таким чином, алкілювання 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів 1 приводить до послідовного утворення 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл)ацетонітрилів 2, 2-метил-2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)пропаннітрилів 3 та 2-бензил-2-[4-(бензилокси)-2-хіназолініл]-3-фенілпропаннітрилів 4.

Ацилювання 2-азагетарилацетонітрилів хлорангідридами 4-хлоромасляної та 4-хлоровалеріанової кислот

Синтез та властивості ацилпохідних 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів досі були описані лише в одній роботі.

Ми зясували, що атака хлорангідриду -хлорокарбонової кислоти відбувається по метиленовій групі та приводить до утворення 3-оксо-2-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2-хіназолініліден)-6-хлорогексан(гептан)нітрилів 7а-h, 8а-c. Ацилпохідні утворюються з високими виходами та, як правило, можуть бути використані для подальших перетворень без додаткового очищення.

Одержані сполуки 7а-і, 8 а-c можуть існувати в одній з трьох таутомерних форм: А, В, С. Для вибору між кетонною (А, С) та енольною (В) формами були синтезовані модельні сполуки 3-оксо-2-(3-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2-хіназолініліден)-6-хлорогексан(гептан)нітрили 7i, 8d,e, що дозволило виключити з розгляду 3-NH-фрагмент, а, отже, звести вибір до двох форм (А, В). Однозначний висновок щодо переваги однієї з двох таутомерних форм (А або В) зроблено на основі даних ЯЕО. Для сполук 7і, 8e помічено, що при опроміненні на частоті NН-протона, який поглинає в найбільш слабкому полі, відбувається зростання інтенсивності сигналу протона 8-Н (для сполуки 7і ЯЕО становить 7%, 8e - 6.5%), що узгоджується зі структурою А для цих сполук. Такий результат свідчить, що в розчині ацилпохідні існують у кетонній формі. Характер сигналів протонів 8-Н та 1-NН у спектрах ЯМР 1Н ацилпохідних 7а-і, 8 а-c свідчить про обмін між ними. Отже, в утворенні водневого звязку в сполуках 7а-і, 8 а-c бере участь 3-NН-протон і реалізується форма С.

Ми вивчили ацилювання бензімідазолілацетонітрилу та бензотіазолілацетонітрилу. Ці гетероцикли вибрані як модельні відносно хіназолону. Бензімідазол, близький структурний аналог останнього, має симетричну будову і тому результати ацилювання і подальших перетворень легше інтерпретувати. Те саме стосується і бензотіазолу, що має лише один нуклеофільний центр - атом нітрогену тіазольного циклу.

Реакція ацилювання 2-бензазолілацетонітрилів 9, 10, 11 відбувається за мяких умов (15 - 20С) у діоксані в присутності еквімолярної кількості піридину. Продукти 12 - 14 утворюються з високими виходами. Проведення реакції при більш високій температурі (30 – 50С) ускладнюється утворенням продуктів внутрішньомолекулярної циклізації, кількість яких залежить від природи гетероциклу.

Таким чином, встановлено, що внаслідок ацилювання 2-гетарилацетонітрилів хлорангідридами 4-хлоромасляної та 4-хлоровалеріанової кислот утворюються 3-оксо-2-(2-гетариліден)-6-хлорогексан(гептан)нітрили.

Внутрішньомолекулярна циклізація 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрилів

2-(4-Оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2-хіназолініліден)-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрили 7, 8 характеризуються наявністю рухливого атома галогену. Отже, для цих сполук повинні бути характерні реакції нуклеофільного заміщення, зокрема внутрішньомолекулярного.

Треба зазначити, що похідні 7, 8 мають декілька нуклеофільних центрів: два атоми нітрогену хіназолінового циклу, атом оксигену карбонільної групи ацильного фрагмента та 2-С ацетонітрильного фрагмента молекули. Відомо, що при нагріванні 2-(2-азагетарил)-3-оксо-4-бутаннітрилів у висококиплячих органічних розчинниках або при дії на них основ відбувається внутрішньомолекулярне алкілювання по атому нітрогену гетероциклічного фрагменту з утворенням 2(1Н)-оксо-3-ціанопіроло1,2-aазагетероциклів. У 3-оксо-2-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолініліден)-4-хлоробутаннітрилах реакція відбува-ється регіоселективно по атому 1-N хіназолінового циклу.

