МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім.М.ГОРЬКОГО

КУПРІЄНКО МИКОЛА ВІКТОРОВИЧ

УДК 618. 146-006.6-08-059:616.89-008.9+612.621.31]-055.26

РАК ШИЙКИ МАТКИ: РАДИКАЛЬНІ МЕТОДИ
КОМБІНОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ІЗ ЗБЕРЕЖЕННЯМ
ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСУ, СТАТЕВОЇ І ПСИХО-ЕМОЦІЙНОЇ ФУНКЦІЙ ЖІНОК

14.01.07 - онкологія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Донецьк – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького МОЗ України і Донецькому обласному протипухлинному центрі.

Науковий консультант: доктор медичних наук, доцент Семикоз Наталія Григоріївна, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, професор кафедри онкології, променевих методів діагностики та лікування ФПО.

Офіційні опоненти:

- Доктор медичних наук, професор Коссе Валентин Анатолійович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри онкології.

- Доктор медичних наук, професор Вінник Юрій Олексійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри онкохірургії та онкогінекології.

- Доктор медичних наук, професор Мечев Дмитро Сергійович, Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шу-пика МОЗ України, завідувач кафедри радіології.

Провідна установа: Львівський державний медичний університет ім.Данила Галицького, кафедра онкології, МОЗ України, м.Львів.

Захист відбудеться "_26_"_листопада_ 2003 року об _1100_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна, м.Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна, м.Донецьк, пр.Ілліча, 16.

Автореферат розісланий "_21_"_жовтня__ 2003 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Солдак І.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Проблема якості життя пацієнтів у більшості країн світу відноситься до числа пріоритетних, найважливіших і перспективних напрямків сучасної онкології.

Актуальність теми. Рак шийки матки (РШМ) протягом майже сторіччя відноситься до однієї з найчастіших видів патології серед злоякісних новоутворень жіночої репродуктивної системи. Особлива увага фахівців до проблеми РШМ в останні два десятиліття обумовлена різким ростом стандартизованого показника частоти РШМ серед населення в багатьох регіонах світу (Markowska J., Markowska A., 2000; Charkviani L. et al., 2003). Збільшення поширеності раку шийки матки вивело його за частотою в Європі і США на друге місце після раку молочної залози в структурі онкозахворюваності жінок (Gaffikin L. et al., 2003). Особливе занепокоєння онкологів викликає прогресуюче збільшення частоти захворюваності на РШМ у молодому віці. В Росії приріст показників захворюваності на РШМ у віковій групі хворих до 30 років склав 51,6% (Чиссов В.И. с соавт., 2000), у Скандинавії – понад 60% (Dillner J., 2000). Високу частоту захворюваності на РШМ більшість авторів пов'язують з поширеністю в молодіжному середовищі паління, різким збільшенням інфікованості вірусом папіломи людини (ВПЛ), Chlamydia trachomatis, які передаються статевим шляхом (Lukaszuk K. et al., 2003). У зв'язку з чим і було запропоновано віднести цервікальний рак до сексуально індукованих хвороб (Koskela P. et al., 2000). Тому прогноз у відношенні подальшого збільшення числа хворих на РШМ серед жінок репродуктивного віку невтішний. Рак шийки матки відноситься до такої онкопатології, де успіхи радикального лікування в останнє десятиліття найбільш очевидні (Семикоз Н.Г., 1999; Wong F.C. et al., 2003). Особливо це стосується результатів лікування ранніх стадій захворювання (Ozsaran Z. et al., 2003). Збільшення тривалості життя хворих на РШМ після хірургічного та променевого методів лікування сьогодні ставить питання не тільки про те, скільки прожила пацієнтка, але і як вона прожила (Bergmark K, 2002). Зміна вікового складу хворих на РШМ зажадала зміни стратегії і тактики надання онкологічної допомоги цим пацієнткам, яка заключається не тільки подальшому удосконалюванні техніки хірур-гічного, хіміо- та променевого способів лікування, але й у пошукові адек-ватних підходів, що забезпечують гормональний, сексуальний і психо-емоційний статус пацієнток як складових компонентів якості життя.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження є фрагментом теми "Розробка методів комбінованого та комплексного лікування раку з використанням інтенсивної ендолімфополіхіміотерапії" (№ держреєстрації 0197U018401, шифр теми УН 97.04.23), що здійснюється на кафедрі онкології і променевих методів лікування ФПО Донецького державного медичного університету, клінічною базою якого є Донецький обласний протипухлинний центр. Автор брав безпосередню участь у розробці оптимізації схеми лікування хворих на рак шийки матки.

Мета дослідження: поліпшити якість життя хворих на рак шийки матки шляхом збереження гормональної, сексуальної і психо-емоційної функцій, використовуючи оптимізовану схему комбінованого лікування, що включає радикальну гістеректомію зі збереженням і латеральною транспозицією яєчників, різні варіанти променевої і хіміотерапії та місцеву інтравагінальну терапію.

Для досягнення поставленої мети сформульовані наступні задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження: хворі на рак шийки матки.

Предмет дослідження: стан гормонального, психо-емоційного і сексуального статусу як основних показників якості життя хворих на рак шийки матки фертильного віку після радикального лікування.

