ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІВАСЕЧКО ОКСАНА МИХАЙЛІВНА

УДК 616-053.1-056.54-036-084:618.3:616.611-002

ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА ГІПОТРОФІЇ ПЛОДА У ВАГІТНИХ З ХРОНІЧНИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Туманова Лариса Євгенівна, завідувач відділу профілактики та лікування гнійно-запальних захворювань в акушерстві Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Беседін Віктор Миколайович, Львівський державний медичний університет ім. Д.Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1;

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри акушерства та гінекології.

Провідна установа: Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), кафедра акушерства та гінекології №1.

Захист дисертації відбудеться “ 25 ” березня 2003 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями "Педіатрія", "Акушерство та гінекологія" при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий “ 24 ” лютого 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічний гломерулонефрит (ХГН) у вагітних жінок залишається надзвичайно важливою та гострою проблемою клініки екстрагенітальної патології. Значущість цієї проблеми визначається не високою розповсюдженістю хвороби серед вагітних (зустрічається в середньому 1-2 на 1000 родів), а її вкрай несприятливим впливом на перебіг вагітності та стан плода. ХГН сприяє частому виникненню анемії, тяжкого пізнього гестозу, загрози переривання вагітності та передчасних родів, передчасному відшаруванню нормально розташованої плаценти (В.Н.Серов и соавт. 1989; В.Н.Запорожан, М.Р.Цегельський, 1996; И.В.Дуда., В.И.Дуда, 1997; Л.Є.Туманова та ін., 1997; D.S.Jones, J.P.Hayslett, 1997; П.Хейл, Ц.Кристенсен, 1999; D.J.Williams, 1999; М.М.Шехтман, 2000, 2003).

Найтяжчим наслідком ХГН у вагітних жінок є гіпотрофія плода, яка формується у майже 10-40 % випадків. Можна певно стверджувати, що за частотою розвитку гіпотрофії плода ХГН у гіпертензивній стадії посідає перше місце серед усіх видів екстрагенітальної патології, набагато випереджаючи такі нозології як есенціальна артеріальна гіпертензія, вади серця з серцевою недостатністю, хронічний пієлонефрит, бронхіальна астма та інші. Такий надзвичайно виразний негативний вплив захворювання на плід у поєднанні зі значною частотою передчасних родів веде до високої перинатальної смертності, частота якої коливається від 70 ‰ до 200 ‰ ( В.А.Рогов и соавт., 1993; О.В.Никифорова и соавт., 1995; В.В.Ветров, 2001; М.М.Шехтман, 2000, 2003).

Головними передумовами розвитку гіпотрофії плода у жінок з ХГН, за даними різних авторів, є наявність артеріальної гіпертензії, нефротичного синдрому, порушення функції нирок та матково-плацентарного кровообігу ( J.P.Hayslett, 1984; P.Jungers, 1986; D.K.Packham, 1987; Ф.Аріас, 1989; В.А. Рогов, 1993; D.J.Williams, 1999; М.М.Шехтман, 2000).

Серед чинників розвитку гіпотрофії плода помітно переважають порушення з боку судинної системи, що може бути наслідком недосконалості компенсаторно-пристосувальних механізмів та неадекватних змін функцій основних систем адаптації.

Можна сподіватися, що чітке уявлення про певні механізми формування адаптаційних реакцій вагітних з ХГН та становлення фетоплацентарного комплексу дозволить розкрити невідомі чинники гіпотрофії плода у таких хворих і вдосконалити систему заходів щодо її попередження та тактику ведення вагітних з цією патологією.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами.

Дисертацію виконано згідно з планом НДР Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Вона є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи "Розробити методи попередження та лікування синдрому затримки розвитку плода при хронічних гломеруло- та пієлонефритах" (№ держреєстрації 01.02.U0010601).

Мета роботи - зниження частоти гіпотрофії плода у жінок з хронічним гломерулонефритом на підставі вивчення функції фетоплацентар-ного комплексу, кори наднирників, розробки критеріїв прогнозування та профілактики.

Задачі дослідження:

1. Проаналізувати частоту гіпотрофії плода у вагітних з хронічним гломерулонефритом залежно від перебігу захворювання за матеріалами архіву ІПАГ.

2. Визначити групи підвищеного ризику щодо розвитку гіпотрофії плода серед вагітних з хронічним гломерулонефритом.

3. Вивчити в динаміці вагітності концентрацію гормонів фетоплацентарного комплексу, 11-ОКС, 17-КС і серотоніну у жінок з хронічним гломерулонефритом та гіпотрофією плода.

4. Вивчити концентрацію гормонів фетоплацентарного комплексу у роділь та новонароджених при хронічному гломерулонефриті.

5. Розробити алгоритм прогнозування гіпотрофії плода у жінок з хронічним гломерулонефритом.