Зважаючи на наявність чотирьох нуклеофільних центрів у сполуках 7, 8, можна передбачити утворення продукту, що відповідає одній з чотирьох структур: A, B, C, D. Спектри ЯМР 1Н не суперечать жодній з них.

Однозначний висновок про будову одержаних сполук було зроблено внаслідок рентгеноструктурних досліджень (РСД). Зясувалося, що циклізація відбувається за участю атома оксигену карбонільної групи ацильного фрагмента молекули. Наявність тетрагідрофуранового циклу доведена РСД продукту алкілювання сполуки 15а.

Ми сподівалися, що більш основні (порівняно з хіназолоновими похідними) 3-оксо-2-(1-R-2-бензімідазоліл)-6-хлорогексаннітрили 13, 14, будуть алкілюватися по атому нітрогену гетероциклу (продукт А), але і в цьому випадку атака відбувається по оксигену карбонільної групи. Аналогічно реагують бензотіазольні похідні.

Таким чином, встановлено, що при дії основ на 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрили з високими виходами утворюються продукти регіоселективного внутрішньомолекулярного алкілювання - 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацето-нітрили.

Реакції 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів

Алкілювання 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніл-іден)ацето-нітрилів. 2-(4-Оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили 15 мають кілька нуклеофільних центрів для атаки алкілюючими агентами: два атоми нітрогену та оксиген карбонільної групи хіназолінового циклу. Отже, при алкілюванні сполук 15 можна очікувати утворення ізомерів, які мають одну з трьох альтернативних структур: А, В, С.

В ІЧ спектрах продуктів алкілювання відсутня смуга поглинання карбонільної групи, яка спостерігалася при 1690 – 1680 см-1 у вихідних сполук 15. Це свідчить на користь структури С. Така будова додатково підтверджується експериментом NOESY, який зафіксував взаємодію між протонами етильної групи та 5-Н хіназолінового циклу продукту 20а. Остаточне підтвердження дають дані РСД, наведені нижче.

Таким чином, встановлено, що

алкілювання 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів відбувається регіоселективно по атому оксигену карбонільної групи з утворенням 2-(4-етокси-2-хіназолініл)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів.

Рис.1. Вигляд молекули сполуки 20а за даними РСД.

Дія нуклеофілів на 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили

2-(2-Гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексаннітрили 7, 8, 12 -14 містять фрагмент -хлоромасляної кислоти. Цікаво було одержати сполуки з фрагментом -аміномасляної кислоти (яка є медіатором центральної нервової системи), що може привести до появи нових біологічних властивостей. Але нуклеофільне заміщення хлору на аміногрупу здійснити не вдалося.

При дослідженні взаємодії 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексаннітрилів 7, 8, 12 -14 з первинними аліфатичними амінами було встановлено, що використання двократного надлишку аміну приводить до утворення (Z)-2-(2-гетарил)-6-гідрокси-3-(R-аміно)-2-гексеннітрилів 21 - 24. Безперечно, спочатку утворюються 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили 15-19. Вони мають активований подвійний звязок, до якого приєднується другий еквівалент аміну (за Міхаелем) з подальшим розкриттям фураніліденового циклу. Зазначені амінопохідні також були одержані зустрічним синтезом зі сполук 15 - 19. Треба зазначити, що при використанні в цій реакції як бензиламіну, так і дибензиламіну утворюється амінопохідна, яка містить один бензильний залишок. Структура сполук доведена спектральними даними (ЯМР 1Н, ІЧ) та РСД.

Таким чином, дія первинних аліфатичних амінів як на 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили, так і на 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексаннітрили приводить до утворення (Z)-2-(2-гетарил)-6-гідрокси-3-(R-аміно)-2-гексеннітрилів.