Методи дослідження. За допомогою гістохімічних, імуноморфологічних і морфометричних методів дослідження вивчена структура пухлини шийки матки, морфо-функціональний стан тканинних компонентів слизової оболонки піхви і яєчників під впливом брахітерапії, оцінена функція яєчників на основі даних рівня білкових і стероїдних гормонів у сироватці крові хворих на РШМ до і після радикального лікування за допомогою радіоімунологічного (РІА) та імуноферментного (ІФА) методів. Психо-емоційний і сексуальний статус вивчений методом анонімного анкетування. Статистична обробка отриманих даних здійснювалася за допомогою програми Excel на комп'ютері ОЕМ IBM PC/АT Pentium. В залежності від виду розподілу вихідних даних визначалися параметричні й непараметричні показники та використовувалися інші програми з пакета "Статистика".

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше оптимізована схема комбінованого лікування хворих на РШМ, що забезпечує поєднання необхідного радикалізму і підвищення якості життя пацієнток, ключовими моментами якої є: зміна послідовності хірургічного і променевого етапів лікування, яка полягає в тому, що хворим проводиться передопераційна брахітерапія (20 Гр), потім виконується радикальна гістеректомія Вертгейма-Мейгса зі збереженням і латеральною транспозицією яєчників (ЛТЯ), дренуванням тазових заочеревинних просторів за оригінальною методикою (Патент UA 50542 А); катетеризація пупкової артерії для проведення поліхіміотерапії (Патент UA 46609 А); післяопераційна променева терапія разом з інтравагінальною терапією за розробленою в ДОПЦ методикою (Патент UA 45067 A) для профілактики радіоепітеліїтів; попередження і корекція сексуальних і психо-емоційних розладів у найближчі і віддалені після лікування терміни.

Вперше на підставі результатів морфологічного і гормонального дослідження дано теоретичне обґрунтування адекватності та доцільності передопераційної внутрішньопорожнинної брахітерапії хворим на РШМ, яка не викликає передчасної інволюції тканини яєчників, про що свідчать відповідні віковій нормі загальна кількість і відсоток яйцеклітин, що гинуть, (16±3,7%), наявність всіх етапів їхньої еволюції, що, поряд зі зменшенням розмірів пухлини, забезпечує профілактику метастазів і місцевих рецидивів.

Вперше комплексно вивчені показники гормонального, психо-емоційного та сексуального статусу хворих на РШМ до і після різних видів лікування як основних компонентів, що визначають якість життя пацієнток, і на підставі отриманих результатів дано теоретичне обґрунтування необхідності проведення їхньої адекватної корекції.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонована схема комбінованого лікування, показаннями до якої є репродуктивний вік, відсутність макроскопічно видимих запальних, кістозних, рубцево-спайкових змін, метастазів у яєчники, початкова стадія плоскоклітинного раку шийки матки, забезпечує високу ефективність лікування і може бути широко використана в умовах онкологічних центрів і диспансерів, а також у педагогічному процесі на кафедрах онкології, променевих методів діагностики і лікування, акушерства і гінекології. Проведення аналізу і корекції гормонального, психо-емоційного та сексуального статусу хворих на РШМ на до-, інтра- і постгоспітальному етапах дозволяє забезпечити ефективну реабілітацію пацієнток з відновленням їхньої індивідуальної здатності до функціонування в суспільстві (трудова, громадська діяльність, сімейне життя), а також їх фізичних, емоційних, психічних та інтелектуальних характеристик.

Особистий внесок здобувача. Автору належить оригінальна ідея наукового дослідження, самостійно розроблена методологія дослідження – оптимізована схема лікування хворих на рак шийки матки, анкета для визначення психо-емоційного і сексуального статусу хворих на рак шийки матки, визначені актуальність та основні напрямки наукової проблеми, сформульовані мета і задачі дослідження, проведені збір, вивчення, аналіз й узагальнення клінічного матеріалу. Здобувачем самостійно виконані основні етапи комбінованого лікування хворих – радикальна гістеректомія у двох модифікаціях: з двосторонньою тубоваріоектомією і збереженням та латеральною транспозицією яєчників, розроблений комплекс місцевої інтравагінальної терапії з використанням спеціального пристрою для попередження розвитку постпроменевих стенозів піхви. Дано оцінку результатів морфологічного дослідження операційного і біопсійного матеріалу, гормонального, психо-емоційного і сексуального досліджень. Статистично оброблений фактичний матеріал, написані та проілюстровані всі розділи дисертації, сформульовані її висновки.

У роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Співавторами здійснювалася допомога в променевому ліку-ванні хворих, дана консультація при проведенні гормональних, морфоло-гіч-них, психо-емоційних і сексологічних досліджень. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації та її фрагменти повідомлені й обговорені на Х з'їзді онкологів України (Київ-Ялта, 2001), науково-практичній конференції “Роль променевої терапії в гінекологічній онкології” (Обнинск, 2002), Українській науково-практичній конференції “Сучасні принципи діагностики та лікування візуальних форм генітального раку в жінок. Якість життя” (Львів, 2002), науково-практичній конференції “Сучасні аспекти етіопатогенезу, діагностики, клініки та лікування в дерматовенерології і косметології” (Донецьк, 2003), ІІІ Українському з’їзді терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (Донецьк, 2003), засіданнях обласного товариства онкологів (1999-2003).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 20 статтях фахових наукових журналів, 3 деклараційних патентах України на винахід, у 4 матеріалах та тезах з'їздів і наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 264 сторінках машинопису, складається зі вступу, 7 розділів, висновків і списку використаних джерел. Робота ілюстрована 23 таблицями на 14 стор., 48 рисунками на 12 стор. Список використаних джерел включає 281 найменування вітчизняної і зарубіжної літератури на 32 стор.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. В основу даного дослідження покладений досвід роботи Донецького обласного протипухлинного центру (ДОПЦ) з радикального лікування хворих на РШМ у період з 1998 по 2002 рік. Предметом теперішнього дослідження послужили 268 пацієнток репродуктивного віку, хворих на рак шийки матки I-ІІІА стадії. З них 118 пацієнток (зі стадією хвороби I-ІІА) одержали радикальне лікування, що включає різні варіанти хірургічного втручання і хіміо-променеву терапію. Характерна риса хірургічного компонента комбінованого лікування полягала в тому, що одним пацієнткам під час радикальної гістеректомії Вертгейма-Мейгса зберігали і здійснювали латеральну транспозицію яєчників (ЛТЯ) – це була I група, до якої ввійшли 58 жінок, іншим хворим на РШМ виконували двосторонню тубоваріоектомію – 60 пацієнток, що склали II дослідну групу, яка по суті була контрольною стосовно I, оскільки всі інші етапи радикального і консервативного лікування в цих пацієнток були однотипними. До III групи включено 150 пацієнток IIВ-IIIА стадії, що одержували різні варіанти променевої і поліхіміотерапії.

Середній вік хворих у I групі склав 38,1±3,7, у II – 39,5±3,9, у III 42,1±3,7 років. Групи хворих порівнянні за віком, достовірних розходжень виявлено не було (р<0,05).

Розподіл хворих за стадіями хвороби проведено відповідно до Міжнародної класифікації за системою ТNМ (5 редакція) і представлено в таблиці 1.

У I і II групах домінували хворі з T1bNоМо-T2NоМо (відповідно 75,8% і 81,6%). У III групі в більшості хворих була стадія Т3NоМо- Т3N1-2Мо (76,6%).

Віддалені результати після комбінованого лікування проаналізовані у хворих на РШМ I та II груп за період з 1996-97 року до теперішнього часу. За даними відділу медичної статистики ДОПЦ 1 рік прожили 97,8±1,4%, 3 роки – 84,5% і 5-ти літнє виживання склало 81,8%. У хворих III групи віддалені результати були відповідно такими: 1 рік прожили 88,9±3,5%, 3 роки – 64,3±7,3% і 5-ти літнє виживання склало 49,5±10,8%.

Усім 268 хворим до надходження в стаціонар ДОПЦ була виконана біопсія пухлини шийки матки і встановлений гістологічний діагноз – плоскоклітинний рак різного ступеня диференціювання (високодиференційований - 24,1%, низькодиференційовані форми – 75,9%). Нами вивчений біопсійний та операційний матеріал тканини пухлини шийки матки і слизової піхви 141 хворої на РШМ. З них 58 з I, 60 - з II і 23 - з III групи. З 118 хворих на РШМ I і II груп 107 проведена брахітерапія сумарною дозою в 20 Гр. Біопсія тканини яєчників була зроблена в 58 хворих I групи під час операції Вертгейма-Мейгса з латеральною транспозицією одного або двох яєчників. З них у 12 пацієнток внаслідок різних макроскопічних змін другий яєчник був хірургічно видалений. У 46 пацієнток I групи під час операції здійснена біопсія яєчників з метою виявлення променевих пошкоджень після брахітерапії. По 2 яєчники були видалені у 60 хворих II групи і по одному – у хворих на РШМ I групи під час виконання радикальної гістеректомії.

Шматочки тканини, фіксовані в 10% розчині холодного нейтрального формаліну, заливали в парафін за стандартною методикою. На ротаційному мікротомі МПС-2 виготовляли серійні гістологічні зрізи товщиною 5±1 мкм, які потім фарбували гематоксиліном та еозином, за ван Гізоном, Вергоффом, толуїдиновим синім при рН 2.6 і 5.3, ставили ШИК-реакцію з обробкою контрольних зрізів амілазою. Частину серійних гістологічних зрізів, депарафінованих за стандартною методикою, обробляли моноклональними антитілами до поверхневих антигенів білка р-53, як одного з маркерів апоптозу клітин. При кількісній оцінці ступеня патоморфозу, питомого об’єму паренхіми, строми, судин МГЦР, мітотичного та апоптотичного індексу ми ґрунтувалися на основних класичних принципах морфометрії, викладених у монографії Г.Г.Автанділова (1990). Для стандартизації та оптимізації морфологічного дослідження ми використовували систему автоматичного аналізу зображення. Аналіз зображення здійснювався на універсальному мікроскопі Hund H 500 з телевізійною системою, з'єднаною з персональним комп'ютером 486 DX4 120.