6. На підставі отриманих даних удосконалити комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти гіпотрофії плода при хронічному гломерулонефриті, визначити його ефективність та впровадити у практичне акушерство.

Об'єкт дослідження: вагітність у жінок з хронічним гломерулонефритом.

Предмет дослідження: гіпотрофія плода, механізми її розвитку, прогнозування та попередження у вагітних з хронічним гломерулонефритом.

Методи дослідження: клініко-статистичний (визначено частоту гіпотрофії плода та особливості перебігу вагітності у жінок з хронічним гломерулонефритом); радіоімунологічний (визначено концентрацію хоріонічного соматомамотропіну, прогестерону, 11-ОКС та естрадіолу в крові); флюорометричний (визначено вміст серотоніну в крові); біохімічний (визначено концентрацію естріолу та 17-КС в сечі і в навколоплодових водах).

Наукова новизна одержаних результатів.

Визначено чинники ризику розвитку гіпотрофії плода у вагітних з хронічним гломерулонефритом.

Вперше на підставі аналізу багатьох клініко-параклінічних показників розроблено методику прогнозування гіпотрофії плода у жінок з хронічним гломерулонефритом.

Встановлено, що формуванню гіпотрофії плода сприяють порушення процесів біосинтезу гормонів фетоплацентарного комплексу, які мають фазний характер: напруження у ІІ триместрі і пригнічення у ІІІ триместрі вагітності.

Доведено, що одним з механізмів розвитку гіпотрофії плода при хронічному гломерулонефриті є дисбаланс у системі нейроендокринної регуляції адаптаційних процесів з переважанням стрес-реалізуючих чинників над стрес-лімітуючими.

Встановлено, що у жінок з ХГН та гіпотрофією плода має місце порушення розподілу прогестерону в системі мати-плацента-плід, що проявляється його зниженням у вені пуповини при стабільних показниках в артерії пуповини. Концентрація естрадіолу підвищується тільки в пуповинній венозній крові при легкій формі гіпотрофії плода. Це поєднується з відносним зниженням естріолу та підвищенням 17-КС в навколоплодових водах.

Практичне значення одержаних результатів. В результаті виконання роботи для практики охорони здоров'я запропоновано критерії для відбору вагітних з ХГН до групи підвищеного ризику щодо розвитку гіпотрофії плода та метод прогнозування цього ускладнення.

Удосконалено систему лікувально-профілактичних заходів для вагітних з ХГН, що складається з індивідуального прогнозування виникнення гіпотрофії плода, використання препаратів, спрямованих на корекцію судинних зрушень у системі мати-плацента-плід, поліпшення білкового, ліпідного та електролітного обмінів, адаптації організму вагітних, яка сприяє покращанню стану плода та новонародженого.

Результати дослідження впроваджено в практику роботи жіночих консультацій та пологових будинків м.м. Києва, Львова, Тернополя, Донецька.

Теоретичні положення та практичні рекомендації, що випливають з роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрах акушерства та гінекології Харківського та Донецького державних медичних університетів МОЗ України.

Результати наукових досліджень за матеріалами дисертації включено до циклу лекцій для лікарів на курсах стажування та інформації за темою "Екстрагенітальна патологія і вагітність" в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Інформаційно-патентний пошук, розробка задач дослідження та вибір методів для їх вирішення; клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності, а також результатів вагітності у хворих на хронічний гломерулонефрит; статистична обробка клініко-лабораторних даних дослідження, їх науковий аналіз та інтерпретація; формулювання основних положень та висновків дисертації; патогенетичне обґрунтування та розробка комплексу медикаментозних заходів, спрямованих на попередження розвитку гіпотрофії плода у жінок з хронічним гломерулонефритом, оцінка її ефективності та впровадження в практику охорони здоров'я.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені на ХІ з'їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), наукових конференціях відділу екстрагенітальної патології Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (2001), ХІІ Всесвітньому конгресі Міжнародного товариства "Гипертензия и беременность" (Париж, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць, з них 5 статей у журналах, 1 стаття в збірнику праць і 1 тези конгресу.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 144 сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 292 джерела. Робота ілюстрована 39 таблицями які викладені на 7 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач проведено клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності та пологів, стану плодів і новонароджених у 149 жінок з хронічним гломерулонефритом.

Комплексно в динаміці вагітності обстежено 126 вагітних жінок, у т.ч. 96 – з хронічним гломерулонефритом і 30 здорових (контрольна група)

Залежно від результату вагітності обстежених було розподілено на групи: І групу склали жінки з ХГН, що народили нормотрофічних дітей; ІІ і ІІІ групу – жінки, в яких були діти з гіпотрофією відповідно І та ІІ-ІІІ ступеня.