Ми дослідили взаємодію 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів 15 - 19 з бінуклеофілами - гідразинами та гідроксиламіном. Безперечно, що на першій стадії реакції утворюються сполуки, структурно подібні до вищенаведених продуктів взаємодії з амінами - 21 - 24. При проведенні реакції з гідразидами такі сполуки були виділені в індивідуальному стані - 33 а, b. Далі відбувається циклізація у відповідні 3-[5-аміно-4-гетарил-1-R-1Н-3-піразоліл]-1-пропаноли 25 - 27, 32 та 3-[5-аміно-4-гетарил-3-ізоксазоліл]-1-пропаноли 28 - 31. Структура сполук доведена спектральними даними (ЯМР 1Н, ІЧ) та РСД.

Таким чином, рециклізація 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацето-нітрилів під дією 1,2-бінуклеофілів є зручним методом синтезу 3-[5-аміно-4-гетарил-1-R-1Н-3-піразоліл]-1-пропанолів та 3-[5-аміно-4-гетарил-3-ізоксазоліл]-1-пропанолів. Такі дослідження є досить актуальними, зокрема, зважаючи на широке застосування похідних піразолу як лікарських препаратів.

Дія оцтового ангідриду на 3-[5-аміно-4-гетарил-1-R-1Н-3-піразоліл]-1-пропаноли та 3-[5-аміно-4-гетарил-3-ізоксазоліл]-1-пропаноли приводить до утворення нових гетероциклічних систем: ізоксазоло[5',4':4,5]піримідо[6,1-b]хіназоліну, ізоксазоло[5',4':4,5]піримідо[1,6-a]бенз-імідазолу, піразоло[3',4':4,5]піримідо[6,1-b]хіназоліну, бензо[4,5]імідазо[1,2-c]піразоло[4,3-e]-піримідину.

2-(4-Оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрили в реакціях конденсації з (гетеро)ароматичними альдегідами

Відомо, що 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрили 1 легко реагують з альдегідами. Деякі з одержаних нами продуктів взаємодії сполук 1 з (гетеро)ароматичними альдегідами (3-арил- та 3-піридил-2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)акрилонітрили) виявили гемостатичну активність.

При проведенні реакції нітрилів 1 з о-галогенобензальдегідами процес може не зупинятися на стадії утворення продуктів конденсації 36, а проходити глибше, супроводжуючись внутрішньомолекулярним арилюванням. Враховуючи нееквівалентність двох нуклеофільних центрів у хіназолоновому фрагменті молекули (1-N та 3-N) можна очікувати утворення одного з двох альтернативних продуктів: 37 або 38. Проведення експерименту NOESY для модельних сполук на основі бензімідазолілацетонітрилу - бензо[4,5]імідазо[1,2-а]хінолін-6-карбонітрилів, дозволило встановити наявність взаємодії між просторово зближеними атомами 1-Н та 11-Н, сигнали ЯМР яких спостерігаються в найбільш слабкому полі. Для хінохіназолінів вище зазначений експеримент показав відсутність просторово зближених груп (R3, R5), що заперечує існування структури 37, а в найбільш слабкому полі (9.38 - 9.41 м. ч.) спостерігається сигнал протона 1-Н, що пояснюється дезекрануючим впливом просторово зближеної з ним карбонільної групи. Усі факти свідчать на користь структури 12-оксо-12Н-хіно[2,1-b]хіназолін-6-карбонітрилів 38.

При наявності двох альтернативних електрофільних центрів в арилюючому фрагменті молекули 36 (R4 = F, R8 = Cl) атака спрямована на більш елетронодефіцитний атом карбону, зєднаний з флуором. Продукти 38 можна також одержати одноколбовим методом з ацетонітрилу 1 та альдегіду, не виділяючи сполуки 36.

Продовжуючи дослідження реакцій 2-гетарилацетонітрилів з галогено-карбонільними сполуками, ми використали в цій реакції конформаційно рухливіші та конфігураційно різноманітніші, порівняно з о-галогенобензальдегідами, 3-арил-3-хлоро-2-пропеналі. Треба зазначити, що для продуктів конденсації 40, порівняно зі сполуками 36 (2 ізомери: 2E-, 4Z-; 2Z-, 4Z-), кількість ізомерів зростає до чотирьох (2E-, 4Z-; 2E-, 4E-; 2Z-, 4E-; 2Z-, 4Z-). Ці фактори перешкоджають внутрішньомолекулярній циклізації сполук 40 в продукти 41. Так, для модельних сполук на основі бензімідазолілацетонітрилів утворення 1-арилпіридо[1,2-a]бензімідазол-4-карбонітрилів 42 спостерігалося лише в присутності йоду, який сприяє ізомеризації сполук 40. Для хіназолонових похідних така реакція відбувається ще важче і вихід 9-арил-11-оксо-11H-піридо[2,1-b]хіназолін-6-карбонітрилу 41 низький (R1 = R2 = R3 = H, R4 = 3,4-(MeO), 25%), що, зокрема, може бути зумовлено стеричними перешкодами, які виникають при зближенні фенільного кільця з карбонільною групою.