У 74 хворих на РШМ було здійснено кількісне визначення рівня вмісту білкових і стероїдних статевих гормонів у сироватці крові до і після лікування в терміни 3, 6, 9 і 12 місяців, зокрема у 44 хворих на РШМ I групи, у 15 хворих II групи та в 15 пацієнток III групи. З I групи виділено дві підгрупи: Iа – зі збереженими яєчниками – 32 спостереження і пацієнтки, яким вдалося зберегти тільки один яєчник, склали підгрупу Iб (12 спостережень).

Як маркери функціонального стану центральної регуляції яєчників нами вивчений вміст у сироватці крові гонадотропних гормонів, таких як фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), лютеотропний гормон (ЛГ), а також статевих стероїдних гормонів – естрадіол (Е2), прогестерон (Пг) і тестостерон (Тс).

Кров для дослідження забирали одноразовим шприцом обсягом 10 мл з ліктьової вени в кількості 5 мл в умовах основного обміну ранком натще. Зразу після взяття крові її переливали зі шприца в скляну центрифужну пробірку обсягом 10 мл. Попередньо в пробірку додавали 0,5 мл консервуючого розчину і охолоджували її на крижаній лазні. Для приготування консервуючого розчину навішення Na-ЕДТА (Трилону В, 2 г) і хлориду натрію (0,8 г) доводили до pН-7.4 0.1 М NaOH і потім до кінцевого об’єму 100 мл бідистильованою водою.

Кров центрифугували протягом 30 хв із прискоренням не менш 3000 g при температурі + 4оС на рефрижераторній центрифузі К-23-23 (Німеччина). Отриману плазму тубували в заздалегідь маркіровані пластикові туби типу "Епендорф" об’ємом 1,5 мл, в яких зберігали (не більше 3-4 тижнів) при температурі –70оС. Визначення вмісту фолікулостимулючого, лютеотропного гормонів, естрадіолу, прогестерону і тестостерону проводили радіоімунологічним методом з використанням стандартних комерційних наборів реактивів фірми IMMUNOTECH (Чехія) на базі відділу молекулярно-генетичних досліджень (зав. – с.н.с., к.мед.н. С.В. Зябліцев) Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету. В день проведення аналізів проби розморожували. Аналіз проводили строго за інструкцією, доданою до набору фірмою-виготовлювачем. Проби радіометрували на лічильнику гамма-імпульсів “ГАМА-800” (КПО “Медапаратура, м. Київ). Результати аналізу виражали в МЕ/л і нмоль/л (Зябліцев С.В. із співавт., 1998). Для математичної обробки результатів радіометрування за каліброваною кривою методом logit-log-перетворення використовували ліцензійний пакет програм “УРАН” (Уманський В.Я. із співавт., 2002).

Оцінку психо-емоційного та сексуального статусу до і після лікування хворих на РШМ ми проводили на підставі анонімного опитування за допомогою анкети “Вас запитує лікар-онкогінеколог”. Анкета являє собою спеціально адаптований для онкогінекологічних хворих варіант карти “Сексологічного обстеження жінок”, затверджений МОЗ України. Методологія і методика анкетування була погоджена з керівником Донецького обласного спеціалізованого Центру сексології, андрології і психокорекції сім’ї, д.мед.н. Р.А.Грачовим, затверджена і рекомендована до практичного застосування на засіданні Наукової Координаційної Ради Донецького державного медичного університету ім. М.Горького 29 грудня 1999 року. Участь в анкетному опитуванні прийняла 141 пацієнтка: у I групі – 47, у II групі – 49 і в III – 45. Анкетування хворих на РШМ проводили до і після закінчення лікування в терміни 3, 6, 9 і 12 місяців.

Результати дослідження та їх обговорення. Збільшення в ДОПЦ числа хворих на РШМ репродуктивного віку, успіхи клінічної онкології в лікуванні раку шийки матки в цілому, високі вимоги, запропоновані в даний час до якості життя онкологічних хворих послужили основою для розробки нового комплексного підходу в комбінованому лікуванні РШМ у хворих фертильного віку, що включав наступні етапи:*

передопераційна брахітерапія;*

радикальна гістеректомія Вертгейма-Мейгса зі збереженням і латеральною транспозицією яєчників (ЛТЯ), дренуванням тазових заоче-ревинних просторів за оригінальною методикою (Патент UA 50542 А); *

катетеризація пупкової артерії для проведення поліхіміотерапії (Патент UA 46609 А); *

післяопераційна променева терапія з профілактикою ра-діоепітеліїтів за розробленою в ДОПЦ методикою (патент України UA 45067 A); *

аналіз і корекція сексуальних і психо-емоційних розладів у пацієнток у найближчі і віддалені після лікування терміни.

На сьогоднішній день у ДОПЦ брахітерапія є одним зі складових елементів радикального лікування РШМ. Проведене морфологічне і гормональне дослідження показало, що застосування внутрішньо-порожнинної брахітерапії є адекватним і доцільним елементом лікування хворих на РШМ, оскільки забезпечує регрес пухлинної паренхіми як при плоскоклітинному зроговілому, так і незроговілому раку в середньому в 1,2 рази за рахунок зростання питомої частки осередків некрозу (у 1,6 і 1,9 рази відповідно) і апоптотичного індексу (у 3,2 і 4,9 рази відповідно), і перешкоджає розвиткові метастазів і рецидивів основного захворювання.