У всіх жінок, поряд із загальноприйнятими клініко-лабораторними та інструментальними методами дослідження, вивчено стан фетоплацентарного комплексу: вміст прогестерону, хоріонічного соматомамотропіну в крові матері, прогестерону і естрадіолу в артеріальній і венозній пуповинній крові радіоімунними методами (вміст естріолу в сечі і навколоплодових водах за методом G.Ittrich (1958), екскрецію прегнандіолу за методом H.Guterman (1950)); функцію кори надниркових залоз: вміст 11-ОКС у плазмі крові методом De Moor et al (1960), 17-КС у сечі і навколоплодових водах за уніфікованим методом; серотонінергічну систему: вміст серотоніну в крові флюорометричним методом С.Юденфреда (1965).

Усі отримані дані клініко-лабораторних досліджень оброблено методом варіаційної статистики (Л.С.Камінський, 1964). Статистичну обробку даних здійснювали на ПЕОМ ІВМ РС/АТ з використанням спеціально розробленого програмного забезпечення. Достовірність різниць для абсолютних величин оцінювали за критерієм t-Ст'юдента, Фішера, а для відносних величин – за методом кутового перетворення Фішера (Є.В.Гублер, 1964). У роботі застосовано методи математичного моделювання і прогнозування за сукупністю найбільш інформативних ознак за Байєсом (Н.Джонсон, Ф.Ліон, 1980; В.М.Іванов і співавт., 1981).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності та пологів у 149 жінок з ХГН показав, що частота гіпотрофії плода у жінок з ХГН спостерігається у 35,6 %. Більшість жінок була у віці від 20 до 35 років.

Сечовий сидром мав місце у 86,6 % вагітних, нефротичний у 13,4 % жінок. Частота гіпотрофії плода у них складала відповідно 33,9 % та 55,0 % (p<0,04).

Догіпертензівна стадія була у 90,6 % вагітних, гіпертензівна – 9,4 % жінок (гіпотрофія плода відповідно 34,9 % та 36,8 % в т.ч. гіпотрофія ІІ-ІІІ – 12,7 % та 21,1 % (p>0,05). Хронічна ниркова недостатність (ХНН) була у 10 (6,7 %) вагітних, частота гіпотрофії плода при цьому дорівнювала 70 %, за відсутності ХНН – 33,1 % (p<0,01).

Давність захворювання нирок до 3 років була у 24,8 % вагітних, від 3 до 5 – у 24,2 %, від 6 до 10 – у 23,5 % і більше 10 років – у 27,5 %. У разі тривалості захворювання до 5 років гіпотрофію виявлено у 32,4 % випадків, більше 5 років - у 53,3 % (p<0,05).

Вивчення менструальної функції у вагітних з ХГН показало, що порушення циклу мало місце у 28 (18,8 %) жінок. У цих вагітних частота гіпотрофії плода становила 35,7 %, у жінок без порушення менструального циклу – 34,5 %. На частоту гіпотрофії плода не впливали також вік початку менструальної функції та болючість менструацій. У жінок з надмірними менструаціями частота гіпотрофії становила 18,2 %, у разі помірних – 35,3 % (p<0,05), у разі мізерних– 47,8% (p<0,02).

Дослідження акушерського анамнезу показало, що у жінок з ХГН була значна кількість штучних абортів, переривань вагітності за медичними показаннями, мимовільних викиднів.

Залежно від наявності в анамнезі мимовільного викидня відсоток виникнення гіпотрофії плода при наступній вагітності розподіляється таким чином: не було мимовільних викиднів – 36,0 %; були мимовільні викидні – 88,9 % (p<0,001).

Частота передчасних пологів в анамнезі в І групі склала 29,6%, у ІІ та ІІІ групах 100% (p<0,001). Частота гіпотрофії плода у разі наявності в анамнезі передчасних пологів досягала 52,9%.

Як свідчать наші спостереження перебіг вагітності та пологів у жінок з ХГН часто ускладнюється. Так, пізній гестоз розвивається у 52,3 % випадків, загроза переривання вагітності в 10-25 %, ранній гестоз - 43,7 %, передчасні пологи настають у 25 % жінок. Відмічається також висока частота передчасного відшарування нормально розташованої плаценти (4,2 %), слабкості пологової діяльності (16,7 %), оперативного розродження. Так, частота кесарського розтину у вагітних І, ІІ та ІІІ груп дорівнювала відповідно 9,9 , 21,9 та 19,0 % (p<0,05).

Пізній гестоз у вагітних з ХГН розвинувся в 52,3 % випадків: в І групі – у 45,8 %, ІІ – у 78,1 %, p<0,001; у ІІІ-ій – у 85,7 % (p<0,001).

Якщо вагітність у жінок з ХГН не ускладнювалась прееклампсією частота гіпотрофії плода була в 16,1 %, у разі приєднання прееклампсії І ступеня – у 41,3 % (p<0,001), а прееклампсії ІІ-ІІІ ступеня – у 58,5 % (p<0,001). Тяжкі форми гіпотрофії плода (ІІ-ІІІ ступеня) зустрічалися відповідно у 4,8 %, 6,5 % та 36,6 % (p<0,001).