Конденсація 2-гетарилацетонітрилів з 1-хлор-3,4-дигідро-2-нафталенкарбальдегідом дозволила б одержати сполуки, дещо подібні до продуктів 41, 42, але з фіксованою конформацією арильного замісника. Модельні бензімідазольні циклічні продукти 46 досить легко утворюються з продуктів конденсації 45, їх також можна одержати одноколбовим методом з бензімідазолілацетонітрилу та альдегіду, не виділяючи продукти 45. На жаль, внутрішньомолекулярна циклізація продукту конденсації 43 з утворенням пентациклічної сполуки 44 не відбувається, що логічно пояснити збільшенням просторових перешкод при утворенні циклу 44, порівняно з бензімідазольною похідною 46.

Таким чином, легкість внутрішньомолекулярної циклізації продуктів конденсації 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів 1 з галогенокарбонільними сполуками визначається як конфігурацією та легкістю їх ізомеризації, так і, головним чином, наявністю стеричних перешкод при утворенні поліциклічної системи.

Галогенокарбонільні сполуки гетероциклічного ряду з успіхом були використані для синтезу продуктів внутрішньомолекулярного гетарилювання. Так, при взаємодії 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів 1 з 2-хлор-3-хінолінкарбальдегідами в результаті анелювання гетероциклічного фрагмента в сполуках 47 утворюються 15-оксо-15Н-бензо[6,7][1,8]нафтиридино[2,1-b]-хіназолін-6-карбонітрили 48.

Нітрили 1 з 3-метил-1-феніл-1Н-5-хлоро-4-піразолкарбальдегідами утворюють продукти конденсації 49, напрямок внутрішньомолекулярної циклізації яких однозначно доведено за допомогою модельних сполук 52. У спектрах ЯМР 1Н продуктів 52 сигнал протона 10-Н під впливом кільцевих струмів ароматичного кільця зазнає діамагнітного зміщення та виявляється при 5.5 - 6.0 м. ч. порівняно з 7.6 - 7.7 м. ч. у нециклічному продукті. У хіназолонових похідних така тенденція не спостерігається. Отже стерично перевантажена структура 50 не реалізується, а утворюються 3-метил-11-оксо-1-феніл-1,11-дигідропіразоло[4',3':5,6]піридо[2,1-b]хіназолін-5-карбонітрили 51.

Таким чином, головним фактором, який впливає на напрямок внутрішньомолекулярного (гет)арилювання, є стеричний, а саме - просторове оточення атома нітрогену, на який спрямована атака.

ВИСНОВКИ

1.

  1. Визначені та оптимізовані умови синтезу 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів. Методом ЯМР 1Н вперше зафіксовано наявність СН NH прототропії у цих сполуках.

2.

  1. Знайдено, що алкілювання 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрилів відбувається послідовно з утворенням на першій стадії 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл)-ацетонітрилів, а потім 2-метил-2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)пропаннітрилів.

3.

  1. Показано, що ацилювання 2-азагетарилацетонітрилів хлорангідридами 4-хлоромасляної та 4-хлоровалеріанової кислот відбувається регіоселективно по метиленовій групі з утворенням 2-гетарил-3-оксо-6-хлорогексан- або гептаннітрилів відповідно.

4.

  1. Знайдено, що за наявності кількох нуклеофільних центрів у молекулах 2-гетарил-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрилів внутрішньомолекулярне алкілювання відбувається регіоселективно по атому оксигену карбонільної групи ацильного фрагменту молекули. Таким чином були синтезовані невідомі раніше 2-азагетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили загальної формули:

5.