При мікроскопічному вивченні матеріалу в жодному із 118 спостережень (пацієнтки I і II груп) метастази в яєчники не були виявлені. Гістологічне дослідження тканини біоптатів яєчників пацієнток I групи зі збереженими під час радикальної гістерэктомии яєчниками, яким у преопераційному періоді проводилася брахітерапія сумарною дозою 20 Гр, показало відсутність структурних пошкоджень, характерних для променевого патоморфозу. Виявлені зміни в корковій і мозковій речовині яєчників відповідають морфології вікової норми і свідчать про їх морфо-функцінальну збереженість. Практично у всіх спостереженнях виявлені основні етапи ооцитогенезу – від первинних (примордіальних) фолікулів, що містять яйцеклітини, до овуляції і формування жовтого тіла. Підтвердженням функціональної активності і стимулюючого впливу на них ФСГ служать виявлені в яєчниках пацієнток I і II груп, яким також проводилася брахітерапія, вторинні фолікули з проліферуючим багатошаровим епітелієм. Дуже важливо, що в більшості яйцеклітин добре збережені цитоплазма і ядро. Відсутні склеротичні та некробіотичні процеси в поверхневому шарі, про що свідчить наявність на поверхні яєчників кубічного епітелію, що забезпечує переміщення яйцеклітини до яйцеводу. Наявність у яєчниках яйцеклітин, що гинуть, (в середньому до 16±3,7%) не дає нам підстави розцінювати цю загибель як результат променевого впливу, оскільки подібні зміни описані в літературі як вікові, обумовлені інволютивними змінами. Результати морфометричного дослідження структурних елементів субепітеліальних відділів піхви (питомий об’єм МГЦР, клітинних інфільтратів і фібробластів) свідчать про те, що вони не зазнають суттєвих змін під впливом передопераційної брахітерапії, а в епітелії променевий патоморфоз представлений двома варіантами – атрофічним і гіперпластичним епітеліїтом, розвиток яких визначається індивідуальною чутливістю і, ймовірно, передуюючими фоновими змінами; структурна збереженість субепітеліальних структур є основою для повноцінної регенерації слизової оболонки піхви у віддаленому періоді після брахітерапії, що дозволяє використовувати її при комбінованому лікуванні хворих на РШМ. Після поєднаної променевої терапії у хворих на РШМ ІІІ групи, в порівнянні з I і ІІ групами, у слизовій оболонці піхви питомий об’єм МГЦР зростає в 1,37 рази, макрофагів – у 2,26 рази, лімфоцитів – у 2,84 рази, фібробластів – у 1,38 рази, що супроводжується вираженими дистрофічними змінами епітелію, в низці випадків є основою для розвитку адгезивного вагініту і пояснює велику частоту диспареунії.

Наступним етапом запропонованої нами схеми була радикальна гістеректомія Вертгейма-Мейгса зі збереженням і латеральною транспозицією яєчників, яка полягає в тому, що на етапі мобілізації матки воронко-тазова зв'язка не перетинається, а придатки відокремлюються від матки шляхом перетинання власної зв'язки яєчника і маткової труби. Потім придатки матки переміщуються у верхній поверх черевної порожнини зі збереженням судинно-нервових утворень, що проходять у воронко-тазовій зв'язці. Проводиться маркірування спеціальними скріпками місця фіксації яєчника до парієтальної очеревини, що дозволяє їх легко візуалізувати. В результаті ймовірність променевої кастрації при проведенні післяопераційних курсів гамма-терапії, як показало нам визначення рівнів статевих гормонів у сироватці крові в пацієнток протягом 12 місяців, значно знижується.

Радикальна гістеректомія в класичному варіанті передбачає, крім екстирпації матки з придатками, також видалення заочеревинної клітковини з лімфатичними вузлами. В результаті утворюється велика ранева поверхня за ходом клубових судин від кукси піхви до верхньої відмітки операційного поля. Раневий ексудат, накопичуючись у заочеревинному просторі, служить причиною утворення лімфокіст і запальних інфільтратів. Виникає необхідність повторних хірургічних втручань, що подовжує терміни лікування. Сутність розробленого нами способу профілактики лімфогених ускладнень у заочеревинному просторі малого таза після радикальних гістеректомій полягає в тому, що замість “перитонізації” заочеревинні простори залишають відкритими, що сприяє самостійному відтоку лімфи і раневого вмісту в черевну порожнину, а потім через центральний дренаж назовні. Цей спосіб забезпечує адекватний відтік раневого виділення з заочеревинних просторів малого таза, не вимагає додаткових медикаментів і дренажів, перешкоджає можливості висхідної інфекції, виключає необхідність постійного контролю за функціонуванням дренажної системи, сприяє зручності туалету хворої та її мобільності. Запропонований спосіб був використаний у 53 хворих, оперованих з приводу раку шийки й тіла матки, і ні в однієї хворої не спостерігалося ускладнень з боку заочеревинних просторів у малому тазі, що дозволило вчасно почати подальше спеціальне лікування або виписати хворих зі стаціонару.