У випадках розвитку пізнього гестозу у жінок з ХГН до 30 тижнів вагітності частота гіпотрофії плода досягала 55,6 % (в т.ч. гіпотрофія ІІ-ІІІ ступеня – 33,4 %, після 30 тижнів – 35,1 % (p<0,05), у тому числі тяжка - 7,1 % (p<0,001).

Аналізуючи отримані дані слід відмітити, що до гіпотрофії плода ІІ-ІІІ ступеня призводять тяжка форма та ранній розвиток прееклампсії, можливо за рахунок значного порушення функціонування системи мати-плацента-плід у цих жінок.

У 25 % породіль з ХГН є ускладнення в післяпологовому періоді.

У неонатальному періоді найбільше ускладнень спостерігалося у дітей з гіпотрофією. Так, у 50-62 % випадків спостерігалась асфіксія, у т.ч. 12,5-33,4 % ІІ-ІІІ ступеня; в 15,6-23,8 % - порушення мозкового кровообігу, в 74 % - респіраторний дистрессиндром.

Загалом народилось 144 дитини (у 5 жінок відбувся пізній викидень), з них 134 – живих і 10 мертвих. У ранньому неонатальному періоді померли 3 дитини, усі від жінок ІІІ групи. Перинатальна смертність у жінок І групи становила 76,9 ‰ що значно менше показника у жінок ІІІ групи – 285,7 ‰.

Таким чином, факторами ризику розвитку гіпотрофії плода або маркерами майбутнього формування його у жінок з ХГН, за нашим даними, є нефротичний синдром, хронічна ниркова недостатність, тривалість захворювання більше 5 років, мізерні місячні, мимовільні викидні та передчасні пологи в анамнезі, ранній гестоз, приєднання пізнього гестозу до 30 тижнів, прееклампсія ІІ-ІІІ ступеня.

При співставленні клініко-лабораторних показників частотою розвитку гіпотрофії плода нами були виділені додаткові чинники ризику.

До групи ризику також слід відносити жінок з ХГН, у яких у ІІ триместрі: систолічний АТ > 120 мм рт.ст., діастолічний АТ >80 мм рт.ст., ШОЕ >30 мм/год, холестерин > 8,0 ммоль/л, вміст альбуміну < 5 %, ?1-глобулін > 7 %, ?-глобулін >16 %, сечовина > 10 ммоль/л, калій > 4,0 ммоль/л; в ІІІ триместрі: систолічний АТ > 130 мм рт.ст., діастолічний АТ >80 мм рт.ст., ШОЕ >40 мм/год, холестерин > 8,0 ммоль/л, білок крові < 70,0 г/л, ?-глобуліни >14 %, сечовина > 6,0 ммоль/л, протромбіновий індекс > 80 %, є засівання піхви бактеріями з високим мікробним числом.

Вивчення стану фетоплацентарного комплексу у здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності (контрольна група) встановило прогресивне збільшення гормонів фетоплацентарного комплексу та їх метаболітів у крові і сечі в динаміці гестаційного процесу.

У жінок з ХГН ці показники впродовж вагітності також зростали, проте динаміка цього процесу мала свої особливості. Середні показники екскреції естріолу на 21-28 тижні в цілому у цих жінок достовірно не відрізнялись від показників контрольної групи, незалежно від приєднання гіпотрофії плода в подальшому, хоча у частини хворих мала місце тенденція до підвищення екскреції естріолу. Проте, у 29-36 тижнів спостерігалась явна тенденція до зниження екскреції естріолу у вагітних ІІ групи та його достовірне зниження у жінок ІІІ групи. В 37-39 тижнів зниження вмісту естріолу у сечі відмічалось у всіх жінок з гіпотрофією плода.

Дослідження концентрації прогестерону у крові та його метаболіту прегнандіолу у сечі в динаміці вагітності дозволило виявити певні закономірності в нормі та у разі патології нирок. У здорових жінок обидва показники прогресивно збільшувалися, досягаючи максимуму на 39 тижні вагітності. Процес мав односпрямований характер, проте суворого паралелізму змін цих показників не відмічалось.

У жінок з ХГН теж спостерігалось значне збільшення вмісту прогестерону у крові в динаміці вагітності, але цей процес відрізнявся від такого у здорових вагітних. Найбільш суттєві відхилення відзначались у жінок з гіпотрофією плода ІІ-ІІІ ступеня.

У жінок І та ІІ груп рівень прогестерону у крові (табл. 1) в період з 21 до 28 тижня був нижче рівня у здорових жінок. У вагітних ІІІ групи цей показник не відрізнявся від такого у здорових жінок, але був вище показників вагітних І та ІІ груп. У 29-36 тижні зниження вмісту прогестерону, навпаки, спостерігалось саме у жінок ІІІ групи.