  1. У результаті систематичного дослідження дії нуклеофілів на 2-азагетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили встановлено, що їх атака спрямовується насамперед на активований подвійний звязок з наступним розкриттям фураніліденового циклу. Таким шляхом одержані недоступні раніше:

·

  • (Z)-2-(2-гетарил)-6-гідрокси-3-(R-аміно)-2-гексеннітрили (при дії первинних аліфатичних амінів);

·

  • 3-[5-аміно-4-гетарил-1-R-1Н-3-піразоліл]-1-пропаноли та 3-[5-аміно-4-гетарил-3-ізоксазоліл]-1-пропаноли (при дії гідразинів та гідроксиламіну).

6.

  1. Показано, що 2-азагетарилацетонітрили реагують з галогенокарбонільними сполуками з утворенням, зокрема, кількох нових гетероциклічних систем з вузловим атомом нітрогену: бензо[6,7][1,8]нафтиридино[2,1-b]хіназоліну та піразоло[4',3':5,6]піридо[2,1-b]хіназоліну.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А., Шокол Т.В. Синтез и свойства 6,7,8-замещенных 2-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил)ацетонитрилов // Химия гетероцикл. соед. - 2002. - № 3. - С. 350 - 359.

2. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А., Туров А.В. Ацилирование 4-оксо-3,4-дигидрохиназолил ацетонитрилов // Доповіді НАН України. - 2003. - № 4. - С. 128 - 133.

3. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А. Удобный метод синтеза 2-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-(тетрагидрофуранил-2-иден)ацетонитрилов // Химия гетероцикл. соед. - 2003. - № 3. - С. 439 - 441.

4. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А. Синтез і перетворення функціональнозаміщених хіназолін-4-онів // Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”. Тези доповідей. - Харків. - 2000. - С. 74.

5. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А. Синтез та реакційна здатність функціональнозаміщених (бензо)азолів // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. - Львів. - 2001. - С. 197.

6. Хиля О.В., Воловненко Т.А., Воловенко Ю.М. Синтез та перетворення функціональнозаміщених бензазолів // Перша Міжнародна конференція з хімії “Київ-Тулуза-2001”. Тези доповідей. - Київ. - 2001. - С. 37.

7. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А. Синтез новых конденсированных систем на основе хиназолонов и бензимидазолов // Международная научно-практическая конференция “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ”. Тезисы докладов. – Алушта, Крым, Украина. - 2002. - С. 15.

8. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А. Синтез аннелированных (гетеро)циклических систем на основе хиназолонов и бензимидазолов // Третя Всеукраїнська наукова конференція студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”. Тези доповідей.- Київ. - 2002. - С. 109.

9. Khilya О.V., Volovnenko Т.А. Annelation of (hetero)cyclic system to quinazolones and benzoimidazoles // Третья молодежная школа-конференция по органическому синтезу “Органический синтез в новом столетии”. Материалы конференции. - Санкт-Петербург, Россия. - 2002. - С. 183.

10. Volovenko Yu.М., Khilya О.V., Volovnenko Т.А. Synthesis of 2-hetaryl-2-tetrahydro-2-furanylidenacetonitriles // SFC (Socit franaise de Chimie) Eurochem Toulouse 2002. - Toulouse (France). - 2002. - Compact Disk (P 1- 45).

11. Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А., Корнієнко Є. М. Синтез похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолонів та їх вплив на зсідання крові // Всеукраїнська науково-практична конференція “Фармація XXI століття”. Тези доповідей.- Харків. - 2002. - C. 9 - 10.

12. Volovenko Yu.М., Khilya О.V., Volovnenko Т.А., Bonnet J.J., Donadіeu B. The reaction of 2-(4-oxo-3,4-dihydro-2-quinazolinyl)-2-(tetrahydro-2-furanyliden)-acetonitriles with amines // Second International Chemistry Conference Toulouse-Kiev 2003. Тhesis book.- Toulouse, France. - 2003. – Р .

АНОТАЦІЯ

Хиля О.В. 3,4-Дигідро-4-оксо-2-хіназолілацетонітрили в реакціях гетероциклізації. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2003.