В останні роки хіміотерапія в лікуванні РШМ набуває все більшого значення (Mossa B. et al., 2003; Napolitano U. et al., 2003). На наш погляд, при раку шийки матки найефективнішим є внутрішньоартеріальний спосіб уведення хіміопрепарату, що дозволяє створити його максимальну концентрацію в пухлині. Розроблений в Донецькому обласному протипухлинному центрі спосіб внутрішньоартеріальної хіміотерапії лікування РШМ (Патент UA 46609 А) забезпечує можливість регіонарного введення хіміопрепаратів. Суттєвою ознакою запропонованого способу є проведення катетера в басейн внутрішньої клубової артерії через пупкову артерію, що дозволяє забезпечити транспорт хіміопрепаратів, незалежно від рівня ураження клубових лімфатичних вузлів.

Наступний етап у запропонованій схемі радикального лікування хворих на РШМ – це курс післяопераційної променевої терапії з профілактикою радіоепітеліїтів. Ми не розглядаємо його як ексклюзивний етап у лікуванні тільки пацієнток зі збереженими яєчниками. Ця схема в ДОПЦ застосовується у хворих на РШМ і при комбінованому лікуванні (пацієнтки I і II груп), і при поєднаній променевій терапії (пацієнтки III групи).

Проведений аналіз літератури показав, що методи поєднаної променевої терапії раку внутрішніх жіночих статевих органів ефективні і в даний час технічно достатньо досконалі. Однак питання, які стосуються діагностики, профілактики та лікування ранніх і пізніх ускладнень після проведеної поєднаної променевої терапії вимагають подальшої оптимізації. Згідно даних багатьох авторів, найбільше впливають на загальний стан хворих на РШМ, що одержували спеціальне лікування, адгезивні епітеліїти, які змінюють не тільки анатомію, але й функціональний стан піхви, що призводить в подальшому до серйозних психо-емоційних і сексуальних проблем, які особливо турбують пацієнток фертильного віку (Семикоз Н.Г., 1998, 1999; Bush M. et al., 1999). У жінок, які одержували лікування з приводу РШМ, нерідко виникають стійкі піхвові пошкодження у вигляді адгезивного епітеліїту, стенозу, що ставлять під загрозу статеві взаємини або приводять до значних їх порушень.

Останнім часом у багатьох країнах онкогінекологи частіше акцентують увагу на необхідності розробки методів лікування, які максимально зберігають якість життя пацієнток у найближчі і віддалені після лікування терміни (Andersen B.L., 1996). Розробляються способи з застосуванням різних мазей і піхвових дилятаторів, які перешкоджають стенозу верхньої третини піхви, виготовляються з різних полімерних матеріалів і за формою нагадують звичайні піхвові тампони (Decruse S.B. et al., 1999). Основним недоліком всіх існуючих видів дилятаторів є неспроможність адаптувати їх під різний ступінь звуження і надійно фіксувати у верхній третині піхви, яка найчастіше зазнає адгезії. Крім того, відомі дилятатори, зроблені у вигляді тампонів, не забезпечують можливості дозованого, регульованого в часі тиску на стінки піхви на всій її протяжності. Важливою характеристикою післяопераційної променевої терапії в запропонованій схемі радикального лікування хворих на РШМ є те, що в ранньому післяопераційному періоді з метою профілактики адгезивних радіоепітеліїтів піхви проводиться комплекс місцевих маніпуляцій з використанням спеціального пристрою за розробленою в ДОПЦ методикою (патент України UA 45067 A) і спеціальних інтравагінальних свічок “Lubric-R-Protect” (Гігієнічний висновок за №50403/176 від 22.01.01 р. Головне санітарно-епідеміоло-гічне управління МОЗ України), які є протекторами променевих уражень слизової піхви. Етап профілактики адгезивних радіоепітеліїтів піхви може бути використаний не тільки в тих випадках радикального лікування РШМ, де променева терапія є однією зі складових частин комбінованого лікування, але її застосування достатньо ефективне й доцільне при проведенні поєднаної променевої терапії (пацієнтки III групи), оскільки деякою мірою сприяє відновленню в цих пацієнток сексуального та психо-емоційного стану. Перераховані вище етапи модифікованої схеми комбінованого лікування хворих на РШМ є чинниками, що забезпечують виконання одного з основних етапів – попередження і корекцію сексуальних і психо-емоційних розладів у безпосередні і віддалені після лікування терміни, тобто, найважливіших характеристик якості життя пацієнток. У повному обємі розроблену схему нам вдалося виконати в 51 з 58 пацієнток I групи. У 7 хворих, за показниками (стадія хвороби – Тis-T1aNоМо), променева терапія не проводилася.

Клінічний досвід радикального лікування 268 хворих на РШМ, результати морфологічного дослідження, вивчення гормонального, психо-емоційного та сексуального статусу дозволяють нам вважати, що показаннями для виконання у хворих на РШМ хірургічних втручань зі збереженням морфо-функціонального стану яєчників, є репродуктивний вік жінок, відсутність макроскопічно видимих запальних, кістозних, рубцево-спайкових змін у яєчниках, метастазів у них, пухлинних емболів у лімфатичних і кровоносних судинах, початкова стадія плоскоклітинного раку шийки матки (стадія хвороби I-ІІА).