Враховуючи значні межі коливань показників і різноспрямований характер їх змін, було проведено спеціальний аналіз зв'язку рівня прогестерону у крові в різні терміни вагітності з розвитком гіпотрофії плода та її ступенем. Найбільш інформативним виявився рівень прогестерону в 21-28 та 29-36 тижнів вагітності. Так, якщо у 21-28 тижнів він був > 117 нмоль/л то гіпотрофія плода мала місце у 47,1 % жінок з ХГН проти 14,3 % при концентрації прогестерону <117,0 нмоль/л (р<0,05); якщо концентрація гормону була > 196,2 нмоль/л, частота гіпотрофії ІІ-ІІІ ст. сягала 37,5 % проти 0 % у жінок з нижчим його рівнем. Коефіцієнт кореляції (r) між рівнем прогестерону в цей термін і розвитком гіпотрофії був +0,66 (р<0,05).

У терміні 29-36 тижнів вагітності, якщо рівень прогестерону був <307,2 нмоль/л, частота гіпотрофії складала 53,1 % (проти 22,2 %, р<0,05); якщо <204,5 нмоль/л, відповідно, 73,3% і 28,8% (р<0,01); r=-0,67, значимість <0,01.

Значні порушення виявлено в екскреції основного метаболіту прогестерону — прегнандіолу. У середньому цей показник у вагітних з ХГН в III триместрі був нижче, ніж у здорових жінок. Особливо низькі показники мали місце у вагітних з гіпотрофією плода, коефіцієнт кореляції (r) між рівнем прегнандіолу і розвитком гіпотрофії плода в 37-39 тижнів становив +0,7 (р<0,05).

Рівень білкового гормону плаценти хоріонічного соматомаммотропіну (ХМ) у здорових жінок прогресивно підвищувався на протязі вагітності. Динаміка секреції гормону у хворих на ХГН значно відрізнялась від такої у здорових жінок. У першій половині вагітності (13-20 тижнів) концентрація ХМ у більшості вагітних значно підвищувалась, особливо суттєво у разі наявності гіпотрофії плода. У наступному періоді вагітності (21-28 тижнів) спостерігалась протилежна спрямованість змін, концентрація ХМ у крові достовірно знижувалася у жінок І та ІІ груп. Надалі такі зміни зберігалися в жінок усіх груп впродовж усіх термінів вагітності.

Аналіз вмісту ХМ у крові з урахуванням розвитку гіпотрофії плода показав, що у жінок з ХГН найбільш прогностично інформативним є рівень гормону в 13-20 та 21-28 тижнів вагітності. У терміні 21-28 тижнів частота гіпотрофії плода у жінок з ХГН з вмістом ХМ > 1,8 мкг/л становила 40,9 % проти 12,5% при ХМ<1,8 мкг/л (р<0,05); при рівні ХМ>4,8 мкг/л частота гіпотрофії склала 100 % проти 28,6 % у решти хворих (р<0,001).

Кореляційний зв'язок між рівнем ХМ в крові в 12-20 тижнів і розвитком гіпотрофії плода дорівнював r,75 (р<0,01); в 21-28 тижнів - r,58 (р<0,05).

Таким чином, аналізуючи отримані дані можна відзначити, що у жінок з ХГН та гіпотрофією плода в динаміці вагітності зміни рівня гормонів фетоплацентарного комплексу носили фазний характер; напруження процесів біосинтезу в II триместрі вагітності змінювалось їх пригніченням у III триместрі, що на нашу думку є проявом виснаження адаптаційних можливостей організму цих жінок.

Результати проведеного дослідження свідчать про активну участь плода у забезпеченні перебігу вагітності та пологів. Так, зміни вмісту естріолу та 17-КС у навколоплодових водах роділей з ХГН знаходились у прямій залежності від маси новонароджених і мали різноспрямований характер (табл.2).

У жінок І групи середній показник естріолу в амніотичній рідині був досить високим і перевищував такий у жінок контрольної групи майже вдвічі. У разі приєднання гіпотрофії плода цей показник статистично не відрізнявся від такого у здорових вагітних, проте був значно нижчим за рівень естріолу у жінок І групи.

На відміну від естріолу, вміст 17-КС в амніотичній рідині жінок з ХГН у разі розвитку гіпотрофії плода підвищувався. У 40 % жінок ІІ групи вміст 17-КС в навколоплодових водах перевищував 10 мкмоль/л.

Рівень прогестерону у венозній крові пуповини плодів контрольної групи в 3,5 рази перевищував цей показник у крові вагітних жінок цієї групи і складав 1418,0±81,2 нмоль/л проти 400,0±31,2 нмоль/л у крові матері (Р<0,001). Вміст гормону в крові артерії пуповини був майже вдвічі меншим за рівень гормону, який надходив до плода, що забезпечувало значну венозно-артеріальну різницю.