Визначені та оптимізовані умови синтезу 2-ціанометилхіназолонів. Вперше методом ЯМР 1Н зафіксовано наявність прототропії в цих сполуках. Показано, що алкілювання 2-ціанометилхіназолону приводить до послідовного утворення 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл)ацетонітрилів, 2-метил-2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)пропан-нітрилів, 2-бензил-2-[4-(бензилокси)-2-хіназолініл]-3-фенілпропаннітрилів.

Встановлено, що 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорoгексан(гептан)нітрили, одержані ацилюванням 2-гетарилацетонітрилів хлорангідридами 4-хлорoмасляної та 4-хлорoвалеріанової кислот, при дії основ зазнають регіоселективного внутрішньомолекулярного алкілювання з утворенням 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів.

Досліджено взаємодію 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів з нуклеофілами, внаслідок чого розроблено препаративні методи синтезу поліфункціональних -eнамінонітрилів та азолів.

Встановлено, що взаємодія 2-гетарилацетонітрилів з (гетеро)ароматичними о-галоген-альдегідами приводить до утворення тетра- та пентациклічних систем в результаті регіоселективного внутрішньомолекулярного (гет)арилювання. Ряд синтезованих сполук виявив гемостатичну активність, що дає підстави для проведення подальшого біологічного скринінгу.

Ключові слова: 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)ацетонітрили, 2-гетарилацетонітрили, 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексаннітрили, 3-оксо-2-(2-гетариліден)-6-хлорогептаннітрили, 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили, (гетеро)ароматичні о-галогенальдегіди.

АННОТАЦИЯ

Хиля О.В. 3,4-Дигидро-4-оксо-2-хиназолилацетонитрилы в реакциях гетероциклизации. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2003.

Определены и оптимизированы условия синтеза 2-цианометилхиназолонов. Впервые методом ЯМР 1Н зафиксировано наличие прототропии в этих соединениях. Показано, что алкилирование 2-цианометилхиназолонов приводит к последовательному образованию 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил)ацетонитрилов, 2-метил-2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил)-пропаннитрилов, 2-бензил-2-[4-(бензилокси)-2-хиназолинил]-3-фенилпропаннитрилов.

Установлено, что 2-(2-гетарилиден)-3-оксо-6-хлоргексан(гептан)нитрилы, полученные ацилированием 2-гетарилацетонитрилов хлорангидридами 4-хлормасляной и 4-хлорвалериановой кислот, при действии оснований подвергаются региоселективному внутримолекулярному O-алкилированию с образованием 2-(2-гетарил)-2-(тетрагидро-2-фуранилиден)ацетонитрилов.

Исследовано взаимодействие 2-(2-гетарил)-2-(тетрагидро-2-фуранилиден)ацетонитрилов с нуклеофилами. Показано, что действие первичных аминов приводит к размыканию тетрагидрофуранового цикла и образованию (Z)-3-(R-амино)-2-(2-гетарил)-6-гидрокси-2-гексеннитрилов. Взаимодействие с гидразинами и гидроксиламином приводит к образованию продуктов рециклизации: 3-[5-амино-4-гетарил-1-R-1Н-3-пиразолил]-1-пропанолов и 3-[5-амино-4-гетарил-3-изоксазолил]-1-пропанолов. Установлено, что ацилирование последних приводит к образованию новых гетероциклических систем: изоксазоло[5',4':4,5]пиримидо[6,1-b]хиназолина, изоксазоло[5',4':4,5]пиримидо[1,6-a]бензимидазола, пиразоло[3',4':4,5]пиримидо[6,1-b]хиназолина, бензо[4,5]имидазо[1,2-c]пиразоло[4,3-e]пиримидина.

Установлено, что взаимодействие 2-гетарилацетонитрилов с (гетеро)ароматическими о-галогенальдегидами приводит к образованию тетра- и пентациклических систем в результате региоселективного внутримолекулярного (гет)арилирования, направление которого, главным образом, определяется пространственным окруженим атакуемого атома азота. Ряд синтезированных соединений проявляет гемостатическую активность, что делает их перспективными для биологического скрининга.