Відомо, що слизова оболонка піхви реагує на коливання естрогенного балансу в організмі жінки. В залежності від зміни рівня естрогенної стимуляції, що виникає під впливом як фізіологічного старіння, так і штучного припинення нормальної функції яєчників, статевий апарат жінки піддається атрофії різного ступеня виразності (Grisaru D.A. et al., 2003). У більшості жінок, яким проводилося променеве лікування з приводу РШМ, складчастість слизової піхви цілком відсутня, що відіграє немаловажну роль у зниженні чи повному зникненні статевого почуття. Атрофія слизової піхви виражається в стонченні, білуватості, блиску, зменшенні або повному зникненні складчастості. Зазначені зміни найбільш виражені у верхній третині піхви в осіб, яким проводилася променева терапія. У низці випадків у цих жінок піхва являє собою вузьку фіброзну трубку з повною втратою еластич-нос-ті, відсутністю складчастості. Слизова білувата, суха, відсутнє піхвове ви-ді-лен-ня. У деяких жінок відзначене опущення передньої і задньої стінок піхви. Стан піхви після лікування був кращий у жінок, які регулярно живуть статевим життям. В піхві, як правило, є виділення різного характеру. У 7 з 58 обстежених жінок, яким виконана тільки розширена екстирпація матки зі збереженням придатків без наступної променевої терапії, не було виявлено ніяких змін з боку слизової оболонки піхви.

При вивченні стану статевої функції в жінок після комбінованого і поєднаного променевого лікування з приводу раку шийки матки відзначено, що її стан після лікування визначав благополуччя сімейного і подружнього життя. Вторинна сексуальна дисфункція у хворих на рак шийки матки може бути результатом розвитку в цих пацієнток неврозів, різних за етіологією, патогенезом і клінічними проявами. Чинники, що провокують розвиток таких неврозів, різноманітні – це виявлення в пацієнтки онкологічного захворювання, операція, променеве і хіміотерапевтичне лікування. Частина з цих чинників не є безпосередньо психотравмою, однак вони посередньо сприяють розвиткові сексуальної дисфункції і порушенню сексуального здоров'я. До проблем сучасної онкогінекології, крім удосконалювання техніки хірургічних втручань, відносяться і спеціальні аспекти, зокрема, питання забезпечення гормонального статусу хворих, підтримка якого повинна сприяти відновленню здоров'я жінки і збереженню якості її життя. Контроль стану гормональної секреції дозволяє оцінювати ефективність проведеної терапії і здійснювати ранню діагностику можливих ускладнень, пов'язаних з основним захворюванням. Наявність чи відсутність функціональних сексуальних розладів і ступінь їх виразності після променевих впливів чи операцій викликається не тільки і не стільки змінами з боку самих статевих органів, скільки ступенем збереженості різних компонентів ендокринного забезпечення, а також внутрішньо- і міжособистісним психо-емоційним балансом.

Рак шийки матки не відноситься ні до гормонопродукуючих, ні до гормонозалежних пухлин. Разом з тим, порушення обмінних процесів, пов'язаних з пухлинною інтоксикацією, психо-емоційний стрес (усвідомлення важкості хвороби, невизначеність і страх перед майбутнім), хірургічна, променева травма неминуче призводять до функ-ціо-нальних порушень в гіпофізарно-наднирниково-яєчниковій системі і визначають зміни в гормональному статусі хворих на РШМ як до, так і після лікування.

Проведений аналіз вмісту статевих гормонів у сироватці крові 74 хворих на РШМ до і після комбінованого й променевого методів лікування дозволив нам установити наступне. У всіх обстежених хворих на РШМ виявлені до лікування відхилення показників концентрації гонадотропних статевих гормонів у сироватці крові (концентрація ФСГ у пацієнток I і II груп коливалася від 13,53±2,79 МЕ/л до 14,62±2,86 МЕ/л, ЛГ – від 17,92±2,51 МЕ/л до 18,68±2,93 МЕ/л, у III групі рівень ФСГ і ЛГ відповідно дорівнює 17,18±1,35 і 18,06±1,70 МЕ/л) не мали достовірних відмінностей від норми (р<0,005). Дисбаланс гормонального статусу хворих на РШМ об'єктивно відображає не абсолютні показники вмісту гонадотропних гормонів у сироватці крові, а співвідношення ЛГ до ФСГ. Цей коефіцієнт, що характеризує секрецію гормонів гіпофізу, корелював зі стадією РШМ і структурними змінами яєчників, виявленими при вивченні біопсійного та операційного матеріалу хворих на РШМ. Найвищим ЛГ/ФСГ (1,25-1,32) до лікування був у пацієнток I і II груп зі стадією хвороби T1bNоМо-T2NоМо (відповідно 75,8% і 81,6%). У пацієнток III групи, де більшість хворих (76,6%) були зі стадією Т3NоМо-Т3N1-2Мо, відношення ЛГ/ФСГ дорівнювало 1,17. Зменшення спів-відношення ЛГ/ФСГ до лікування у хворих на РШМ II групи (1,25) у порівнянні з аналогічним показником I (1,32), за нашими даними, пов'язане з дисфункцією яєчників, що у 34 (56,7%) з 60 хворих II групи було обумовлено наявністю хронічних запальних процесів (у 23 з 34 спостережень, або 67,7%), поодинокими кістами діаметром від 2,0 до 7,5 см (у 5 або 14,7%), двостороннім полікістозом (у 3 або 8,8%) і склеротично зміненими яєчниками (у 3 або 8,8%). У той час у пацієнток І групи мікроскопічні характеристики біоптатів яєчників не мали достовірних морфологічних відмінностей від варіантів норми. Дані про концентрацію стероїдних статевих гормонів у літературі суперечливі. Прийнято вважати, що у хворих на РШМ спостерігається гіперестрадіолемія (Королев В.С. с соавт., 1999). Нами встановлено, що до лікування середньогрупові показники рівнів стероїдних статевих гормонів (естрадіолу, прогестерону, тестостерону, як попередника естрадіолу) у хворих на РШМ не мали достовірних розходжень від норми (р>0,005). Лише у хворих на РШМ I групи мала місце відносна гіперестрадіолемія, про що свідчило співвідношення естрадіолу і прогестерону вбік збільшення показника естрадіолу Е2/Пг – 0,17. Відсутність гіперестрадіолемії у хворих II і III груп (Е2/Пг – 0,16), ймовірно, пов'язана з більшою частотою органічних пошкоджень яєчників, виявлених у пацієнток цих груп. Методологічно важливо, що результати вихідного гормонального рівня до лікування виявилися цілком порівнянні у всіх трьох групах, що дозволило нам надалі адекватно проводити порівняльну оцінку впливу способу лікування на гормональний статус хворих на РШМ у різний термін спостереження.