У разі ХГН рівень прогестерону в крові вени пуповини знижувався відносно показників контрольної групи: у плодів І групи — на 36,2 %, ІІ — на 42,8 %, ІІІ — на 24,8 %. Незважаючи на знижені концентрації гормону, що надходили до плода, рівень прогестерону у крові артерії пуповини не змінювався. Це обумовлювало зменшення венозно-артеріальної різниці вмісту прогестерону в крові плодів при ХГН у матері.

На відміну від прогестерону різниця вмісту естрадіолу в крові, що притікає і відтікає від плода була в контрольній групі невеликою і складала 8,7±0,8 нмоль/л.

Рівень естрадіолу у крові вени пуповини у всіх жінок з ХГН, незалежно від стану плода, був близьким і відповідав показникам у здорових вагітних.

У той же час в артеріальній пуповинній крові вміст естрадіолу в різних групах істотно відрізнявся. При ХГН без гіпотрофії плода (І група) концентрація естрадіолу в крові артерії пуповини не змінювалась, а при гіпотрофії плода І ступеня підвищувалась і перевершувала надходження гормону до плода. Це забезпечувало від'ємний характер різниці між рівнем естрадіолу в крові вени та артерії плодів у ІІ групі. При гіпотрофії плода ІІ-ІІІ ступеня (ІІІ група) концентрація естрадіолу в крові артерії пуповини знижувалась. Різниця цих показників у крові вени та артерії у плодів мала позитивний характер і значно зростала відносно інших груп спостереження.

Як показали проведені дослідження, у здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності рівень 11-ОКС у крові прогресивно збільшується, досягаючи максимальної величини у III триместрі.

У жінок І групи рівень глюкокортикоїдів у крові в період з 13 по 36 тиждень був монотонним, а перед пологами дещо підвищувався, але залишався нижчим, ніж у здорових жінок. Аналогічні зміни мали місце у жінок ІІ групи.

У вагітних ІІІ групи в період 21-28 тижнів мали місце вищі показники 11 -ОКС у крові , а у 29-36 тижнів їх вміст знижувався.

Враховуючи значні межі коливань показників у окремих хворих і протилежний характер змін у різних групах, було проведено спеціальний аналіз зв'язку концентрації 11_ОКС у крові в різні терміни вагітності з розвитком гіпотрофії плода.

Найбільш інформативним виявився показник вмісту 11-ОКС у крові в 21-28 та 29-36 тижнів вагітності. Так, якщо у 21-28 тижнів він був > 500,0 мкмоль/л, то гіпотрофія плода мала місце у 50,0 % жінок з ХГН проти 20,0 % у разі ОКС<500 мкмоль/л (р<0,04). У терміни 29-36 тижнів частота гіпотрофії плода у хворих з різним вмістом 11-ОКС становила відповідно 54,6 % і 33,3 % (Р<0,05).

Кореляційний зв'язок між рівнем 11-ОКС у крові в 21-28 тижнів і розвитком гіпотрофії плода був досить тісним (r = +0,6, p< 0,05).

Дослідження концентрації серотоніну у крові здорових жінок свідчать про досить стабільний рівень цього нейрогормону впродовж 13-36 тижнів вагітності і достовірне зниження його в останні терміни вагітності, тобто спостерігається реципрокний зв'язок вивчених стрес-реалізу-ючого та стрес-лімітуючого факторів у разі фізіологічного перебігу вагітності.

Вміст серотоніну у крові хворих на ХГН протягом періоду 13-36 тижнів мав тенденцію до підвищення відносно показників контрольної групи, особливо істотну в період після 37 тижнів вагітності. Проте достовірної різниці між середніми показниками у жінок І, ІІ та ІІІ груп не виявлено.

Ретельний аналіз показав, що в групі хворих вагітних на ХГН переважають жінки з високим вмістом нейрогормону у крові, а низькі рівні спостерігаються рідше. Межі коливань протягом вагітності дещо змінюються, наростаючи до моменту родів. Починаючи з 13-20 тижня вагітності значна частина жінок з ХГН має високий вміст серотоніну у крові. Такі зміни переважно спостерігаються у разі розвитку гіпотрофії плода. Так, якщо рівень серотоніну у крові хворих на ХГН був >3,0 мкмоль/л, гіпотрофія плода мала місце у 44,4 % випадків проти 14,3 %, якщо серотонін був < 3,0 мкмоль/л (р<0,05). У період 21-28 тижнів інформативність цього показника знижується.

У період з 29 по 36 тиждень вагітності число спостережень зі зміненим рівнем серотоніну у жінок з ХГН знову зростало. Виявлено тенденцію до зростання частоти гіпотрофії плода у жінок, які мали рівень серотоніну > 3,0 мкмоль/л (60 % проти 36,6 % при 0,05<р<0,1).