Ключевые слова: 2-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил)ацетонитрилы, 2-гетарилацетонитрилы, 2-(2-гетарилиден)-3-оксо-6-хлоргексаннитрилы, 3-оксо-2-(2-гетарилиден)-6-хлоргептаннитрилы, 2-(2-гетарил)-2-(тетрагидро-2-фуранилиден)ацетонитрилы, (гетеро)ароматические о-галоген-альдегиды.

SUMMARY

Khіlya O.V. 3,4-Dihydro-4-оxo-2-quinazolylacetonitriles in the reactions of heterocyclization. - Manuscript. Thesis for candidate's degree by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Institute of organic chemistry of NAS of Ukraine, Kyiv, 2003.

The conditions of the synthesis of 2-cyanomethylquinazolones were elaborated and optimized. The tautomerism of these compounds was first identified by the NMR 1Н spectoscopy.

It was shown that alkylation of 2-cyanomethylquinazolones results in formation of the 2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolinyl)acetonitriles, 2-methyl-2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-quinazolinyl)-propanenitriles, 2-benzyl-2-[4-(benzyloxy)-2-quinazolinyl]-3-phenylpropanenitriles.

It was established that 6-chloro-2-(2-hetarylidene)-3-oxohexane- and heptanenitriles, obtained by acylation of 2-hetarylacetonitriles by 4-chlorobutanoyl- and 4-chloropentanoyl chlorides, undergo regioselective intramolecular alkylation under treatment of bases, leading to 2-(2-hetaryl)-2-(tetrahydro-2-furanyliden)acetonitriles.

The interaction of 2-(2-hetaryl)-2-(tetrahydro-2-furanyliden)acetonitriles with nucleophiles was investigated and a facile route to the polyfunctional -enaminonitriles and azoles was elaborated.

It was established that the interaction of 2-hetarylacetonitriles with (hetero)aromatic о-haloaldehydes leads to the formation of tetra- and pentacyclic systems as a result of regioselective intramolecular (het)arylation. Series of the synthesized compounds exhibits hemostatic activity, that makes them perspective for further biological screening.

Key words: 2-(4-oxo-3,4-dihydro-2-quinazolinyl)acetonitriles, 2-hetarylacetonitriles, 6-chloro-2-(2-hetarylidene)-3-oxohexanenitriles, 6-chloro-2-(2-hetarylidene)-3-oxo-heptanenitriles, 2-(2-hetaryl)-2-(tetrahydro-2-furanyliden)acetonitriles, (hetero)aromatic о-haloaldehydes.






Наступні 7 робіт по вашій темі:

РЕГІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ ІННОВАЦІЙНОЇ ДІЯЛЬНОСТІ В УКРАЇНІ - Автореферат - 23 Стр.
ОРГАНІЗАЦІЯ УПРАВЛІННЯ ФОРМУВАННЯМ ПОРТФЕЛЯ ЦІННИХ ПАПЕРІВ - Автореферат - 19 Стр.
ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ВИКОРИСТАННЯ ПРИРОДНИХ РЕСУРСІВ У ЗЕМЛЕРОБСТВІ ПРИ ЗРОШЕННІ ТА РЕАЛІЗАЦІЇ ПРИНЦИПІВ ПРОГРАМУВАННЯ ВРОЖАЇВ У ЛІСОСТЕПУ УКРАЇНИ (На прикладі території Сумської області) - Автореферат - 46 Стр.
ГРОМАДСЬКИЙ РУХ ЯК ЧИННИК ФОРМУВАННЯ ГРОМАДЯНСЬКОГО СУСПІЛЬСТВА В УКРАЇНІ (державно-управлінський аспект) - Автореферат - 31 Стр.
Формування української політичної нації: передумови та перспективи - Автореферат - 25 Стр.
ЕКОЛОГО-ЕНЕРГЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ПЕРЕВЕДЕННЯ ВІТЧИЗНЯНОГО ХОЛОДИЛЬНОГО ОБЛАДНАННЯ НА АЛЬТЕРНАТИВНІ ХОЛОДОАҐЕНТИ - Автореферат - 26 Стр.
клінічне значення ВІЛЬНОГО ТА ЗВ’ЯЗАНОГО з імунними комплексами фібронектину ПРИ Гострій та хронічній HBV-інфекції - Автореферат - 25 Стр.