Після виконання пацієнткам радикальної гістеректомії зі збереженням і латеральною транспозицією двох яєчників у поєднанні з брахі- і поєднаною променевою терапією нами відзначено достовірне (р<0,005) збільшення рівня вмісту в сироватці крові ФСГ (23,82±2,63 МЕ/л) і ЛГ (21,56±3,48 МЕ/л) при одночасному зменшенні показників рівня естрадіолу (0,126±0,018 нмоль/л), тестостерону (1,54±0,75 нмоль/л) і в меншому ступені - прогестерону (1.050±0.102 нмоль/л) по відношенню не тільки до показників групи порівняння, але й аналогічних вихідних значень досліджуваної групи (до лікування). Співвідношення ЛГ/ФСГ знизилося з 1,32 до 0,91. Також змінилися вбік зниження індекси Е2/ФСГ (<0,01), Пг/ЛГ (0,049), Е2/Пг (0,12). Наведені вище показники гормонального дисбалансу нами розцінюються в цілому як прояв у пацієнток стану стресу, який виник під впливом низки чинників, пов'язаних з психо-емоційною, а також операційною травмою, що супроводжується механічним впливом на яєчники під час їхньої транспозиції.

Це положення засноване на тому, що вже до 9 місяця після лікування в пацієнток Iа підгрупи показники вмісту рівня як гонадотропних (ФСГ – 13,32±1,06 МЕ/л, ЛГ – 17,73±1,90 МЕ/л), так і стероїдних гормонів (Е2 – 0,183±0,042 нмоль/л, Пг – 1,114±0,081 нмоль/л, Тс – 2,83±0,76 нмоль/л) стають практично ідентичними базисним показ-никам цих хворих до лікування (р<0,01). Відповідно змінюються й індекси ЛГ/ФСГ – 1,33, Е2/ФСГ – 0,014, Пг/ЛГ – 0,063 і Е2/Пг – 0,16. Отримані результати свідчать про те, що до цього терміну спостереження у хворих на РШМ, яким здійснена гістеректомія з двосторонньою транспозицією яєчників відбувається відновлення функції яєчників в обсязі, що наближається до вихідного, установленого в пацієнток до початку лікування.

Аналогічна ситуація через 9 місяців спостерігається і в пацієнток підгрупи Iб (з односторонньою тубоваріоектомією), в яких показники вмісту рівня статевих гормонів таких як ФСГ (14,37±2,81 МЕ/л), ЛГ (17,60±1,91 МЕ/л) і співвідношення ЛГ/ФСГ (1,22) значно наближаються до базисних показників цих хворих до лікування. Показники рівня естрадіолу, прогестерону і тестостерону до цього терміну спостереження склали відповідно 0,173±0,048 нмоль/л, 0,946±0,198 нмоль/л і 2,58±0,55 нмоль/л. Практично відновилися коефіцієнти Е2/ФСГ (0,012) і Е2/Пг (0,1), значно наблизилося до вихідного значення співвідношення Пг/ЛГ (0,053). Отримані результати дають підставу вважати, що вже до даного терміну спостереження в пацієнток підгрупи Iб відбувається відновлення рівнів вмісту в крові білкових і стероїдних статевих гормонів і створюються передумови для їхньої подальшої нормалізації. Через 12 місяців рівень ФСГ і ЛГ у пацієнток підгрупи Iб дорівнює 12,69±2,70 МЕ/л і 15,89±2,33 МЕ/л. Однак співвідношення ЛГ до ФСГ склало 1,25, що трохи нижче норми (1,58±0,20), і відображає незначний дисбаланс гонадотропних гормонів, який зберігається в пацієнток. Коефіцієнт Е2/Пг до цього терміну спостереження був вищим, ніж до лікування і складав 0,20. Показники стероїдних гормонів, такі як Е2, Пг і Тс мали наступні кількісні характеристики - 0,189±0,023 нмоль/л, 0,935±0,212 нмоль/л і