Оскільки андрогенна функція наднирників матері і плода певною мірою впливає або віддзеркалює стан внутрішньоутробного плода при екстрагенітальній патології, нами вивчено екскрецію 17_КС з сечею. Треба відзначити, що окрім андрогенної функції кори наднирників цей показник частково відображає й стан глюкокортикоїдної функції, що дозволяє також розглядати його як опосередкований показник стрес-реактивності.

У здорових жінок екскреція 17-КС з сечею в динаміці вагітності достовірно не змінювалася. Подібна закономірність спостерігалась і у жінок з ХГН І групи. У жінок ІІ групи мало місце підвищення рівня 17-КС у динаміці вагітності, але їх середній рівень був меншим ніж у здорових жінок.

Досить важливим є факт низьких рівнів 17-КС у жінок з ХГН у період з 13 по 28 тиждень вагітності. Саме в цей період у тестикулах плодів чоловічої статі починається і досягає максимуму продукція тестостерону. Слушно припустити затримку та/або послаблення цього процесу у разі роз-витку гіпотрофії плода легкого ступеня. Це підтверджується достовірними змінами середніх величин екскреції 17-КС у жінок ІІ групи до 17,9±4,7 мкмоль/доб при 30,4±2,9 мкмоль/доб у жінок контрольної групи (р<0,05). У хворих на ХГН без гіпотрофії плода (І група) ці зміни не такі істотні (24,3±2,3 мкмоль/доб, 0,05<р<0,1). Ретельний аналіз рівнів 17-КС у жінок з ХГН не дозволив виявити конкретну кількісну межу, нижче якої у даний період вагітності розвивається гіпотрофія плода.

Проте у 21-28 тижнів при рівні екскреції 17-КС > 30,0 мкмоль/доб частота гіпотрофії ІІ-ІІІ ступеня склала 23,1% проти 4,0% у випадках, коли показник < 30,0 мкмоль/доб (р<0,05). Слід нагадати, що в цих жінок у 21-28 тижнів вагітності спостерігається високий рівень 11-ОКС у крові.

У наступні періоди вагітності після 29 тижнів значних відмінностей у розподілі хворих усіх груп за рівнем екскреції 17-КС не знайдено, незалежно від наявності чи відсутності порушень розвитку плода.

Аналізуючи отримані дані, можна відзначити, що у жінок з ХГН та гіпотрофію плода у динаміці вагітності має місце підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові та зниження рівня серотоніну, що, на нашу думку, є проявом хронічного патологічного процесу в цілому. Розвиток гіпотрофії плода, як результат дезадаптації організму вагітної до хронічного стресорного впливу, у свою чергу виступає як новий стресорний чинник і характеризується додатковими змінами в балансі 11-ОКС та серотоніну.

На підставі математичного аналізу великої кількості клинико-параклінічних показників 149 вагітних з ХГН, розроблено програму прогнозування гіпотрофії плода у жінок з такою патологією, що дозволяє у разі використання 11 ознак передбачити розвиток ускладнення в 91,7 % випадків.

Аналіз прогностичних ознак показав, що, як і очікували, найбільшу інформативність щодо прогнозування гіпотрофії плода у жінок з ХГН мають показники тяжкості ураження нирок (рівень АТ, холестерину, білків, електролітів крові) та приєднання пізнього гестозу. Не меншу інформативність мали показники функціонального стану фетоплацентарного комплексу та стрес-реалізуючої системи.

При вивченні взаємозв'язку прогностичних ознак встановлено, що рівень холестерину має високий кореляційний зв'язок з нашаруванням пізнього гестозу, АТ, концентрацією сечовини; рівень прогестерону з показниками ?-глобулінів, натрію, ШОЕ. Простежується високий кореляційний зв'язок між рівнем прогестерону, екскрецією прегнандіолу та концентрацією 11-ОКС, між показниками прогестерону і рівнем протеїнемії та гемоглобіну. Слід відзначити, що рівень АТ закономірно корелював з наявністю набряків, показниками сечовини, ШОЕ. Таким чином, у вагітних з ХГН на розвиток гіпотрофії плода впливає як тяжкість та характер перебігу захворювання нирок, так і приєднання акушерської патології, зокрема пізнього гестозу, повноцінність та індивідуальні особливості плацентації, стрес-адаптаційні можливості організму жінок.

На підставі отриманих даних нами удосконален комплекс профілактичних заходів, спрямованих на запобігання гіпотрофії плода, а також поліпшення перебігу вагітності та родів у жінок з ХГН. Він включає лікувальне харчування, дозовані фізичні навантаження з наступним тривалим денним сном, новий сбір лікарських рослин, омега-3 поліненасичені жирні кислоти, ентеросорбцію, жорсткий контроль АТ (див. практичні рекомендації).

Розроблений комплекс застосовано у 28 жінок з ХГН (основна група). Групу порівняння склали 68 вагітних з ХГН які під час вагітності не отримували пропонований комплекс, а спостерігались і лікувались згідно з діючими методичними рекомендаціями. Обидві групи були порівнювані за віком, тяжкістю захворювання та іншими клінічними та анамнестичними параметрами. Для розподілу хворих використано принцип рандомізації.

Аналіз даних, що характеризують функцію кори наднирників, у хворих основної групи показав збільшення екскреції 17-КС порівняно з такою у жінок групи порівняння. Такий рівень свідчить про відсутність ознак стресу і гіпофункції кори наднирників наприкінці вагітності у жінок основної групи.

Збільшення рівня серотоніну в крові можна розглядати як компенсаторну стрес-лімітуючу реакцію організму, що є ознакою адекватних адаптивних реакцій у вагітних, що одержували рекомендовану терапію.

Оцінюючи дію розробленого комплексу на стан фетоплацентарної системи, слід звернути увагу на достовірне зростання концентрації естріолу в сечі та прогестерону в крові у ІІІ триместрі у вагітних основної групи відносно даних групи порівняння.

Таким чином, комплекс профілактичних та лікувальних заходів, що проводився, сприяє збільшенню потужності та надійності адаптаційних механізмів органі-зму, за рахунок чого відбувається корекція як мікроциркуляторних, так і окислювально-відновних процесів в тканинах. Крім того, застосування рекомендованого комплексу з ранніх термінів вагітності сприятливо вплива-ло на функцію фетоплацентарної системи.

Ускладнення вагітності у жінок, які отримували рекомендований лікувально-профілактичний комплекс, спостерігались значно рідше, зок-рема знизилась частота гіпотрофії плода з 29,9% до 17,9% (р<0,05), пізніх гестозів з 51,5 % до 25 % (р<0,01). Частота передчасних пологів знизилась з 25% до 7,1 % (р<0,01). Рідше відмічались і ускладнення пологів: слабкість родової діяльності, гіпоксія плода, крово-теча в III періоді родів і ранньому післяродовому періоді. Частота передча-сного виливу навколоплодових вод практично не змінилась.

Зменшення частоти передчасних родів та гіпотрофії плода в основній групі сприятливо відбилося і на стані новонароджених. Так, число ді-тей з масою більше 2500 г в основній групі дорівнювало 96,4 %, тоді як в групі порівняння — 75 % (р<0,05).

Стан новонароджених, оцінений за шкалою Апгар, у жінок основної групи також був краще: основна маса дітей народилась з оцінкою від 10 до 7 балів, кількість новонароджених з оцінкою нижче 6 балів склала 7,1 % ( у групі порівняння — 34,2 %, р<0,01).

Таким чином, застосування роз-робленого комплексу лікувально-профілактичних заходів у вагітних з ХГН сприяє поліпшенню перебігу вагітності, родів, стану новонароджених. Висока ефективність та безпечність запропонованого комплексу дозволяє рекомендувати його для широкого впровадження в практику.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення актуальної наукової задачі – зниження частоти гіпотрофії плода у жінок з хронічним гломерулонефритом шляхом удосконалення профілактики на підставі вивчення клінічного перебігу вагітності, гормонального статусу організму матері і плода та виявлення факторів ризику.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

Технологія приготування збору передбачає:

-

-

-

Отриманий настій слід випити відразу після охолодження до кімнатної температури незалежно від прийому їжі. Добова доза – 2 склянки настою.

Описану вище фітотерапію слід проводити, починаючи з 10 тижнів вагітності, курсами по три тижні з наступною перервою шість тижнів. Упродовж вагітності призначають чотири курси – у 10-12, 19-21, 28-30 та 37-39 тижнів.

3. Вагітним з хронічним гломерулонефритом слід призначати дозовані фізичні навантаження та обов'язковий денний сон тривалістю не менше 3 годин.

5. Для поліпшення мікроциркуляції у хворих на хронічний гломерулонефрит треба призначати теком, який має гіпохолестеринемічну, антиагрегантну, гіпокоагуляційну, імуномодулюючу та протизапальну дії.

Теком призначають починаючи з 16 тижнів вагітності, у дозі 3 г на добу, курсами по 3 тижні з наступною перервою - 7 тижнів. Вагітним з високим ризиком розвитку гіпотрофії плода слід проводити три курси лікування – у 17-19 тижнів, 27-29 тижнів та 37-39 тижнів вагітності.

6. Вагітним, хворим на хронічний гломерулонефрит (група ризику) слід проводити курси ентеросорбції за допомогою препарату Полісорб, по 1 столовій ложці, змішаній з 100-150 мл води перед сном, але не раніше, ніж через 1,5 год. після прийому їжі та інших медикаментів. Сорбент призначають 5 днів поспіль, з наступною перервою не менше 7-10 днів. Упродовж вагітності слід проводити 3-4 курси ентеросорбції.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ НА ТЕМУ ДИСЕРТАЦІЇ

1.